Bloque 1.

Inmunodeficiencias:
Tema 1. Conceptos generales sobre inmunodeficiencias:
Generalidades sobre el sistema inmune:
La inmunología es una rama amplia de la biología y de las ciencias biomédicas que se ocupa del estudio del
sistema inmunitario. Se entiende como sistema inmune al conjunto de órganos, tejidos y células que, en los
vertebrados, tienen como función responder frente a elementos ajenos. La inmunología aplicada es el estudio
de las enfermedades causadas por los trastornos del sistema inmunitario:

- Inmunodeficiencias.
- Hipersensibilidad.
- Autoinmunidad.
- También se estudia la defensa frente a células tumorales y los fenómenos de rechazo a trasplantes,
entre otros.

El sistema inmune reconoce patógenos (no propio), organiza una respuesta de defensa y facilita la destrucción
y eliminación de patógenos.

Clasificación del sistema inmune:

El sistema inmune se puede clasificar en:

- Sistema inmune innato: es aquel que no evoluciona por el contacto con patógenos. Se encuentra
presente desde el nacimiento, la especificidad está “preprogramada” e incluye “células no
inmunológicas” (por ejemplo, la piel y las células ciliadas).

- Sistema inmune adaptativo: es aquel que evoluciona con el contacto con antígenos. Se desarrolla
durante la vida tras la exposición a infecciones (tiene memoria) y su afinidad aumenta con la
experiencia (especificidad). De este modo, la memoria y la especificidad son características clave.

Además, ambas divisiones tienen dos compartimentos:

- Celular: mediado por células.

- Humoral: mediado por factores solubles.

Celular Humoral
Innato Monocitos, macrófagos y Natural Killers Complemento
Adaptativo Linfocitos T y B Anticuerpos

Componentes del sistema inmune:

Órganos/tejidos linfoides:
Podemos distinguir:

- Órganos linfoides primarios o centrales: son aquellos donde se desarrollan los linfocitos. A su vez
distinguimos:
 o Médula ósea: células B.
o Timo: células T.

- Órganos linfoides secundarios o periféricos: son aquellos donde los linfocitos, una vez creados, se
agrupan para coordinar una respuesta. Encontramos el bazo; ganglios linfáticos; y tejido linfoide
asociado a órganos (por ejemplo, el tejido linfoide asociado a mucosas o MALT), también en la piel.

Monocitos/macrófagos:
Los monocitos, macrófagos y las células dendríticas interaccionan con microbios y secretan citoquinas;
ingieren, procesan y presentan antígenos a células T para que los destruyan; son activados por las células T
para matar microbios; y usan el sistema del complemento y anticuerpos para fagocitas microbios.

Natural Killers (NK):

Las células Natural Killers (NK) son componentes linfoides de la inmunidad innata que pueden matar células
por si solas o mediado por anticuerpos y son fundamentales para la inmunidad antitumoral.

Complemento:
El complemento es un sistema de proteínas soluble y receptores celulares que funciona por sí solo o mediado
por anticuerpos para:

- Matar microbios, lisar células.

- Opsonizar microbios para su posterior fagocitosis.

Además, ejerce una función de quimiotaxis de los monocitos y neutrófilos para matar microbios, y contribuye
a la inflamación tras el daño tisular.

Linfocitos B:
Los linfocitos B se desarrollan en la médula y median la inmunidad humoral específica mediante la producción
de anticuerpos.

Inmunoglobulinas/anticuerpos:
Los anticuerpos neutralizan virus y toxinas mediante su unión, formando complejos inmunes; opsonizan
microbios para facilitar su fagocitosis, normalmente trabajando conjuntamente con el sistema del
complemento; y permiten “etiquetar” células para la citotoxicidad (citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos o ADCC), es decir, señalan a células para ser atacadas por el sistema de defensa.

Linfocitos T:
Los linfocitos T se desarrollan en el timo; median la inmunidad celular específica, matando las células
infectadas; proporcionan ayuda a los linfocitos B para que estos produzcan anticuerpos; y regulan las
respuestas inmunes mediante la secreción de citoquinas.

Reseña histórica: la viruela:

La viruela era una pandemia a finales del siglo XVIII que tenía una mortalidad del 20% y el del 50% en niños
menores de un año. En Europa, unas 400.000 personas fallecían por viruela cada año, un tercio de los que
sobrevivían quedaban ciegos y el 15% de la población general tenía marcas de viruela.
En 1796, Edward Jenner observó que las lecheras de su pueblo, que ordeñaban vacas, no padecían la viruela.
Sin embargo, presentaban en las manos unas lesiones parecidas a las que tenían las vacas en las ubres. Estas
lesiones eran producidas por el virus de la viruela de las vacas, menos agresivo que el humano.

Jenner extrajo pus de las lesiones de las manos de las lecheras y lo inoculó a niños, que quedaron protegidos.
A este procedimiento lo denominó vacunación y, finalmente, en 1979, la OMS declara erradicada la viruela.

Aproximación a la evaluación del paciente inmunodeficiente:

Las inmunodeficiencias son un conjunto de enfermedades que cursan con aumento en la susceptibilidad a
infecciones (graves recurrentes). Se pueden clasificar en dos tipos:

- Inmunodeficiencias primarias: son hereditarias y se suelen manifestar en la infancia (aunque no

siempre). Por ejemplo, es el caso de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID).

- Inmunodeficiencias secundarias: son adquiridas, pueden manifestarse a cualquier edad y son debidas
a factores ambientales, metabólicos, anatómicos, infecciosos, etc. Por ejemplo, es el caso del SIDA
(AIDS).

Las características de las inmunodeficiencias son:

- Prevalencia variable: tienen una frecuencia en la población general variable. Por ejemplo, el déficit
selectivo de IgA afecta a aproximadamente 1-5/1000 individuos, la SCID aproximadamente a 1-
2/100,000 nacidos vivos y el HIV aproximadamente a 5-10/1000 adultos en España.

- Diagnóstico diferencial: podemos determinar la presencia de una inmunodeficiencia cuando vemos:

o Factores externos que impiden los mecanismos de limpieza mucosa (fibrosis quística,
estenosis uretral, etc.).

o Disrupción de las barreras naturales (dermatitis, quemaduras, etc.).

o Hipoglobulinemia por pérdida de anticuerpos (enteropatías con pérdida de proteínas,

nefropatías, etc.). Conlleva un aumento de la susceptibilidad a infecciones y, por lo tanto, se
pueden consideran como un diagnóstico diferencial de las inmunodeficiencias.

o Secundarias a malnutrición, diabetes, ciertas anemias, reacciones a medicamentos, etc.

En cuanto a la aproximación a la evaluación del paciente con inmunodeficiencia, para diagnosticar a un

paciente con inmunodeficiencia hay que considerar:

- Historia clínica: se trata de dejar constancia de lo que el paciente nos cuenta. Por ejemplo, infecciones
respiratorias por bacterias encapsuladas apuntan a déficit de inmunidad humoral.

- Exploración física: una vez que tenemos la historia clínica se pasa a la exploración física (mirar al
paciente) para tener un diagnóstico de presunción.
 - Pruebas complementarias: una vez que ya tenemos el diagnóstico de presunción, esto nos lleva a
hacer una serie de pruebas complementarias que pueden ser:

o Hemograma y bioquímica: analítica de sangre.

o Radiografía (Rx) del tórax.
o Analíticas especiales: si se sospecha de inmunodeficiencias, se pueden llevar a cabo pruebas
específicas de las inmunoglobulinas séricas, subpoblaciones de linfocitos, respuesta de
anticuerpos y sistema del complemento.

La evaluación de la inmunidad en un paciente por inmunodeficiencia comienza con una historia clínica y un
examen físico cuidadosos (después del análisis de la historia clínica y la observación física decidimos qué
pruebas se piden).

Historia clínica:
En la historia clínica se evalúa:

- Edad: los déficits de inmunoglobulinas no debutan antes de los 6 meses y no es lo mismo que
empiecen los síntomas a los 6 meses que a los 6 años.

- Ambiente: síndrome de guardería que se refiere a las infecciones de repetición por contacto directo
con niños que actúan de reservorios.

- Historia de inmunización: los pacientes con ciertos déficit de linfocitos T y/o B muestran reacciones
graves por vacunas de gérmenes atenuados (a veces la clínica viene debida a la reacción o a la falta de
reacción de vacunas que hay que evaluar).

- Historia familiar: patrón de herencia.

- Factores sociales: malnutrición asociada a la pobreza (hace que las infecciones aumenten
exponencialmente).

- Historia de infecciones: duración o gravedad excesiva, infecciones recurrentes de varias localizaciones

o infecciones por organismos oportunistas, de baja patogenicidad.

- Comorbilidades: el Síndrome de DiGeorge cursa con malformaciones y la rinitis alérgica predispone a

sinusitis y otitis.
 - Uso de medicación: Rituximab (anti-CD20) ocasiona depleción previsible de linfocitos B, por lo que es
como una inmunodeficiencia causada a posta para luchar contra otra enfermedad, y el déficit de
inmunoglobulinas por reacción adversa a anticonvulsivantes.

En función del microorganismo que ataca, de la recurrencia y la severidad podemos sospechar que el paciente
tiene un déficit en linfocitos T, en anticuerpos, en granulocitos, en el sistema del complemento o en el
INFg/IL12.

Exploración física:
Un paciente que carezca de producción de anticuerpos, tendrá ausencia de amígdalas y ganglios linfáticos, lo
cual sugiere deficiencia en linfocitos B y, por lo tanto, agammaglobulinemia. Además, podemos encontrar
facies característica en el síndrome de DiGeorge (cara peculiar), retraso del crecimiento por infecciones
recurrentes, y adultos con hepatoesplenomegalia (aumento del tamaño del hígado y del bazo) y linfadenopatía
difusa (aumento de ganglios en diferentes partes del cuerpo) en HIV.

Pruebas de laboratorio:
Dentro de las pruebas de laboratorio podemos encontrar:

- Pruebas habituales de cribado: distinguimos:

o Hemograma: leucocitosis, neutropenia, linfopenia, etc.

o Bioquímica: transaminasas, albúmina, etc.
o Radiografía de tórax: con ausencia de silueta del timo en déficit de linfocitos-T.
o Serología HIV (viremia en niños < 18 meses o en déficit de inmunidad humoral): se realiza
en caso de sospecha de SIDA.

- Pruebas de inmunología: se analizan:

o Niveles de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgE, IgM y subclases de IgG.

o Función de los linfocitos-B: respuesta de anticuerpos frente a vacunas.
o Función de la inmunidad celular: prueba intradérmica con antígenos bacterianos o fúngicos
(tétanos, cándida, etc.).
o Subpoblaciones linfocitarias: por citometría de flujo.
o Estudio de niveles de factores del complemento.

Para llevar a cabo el análisis por citometría de flujo de las subpoblaciones linfocitarias simplemente se utilizan
marcadores para CD3 para todos los linfocitos y para CD4 para los linfocitos T helper.
Además, se pueden realizar pruebas más sofisticadas como las pruebas genéticas.

Pruebas genéticas en inmunodeficiencias primarias:

Se han identificado genes defectuosos en unas 200 inmunodeficiencias primarias, por lo que se puede llegar
al diagnóstico por análisis genético molecular. Por ejemplo, en la agammaglobulinemia congénita ligada al
cromosoma X, mutaciones en el gen de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) conllevan su ausencia, y la SCID
resulta de mutaciones en al menos 15 genes.

Además, recientemente se ha desarrollado una prueba de cribado universal para detectar déficit de linfocitos-
T en recién nacidos. La reordenación del locus del TCR durante el proceso de diferenciación de los linfocitos T
da lugar a la formación de círculos de escisión que son episomas circulares de DNA. Los círculos de escisión
del receptor del linfocitos T (TCR), denominados TRECs (T cell receptor excision circles), se detectan en sangre
utilizando las tarjetas de Guthrie (papel tamiz especial utilizado para la prueba del talón en los recién nacidos).
De este modo, si el paciente tiene una cifra baja de TRECs, nos indica una baja maduración de los linfocitos
(los linfocitos no están madurando, ni reordenándose). En 2010, se aprobó en varios estados de USA la adición
de la detección de TRECs al panel de detección neonatal y en España se ha incluido muy recientemente en
Cataluña (haciendo un screening en niños recién nacidos a través de un pinchazo en el talón se pueden
detectar un gran número de enfermedades).

Por otro lado, como en el caso de la prueba de los TRECs de los linfocitos T, existe la prueba de los KRECs (κ-
deleting recombination excision circles) de los linfocitos B, por lo que cuantificando los KRECs podemos ver si
los niños tienen un déficit en el reordenamiento de los linfocitos B y, por lo tanto, en su maduración.

En general, con este tipo de análisis se pueden mejorar las detecciones de las inmunodeficiencias graves.

Investigación traslacional:
La investigación traslacional permite trasladar los descubrimientos de laboratorio a la práctica clínica con las
inmunodeficiencias primarias graves. Ningún niño con déficit primario de linfocitos T debería pasar sin
diagnóstico y sufrir infecciones oportunistas que reducen el éxito de la inmuno-reconstitución con células
madre hematopoyéticas (trasplante de células madre). La prueba de TREC permitirá detectar precozmente a
los niños con déficit de linfocitos T y también se podrán detectar defectos de desarrollo de linfocitos B
mediante la prueba de KREC (κ-deleting recombination excision circles). Además, habría que desarrollar
sondas de DNA de genes específicos, que permitan identificar el defecto genético concreto a partir de la misma
muestra de sangre de la prueba del talón, no solo de linfocitos T sino también de linfocitos B, macrófagos,
Natural Killers, factores del complemento y TLR.

Por otro lado, permite disponer de centros de referencia con servicios multidisciplinares especializados en
inmunodeficiencias (ID).
Las infecciones en las inmunodeficiencias primarias:
Introducción a las enfermedades de inmunodeficiencia primaria:
Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria son condiciones caracterizadas por déficits intrínsecos
dentro del sistema inmune y están causadas por defectos genéticos heredados o de novo (sin historia familiar).
Los porcentajes de enfermedades de inmunodeficiencia primaria detectadas en niños son:

- Deficiencias combinadas de células y anticuerpos: 15%.

- Deficiencias celulares: 5%.
- Deficiencias fagocíticas: 10%.
- Deficiencias del complemento: 5%.
- Deficiencias de anticuerpos: 65%.

Los síntomas de la inmunodeficiencia son:

1. Infecciones: frecuentes, severas, debidas a organismos inusuales y difíciles de tratar.

2. Enfermedad autoinmune: la inmunodeficiencia puede generar enfermedad autoinmune porque el

sistema inmune ya no es capaz de distinguir correctamente lo propio de lo no propio y, por lo tanto,
las pocas defensas que quedan suelen atacar a las proteínas o células propias.

3. Desregulación del sistema inmune: debido a que aparece una vigilancia tumoral deteriorada el
paciente tiene más probabilidad de padecer cáncer (el sistema inmune no puede evitar el crecimiento
de células malignas), sobre todo leucemia y linfomas, u otros de perfil hematopoyético (malignidad
hematopoyética).

Por otro lado, el diagnóstico de las inmunodeficiencias se basa en:

- Historia médica: historia familiar, y susceptibilidades infecciones características y patrones de

infección (sugieren ya dónde se encuentra la alteración).

- Examen físico.

- Pruebas de laboratorio:

- Remisión a un inmunólogo: proporciona un diagnóstico y tratamiento específicos y es gestionado

conjuntamente con atención primaria.

Mecanismos efectores inmunes:

Simplificando la orquesta del sistema inmune, los linfocitos T son los que
dirigen todo ya que ayudan a los linfocitos B para la producción de
anticuerpos, participan en la citotoxicidad y regulan la muerte extracelular por
parte de los macrófagos. Por otro lado, los anticuerpos producidos por los
linfocitos B, junto con el sistema del complemento, ayudan a los macrófagos
polimorfonucleares a eliminar a los microbios y patógenos. Además, los
anticuerpos también causan muerte extracelular y forman inmunocomplejos.
Deficiencias de linfocitos B/ humorales/ de anticuerpos:
En el caso de las deficiencias de anticuerpos el patrón de infecciones suele ser:

- Bacteria: Pneumococcus, Haemophilus Influenzae, Moraxella,

Staphylococcus aureus, Meningococcus, Pseudomonas,
Campylobacter, Mycoplasma y Ureaplasma.

- Virus: virus comunes respiratorios y enterovirus, y rotavirus.

- Protozoos: Giardia y Cryptosporidium.

Inmunodeficiencia celular: defectos en el eje IL12/IFN-g:

En este caso de inmunodeficiencias, cuando falla la ayuda de los linfocitos
T a los macrófagos (para fagocitar y eliminar los patógenos) aparece el
siguiente patrón de infecciones:

- Mycobacteria: especies atípicas incluyendo BCG.

- Salmonella.
- Otros: Candida, Herpes virus y Pneumocystis.

Inmunodeficiencia combinada:
En el caso de la inmunodeficiencia combinada, cuando fallan todas las respuestas coordinadas por los
linfocitos T, el patrón de infección es igual que en el caso de las deficiencias celulares y de anticuerpos, y,
además:

- Bacteria: Listeria, flora entérica (descontrolada).

- Virus: herpes virus, RSV, influenza, parainfluenza, sarampión
(incluyendo cepas de vacunas).
- Hongos: Pneumocystis, Candida, Cryptococcus, Histoplasma.
- Protozoos: Toxoplasma, Cryptosporidium.

Defectos fagocíticos:
Cuando el fallo se encuentra directamente en los macrófagos y en las células polimorfonucleares, el patrón de
infecciones es:

- Bacterias catalasa-positivas: se denominan así porque

antiguamente la prueba que se hacía era cultivarlas con agua
oxigenada y ver si se generaban burbujas. Las más comunes son
Staphylococcus aureus, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia,
Serratia marcescens y Nocardia, pero además también
encontramos Klebsiella y la flora entérica.

- Mycobacteria: incluyendo BCG.

- Hongos: Candida y Aspergillus.

Deficiencia en el complemento:
Cuando el fallo se encuentra en el sistema del complemento, el patrón de infecciones es:

- Organismos encapsulados: Neisseia (cuando hay un defecto en los

componentes terminales del complejo de ataque a la membrana
o MAC), donde destaca Neisseria meningitis (causa brotes de
meningitis en niños), e infecciones piógenas.

- Enfermedad autoinmune frecuente: frecuentemente desarrollan

enfermedades autoinmunes cuando hay un defecto en los
componentes tempranos.

Conclusiones:
La aproximación a los pacientes con sospecha de inmunodeficiencias requiere del conocimiento de:

- Los componentes del sistema inmune, su función y mecanismos.

- La presentación clínica de estos trastornos.

La historia clínica es fundamental para orientar el diagnóstico, sobre todo la frecuencia, gravedad y etiología
de las infecciones. Las pruebas habituales en atención primaria, como el hemograma y los niveles de
inmunoglobulinas séricas, son útiles para el diagnóstico. Finalmente, las pruebas inmunológicas más
específicas ayudan a afinar el diagnostico, que puede confirmarse por métodos moleculares.

Los pacientes inmunocomprometidos tienen supervivencias cada vez más largas, a medida que mejoran los
tratamientos. Las inmunodeficiencias primarias permiten comprender los mecanismos de defensa contra los
microbios. Además, se están describiendo nuevas inmunodeficiencias y sus mecanismos, y el mejor
conocimiento sobre la inmunidad permitirá el desarrollo de terapias que estimulen la respuesta del huésped
frente a microbios resistentes al tratamiento.

Casos clínicos:
Caso cínico N.º 1:
Niña de 6 meses con erupciones, otitis media y diarrea recidivantes desde el primer mes, y retraso en el
crecimiento.

Las pruebas iniciales indican: madre HIV negativa (es lo primero que se piensa, pero se descarta), se descarta
fibrosis quística y se descarta pérdida de proteínas en heces y orina. El hemograma presenta linfopenia y
neutropenia, y la linfopenia persiste en posteriores análisis. Además, los niveles de inmunoglobulinas están
por debajo de lo normal y la radiografía de tórax presenta ausencia de sombra tímica. Finalmente, la
citometría de flujo demuestra cifras muy bajas de linfocitos T y B, sin respuesta proliferativa al estimular con
fitohemaglutinina.

Con estos datos, se llegó al diagnóstico de inmunodeficiencia combinada severa (SCID).

Caso clínico N.º 2:
Niño de 8 meses, consulta por diarrea de 1 mes de evolución, seguida de parálisis flácida de EEII (extremidades
inferiores), tras la vacuna con virus de polio.

A la exploración, hay ausencia de amígdalas y ganglios linfáticos. El hemograma muestra una linfopenia,
niveles de complemento normales y niveles bajos de inmunoglobulinas. Los niveles de anticuerpos a difteria
y tétanos son muy bajos, y hay una sombra tímica presente en la radiografía de tórax. La citometría demuestra
cifras normales de linfocitos T, pero ausencia de linfocitos B. Finalmente, un estudio molecular muestra una
mutación en el gen que codifica la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

Con estos datos, el diagnóstico fue de agammaglobulinemia ligada a X, por lo que se aplicó un tratamiento
sustitutivo mensual con inmunoglobulinas.