INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

Dr. Ricardo Rabagliati

Curso de Enfermedades Infecciosas

IV año

1. INTRODUCCIÓN
El número de pacientes Inmunocomprometidos ha aumentado importantemente en
los últimos años: pacientes hemato-oncológicos, trasplantados, receptores de
inmunosupresores, corticoides, anticuerpos monoclonales, entre otros, por lo que es
frecuente que en diferentes aéreas de la medicina nos enfrentemos a pacientes con sistema
inmune alterado. Fenómeno aparte y revisado en otra clase corresponde al grupo particular de
pacientes con infección por VIH que son susceptibles a numerosas infecciones debido al
compromiso de su sistema inmune celular.

En cualquier paciente la infección es el resultado del desbalance negativo y

multifactorial entre la capacidad de las defensas del hospedero y la virulencia de los
microorganismos invasores. En estos enfermos la infección se ve favorecida por la alteración
de su sistema inmune.

En general, un sistema inmunitario indemne ofrece protección contra la mayoría de los

patógenos a través de una compleja interrelación entre superficies, células y factores solubles.
Es decir el buen estado general, la óptima nutrición, la adecuada función normal de
órganos/sistemas, el suficiente número y función de granulocitos y linfocitos como parte del
sistema celular y humoral de inmunidad proveen adecuada protección contra mayoría de los
patógenos.

Las infecciones son y serán la principal causa de morbilidad y mortalidad de pacientes

Inmunocomprometidos. Por lo tanto un entendimiento cabal de las causas de infecciones y
factores predisponentes es de gran importancia para el cuidado de estos pacientes.

Los objetivos de este capítulo son:

• Identificar al paciente inmunocomprometido como un individuo con alto riesgo de

infecciones

• Conocer los modelos fisiopatológicos más frecuentes de alteración del sistema

inmune.

• Reconocer el tipo de infecciones más probable según el mecanismo fisiopatológico

inmunitario alterado

• Conocer aspectos clínicos, evaluación diagnóstica y terapéutica en pacientes

inmunocomprometidos con infección y como prevenirlas
2. Fisiopatología
Los principales componentes del sistema inmune son

1. Mecanismo barrera

2. Fagocitosis

3. Inmunidad Humoral

4. Inmunidad Celular

5. Complemento

Cada uno de ellos tiene un rol en la inmunidad y el daño específico predispone a ciertas
infecciones como se puede ver en la siguiente tabla:

Mecanismo Mediadores Rol en la inmunidad contra

Barrera Epitelio, secreciones, IgA Bacterias

Fagocitosis PMN y Macrófagos Bacterias y Hongos

Inmunidad humoral Linf B y Anticuerpos Virus, bacterias

Inmunidad celular Linf t CD4 y citokinas virus, bact ic, parásitos, hongos

Complemento medidores C’ bacterias gram negativos

Es raro encontrar una alteración pura del sistema inmune, generalmente estas son mixtas. A
este listado debemos agregar situaciones de disfunción de órganos, como en pacientes
esplenectomizados o con asplenia funcional, el riesgo principal son las infecciones por
bacterias capsuladas: S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis.
3. Clínica
3.1. TIPOS DE PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS EN CLÌNICA

En la práctica clínica nos encontramos con los siguientes grupos de pacientes

Inmunocomprometidos:

– Trasplantados de órganos sólidos (TOS) y de precursores hematopoyéticos

(TPH)

– Neutropénicos

– Usuarios de medicamentos inmunosupresores:

• corticoides, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, etc

– Asplenia anatómica o funcional

– VIH / SIDA

– Portadores de enfermedades crónicas:

• diabetes, Insuf renal, cirrosis, etc

Cuando nos enfrentamos a un paciente con sospecha de alteración de su sistema inmune

basado en la historia de infecciones oportunistas, de mala evolución por gravedad o curso
prolongado, el estudio básico consiste en solicitar:

– Hemograma y VHS

– VIH

– Cuantificación de inmunoglobulinas séricas

– Estudio de subpoblaciones linfocitarias

– Estudio de complemento (C3, C4, CH50)

– Test cutáneo de hipersensibilidad retardada (PPD)

3.1.1. INFECCIONES EN PACIENTES HEMATO-ONCOLÒGICOS: NEUTROPENIA FEBRIL (NF)

a. Definición de neutropenia febril:

Recuento de neutrófilos < 500 cel/mm³ y t°> 38° por > 1 hora

Determinación recuento absoluto de neutrófilos (RAN):

– % de granulocitos del total de leucocitos:

• p ej. Recuento de leucocitos 1000 cel/mm³,

• granulocitos 40%, linfocitos 60%, RAN = 400 cel/mm³

b. Patogenia

1. Alteraciones inmunitarias:

• Barreras anatómicas

– Procedimientos invasivos, punciones, Radioterapia

– obstruccíón e irrupción de mucosas por tumor

• Neutropenia absoluta y/o funcional

– más prolongada en cánceres hematológicos que pacientes oncológicos de

cánceres de órganos sólidos

• Inmunoglobulinas y Complemento

– Inmunidad humoral mediada por linfocitos B, anormales en LLC, Hodking y

MM

– > sucetibilidad a S. Pnemoniae, H. Influenzae y N. Meningitidis

• Inmunidad celular

– Deteriorada por esteroides y Quimioterapia (QMT), LH, inmunosupresores

post TMO

– Virus, hongos, bacterias intracelulares

2. Factores derivados de la terapia médica

• QMT

– alteración de función e integridad de las mucosas

– alteración de células fagocíticas e inmunidad celular

• Antibióticos
 – su amplio uso lleva a alteraciones de la flora endógena que ofrece barrera a
agentes más resistentes, favoreciendo ciertas infecciones:

Ej.: Ciprofloxacino y Streptococcus/staphylococcus; Fluconazol y candida no-albicans

3. Factores derivados del medio ambiente

• Comunidad

– Visitas, personal: Virus respiratorios, VZV

– Construcciones: Aspergillus

• Hospital

– vectores humanos: MRSA, Enterobacterias, Pseudomonas

– Soluciones y/o equipos de infusión

– Equipos de procedimientos

– Sistemas de ventilación y aire acondicionado: Legionella

– Agua y alimentos: Enterobacterias, Pseudomonas, Klebsiella, Cryptosporidium,

Salmonella, Campylobacter, Cryptosporidium, Staph/Strep, Listeria,
Toxoplasma, hongos.

– flores, plantas

Uno de los factores más importantes en el riesgo de infección es la duración y profundidad de

neutropenia

Riesgo de infección según duración de la neutropenia

– 7 días 28% (recuento < 100 cel/mm³ )

– 14 días 50%

– 21 días 72 %

– 42 días 100%

• Infección en pacientes hemato-oncológico con neutropenia post QT es más grave que

en otros pacientes con Cáncer:

– Pueden sumarse otras alt de fagocitos u otros déficit inmun.

– Mucositis

– Neutropenias más prolongadas

c. Causas de fiebre en NF

Hablamos de Infección microbiológicamente documentada cuando logramos identificar un

microorganismo, ya sea a través de hemocultivos u otro cultivo y de infecciones clínicamente
documentadas cuando se logra identificar un foco, teniendo en cuenta las limitaciones de la
clínica en estos pacientes ya que en muchas oportunidades no focalizan por la ausencia de
neutrófilos, por lo que se debe estar sumamente atento a pequeños signos.

Sin embargo existe un grupo de pacientes que no se logra identificar ningún microorganismo ni
foco clínico en cuyo caso estamos frente a un paciente con fiebre de origen desconocido que
puede corresponder a infección no documentada o fiebre por otras causas como su
enfermedad de base o por fármacos o asociada a transfusiones.

En general las proporciones son:

• Infección documentada microbiológicamente 30% (aprox)

– Con bacteremia

– Sin bacteremia

• Infección documentada clínicamente 25-30% (aprox)

• Fiebre de origen desconocido 40% (aprox)

Respecto a los focos clínicos, estos varían en las series, pero los más frecuentes suelen ser los
siguientes, pudiendo coexistir:

– Boca, faringe flegmón faringeo, perodontitis

– Respiratorio neumonia, sinusitis, etc

– Piel y partes blandas

– Gastrointestinal enterocolitis, tiflitis, flegmon perianal, C. difficile

– CVC

– Urinario

La microbiología de las infecciones puede ser con un solo agente o màs de uno

• Cocáceas Gram positivas

– Staphylococcus sp

– Streptococcus sp.

– Enterococcus

– Corynebacterium

• Bacilos Gram negativos

 – E. coli

– K. pneumoniae

– P. aeruginosa

• Hongos (raro como infección primaria), generalmente aparecen en el contexto de

neutropenias prolongadas > 7 dìas

– Candida

– Aspergillus

– Otros: Mucor y fusarium

• Virus

– Virus respiratorios, HSV, VZV

– CMV (raro)

d. Enfrentamiento clínico

Actualmente se promueve la clasificación de los episodios de NF de acuerdo al riesgo de

desarrollar complicaciones o infecciones invasoras para definir su manejo general y
antibiótico de manera específica.

En general los pacientes deben ser hospitalizados idealmente en pieza individual,

evaluación clínica exhaustiva en búsqueda de foco clínico, toma de hemocultivos u otros
de foco sospechoso e inicio de terapia antibiótica empírica de amplio espectro lo antes
posible.

Para definir el riesgo del episodio se usan score pronósticos validados que permiten
calificar al paciente por riesgo del episodio. De acuerdo a esto se define la estrategia
antibiótica.

Ejemplos de mayor riesgo:

• Cáncer hematológico

• Co-morbilidades

• mayor edad

• hipotensión y deshidratación

El tratamiento empírico sugerido en guías clínicas nacionales es el siguiente

Es muy importante conocer la epidemiologia de cada centro ya que esto podría influir en la
selección de la terapia antibiótica empírica. También la terapia empírica inicial debe
considera modificaciones según el foco clínico identificado, adicionando antibióticos según
agentes frecuentes en el foco sospechado.

El seguimiento del paciente considera la evolución de la fiebre, la recuperación de los

neutrófilos y los hallazgos del estudio microbiológico que nos llevarán a adaptar la terapia
antibiótica.

Uno de los mayores problemas es que hacer cuando el paciente persiste con fiebre y
neutropenia más allá de 5 – 7 días, ya que en ese momento pueden emerger infecciones
por hongos de alta mortalidad, de difícil diagnóstico y tratamiento complejo, motivo por
el cual se han evaluado varias estrategias terapéuticas:

 Profilaxis antifúngica: paciente de riesgo sin evidencia de infección micótica

administrar antifúngicos para evitar su aparición
 Tratamiento empírico: administrar antifúngicos a pacientes neutropénicos febriles
aun sin evidencia de infección fúngica
  Tratamiento precoz (pre-emptive) iniciar antifúngicos solo si hay evidencias de
infección fúngica inicial, por ejemplo positividad de algún marcador como el
galactomanana que detecta infecciones por Aspergillus

Existe un gran debate en la literatura cual es la mejor estrategia entre las tres
primeras, obviamente que en caso de una infección demostrada se tratará con el mejor
antifúngico disponible. Antifúngicos en Infección demostrada
 Aspergillus spp: Voriconazol
 Candida spp: Caspofungina, Fluconazol, Anfotericina

Consenso Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y

fiebre Santolaya ME, Rabagliati R, Bidart T, et al. Rev Chilena Infectol.
2005;22 Suppl 2:S79-113.
e. Profilaxis de infecciones en pacientes neutropénicos

• Bacterias

– Levofloxacino en algunas situaciones muy puntuales puede considerarse.

Riesgo de Resistencia bacteriana, por lo que se debe ser muy cauto en su uso

• Hongos

– Posaconazol en algunas situaciones muy puntuales. Su alto costo es una gran

limitante.

• Virus

– Vacuna influenza paciente y familia

3.1.2 INFECCIONES EN TRASPLANTADO

Los pacientes trasplantados tienen diferente riesgo de infección según corresponda a

un trasplantado de órganos sólidos (TOS) o de precursores hematopoyéticos (TPH). En ambos
casos influye la condición de base, el uso de inmunosupresores, las serologías, la temporalidad
etc. pero dependiendo de uno u otro tipo de trasplante, incluso el órgano trasplantado pueden
observarse diferencias en los patrones de infección:

Ejemplos:

1. TPH versus TOS, en el primero existen las agravantes de la mucositis, la neutropenia y

la enfermedad injerto contra huésped (EICH o GVH). Mayor riesgo paciente con
leucemia con múltiples quimioterapias previas, que desarrolla daño de mucosas
extenso, neutropenia prolongada y además GVH que requiere altas dosis de
inmunosupresores vs. TOS de donante vivo relacionado HLA compatible 100% que
inicia funcionamiento de órgano trasplantado precozmente y uso de
inmunosupresores estándar.
2. TOS, Trasplante renal en un paciente estable en lista de espera que acude
“electivamente” a recibir órgano es completamente diferente a paciente grave e
inestable con falla hepática fulminante en Unidad de cuidados intensivos que recibe
hígado. Mayor riesgo de infección el paciente receptor de trasplante hepático
3. TPH, es diferente en un paciente con leucemia aguda que recibe un trasplante
alogeneico no relacionado versus un trasplante autólogo. Mayor riesgo paciente con
trasplante alogeneico

Sin embargo podemos señalar algunos factores comunes tanto para TPH como para TOS en el
riesgo de adquirir infecciones frente a exposición a microorganismos en la comunidad y en el
ambiente hospitalario junto al estado neto de inmunosupresión:

1. Ambiente:
a. Exposición en la comunidad:

i. virus respiratorios,

ii. infecciones transmitidas por alimentos (salmonella, listeria,

campylobacter, etc),

iii. M. tuberculosis

b. En el hospital:

i. contaminación de agua/aire/equipos, manos:

1. cocáceas gram positivas: Staphylococcus aureus meticilino

resistente (SAMR), Enterococcus resistente a vancomicina
(VRE)

2. Legionella
 3. bacilos gram negativos resistentes: P. aeruginosa, enterbacter
sp, BLEE.

4. Clostridium difficile

5. hongos: Aspergillus sp.

2. Estado neto de inmunidad

– terapia inmunosupresora: Ciclosporina, azatriopina, sirolimus, corticoides,

rapamicina, etc.

• dosis, duración, secuencia temporal

– alteración inmune de base

– integridad de las barreras mucocutaneas

– neutropenia, linfopenia

– condiciones metabólicas

• uremia, diabetes, desnutrición, etilismo, cirrosis

– infección con virus inmunomoduladores

• Citomegalovirus (CMV), Epstein-Barr (EB), hepatitis B y C,, HIV

El Riesgo de infección no es igual durante los siguientes meses del trasplante, por lo que es
muy importante establecer la temporalidad post trasplante en que nos enfrentamos al
paciente con infección, etapa temprana durante 1er mes, después del mes y tardía >l 3-6 mes.

a. TOS

1er mes

• En esta etapa, existen 3 tipos de infección:

– presente en el receptor al momento del trasplante

– del injerto

– infecciones del postoperatorio

• > 90% están relacionadas a la cirugía: herida qx, neumonia, ITU, CVC por agentes
nosocomiales.

• Factores claves son la naturaleza de la cirugía, la técnica, cuidado post-operatorio

• raro PCP, nocardia, su presencia debe hacer plantear el riesgo del centro,
inmunosupresión previa o infección en el donante
 1-6º mes

• Efecto residual de eventos precoces

• aumenta el estado neto de inmunosupresión.

• Las infecciones oportunistas (IO) son las más frecuentes:

– Virus: CMV, EBV, HHV-6

– Hongos: P. jiroveci, Aspergillus sp,

– Bacterias: Listeria monocytogenes, Nocardia

>6º Mes

80% requiere el mínimo de inmunosupresión:

o riesgo de infecciones similar a población general.

o Lo más frecuente son las infecciones respiratorias.

o IO son raras y muy relacionadas a grandes exposiciones

 10% tiene infección crónica con CMV, EB, HBV, HCV

 5-10% tiene episodios de rechazo recurrente que obliga a aumentar inmunosupresores

y por lo tanto > riesgo de IO: P. jiroveci, L. monocytogenes, Cryptococcus.

b. TPH

En cambio en TPH en la primera etapa post infusión antes del “prendimiento” de los
precursores hematopoyéticos se presenta el riesgo de infección relacionado a la neutropenia y
mucosistis, por lo tanto se asemeja a las infecciones comentadas en la sección de NF.

Mientras que en las etapas siguientes el riesgo de infección esta relacionado al compromiso de
la inmunidad celular, la presencia de enfermedad de injerto contra huésped y el tratamiento
inmunosupresor utilizado para su control, por lo que las infecciones oportunistas son
frecuentes.

Las siguientes 2 figuras son muy útiles para comprender los riesgos de infección según la
temporalidad post trasplante tanto en TOS como en TPH.
 Figura 1:

Riesgo de infecciones en 3 etapas post TOS: 1er mes, 1 a 6º mes y después del 6º mes

Fishman JA, NEJM 2007; 357:2601-2614

Figura 2:

Riesgo de infecciones en 3 etapas post TPH: preprendimeinto medular, post prendimiento y

fase tardía después de 100 días

6
c. EVALUACIÓN CLÍNICA PACIENTE TRASPLANTADO CON SOSPECHA DE INFECCIÓN

• Requiere intervención de urgencia o puede esperar?

– UTIL TEMPORALIDAD (1er mes, 1º al 6º mes , > 6 meses)

– Sospecha de sepsis, abdomen agudo, distres respiratorio, fiebre y compromiso

neurológico

• cobertura antibiótica amplia empírica inmediata post-cultivos

– Pacientes estables o de presentación subaguda:

• estudio completo para realizar una terapia dirigida

– hemograma, VHS, PCR, pruebas hepáticas, LDH, sedimento

orina, Rx tórax

– hemocultivos y urocultivo

– Alt. piel, ganglios, herida operatoria: cultivos y/o biopsia

– Si Rx tórax anormal: TAC y estudio dirigido (FBC, LBA, biopsia)

– Si hay alteraciones neurológicas :TAC o RNM y estudio LCR

• Siempre descartar infección por citomegalovirus (CMV)

• Muy importante conocer las serologías del donante y el receptor que

establece los riesgos de infección, el cumplimiento de las profilaxis
antibióticas, los contactos con familiares enfermos, entre otros.

d. PROFILAXIS DE INFECCION

Tanto en TOS como en TPH existen protocolos de profilaxis para los agentes etiológicos más
frecuentes. A modo de resumen las profilaxis más frecuentes son:

Pneumocystis y Toxoplasma

Uso de cotrimoxazol forte 1 comprimido trisemanal en TPH y TOS

Hongos

Para prevenir candidiasis se indica Fluconazol en TPH

Citomegalovirus

Tanto en TPH como TOS:

• Según discordancia de serología donante/receptor

 • Según intensidad de inmunosupresión

• La droga de elección es Ganciclovir

Herpes simplex

Aciclovir en primera etapa de TPH

Tuberculosis

Descartar TB latente

• PPD o quantiferon.

• En caso de resultar positivos se debe descartar una TB activa con Rx Torax y estudio de
baciloscopias y cultivo de expectoración en caso de presentar tos.

• Habiendo descartado TB activa se debe iniciar Isoniazida 300 mg al dia por 9 meses.

Vacunas

Vacuna anti-influenza anual paciente y familia

Vacuna antineumococo
3.1.3. INFECCIONES EN PACIENTES USUARIOS DE INMUNOSUPRESORES

Aquí se agrupan apacientes receptores de:

• Corticoides

– Prednisona, hidrocortisona, metilprednisolona

• Inmunosupresores

– Metrotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF

• Agentes biológicos

– Inhiben la producción de TNF y formación de granulomas

• Infliximab, Ertanepcet, Adalimumab

a. Etiología de infecciones

En estos pacientes se describen Infecciones por múltiples agentes, entres los mas
frecuentes, aunque no limitados a estos, se encuentran:

• Infecciones:

– Bacterias

• BGN

• CGP

• Legionella sp

• Listeria sp

• Nocardia sp

• Rhodococcus sp

– Micobacterias

• Mycobacterium tuberculosis*

• Mycobacterium avium complex

– Virus:

• CMV

• virus respiratorios*

• poliomavirus

• VEB
 – Hongos:

• Candida spp,

• Aspergillus spp,

• P. Jiroveci*

• cryptococcus neoformans.

– Parasitos:

• T. gondii

*los más frecuentes

b. Manejo de paciente IC por medicamentos que presenta cuadro febril

• En general hospitalizar

• Anamnesis y examen físico detallado

• Sospecha de sepsis, abdomen agudo, distres respiratorio, fiebre y compromiso

neurológico

• cobertura antibiótica amplia post-cultivos

• Pacientes estables o de presentación subaguda estudiar y dirigir ratamiento

según resultados.

• En la evaluación nunca olvidar indagar respecto a:

• Viajes,

• contactos con personas enfermas,

• vacunas

• mascotas

• cumplimiento de profilaxis.

• Exámenes siempre considerar:

• Hemograma, VHS, PCR

• hemocultivos,

• pruebas hepáticas,

• LDH,
 • sedimento orina, urocultivo

• Rx tórax

c. Profilaxis de infecciones

Dirigidas a los agentes más frecuentes en este grupo

Pneumocystis

Uso de cotrimoxazol forte 1 comprimido trisemanal en aquellos pacientes receptores de

Prednisona ≥ 20 mg al dia. No es tan claro en caso de usuarios de otros fármacos

Tuberculosis

Descartar TB latente en aquellos pacientes candidatos a uso de anticuerpos antiTNF

• PPD o quantiferon.

• En caso de resultar positivos se debe descartar una TB activa con Rx Torax y estudio de
baciloscopias y cultivo de expectoración en caso de presentar tos.

• Habiendo descartado TB activa se debe iniciar Isoniazida 300 mg al dia por 9 meses.

Vacunas

Vacuna anti-influenza anual paciente y familia

Vacuna antineumococo

3.1.4. INFECCIONES EN PACIENTES ESPLENECTOMIZADOS

• Déficit de

– aclaramiento de antígenos intra y extracelulares,

– déficit de la función macrofágica

– alteración de producción de IgM,

• pérdida de la respuesta específica a antígenos polisacáridos,

predisposición a la infección capsulados

– Neumococo, meningococo y haemophillus spp.

• Manejo paciente febril  URGENTE  hemocultivos y antibióticos empíricos ej.

Ceftriaxona 2 gr iv al dia hasta aclarar diagnostico

• Profilaxis: Vacunas neumococo, hemophillus, meningococo