Fármacos anestésicos generales
F. López-Timoneda y M. C. Gasco García
Introducción
Etapas de la anestesia
Desarrollo práctico de una anestesia general
Tipos de anestesia general
Mecanismos de acción de los anestésicos
generales
» Anestesia general inhalatoria
- Farmacocinética
— Potencia anestésica
- Anestésicos generales inhalatorios
» INTRODUCCIÓN
La anestesia en el paciente quirúrgico ha cambiado desde sus
inicios, pasando de ser una manera de facilitar la labor del
cirujano a ser entendida como el control del bienestar del
paciente en todo el proceso perioperatorio, además de ga-
rantizar la seguridad del paciente y las condiciones óptimas
para llevar a cabo la cirugía. Hoy en día, se realizan interven-
ciones cada vez más complejas en pacientes más graves y de
más edad, siendo excepcionales los pacientes rechazados
para tratamientos quirúrgicos debido a su alto riesgo anesté-
sico. Este cambio de filosofia contrasta con una época, no
muy lejana, en la que la clave para la supervivencia del enfer-
mo en una intervención quirúrgica residía en la rapidez del
cirujano, al ser la anestesia muy elemental y la experiencia
del anestesiólogo esencial en la observación de signos físicos
(pulso, presión arterial, respiración, cambios en la colora-
ción) como único método de control utilizando las constan-
tes vitales.
La anestesia general, clásicamente, se ha definido como
una depresión controlada y reversible de las funciones del
sistema nervioso central, inducida farmacológicamente.
Asi, el «estado anestésico» es el resultado de la acción com-
binada y dinámica de diversos fármacos que, mediante dis-
tintos mecanismos de acción, inducen hipnosis, amnesia,
analgesia, parálisis neuromuscular y bloqueo de la respuesta
vegetativa al estrés. Dinamismo (cambio de las necesidades
de efecto farmacológico) y sinergia (potenciación de los efec-
* Anestesia intravenosa
- Propofol
— Barbitúricos
— Esteroides anestésicos
- Amidas fenoxiacéticas
- Ketamina
- Gamma-hidroxibutirato sódico o gamma-OH
- Elomidato
- Benzodiazepinas
- Hemineurina o clometiazol
tos) son dos aspectos fundamentales para mantener este «es-
tado anestésico». En el concepto de anestesia moderna se han
diferenciado dos componentes fundamentales. Un compo-
nente cortical, que integraría inconsciencia y amnesia, y otro
subcortical, que correspondería a la analgesia, la relajación
muscular y la protección neurovegerariva.
La vigilancia clínica, mediante la monitorización tradi-
cional, que incluye los monitores habituales (electrocardio-
grama, presión arterial, frecuencia cardíaca, pulsioximetría,
volumen corriente, capnografía) y cl análisis telespiratorio
de gases anestésicos, es útil pero insuficiente, Con el fin de
asegurar un adecuado nivel de hipnosis durante todo el acto
anestésico se dispone de la monitorización de la profundi-
dad de la anestesia, que permite prevenir el despertar intrao-
peratorio y administrar las dosis necesarias de hipnóticos,
evitando los efectos adversos por sobredosificación.
») ETAPAS DE LA ANESTESIA
En 1937, Guedel describió la secuencia clínica de la aneste-
sia érer-oxigeno, en la cual aparecían una serie de manifesta-
ciones que reflejaban los efectos de este anestésico sobre las
funciones respiratoria y cardiovascular y sobre el sistema
nervioso autónomo. Sigue siendo de gran utilidad, a pesar
de la aparición de los nuevos anestésicos que han modificado
esta secuencia clínica.
Esencialmente, se distinguen cuatro períodos o etapas. Se
describen las modificaciones que se producen en el aparato
 224 SECCIÓN Ml Sistema nervioso central
respiratorio, el tono muscular, los reflejos palpebral, corneal,
conjuntival, faríngeo, laríngeo, cutáneo y peritoneal, la reac-
ción pupilar y los movimientos oculares,
» Poriodo l: inducción-analgesia. Abarca desde el inicio de la aneste-
sia hasta la pérdida de conciencia. Se comprueba la ausencia de res-
puesta a las órdenes verbales, no hay pérdida de respuesta al dolor,
aunque el grado de analgesia depende del tipo de anestésico em-
pleado,
Periodo ll: excitación o delirio. La respiración es irregular, hay reten
ción de la respiración, posibilidad de laringoespasmo y secreciones.
El ritmo cardíaco aumenta e incluso puede haber arritruas: La res-
puesta a estímulos fisicos está aumentada. Es el periodo de mayor
peligro para el paciente porque pueden aparecer complicaciones,
como obstrucción de las vías respiratorias superiores por relajación
de la musculatura de la faringe, laringoespasmo, regurgitación o as-
piración del contenido gástrico, acumulación excesiva de secrecio-
nes e hipotensión secundaria 3 una depresión miocárdica o avasodi-
latación periférica.
Los dos primeros periodos constituyen la inducción, que se ca-
racteriza por la pérdida rápida de la conciencia y el paso al plano
superficial de la anestesia quirúrgica.
Periodo lll: anestesia quirúrgica propiamente dicha. En este período, que
incluye cuatro planos, la respuesta somática a los estimulos disml-
nuye progresivamente hasta ser nula en la anestesia profunda. Al
principio, el ritrno cardiaco y la recuencia respiratoria són regula-
res, pero ésta va deprimiéndose hasta presentar apnea. La frecuen-
cia cardiaca se mantiene estable en cuanto al ritmo, pero en cambio
se inicia un ligero descenso de la presión arterial; se produce relaja-
ción muscular.
Periodo IV: parálisis bulbar, Se produce por depresión de los centros
bulbares hasta el paro respiratorio, coma y muerte. Esta situación
puede ocurrir por un accidente anestésico al profundizar la aneste-
sia, «
» DESARROLLO PRÁCTICO DE UNA ANESTESIA
GENERAL
Como ya se ha indicado, los objetivos principales de la anes-
tesia son proporcionar amnesia, analgesia, relajación y pro-
tección neurovegetativa óptimas. Para ello, se establece la
cadena asistencial anestesiológica, constituida por tres eta-
pas: preoperatorio, intraoperatorio y postoperatorio,
[Preparación preoperatoria. En esta erapa se establece la rela-
ción paciente-especialista y se desarrolla la evaluación pre-
operatoria (historia clínica, estudio analítico, radiológico,
valoración del riesgo), junto con la petición del consenti-
miento informado, y se administra la medicación preopera-
toria.
Intraoperatorio. La inducción es el paso del estado de con-
ciencia al estado de inconsciencia por métodos farmacológi-
cos. Se obtienen hipnosis, analgesia y relajación muscular y
se monitoriza al paciente, La elección de la técnica anestésica
está sujeta a las condiciones médicas del paciente, al manejo
de la vía respiratoria, a las preferencias del paciente y ala
intervención quirúrgica. Los fármacos empleados en el caso
de la inducción intravenosa serán agentes de tipo barbitúrico
rápido, como tiopental sódico, o propofol y benzodiazepi-
nas, seguido de un relajante neuromuscular e intubación. Si
se trata de una inducción inhalaroria, en el caso de los pa-
cientes pediátricos se utilizarán agentes generales como iso-
flurano o sevoflurano,
!! El mantenimiento se inicia en el momento en que el pa-
ciente adquiere la profundidad anestésica adecuada para la
intervención y termina cuando ésta finaliza. La ventilación
, y 3 , E
puede IOMA (el PS solo), asistida
o controlada (respirador volumétrico o de presión).
Durante el acto quirúrgico se mantiene la hipnosis (me-
diante técnica inhalatoria o con propofol en perfusión) y se
refuerzan la analgesia y la relajación neuromuscular en fun-
ción de la duración de la intervención y los requerimientos
de la cirugía. :
' Al despert ar (educción), el paciente deberecuperar lacon-
; - ]
ciencia, responder a órdenes sencillas y restablecer la respira-
ción espontánea; para ello se ajusta la semivida de los hipnó-
ticos y relajantes y se suspende su administración con
suficiente antelación. La relajación neuromuscular puede
revertirse, si es necesario, con anticolinesterásicos del tipo de
la prostigmina.
El despertar finaliza con la extubación del paciente y su
traslado a la unidad de recuperación postanestésica, Durante
este periodo siguen vigilándose las constantes vitales y se
ajustan los requerimientos de analgesia mientras el paciente
se recupera de los efectos residuales de los firmacos anestési-
cos. Este período es complejo para el paciente, puesto que
puede presentar una serie de complicaciones respiratorias,
cardiovasculares, neurológicas, etc. Uno de los puntos im-
portantes es el control del dolor agudo mediante técnicas
locorregionales y uso de fármacos analgésicos.
» TIPOS DE ANESTESIA GENERAL
Durante la anestesia general se precisa la combinación de un
hipnótico (inhalado o intravenoso), un analgésico (opioide)
y, en algunos caso, también un relajante muscular. En fun-
ción de la combinación utilizada, se distinguen tres tipos de
anestesia general: inhalaroria, intravenosa y balanceada,
Anestesia inhalatoria. Consiste en la administración exclusi-
va de anestésicos inhalarorios; generalmente se emplea sevo-
fuorano o desfluorano, a los que puede añadirse óxido ni-
troso. Este tipo de anestesia requiere la administración de
concentraciones elevadas de anestésico, por lo que se utiliza
poco en la actualidad, excepto en pacientes pediátricos.
Anestesia total intravenosa [TIVA). Básicamente consiste
en la
administración conjunta de un hipnótico (p. ej.. propofol),
un analgésico opioide (remifentanilo) y un relajante muscu-
lar (cisatracurio o rocuronio), si se precisa. Utiliza, por lo
tanto, exclusivamente fármacos intravenosos que, tras la ad-
ministración inicial de una dosis de carga (inducción anesté-
sica), se infunden de forma continua mediante bombas de
perfusión, consiguiendo unos niveles plasmáticos que pue-
den modificarse en función de la intensidad del estímulo
quirúrgico y un grado de profundidad anestésica adecuado,
La TIVA ofrece una alternativa a la anestesia inhalatoria,
con una rápida recuperación de los efectos anestésicos, si
bien el analgésico intraoperatorio utilizado es de corta dura-
ción y no contribuye a una analgesia postoperatoria.

Anestesia balanceada. Esta modalidad anestésica utiliza una
combinación de firmacos inhalatorios e intravenosos (opioi-
des y relajantes musculares) y es la más utilizada en la actua-
lidad. La búsqueda de sinergismo entre distintos firmacos,
con diferentes mecanismos de acción, permite reducir las
dosis necesarias para conseguir el efecto deseado y, con ello,
la incidencia de efectos adversos asociados a la utilización de
dosis altas de un único agente. Cuando se realiza una anes-
tesia general asociada con una anestesia regional neuroaxial
(intradural, epidural) o bloqueos nerviosos, se habla de anes-
resia combinada.
») MECANISMOS DE ACCIÓN
DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES
A pesar de que los fármacos anestésicos generales fueron in-
troducidos en la clínica hace más de 160 años, los mecanis-
mos por los cuales producen la sedación e hipnosis que con-
ducen a la pérdida de la conciencia, la inmovilidad, la falta de
respuesta a estímulos intensos y la amnesia siguen siendo una
incógnita. Ello implica que los anestésicos generales pueden
interactuar con múltiples estructuras cerebrales, que van des-
de la corteza cerebral hasta las neuronas periféricas sensoria-
les. En términos generales, las acciones de los anestésicos ge-
nerales dependen de la dosis; así, en dosis bajas producen
amnesia, excitación, analgesia, hipnosis e hiperreflexia, y en
dosis altas, sedación profunda, relajación muscular y dismi-
nución de las respuestas vegetativas y motoras a estímulos
nocivos. La sedación y la pérdida de conciencia se han rela-
cionado con acciones depresoras sobre neuronas corticales,
proyecciones talamocorticales y espinotalámicas y sobre la
formación reticular mesencefálica y con un desacoplamiento
de la actividad eléctrica anteroposterior e interhemisférica. El
efecto amnésico de los anestésicos inhalados e intravenosos se
ha relacionado con una inhibición a nivel del hipocampo,
una estructura que desempeña un importante papel en la me-
moria episódica, aunque otras áreas (amigdala, corteza pre-
frontal y corteza sensorial y motora, dependiendo del tipo de
estímulo) están también implicadas. La inmovilidad se atri-
buye a acciones inhibitorias de estos fármacos a nivel de la
médula espinal, tanto sobre las motoneuronas del asta ventral
como sobre las aferencias sensoriales primarias, y a nivel de
las proyecciones descendentes de origen supracspinal.
Las hipótesis que han intentado explicar el mecanismo de
acción de los anestésicos generales pueden dividirse en dos
grandes grupos: teorías fisicoquímicas que consideran meca-
nismos inespecificos y teorías que implican un receptor pro-
teico específico,
1, Mecanismos inespecíficos (teorías fisicoquímicas).
Desde principios del siglo xx se ha considerado que los anes-
tésicos generales eran agentes de acción inespecífica que mo-
dificaban la función de la membrana neuronal y se disolvían
en el componente lipídico de ésta, alterando sus propiedades
fisicoquímicas (teoría de la alteración de la permeabilidad
celular, teoría de la inhibición de la respiración celular, teoría
de la tensioactividad, teoría coloidal). Meyer y Overton fue-
ron los que postularon la teoría de la liposolubilidad al esta-
blecer una relación entre la potencia anestésica y la solubili-
dad lipídica, lo que sugería un sitio de fijación lipófilo. Las
CAPÍTULO 13 Fármacos anestésicos generales 225
teorías tradicionales consideraban a los anestésicos como
agentes no selectivos que actuaban como consecuencia de la
desestructuración de la membrana fosfolipídica de la célula
nerviosa. Estas teorías se han abandonado.
2, Teorías que implican un receptor específico. El efecto
de los anestésicos generales sería consecuencia de su interac-
ción con proteínas especificas (receptores, canales) presentes
en las membranas de las células del sistema nervioso central
(SNC). Ello explicaría por qué el efecto de los anestésicos
generales se manifiesta principalmente sobre el SNC e, inclu-
so, el hecho de que un anestésico general de una misma fami-
lia química pueda afectar de una forma muy distinta los mis-
mos canales iónicos y producir estados anestésicos diferentes.
Los canales iónicos sensibles a los anestésicos generales
pueden clasificarse arendiendo a los mecanismos que deter-
minan su apertura en dos grandes grupos:
1. Canales activados por cambios de voltaje (voltaje-de-
pendientes). Son aquellos que modulan su estado (abierto o pd
cerrado) en respuesta a cambios en el potencial eléctrico a a]
través de la membrana celular. Su principal función es gene- oO
¡1
rar y facilitar la propagación de los potenciales de acción (0)
nerviosos. Los anestésicos generales inhiben todos los cana- un
les iónicos activados por voltaje al reducir su probabilidad de
apertura y la fracción de tiempo que el canal permanece
abierto, pero no modifican la corriente unitaria de dicho ca-
nal (Na', Ca”, K*),
2. Canales activados por ligandos extracelulares. En este
caso, un ligando (neurotransmisor) interactúa con dominios
específicos de su receptor localizado en la superficie de la
membrana celular produciendo la apertura o el cierre asocia-
dos al receptor (receptores jonotrópicos) o a un receptor que
no está asociado al canal pero que activaria vías de señaliza-
ción (proteínas G, fosforilación proteica) que determinan su
apertura/cierre.
Los canales iónicos activados por ligando sensibles a los
anestésicos generales incluyen los canales de la familia que
contiene un lazo de cisteína, que regulan la rápida activación
o inhibición de la transmisión sináptica en el SNC, A ella
pertenecen los receptores nicotínicos de la acetilcolina, el
tipo 3 de serotonina (5-HT y), los receptores glutamarérgi-
cos, los ionotropos de ATP (receptores P2X), el receptor
GABA, activado por el ácido y-aminoburírico (GABA) y el
receptor de la glicina. La activación de estos receptores pue-
de producir una despolarización de la membrana postsináp-
tica (que genera un potencial excitador postsináptico) o una
hiperpolarización del potencial de membrana (que genera
un potencial inhibidor postsináptico) según el tipo de co-
rriente generada a través del canal activado por el ligando.
Producen una despolarización del potencial de membrana:
a) el receptor nicotínico activado por la acetilcolina, que ac-
tiva un canal que facilita la entrada de Na'; 6) el receptor
5-HT, activado por la 5-hidroxitriptamina, que permite la
entrada de cationes monovalentes; c) los receptores ionotró-
picos de glutamato asociados a canales de Na' y K' (AMPA
y kainato) y a canales de Na' y Ca* (NMDA), y 4) los recep-
tores P2X asociados a canales de Na' y Ca”, Por el contra-
rio, los receptores GABA, y de glicina facilitan la entrada de
 226 SECCIÓN Il Sistema nervioso central
£) MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES
* La anestesia general es un estado que resulta de los etectos
farmacológicos de un grupo de agentes anestésicos generales
analgésicos, relajantes musculares, que actúan sobre diferen-
tes órganos y aparatos y, especialmente, sobre el sistema ner-
vioso central, deprimiéndolo de una forma reversible.
* A pesar de las investigaciones realizadas, aún no está claro el
mecanismo de acción de los anestésicos generales. Se ha con-
siderado que los agentes anestésicos generales eran fármacos
de acción inespecífica que modificaban las propiedades fisico»
químicas de la membrana neuronal
* Meyery Overton postularon la teoría de un lugar de acción lipó»
filo y relacionaron la potencia del anestésico con su solubilidad
lipídica.
+ Enla actualidad
se piensa que los anestésicos generales ejer-
cen su efecto en la transmisión sináptica y no en la conducción
axonal. Actuarían fundamentalmente sobre proteínas y no so-
pora 'e e as robar e PS oo
testa;
* Una serie de receptores, canales iónicos |Na*, Ca”, K*) depen-
dientes de voltaje y canales iónicos activados por ligandos (GA-
BA,, NMDA] se han considerado lugares específicos en los que
actuarian los anestésicos generales.
* Los anestésicos generales potencian la neurotransmisión si-
náptica inhibidora
« inhiben la neurotransmisión excitadora.
Ct, hiperpolarizan el potencial de membrana e inhiben la
transmisión sináptica.
a En general, podría proponerse que los anestésicos genera»
les inhiben los canales activados por ligandos excitadores,
disminuyendo la frecuencia y/o duración de apertura del
canal, acelerando la cinética de desensibilización o ejercien-
do una inhibición directa de tipo competitivo, mientras que
potencian la función de los canales activados por ligandos
inhibidores. En otras palabras, los anestésicos generales po-
cencian la neurotransmisión sináptica inhibidora e inhiben
la neurorransmisión excitadora,
Finalmente, cabe señalar que muchos de los receptores y
canales sensibles a los anestésicos generales que participanen ——
la plasticidad neuronal pueden ser regulados por procesos de
fosforilación. Los anestésicos generales activan diversas iso-
formas de la proteincinasa C (PKC) y fosforilan diversos f
sustratos. El isoflurano, el propofol y la ketamina reducen la
fosforilación de residuos de serina en los receprores NMDA —
y AMPA que modulan los canales iónicos y la activación de
serina/treonina proteincinasas reguladas por señales extrace-
lulares. Todo ello permite explicar la depresión de la trans-
misión glutamatérgica en la corteza cerebral que interviene
en los procesos de plasticidad neuronal implicada en algunas
formas de aprendizaje y memoria.
En cualquier caso, la hipótesis más universalmente acep- '
tada plantea que los anestésicos generales modulan la acrivi-
dad de canales ionotrópicos activados tras la interacción de
diversos neurotransmisores con sus receptores, excitadoreso
inhibidores, específicos.
> ANESTESIA GENERAL INHALATORIA
A continuación, se describirá la farmacología básica de los
anestésicos generales inhalatorios, haciendo especial hinca-
pié en sus aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos y
toxicológicos, sin tratar los aspectos técnicos que son única-
mente útiles para el especialista,
Farmacocinética
Las sra lesa absorben por vía pulmonar son los Bases
y los líquidos volátiles en estado gaseoso; el mecanismo de
absorción es por difusión pasiva simple a favor de un gradien-
te de concentración o presión parcial, siguiendo las leyes ge-
nerales de los gases (leyes de Dalton, de Fick, de Henry y de
Graham). ] ne e
La cinética de las sustancias administradas por vía inhala-
toria se rige por las leyes de Paul Bert, que indican que la
intensidad o profundidad de la anestesia depende de la pre-
sión parcial del gas o vapor anestésico en el aire inspirado y
de su concentración en la sangre. El vapor o gas se desplaza
desde el lugar donde su presión parcial es mayor hacia donde
Ira En RIRS distinguen po fases: pulmonar de
inhalación, de distribución y de eliminación.
!! La fase pulmonar tiene por objeto conseguir una presión
parcial alveolar satisfactoria, que depende de varios factores:
de la concentración o presión parcial de la sustancia en la
mezcla inhalada, de la ventilación alveolar, de la perfusión
sanguínea alveolar, del gradiente de presión alveoloarterial,
de la solubilidad de la sustancia en sangre y del efecto de
concentración y del segundo gas. Si el coeficiente de solubi-
lidad es alto, el volumen de distribución de la sustancia es
mayor, y tarda más tiempo en conseguirse una presión par-
cial suficiente en la sangre pulmonar; así, la velocidad de
inducción es rápida para los anestésicos menos solubles,
como el óxido nitroso y el ciclopropano (coeficiente de
solubilidad o partición sangre/gas = 0,5) y lenia para los
anestésicos más solubles, como el metoxiflurano y el éter
(coeficiente de partición sangre/gas = 12).
El «efecto del segundo gas» es un fenómeno importante;
consiste en que, en presencia de dos gases anestésicos en el
pulmón, por ejemplo, protóxido de nitrógeno al 75 % y ha-
lotanoal 1%, con un 24 % de oxígeno, cuando se capta el
protóxido de nitrógeno se incrementa la velocidad de capta-
ción del halotano (el segundo gas).
La fase de distribución en los tejidos depende de tres facto-
“res: aporte sanguíneo a los órganos, coeficiente de partición
rejidos/sangre y concentración del anestésico en sangre arte-
rial, El flujo sanguíneo cerebral es de 54 ml/100 g/min, es
decir, el 15 % del gasto cardíaco, El tejido adiposo tiene un
elevado coeficiente de partición tejido/sangre, pero recibe
muy poca irrigación: el organismo actúa como amortigua-
dor y tiendea igualar la presión parcial de la sustancia voláril
en todos los tejidos.
La fase de eliminación se produce cuando la presión par-
“cial de la sustancia en el aire inhalado es igual a cero y se es-
tablece un gradiente de concentración tejido-sangre, sangre-
aire alveolar, aire alveolar-atmósfera; se rige por los mismos
principios que la fase de absorción pulmonar, pero en orden
inverso. La ventilación desempeña un papel muy im-
portante. El último tejido en soltar la sustancia volátil es el
tejido adiposo, especialmente cuando la sustancia es muy
liposoluble y tiene un elevado cocficiente de partición tejido
adiposo/sangre (fig. 13-1).
 CAPÍTULO 13 Fármacos anestésicos generales 227

Vaporizador

1* Etapa:

* Aparato y sistema
de snestesis

Manorreductones
?" Etapa: pulmones

e Ventilación
* Porfusión

3 Etapa: sangra

e Coeficiente de
partición
Z
4" Etapa: tejidos a
e Pertusión o
e Coeficiente O
uy
de partición
un

Figura 13-1. Diagrama de la farmacocinética de los anestésicos generales inhalatorios.

La rapidez del despertar de la anestesia está determinada
por la cantidad del agente anestésico que permanece disuelta
en los tejidos. En principio, los anestésicos más solubles se
asocian con un mayor retraso en la recuperación de la anes-
resia, pero generalmente no hay diferencias significarivas
entre los diversos anestésicos, a pesar de las diferencias en los
coeficientes de partición.
Cabe destacar tres conceptos propios de cada agente que
son fundamentales para su manejo y compresión: los coefi-
cientes de partición sangre/gas y aceite/gas y la concentra-
ción alveolar minima, Este último concepto se describe en
detalle en el siguiente apartado.
Coeficiente de partición sangre/gas. El agente inhalatorio
pasa desde el alvéolo a la sangre para luego llegar al cerebro.
Este coeficiente informa de la solubilidad en sangre (agua)
del fármaco y es, por lo tanto, inversamente proporcional a
la rapidez de su acción.
Coeficiente de partición aceite/gas. El tejido cerebral es rico
en lípidos, Cuanto más liposoluble sea el agente, más se re-
tendrá en el SNC, Por lo tanto, es un índice directamente
proporcional a la potencia del agente anestésico.
Potencia anestésica
El término potencia tiene tres posibles interpretaciones cuan-
do se aplica a los anestésicos inhalatorios:
1. La rapidez del comienzo de acción del fármaco; aquí,
potencia es sinónimo de coeficiente de distribución o solu-
bilidad sangre/gas.
2. La profundidad de la anestesia lograda con el fármaco
en relación con narcosis o relajación muscular.
3. La concentración del fármaco requerida para abolir la
respuesta a un estímulo quirúrgico estándar.
(9 ANESTESIA GENERAL INHALATORÍA
* Los agentes anestésicos inhalatorios, gases y líquidos volátiles
en estado gaseoso se absorben por difusión pasiva a favor de
un gradiente de concentración o presión parcial del gas o vapor
anestésico. Este factor es de gran importancia, ya que incide en
la profundidad de la anestesia,
* Esta difusión se realiza en tres etapas. En la etapa pulmonar,
los agentes menos solubles lóxido nitroso, sevoflurano) alcan-
zan una velocidad de inducción rápida, mientras que en el caso
de los más solubles [metoxiflurano, halotano) la inducción se-
ría lenta. En la etapa de distribución en los tejidos, así como en
la etapa de eliminación, los coeficientes de partición tejido adi-
poso/sangre y tejido/sangre son importantes y determinan la
rapidez un el despertar de la anestesia.
* Cada agente anestésico presenta unos coeficientes de partición
sangre/gas y aceite/gas y una concentración alveolar mínima
específicos.
* El coeficiente de partición sangre/gas indica la solubilidad en
sangre del fármaco, el coeficiente aceite/gas es un Índice de
potencia del anestésico y la concentración alveolar mínima es
un parámetro que expresa la dosis anestésica y permite definir
el grado de la profundidad anestésica.
 228 SECCIÓN UI Sistema nervioso central

De ellas, la última es la que se toma para definir la poren-
cia y se expresa como concentración alveolar mínima
] (CAM). La CAM de un anestésico es la concentración inspi-
rada de un anestésico que, en equilibrio, aboliría la respuesta
a un estimulo quirúrgico estándar en el 50 % de los pacien-
tes. El término «en equilibrio» indica la situación en la cual
la concentración tisular es igual a la concentración inspirada;
depende sobre todo de la solubilidad del agente y puede tar-
dar muchas horas en alcanzarse,
En la tabla 13-1 se muestran las propiedades fisicoquimi-
cas de los principales anestésicos inhalarorios. En la tabla 13-2
se indican los valores de la CAM de dichos anestésicos. Estos
valores sitúan al isoflurano (1,15) tras el metoxiflurano (0,16)
y el halotano (0,77) y por delante del enflurano (1,68), consi-
derando como patrón de referencia el cloroformo, al que se le
daría una potencia convencional de CÁM de 1.
Algunos factores actúan sobre la CAM reduciéndola,
como la hipercapnia (PaCO, > 90 mmHg), la hipoxia (PaO,
< 40 mmHg), < 10 % hematócrito, la edad y la hipotermia,
entre Otros.
La CAM permite justificar algunas de las teorías sobre la
narcosis y comparar los efectos farmacológicos de los distin-
vos anestésicos, asi como la expresión parrón de la dosis anes-
résica, la cual puede ayudar a definir los signos clínicos de
profundidad anestésica.
puede acortarse notablemente al interrumpir la utilización
del anestésico 30 minutos antes de finalizar el acto quirúrgi-
co. Al poseer un punto de ebullición elevado (104,7 *C), se
evapora difícilmente a temperatura ambiente. Los efectos
sobre los aparatos cardiovascular y respiratorio son similares
a los que causa el halotano. La analgesia postoperatoria es
satisfactoria y disminuye las necesidades de administrar
analgésicos en dicho periodo. Puede producir nefrotoxici-
dad por la liberación de iones fluoruro libres.
Enflurano. Líquido claro e incoloro, volátil, con olor pareci-
do al éter, actualmente en desuso. Potente, es no inflamable.
Presenta un punto de ebullición de 56,5 "C y una presión de
vapor de 175 mmHg a 20 "C. Sus propiedades físicas, far-
macológicas y clínicas son similares a las que presenta el ha-
lotano.
Es depresor respiratorio y miocárdico al igual que el halo-
tano, sin alterar la frecuencia cardíaca, Es relajante muscular
y potencia los relajantes no despolarizantes. En concentra-
ciones del 3 % puede producir un cuadro convulsivo que
parece exacerbarse cuando existen bajas concentraciones ar-
teriales de dióxido de carbono. Tiene un escaso metabolismo
hepático y sólo el 2,4 % del enflurano administrado se de-
recta en la orina postanestesia, en forma de compuestos fluo-
rados orgánicos e inorgánicos.

Anestésicos generales inhalatorios Isoflurano. Líquido estable y volátil, se evapora fácilmente a

Los anestésicos generales inhalatorios que se utilizan hoy en
día son: óxido nitroso, halotano, isoflurano, sevoflurano y
desflurano. En la tabla 13-3 se indica la clasificación de los
anestésicos inhalarorios, cuyas fórmulas se muestran en la
figura 13-2,
Anestesicos liguidos volátiles
» Éter dietílico. Es un líquido muy volátil, inflamabte y explosivo, Es-
timuta la respiración y causa náuseas, vómitos y alteraciones meta-
bólicas lacidosis, hiperglucemia). Produce relajación muscular sa-
tistactoria y es broncodilatador, pudiendo utilizarse en pacientes as-
máticos. Aumenta la frecuencia y el gasto cardiacos, manteniendo la
presión arterial estable, El éter no sensibiliza el miocardio ni aumen-
ta la irritabilidad ventricular. Ya no se emplea en la anestesia quirúr-
gica, 44
temperatura ambiente. El isoflurano y el enflurano son isó-
meros químicos: ambos contienen los mismos elementos
químicos pero situados de forma diferente. La inducción y la
recuperación son rápidas.
El halotano y el enflurano actúan de igual manera sobre
la precarga y la contractilidad ventricular izquierda; en cam-
bio, el isoflurano preserva la función ventricular izquierda,
disminuyendo las resistencias vasculares periféricas. El iso-
flurano es muy vasodilatador. No sensibiliza el miocardio a
las catecolaminas y proporciona una buena relajación mus-
cular, No tiene actividad convulsivante como el enflurano, y
no es hepatotóxico.
Al ser un isómero del enflurano, sufre una desfluoración
mucho menor que éste y la anestesia no cursa con nefrotoxi-
cidad por el Múor, por lo que puede utilizarse especialmente
en pacientes con enfermedad hepática o renal.

Metoxiflurano. Se caracteriza por producir inducción y recu- Sevoflurano. Moderno anestésico con un bajo cocficiente de
peración lentas. El período de recuperación de la conciencia solubilidad sangre/gas de 0,60, lo que le permite producir

Tabla 13-1. Propiedades fisicoquimicas de los modernos anestésicos generales inhalatorios

Peso molecular (kDal 184,5 168 197,4 4b 200 184,5 131.3

Punto de ebullición (mmHg a 20 *C) 48,5 22.8 50,2 -89 58,5 54,5 -108,2
Presión de vapor 250 469 241 39.000 140 175 E
Coeficiente de partición la 37 *C)
Sangre/gas 1,6 0,45 25 0,47 0.65 18 0,115
Cerebro/sangre 1,6 13 19 1,1 17 13 E
Grasa/sangre 45 27 51 23 47 42 S
Acelte/gas $0.8 18,7 224 1,4 472 985 1,8
 CAPÍTULO 13 Fármacos anestésicos generales 229

Tabla 13-2. Valores de la concentración alveolar minima circuitos de anestesia para absorber el CO) genera produc-
ros de descomposición, de los cuales uno de los más intere-
santes por sus efectos adversos es el «compuesto A». Éste es
Destlurano 5,00 2,83 nefrotóxico, razón por la cual se aconseja administrar el se-
voflurano con flujos frescos de 2 lmin para disminuir la
Enflurano 1,68 0,57
acumulación de este compuesto.
Halotano 0,75 0,29 No aumenta el ritmo cardíaco ni incrementa el flujo san-
Isofturano 1,15 0,50 guineo cerebral. Tiene efectos depresores cardiovasculares y
Sevyoflurano 1m 0,66 respiratorios muy parecidos a los del isoflurano. Produce
Oxido nítroso 104 ; una buena relajación esquelética. Clínicamente es un pro-
Xenón mn -
ducto de primera línea, excelente inductor, que permite un
control óptimo de la profundidad anestésica.

Tabla 13-3. Clasificación de los anestésicos generales Desflurano, Es un anestésico fluorado metileriléter idéntico
inhalatorios en su estructura al isoflurano, excepto la sustitución de un
Aúor por un cloro en el carbono metil-alfa, Es menos soluble
Éteres Óxido nitroso que el sevoflurano (coeficiente de partición sangre/gas = 0,42),
Simples: éter dietilico Ciclopropano y la recuperación de la anestesia es más rápida, Como los otros
Fluorados: metoxiflurano, enflurano, Xenón anestésicos porentes, es depresor cardiorrespirarorio. Al igual

159101911
isoflurano, sevoflurano, destlurano que el sevoflurano, no es ni nefrotóxico ni hepatotóxico, ya
Hidrocarburos halogenados que su biotransformación es mínima. Tiene una presión de
Simples: cloroformo, cloruro
vapor muy elevada y requiere un vaporizador especial para su
de etilo, triclorgetileno
Fluorados: halotano administración. De olor picante, es irritante de las vías respi-
ratorias y puede provocar tos, laringocspasmo y salivación.
Deprime igualmente el SNC y aumenta la presión intracra-
una inducción y una recuperación de la anestesia más rápi- neal. Disminuye el volumen corriente pulmonare incrementa
das. Tiene un olor agradable y no es inflamable ni explosivo. la frecuencia respiratoria, Al igual que los demás anestésicos
Ejerce un efecto broncodilatador similar al del isoflurano y halogenados, la CAM disminuye al asociarse con opioides,
no irritante de las vías respiratorias. óxido nitroso y benzodiazepinas.
El sevoflurano absorbido se metaboliza en el hígado en
un 2-5 %, dando lugar a fuoruros inorgánicos y a hexafluo- Hidrocarburos halogenados
risopropanol. La interacción con cal sodada (utilizada en los
»> Cloroformo, Líquido volátil, no inflamable, no explosivo y no irri-
F Br FE P F Cr OF H tante, Es depresor del centro respiratorio. Es depresor miocárdico y
to1 A | | y | | hepatotóxico. No se utiliza en anestesia.
e a Dra —( EN Lp si e
| Cloruro de etilo. El clorostano [monocloraetano) o cloruro de etilo es
FO e A F al F H un compuesto químico gaseoso, Comprimido a presión y temperatu-
ra ambiente, se condensa en un líquido incoloro, volátil, inflamable,
Halotano Enfiurano Metoxiflurano explosivo y de olor parucido al óter.

FCH, H H H OH H OH ATA IA AN
| po] E: il l 1
FSC _ CH cl AN —H eS —(0 Ds Los principales anestésicos generales inhalatorios de uso ha-
bitual son el óxido nitroso, el isollurano, el sevollurano y el des-
H H H H AH H Hh
flurano.
Sevoflurano Cioruro de etilo Éter dietílico * El óxido nitroso es un gas de baja potencia y poco soluble; por
lo tanto, la inducción y el despertar son rápidosy analgésicos.
Es característico el cuadro de anoxia transitoria, denominada
Ha Ci H «anoxia por difusión», al cesar bruscamente la administración
de óxido nitroso, Suele ser un gran contaminante a menos que

HC ——
i
e [Ho Cl
JN
Na =C /
Ci *
se disponga de sistemas de extracción.
El isoflurano es un agente anestésico derivado fivorado del
éter, de inducción rápida, potente vasodilatador y no hepato-
Ciclopropano Trictoroetileno tóxico. Isómero del enflurano, es menos nefrotóxico.
* El sevoflurano, derivado fluorado del éter, es un excelente in-
cl F ductor por su rapidez. Es broncodilatador y nefrotóxico por la
| | presencia de productos de degradación, obtenidos al reaccio-
Cl L——H F3C —C —C —CHF> nar con la cal sodada,
| |
Cl H
* El desflurano, de estructura similar al isollurano y sevollurano,
es depresor cardiorrespiratorio e irritante de las vías respirato-
rias por-su olor picante. La inducción es rápida, aunque menos
Cloroformo Desflurano
que con el sevoflurano.
Figura 13-2. Principales anestesicos generales imhalatorios,
230 SECCIÓN Il Sistema nervioso central
Es un anestésico tópico de acción rápida que produce analgesia
por enfriamiento local [crioterapia) del área donde se aplica. Por su
rápida evaporación y alta volatilidad, aplicado sobre la piel, baja la
temperatura a -20 *€ produciendo insensibilidad de las terminacio-
nes nerviosas. Disminuye la función enzimática en las reacciones
inflamatorias, con la consiguiente vasoconstricción, atenuando el
dolor y la contractura muscular.
Está indicado en forma de aerosol en el campo de la medicina
deportiva, en dermatología, en articulaciones y en lestones con par-
ticipación muscular. Su aplicación está contraindicada cerca de los
ojos, en las mucosas y en tas heridas. Las reacciones adversas no
son frecuentes con esta aplicación, pero a veces se producen infla-
mación local, endurecimiento de la piel, comezón, erupción cutánea
y pigmentación de la piel.
Se considera una droga recreativa o de abuso por via inhalatoria,
que es usada por los adolescentes. Al ser un depresor del SNC pro-
voca embriaguez, confusión, ataxia, alucinaciones, nauseas y vóml-
tos, laringoespasmo y depresión cardiovascular intensa,
Tricloroctileno. Líquido incoloro, no irritante, no inflamable, no explo-
sivo. Es depresor miocárdico. No debe utilizarse con el sistema de
absorción de dióxido de carbono, pues reacciona con la cal sodada
formando sustancias tóxicas, como el fosgeno [irritante de las vías
respiratorias) y el dicloroacetileno lexplosivo y neurotóxico de los pa-
res craneales Y y VII), No se utiliza en la práctica anestésica. Es una
droga de abuso utilizada por vía inhalatoria y su uso prolongado en-
traña cierto riesgo de carcinogénesis. +
Halotano. Es un anestésico no inflamable, volátil con un
punto de ebullición de 50,2 *C y una presión de vapor de
241 mmHg a 20 *C. Tiene un olor agradable, dulzón y un
poco picante. Es broncodilatador y no irrita las vías respira-
torias. No es un buen analgésico. Es úril en asmáticos y pa-
cientes bronquíticos. Tiene un efecto miorrelajante sobre la
musculatura esquelérica. La inducción y la recuperación de
la anestesia son rápidas y fáciles.
Es hipotensor y causa una reducción del gasto cardíaco y
una ligera disminución en las resistencias vasculares sistémi-
cas. Se emplea para la hipotensión controlada. Es arritmogé-
nico y sensibiliza el miocardio frente a la acción de las cate-
colaminas. Este efecto es aparente en la anestesia superficial
o en presencia de hipercapnia. El halotano se caracteriza por
desencadenar un cuadro de hipertermia maligna cuando se
asocia a relajantes del tipo de la succinilcolina,
Es hepatotóxico y un potente relajador uterino. Es depre-
sor del SNC y aumenta la presión intracraneal.
Experimenta un alto grado de metabolización, siendo su
principal metabolito el ácido trifluoroacético. Permanece en
la sangre, unido a las proteínas, durante periodos de hasta 7
días, tras inhalación de bajas concentraciones de halotano e
incluso en períodos de inhalación muy cortos,
La exposición prolongada a concentraciones subanestésicas
de halotano produce un aumento de la metabolización farma-
cológica en animales de experimentación y en seres humanos.
Se han descrito cuadros de fallo hepático fulminante, causado
por un mecanismo de inmunorreacción. Está indicado para el
mantenimiento de la anestesia general y en anestesia pediátri-
ca. En la actualidad, su uso ha disminuido,
Gases anestésicos
Óxido nitroso. Es el anestésico más antiguo. Proporciona una
inducción y una recuperación rápidas. No es inflamable,
pero mantiene la combustión de los anestésicos inflamables.
En concentración del 70 % es analgésico. Su concentración
en el aire inspirado debe ser muy elevada, por lo que se re-
quiere utilizar concentraciones de oxígeno superiores a la
atmosférica para evitar la hipoxia. No es depresor respirato-
rio y no irrita las mucosas. No produce alteraciones cardio-
vasculares en ausencia de hipoxia. No se metaboliza y se ex-
creta inalterado por vía pulmonar. No tiene efectos sobre el
higado, el riñón y el aparato gastrointestinal,
Aunque el óxido nitroso tiene un bajo coeficiente de par-
tición sangre/gas, es 35 veces más soluble que el nitrógeno,
por lo que difunde con gran facilidad en espacios cerrados,
especialmente aquellos con contenido gaseoso. El resultado
es un aumento de la presión en dichos espacios (neumotó-
rax a tensión, distensión intestinal, incluso embolia gaseo-
sa), Además, puede generar conflicto de espacio con las es-
tructuras contenidas en cavidades cerradas no distensibles
como el cráneo (encéfalo) o el oído medio (tímpano, venta-
na oval).
Al despertar, la interrupción brusca de la mezcla inhalato-
ria oxígeno-óxido nitroso y su sustitución por aire puede
causar una anoxia transitoria denominada «anoxia por difu-
sión». El óxido nitroso es analgésico y la incidencia de náu-
seas y vómitos es mínima.
Es el único anestésico inhalatorio que ha demostrado ex-
perimentalmente poder teratógeno. Su administración en
concentraciones superiores al 50 % durante 24 horas en ra-
tas gestantes provocó un aumento de la incidencia de mal-
formaciones fetales. $e piensa que el mecanismo se relaciona
con la inhibición de la síntesis de la metionina, necesaria
para la síntesis de ADN,
Aún se utiliza combinado con anestésicos halogenados
y/u opioides en la inducción y el mantenimiento de la anes-
resia general.
» Ciclopropano. Gas inflamable y muy explosivo. A diferencia del
cloroformo y el éter, el ciclopropano no estimula la respiración, Cau-
sa arritmias cardíacas, apreciables por irregularidades del pulso,
que ocurren con mayor frecuencia con planos más profundos que en
anestesia superficial. Estas arritmias pueden guardar relación con
el aumento de la actividad simpática suprarrenal, que aparece en la
anestesia profunda con ciclopropano.
La adrenalina puede producir fibrilación ventricular en un cora-
zón sensibilizado por ciclopropano. Es un buen analgésico y de elimi-
nación pulmonar rápida. Se ha dejado de utilizar por su carácter ex-
plosivo y sus efectos cardiovasculares, 4
Xenón. Es un gas inerte que se extrae del aire atmosférico,
no es tóxico ni contaminante y no se metaboliza. Es 1,5
veces más potente que el óxido nitroso como anestésico, lo
que permite disminuir los requerimientos de anestésicos
volátiles, así como los efectos secundarios. Tiene una
CAMsy del 71 9%, es poco soluble en sangre (coeficiente de
solubilidad sangre/gas, 0,115; coeficiente de solubilidad
aceite/gas, 1,9); por lo tanto, produce una inducción y un
despertar rápidos.
No es depresor cardiocirculatorio, no afecta la función
respiratoria ni la función hepatorrenal. En principio, parece
ser el agente anestésico ideal, pero tiene un gran inconve-
niente: es muy caro, casi 500 veces más que el óxido nitroso.
Ello se debe a que se obtiene a partir de la atmósfera.

») ANESTESIA INTRAVENOSA
La anestesia intravenosa se diferencia de la anestesia general
inhalatoria en los siguientes aspectos: a) ausencia de fase
pulmonar; 6) unión a proteínas plasmáticas; c) la ionización
puede desempeñar cierto papel en la distribución y elimina-
ción de estos fármacos; d) gran parte de estas sustancias se
biotransforman en el organismo, originando metabolitos
activos, y e) la finalización del efecto anestésico depende de
los fenómenos de biotransformación, eliminación urinaria
y, en algunos casos, se presenta el fenómeno de redistribu-
ción.
Por todas estas razones, la anestesia intravenosa presenta
el inconveniente de que es menos controlable que la aneste-
sia inhalatoria en caso de sobredosis. Sin embargo, la gran
ventaja de la anestesia intravenosa en ancstesiología es la co-
modidad que supone para el enfermo la rapidez con que se
establece la inducción anestésica; no obstante, como los hip-
nóticos y los analgésicos no producen relajación muscular
adecuada cuando se emplean en dosis terapéuticas, es nece-
sario asociar, como coadyuvantes, relajantes musculares por
vía intravenosa para completar las exigencias requeridas en la
anestesia quirúrgica. Al igual que para los anestésicos inhala-
rorios la CAM se consideró el primer indicador de la poren-
cia anestésica, en el caso de los anestésicos intravenosos se
definió la velocidad de infusión mínima (VIM) para alcan-
zar los diversos objetivos clínicos propuestos: ausencia de
respuesta a la orden verbal, pérdida de conciencia, ausencia
de movimiento en respuesta al estímulo doloroso.
En la figura 13-3 se muestra la estructura química de los
principales agentes intravenosos.
Propofol
El propotol es un agente hipnótico-sedante sin relación es-
tructural con otros compuestos hipnóticos. Químicamente
es el 2-6 diisopropilfenol y se presenta en forma de cmul-
sión al 1 % (10 mg/ml) y al 2 % (20 mg/ml). El disolvente
que se empleó en un principio provocó graves reacciones
anafilactoides que obligaron a cambiarlo por una emulsión
lipídica en base a aceite de soja (10 %), fosfáridos de huevo
(1,2 %) y glicerol (2,25%).
Es muy poco soluble en agua (coeficiente octano/agua
de 15 para un pH = 7,4) y con un pK, en agua de 11, Pro-
CH, —0
(CH, EH ¿NCCHO CH, £00CH¿CH,
Propanidida
om
(CH)HO CH(CH),
Propotol
Figura 13-3, Principales agentes anestésicos intravenosos
CAPÍTULO 13 Fármacos anestésicos generales 231
duce una hipnosis rápida y presenta efectos hipnóticos adi-
tivos o sinérgicos con otros muchos agentes utilizados en
anestesia (benzodiazepinas, opiáceos).
El perfil farmacocinético del propofol se caracteriza por
una rápida distribución de la sangre a los tejidos, un rápido
aclaramiento metabólico de la sangre y un lento retorno del
fármaco desde el compartimiento periférico. La interacción
de estos procesos determina una acción de inicio rápido y
corta duración.
Es un depresor cardiovascular y puede producir una dis-
minución de la presión arterial del 15-35 %, bradicardia
(< 50 laridos/min) durante la inducción anestésica. El pro-
pofol atenúa eficazmente la respuesta hipertensora secunda-
ria a la intubación, a la inserción de una mascarilla laríngea
o a la broncoscopia. Tiene efectos depresores respiratorios
(disminución del volumen corriente y apnea).
Disminuye la presión de perfusión cerebral y el flujo san-
guíneo cerebral, lo que se acompaña de una reducción de la
demanda metabólica de oxígeno y de una menor presión
intracraneal, a
Tiene, a la vez, una acción anticonvulsivante y neuroexci- po
tadora, Se cree que la actividad anticonvulsivante del propo- 137
fol está mediada por los receptores del GABA, mientras que (3
Ly
el origen de su actividad neuroexcitadora es desconocido. Y
Posee propiedades amnésicas, pero no tan intensas como
las de las benzodiazepinas. No tiene efectos sobre la función
hepática ni sobre la producción de cortisol por las glándulas
suprarrenales, Muestra una actividad antioxidante,
Se metaboliza en el hígado y menos del 0,3 % de la dosis
administrada se excreta por la orina en forma del compuesto
original. La presencia de cirrosis o de alteraciones renales no
afecta significarivamente la farmacocinérica del propofol.
Actualmente es el agente hipnótico de elección en cirugia
ambulatoria porque la velocidad de recuperación es mayor
después de la inducción/mantenimiento con propofol que
con una combinación tradicional de agentes intravenosos/
voláriles o con otros agentes intravenosos.
La recuperación de la anestesia con propofol es «más sua-
ves que la que se produce con algunos agentes volátiles e
intravenosos. Es importante señalar que el propofol también
se asocia con una menor incidencia de náuseas y vómitos
postoperatorios que otras pautas terapéuticas,
En cirugía cardíaca es similar en el mantenimiento de la
anestesia a las pautas más tradicionales en cuanto a estabili-
HOCH, — CH, — CH,COONa
Gamma-hidroxibutirato sódico
> CH,5 —CH Y
NHOA,
CH¿CH,00C N
cl
LC)N
Ketamina Etomidato
232 SECCIÓN Ml Sistema nervioso central
dad hemodinámica. Se ha usado con éxito como sedante en
la anestesia locorregional, así como en niños sometidos a
procedimientos de diagnóstico o radioterapia, Se recomien-
da controlar la saturación de oxígeno ya que puede produ-
cirse bradipnea y/o hipoxemia.
La cirugía oftálmica, la terapia electroconvulsiva, la car-
dioversión y la intubación o la colocación de una mascarilla
laringea son otros contextos clínicos en los que el propofol
puede ser útil como agente anestésico. Asimismo, tiene efec-
tos antieméticos, antipruriginosos y antiepilépticos.
El dolor durante la inyección es el efecto adverso más
frecuente en la inducción con propofol: el 32-52 % de los
pacientes presentan un dolor entre moderado e intenso,
que disminuye o desaparece con la administración de lido-
caína intravenosa. Otros efectos asociados con menor fre-
cuencia al propofol son bradicardia intensa, anafilaxia y
comportamiento desinhibido al salir de la anestesia. Se
debe observar una estricta asepsia durante su preparación y
administración para minimizar el riesgo de contaminación
externa, ya que puede favorecer el crecimiento de bacterias
y hongos.
Los pacientes adultos precisan 2-2,5 mg/kg de propofol
para la inducción de la anestesia, y los pacientes mayores de
55 años, dosis menores. 5u uso en niños es ofFlabel. En ni-
ños mayores de 8 años en los que no puedan administrarse
halogenados se puede utilizar una dosis de inducción de
2,5 mg/kg. Niños más pequeños podrían requerir dosis ma-
yores por su volumen de distribución.
La anestesia puede mantenerse con una infusión conti-
nua o con inyecciones repetidas de bolos (25-50 mg) a me-
dida que sean necesarias.
Para la sedación resulta apropiada la administración de
6-9 mg/kg/hora de propofol, seguida de 1,5-4,5 mg/kg/hora
para el mantenimiento.
Barbitúricos
» Los barbitúricos son compuestos resultantes de la reacción de
una molécula de urea con una de ácido malónico; se eliminan dos
moléculas de agua, obteniendo el anillo de la malonilurea o ácido
barbitúrico. Éste carece totalmente de propiedades hipnóticas,
pero posee diversos hidrógenos sustituibles por distintos radicales,
originando así hipnóticos interesantes. La historia de los hipnóticos
barbitúricos se inició en 1903, cuando Fisher y Von Mering obtuvie-
ron el ácido dietilbarbitúrico y, en homenaje a la ciudad de Verona,
considerada por ellos la ciudad más pacítica y tranquila del mundo,
te pusieron el nombre de Veronal. Éste fue seguido por el fenobar-
bital, en 1912, y desde entonces la investigación química farmaco-
lógica produjo un gran núrnero de barbitúricos de uso clínico, Pron-
to se apreció el interés de los barbitúricos en anestesiología y se
buscaron derivados apropiados para uso intravenoso. Durante los
años veimte y treinta alcanzó popularidad el pentobarbital, pero sus
acciones por vía intravenosa eran inciertas y no satisfactorias. En
1932, Weese introdujo ei hexobarbital, y 2años más tarde, Lundy, el
tiopental sódico, primer tiobarbitúrico para uso intravenoso, Desde
entonces se han obtenido infinidad de tiobarbitúricos útiles en cli-
nica, y el tiopental sigue siendo el anestésico intravenoso de eiec-
ción.
Composición química
La combinación de urea con ácidos orgánicos forma dos grupos de
ureidos: los monoureidos y los diureidos. Los monouraidos son hip-
nóticos débiles, que apenas se usan, como el bromural y el carbornal
ladalina) Los diureidos son potentes hipnóticos con gran importancia
clínica, que incluyen los barbitúricos, El ácido barbitúrico no es hip-
nático, pero la sustitución de sus átomos de hidrógeno en C. por wa-
rios radicales orgánicos produce los compuestos hipnóticos denomi-
nados barbitúricos, Si se sustituye el átomo de oxígeno en €, por un
átomo de azufre, se forma el ácido trobarbitúrico, base de los tiobar-
bitúricos.
Clasificación
Los barbitúricos se clasifican según la duración de la acción de una
dosis única hipnótica. La duración refleja cómo se elimina del orga-
nismo: cuanto más breve sea la acción, más deprisa se destoxifica en
et higado y se elimina por el riñón: Los barbitúricos de acción más
breve son también más rápidos en ejercer su efecto que los de acción
más prolongada; por eso pueden combinarse, para conseguir una
acción rápida y duradera. Los tiobarbitúricos son de acción breve,
irritantes para los tejidos y producen un espasmo arterial grave si se
pasa accidentalmente a esta vía. Pueden administrarse por vía rectal
para producir narcosis basal,
Farmacocinética
Los barbitúricos se distribuyen por todos los tejidos y líquidos del
organismo. En la sangre se unen a la tracción albuminoide del plas-
ma, de forma variable según el barbitúrico, desde el 70-80 %, como
el tiopental, hasta cantidades insignificantes como el barbital. Con
excepción del barbital y el fenobarbital, alcanzan rápidamente el
equilibrio entre el cerebro y el plasma. El tiopental alcanza rápida-
mente en el líquido cefalorraquideo la concentración del piasma. Los
depósitos de grasa son importantes, especialmente con los ultrarrá-
pidos [tiopentall. A las 24 horas de su administración, el 75 % del
tiopental está aún presente en las grasas.
Los barbitúricos se eliminan de dos formas: por metabolismo en
los tejidos, especialmente en el hígado, y por eliminación a través de
los riñones. En general, los de acción breve son más metabolizados
que aliminados, al contrario que los de acción prolongada. Los pro-
ductos de destoxificación hepática pueden originar compuestos hip-
nóticos activos
Los barbitúricos se metabolizan por oxidación de sus cadenas la-
terales y originan productos de desecho inactivos. Los N-me-
tilbarbitúricos, como el hexobarbital y el metohexital sódico, san
desmetitados y originan barbitúricos hipnóticamente activos; ástos
aparecen en la orina, pero no se encuentran en el plasma y, por lo
tanto, no dependen de cilos las acciones farmacológicas de los fár-
macos originales.
Por otra parte, los tiobarbitúricos son, en primer lugar, desul-
furados, dando lugar a compuestos con actividad hipnótica que se
encuentran en gran cantidad en el plasma y que. por lo tanto, parti-
cipan en la acción farmacológica.
Tras la anestesia con tiobarbitúricos se encuentran sustancias
hipnóticas activas en el plasma al cabo de 3-5 días, mientras que con
los N-metilbarbitúricos sólo persisten durante 24 horas, y con el
hexobarbital, 48 horas.
La eliminaciónde los metabolitos conjugados con ácido glucuró-
meco se realizar por vía renal.
Preparados
Destacan los siguientes preparados de barbitúricos intravenosos,
Tiopental sódico. Es el 5-etit-5-[1-metilbutil)-2*tiobarbitúrico sódico.
Contiene no menos del 97 % y na más del 102 % del C,¡,H,,N¿Na0.S
calculado como peso seco, El tiopental sódico inyectable es una
mezcla estéril del tiopental sódico y de carbonato sódico anhidro,
como amortiguador. Se encuentra en ampollas estériles que contie-
nen 500 mg 0 1, 5 y 10 q. La solución es amarilla. Las dosis usuales

son: para inducción intravenosa, 2-3 ml de una solución al 2,5% a
una velocidad de 1 mi cada 5 segundos; para mantenimiento, 0,5-
2 mi, según se requiera; por vía rectal, 45 mg/kg de peso corporal en
solución al 10%. El tiopental sódico, destinado al uso rectal, al disol-
verse colorea de verde la solución.
Tiamilal sódico, Es una mezcla estéril del 5 alil-5-[1-metilbutill-2-
tiobarbitúrico sódico, con carbonato sódico anhidro como amorti-
guador, Contiene no menos del 90 % de C,¿H,,H,Na0,5 calculado
como peso seco, Se presenta en ampollas que contienen 500 mg, 1,
5 y 109. La dosis usual para inducción intravenosa es 3-6 ml de una
solución al 2,5 % a una velocidad de 1 ml cada 5 segundos, y para
mantenimiento, 0,5 ml, según se requiera
Metohexital sódico. Es el dl-1-metil-5-alil-5-[1-metil-2-pentinil)-bar-
bitúrico sódico. La dosis usual para inducción es 70-100 mg [7-10 mi
de una solución al 1%). Para administración intermitente, en el
mantenimiento de la anestesia general lo complementada con un
anestésico gaseoso más oxígeno), en dosis de 20-40 mg (2-4 mil de
una solución ai 1%) en función de la profundidad de anestesia que se
desee. Administrado por goteo Intravenoso, para complementar
otras formas de anestesia, se usa una solución al 0,2 %. Se presenta
en ampollas de 500 mg y 2,5 y 5 9.
Acciones farmacológicas
Sistema nervioso central. Los barbitúricos actúan sobre todos los ni-
veles, pero en especial sobre la corteza cerebral y el sistema re-
ticular activador central. Las dosis hipnóticas producen un sueño
normal y el electroencetalograma (EEG) refleja sueño natural fisio-
lógico. Sin embargo, las dosis narcóticas producen cambios carac-
teristicos en el EEG, en el cual alternan descargas de actividad con
períodos de inactividad eléctrica. Con dosis crecientes, los interva-
los de inactividad se alargan.
Los barbitúricos no tienen acción analgésica y, en presencia de
dolor intenso, producen agitación y delirio,
Todos tos barbitúricos pueden prevenir las convulsiones, como
las epilépticas, o por sobredosificación de anestésicos locales. Los
barbitúricos con un grupo fenilo, como el tenobarbital, se usan en el
tratamiento de la epilepsia.
Sistema nervioso autónomo. Pueden producir hipertonía vagal. Tam-
bién inhiben la transmisión sináptica ganglionar de todo el sistema
autónomo.
Sistema cardiovascular, Las dosis hipnóticas normales tienen poco
efecto, pero puede haber hipotensión y bradicardia ligera; con dosis
altas, la hipotensión se acentúa por acción depresora central y perl-
térica. Las complicaciones cardiovasculares graves por sobredositi-
cación son secundarias a la depresión respiratoria,
Aparato respiratorlo. Producen depresión del centro respiratorio, por
ascenso del umbral al CO,; en las sobredosificaciones, la respiración
puede estar mantenida por estímulo hipóxico vía quimioceptores ca-
rotídeos y aórticos.
Otros efectos. Todos los barbitúricos atraviesan la barrera placenta-
ria, Asimismo, disminuyen el metabolismo y el consumo de oxígeno,
Son inductores potentes del metabolismo enzimático del hígado, es-
pecialmente del citocromo P-450, por lo que son responsables de
interacciones farmacológicas.
Precauciones y contraindicaciones
Los barbitúricos están contraindicados en las porfirias, pues pueden
onginar complicaciones neurológicas y colapso circulatorio. Hay que
extremar las precauciones en las enfermedades hepáticas y renales,
en las que se produce un gran retraso en su eliminación, particular-
CAPÍTULO 13 Fármacos anestésicos generales 233
AA NA
* Laanestesia intravenosa facilita rápidamente la inducción de la
anestesia, pero es menos controlable que la anestesia inhala-
toria. Se utiliza el parámetro velocidad de infusión (VIM) para
cumplir los requisitos de la anestesia clínica.
* Existe una gran diversidad de agentes farmacológicos induc-
tores intravenosos, entre los cuales destacan propofol, stomi-
dato, benzodiazepina y ketamina, como inductores intraveno-
sos no barbitúricos, y los barbitúricos tipo tiopental sódico.
* El propofol es un agente hipnótico, sedante, inductor intraveno-
50, vehiculizado en una solución lipídica. Su empleo se asocia a
amnesia, como todos los inductores intravenosos, y produce
una inducción y una recuperación rápidas debido a su pertil far-
macocinético, Su utilización en anestesia se inició para cirugía
ambulatoria y, en la actualidad, junto con las benzodiazepinas
tipo midazolam, es el más empleado para todo tipo de aneste-
sia.
* La ketamina se caracteriza por provocar anestesia disociativa,
cuyos componentes son analgesia, amnesia y trastornos del
comportamiento, Tiene las mismas indicaciones que los res-
tantes anestésicos intravenosos. El etomidato es un agente
SECCIÓN 1!
GABA-mimético, sin capacidad analgésica y sin efectos sobre el
sistema cardiovascular, de ahí su indicación en anestesia para
cirugía cardiaca.
* Entre las benzodiazepinas,el midazolam, hidrosoluble y con
una semivida corta, es el más utilizado,
mente en los ancianos, a los que deben indicarse sólo los ultrarrápl-
dos. Se deben evitar en el parto y en presencia de dolores, a menos
que se combinen con un analgésico. La idiosincrasia es rara, pero
puede aparecer, especialmente en enfermos alérgicos. Las reaccio-
nes consisten en edema de párpados y labios, dermatitis eritemato-
sa y otras lesiones de la piel; estas lesiones desaparecen al retirar el
fármaco y al administrar antihistamínicos.
Puede haber toxicidad crónica por acumulación en caso de uso
prolongado de barbitúricos. Aparecen somnolencia, embotamiento,
falta de memoria, incoherencia al hablar, deprosión, confusión y des-
orientación, En casos más graves puede haber vértigo, atasia, nis-
tagmo, diplopia, dificultad de acomodación, disartria, paresias de las
extremidades, temblores, parestesias y alteraciones de los reflejos
profundos
Intoxicación
Generalmente se produce como consecuencia de un intento suicida,
También ocurre por ingerir los barbitúricos junto con alcohol. La so-
bredasis origina varios grados de depresión central y sus secuelas.
En casos graves se produce coma, depresión respiratoria, piel fría,
húmeda y cianótica, pupilas dilatadas y perezosas, hipotensión y
arrellexia, Posterirmente, neumonía hipostática,
El tratamiento consiste en mantener una respiración eficaz, rea-
lizar lavado de estómago, administrar liquidos intravenosos y man-
tener el equilibrio hidroelectrolítico, con control del pH y la PCO,
sanguínea.
Para profilaxis de las neumonías deben administrarse antibiót:-
cos y movilizar al paciente. Hay que mantener la circulación y evitar
el colapso circulatorio lelevar los miembros inferiores, administrar
expansores plasmáticos y agentes presoresl,
Indicaciones
Las indicaciones de los barbitúricos dependen de sus acciones se-
dantes, hipnóticas, anestésicas y anticonvulsivantes, y la elección del
preparado se realiza de acuerdo con la duración de acción desea-
da. En la actualidad se emplean como anestésicos y en algunas epl-
lepsias (vw. cap. 14).
234 SECCIÓN MI Sistema nervioso central
Esteroides anestésicos
El empleo de esteroides como anestésicos intravenosos comenzó en
1941, cuando Selye observó pérdida de conocimiento reversible en ta
rata tras la administración de varias hormonas esteroideas. En la
década de los cincuenta se introdujo la hidroxdiona como anestésico
intravenoso, pero presentaba el inconveniente de que producia con
gran frecuencia depresión cardiorrespiratoria y tromboflebitis; con
posterioridad se introdujo el preparado alfaxalona solubilizado en
aceite de ricino potioxietilado [Cremophor* E.L.].
La alfaxalona $e administra por vía intravenosa; los esteroides se
metabolizan en el higado por glucuronoconjugación; no se acumulan
en el tejido adiposo. La semivida plasmática de la alfaxalona, la sus-
tancia más activa del preparado, es de 7 minutos, La pérdida de con-
ciencia comienza a los 30 segundos y la recuperación se produce a
los 5-10 minutos,
La inducción puede acompañarse de un grave período de apnea,
seguido de hiperpnea; aparecen euforia, amnesía, vasodilatación,
hipotensión y taquicardia. La alfaxalona posee una débil acción anti-
estrogénica, pero no es antiinflamatorio, ni retiene sodio, Disminuye
el consumo de oxígeno cerebral.
Entre los efectos secundarios de la alfaxalona destacan los si-
guientes: enrojecimiento de la piel del cuello y parte alta del tórax,
laringoespasmo, tos, náuseas, vómitos, hipo, lagrimeo, agitación,
fasciculaciones musculares, euforia al despertar con confusión, sin
alucinaciones; se han señalado reacciones anafilácticas debidas al
Cremophor* EL., excipiente del producto. Este agente anestésico ha
dejado de utilizarse.
Amidas fenoxiacéticas
» Dentro de este grupo destacan varias amidas, entre las cuales la
propanidida fue la que más se empleó en clínica.
La propanidida es un anestésico de acción muy rápida y fugaz; su
efecto dura 3-4 minutos, posee un ligero efecto anestésico total; no
es analgésico, prolonga ligeramente los efectos de la succinilcolina y
puede provocar taquipnea y taquicardia, Entre los efectos adversos
de la propanidida destacan: irritación local, tromboembolia, movi-
mientos involuntarios, hipotensión, náuseas y vómitos, alergia e hi-
persensibilidad. interacciona con los curarizantes y forma mezclas
incompatibles con el metohexital.
La propanidida se empleaba generalmente como inductor de la
anestesia y en obstetricia, por producir menor depresión respiratoria
fetal que los tiobarbitúricos- En la actualidad se halla en desuso. «u
Ketamina
La ketamina es el clorhidrato de (+)-2-(2-clorofenil)-2-meril-
aminociclohexanona; es una sustancia sólida, cristalina, muy
soluble en agua y menos en etanol y cloroformo. La ketami-
na se administra por inyección intramuscular o intravenosa,
así como por vías oral y rectal; se distribuye ampliamente,
atraviesa las barreras placentaria y hematoencefálica y se me-
taboliza por oxidación y conjugación, Su semivida plasmát-
ca es de aproximadamente 2 horas.
La keramina es un antagonista no competitivo de los re-
ceptores del NMDA (N-metil-D-aspartato) que se caracteriza
por producir un estado disociativo acompañado de amnesia
(anestesia disociativa) y efectos sedantes. De los hipnóticos
intravenosos, es el único agente que posee actividad analgési-
ca intrínseca. Potencia la acción analgésica de los opioides y,
en razón de sus efectos sobre el comportamiento, debe admi-
nistrarse una benzodiazepina para evitar las reacciones psico-
lógicas durante el despertar.
La keramina incrementa el consumo de oxígeno cerebral
y aumenta el tono muscular; los ojos permanecen abiertos
hasta que se alcanza una anestesia profunda. Produce taqui-
cardia e hipertensión.
Entre los efectos adversos de la ketamina destacan: fenó-
menos de excitación y alucinaciones cuando el paciente sale
de la anestesia, vómitos, sialorrea, lagrimeo, temblores, con-
vulsiones, exantemas cutáneos, taquicardia, hipertensión,
aumento de la presión intraocular, apnea, laringospasmo,
cefalea, diplopía, nistagmo y, rara vez, hipertermia maligna.
Conviene tener cuidado o evitar su administración en hiper-
tiroideos, hipertensos, psicóticos, glaucomatosos y en pacien-
tes con eclampsia.
La keramina tiene las mismas indicaciones que los demás
anestésicos intravenosos. Se presenta en forma de soluciones
inyectables que contienen 10, 50 o 100 mg/ml, La induc-
ción por vía intravenosa suele requerir una dosis de 2 mg/kg,
mientras que en la inducción por vía intramuscular suelen
utilizarse 10 mg/kg; el mantenimiento se consigue con la
mitad de la dosis de inducción. Actualmente está en estudio
su eficacia como antidepresivo de urgencia en crisis psiquiá-
tricas,
Gamma-hidroxibutirato sódico o gamma-0H
» Es un polvo blanco, higroscópico, soluble en agua; sus soluciones
acuosas al 24 % tienen un pH de 9,5. Se administra por vía intraveno-
sa, produce inconsciencia, pero escasa analgesia; es poco tóxico y
apenas deprime las funciones respiratoria, circulatoria, hepática y
renal; puede producir movimientos musculares anormales, náu-
seas, vómitos, bradicardia vagal y delirio. Se ha empleado en dosis
de 60 ma/kg de peso, tundamentaimente como sedante e hipnótico,
Está contraindicado. en los pacientes con eclampsia, hipertensión ar-
tersal, bradicardia, epilepsia y delirium tremens alcohólico, ««
Etomidato
Es el sulfato de R-(+)etil-1-(alfa-metilbencil)-imidazol-S-
carboxilato; se administra en vehículo acuoso conteniendo
propilenglicol. Por vía intravenosa difunde rápidamente por
todo el organismo; se une a las proteínas plasmáricas (76 %),
se metaboliza en el organismo por hidrólisis y N-desalquila-
ción.
El etomidato es un agente GABA-mimético que, en bajas
concentraciones, incrementa el consumo de oxígeno cere-
bral. Induce la anestesia muy rápidamente, y su duración es
de 6-8 minutos; carece de actividad analgésica, presenta mi-
nimos efectos sobre la frecuencia cardíaca, la respiración, la
presión arterial y el gasto cardíaco, por lo que se utiliza como
agente de elección en la inducción de pacientes hemodiná-
micamente comprometidos. Produce una inhibición reversi-
ble y dosis-dependiente de la sintesis de cortisol en la corteza
suprarrenal. Entre sus efectos adversos destacan; tos, excita-
ción, laringoespasmo, náuseas y vómitos, enrojecimiento
cutáneo y movimientos musculares mioclónicos. La dosis
habirual es de 0,3-0,6 mg/kg de peso por vía intravenosa.
Benzodiazepinas
La farmacología sistémica de las benzodiazepinas se trata ex-
rensamente en el capítulo 16 de esta obra. Por vía intraveno-
sa se han empleado los siguientes derivados benzodiazepíni-
cos: diazepam (0,16-0,32 mg/kg), lorazepam, fMurazepam,

AIN E AAN A 3 1:78
* Elacto anestésico quirúrgico está compuesto por las fases de
preoperatorio, intraoperatorio y postoperatorio, etapas que ha
de recorrer todo paciente sometido a una intervención quirúr-
gica.
* Enel preoperatorio existe una relación importante entre el es-
pecialista en anestesiologia-reanimación y el paciente. Éste
recibe información sobre las acciones que se llevarán a cabo
durante el acto anestésico. Es importante, desde el punto de
vista legal, la obtención del consentimiento informado. En el
intraoperatario se induce la anestesia en el paciente conscien-
te, previa monitorización, y se realiza la intervención quirúrgica
indicada. Al finalizar el acto quirúrgico, se despierta al pacien-
te. En el postoperatorio, el paciente es vigilado estrechamente,
controlando las constantes vitales, el nivel de conciencia y el
dolor postoperatorio, así como cualquier situación excepcional,
incluidas las complicaciones postoperatorias o posquirúrgicas.
* Existen diferentes tipos de anestesia en función del agente in-
ductor intravenoso empleado, de las vlas de administración y
de los diferentes fármacos que se combinan a lo largo del pe-
ríodo anestésico.
Hunitrazepam (2 mg/70 kg). Actualmente se prefieren las
benzodiazepinas hidrosolubles de semivida corta (1,2-2,3
horas), como el midazolam, que pueden sustituir a los bar-
bitúricos en pacientes graves que no toleran la depresión car-
diorrespiratoria. Es la más utilizada en la inducción anestési-
Bibliografía
Antognini JE, Carstens E. In vivo characterizacion of dinical unaesthe-
sia and its components. Br ] Anaesth 2002; 89: 156-66,
Dexker E, Bayman EO, Epstein RH. Statistical modeling of average
and variability of time to extubacion for meta-analysis comparing
desflurane to sevoflurane. Anesth Analg 2010; 110: 570-80,
Diao S. Ni], Shi X y cols, Mechanisms pr action of general anaesthet-
ics, Front Biosci 2014; 19: 747-57.
Eger El. Inhaled anesthetics: uprake and distribution, En; Miller RD,
ed. Miller's Aneschesia, 7* ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Liv-
ingstone, 2010; pp. 539-59,
Eikaas H, Racder ), Toral intravenous anacsthesta techniques for am-
hularory surgery. Curr Opin Anacsthesiol 2009; 22; 725.29.
Fatheree RS, Leighton BL. Acute respiratory distress syndrome alter
an exothermic Baralyme"-sevoflurane reaction. Anesthesiology
2004; 101: 531-3.
Forman SA, Miller KW. Anesthetic sites and allosterio mechanisms of
action on cys-loop ligand-gated ion channels. Can | Anaesth 2011:
58: 191-205,
CAPÍTULO 13 Fármacos anestésicos generales 235
ca. Tiene efectos hipnótico, amnésico, anticonvulsivante y
relajante muscular. No tiene propiedades analgésicas. Sobre
el aparato respiratorio produce disminución de la frecuencia
respiratoria y del volumen corriente. La depresión respirato-
ria aumenta con el uso concomitante de opioides. Las ben-
zodiazepinas liposolubles pueden provocar tromboflebitis
debido al excipiente; este inconveniente se evita con el mida-
zolam. Para la reversión de sus efectos se utiliza el antagonis-
ta flumazenilo (v. cap. 16).
Hemineurina o clometiazol
» La hemineurina o clometiazol está constituida por la fracción tia-
2ólica de la vitamina B,; se presenta en forma de polvo blanco, mode-
radamente soluble en agua, de olor característico a geranio. Se ad-
ministra por todas las vías, se biotranstorma muy rápidamente por
oxidación y se elimina por el riñón. Su distribución es bicomparti-
mental, con unas semividas de 0,54 y 4,05 horas; es un fármaco que
sufre un intenso fenómeno de primer paso. La hemineurina es un
fármaco hipnótico, antiemético, anticonvulsivante y anestésico gene-
ral; desacopla la fosforilación oxidativa mitocondrial. Entre sus efec-
tos tóxicos destacan: intolerancia digestiva, vértigos, cefalea, depre-
sión respiratoria, hipotensión, aumento de secreción bronquial; por
vía intrayenosa puede producir trombotiebitis y hemólisis, La hemi-
neurina.se emplea como antiemético, anticonvulsivante en el status
epilecticus y la eclampsia, en el sindrome de abstinencia aguda al
etanol y como inductor en la anestesia general; no es analgésico,
pero potencia los efectos de los analgésicosy depresores del SNC, e«
Franks NP. General anaesthosia: from molecular targets to neuronal
parhways of sleep and arousal, Nar Rey Neurosci 2008; 9: 370-86.
Gasco García MC, López Timoneda E Sedación y anestesia general en
cirugía bucal y maxilofacial. En: Dorado M, cd. Cirugía bucal.
Patología y técnica, 4* ed. Madrid: Elservier-Masson 2014; pp. 89-
100.
Ishizawa Y. General anesthetic gases and the global environment. An-
esth Analg 2011; 112:213-7,
Preckel B, Bolten J. Pharmacology of modern volarile anacsthetics,
Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2005; 19: 331-48.
Sanders RD, Franks NP. Maze M. Xenon: no stranger to anaesthesia,
Br] Anacsih 2003: 91: 709-17.
Sonner JM, Cantor RS. Molecular mechanisms of drug action: an
emerging view, Annu Rev Biophys 2013; 42: 143-67,
Torri G. Ínhalarion anesthetics: a review. Minerva Anestesiol 2010;
76:215-28.
Rui W, Long 6. Li G, Yang Y, Hengjin L. Zhenhu W. Effects of edryl
chloride spray on carly recovery after total knee arrhroplasty: a pro-
spective study. | Orthop Sci 2017; 22: 89-93,
Farmacología de la anestesia 0 eneral
-"Góntihúza E ¡= 0,04 atm (rango fóxico)"

anastesia > |
v 009

Jacob Wouden y ie

INTRODUCCIÓN Y CASO A . 255-266 Efectos de los cambios.en el gasto cardíaco........... 276

FARMACODINÁMICA DE LOS ANESTÉSICOS Efectosda la ed 276
INHALATORIOS. . .- 265 Efectos de los estados anormales... 0... POS EA 276
La concentración alveolar mínimae (CAM). PTA 266 Control dela IMndUECIÓN io... mn
Índices terapéuticos y analgésicos ,.... 0... 00, 266 RECHACE TEO 2n
La regla Meyer-Overton .....-.....oooooooooomoconomo.oos 267 FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES
FARMACOCIMÉTICA DELOS ANESTÉSICOS Y ADYUVANTES ........ ] 218
INHALATORIOS 269 Fármacos anestésicos inhalatorios . Edo AAA 278
Conceptos de fisiología respiratoria...,..-........... 269 Agentes anestésicos INtavenosOS..... ooocoo 280
Equilibrio loca! .......... ERAS 269 Fármacos adyuvantes ........ NS OTTO 280
Equilibrio global .......... O 230 Anestesia balanceada..........-..........ooooo.o.oooo.- 280
El modelo de CAptura...........ooocoooroccncocororoo.. 270 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS
Equilibrio de la presión alveolar con la presión GENERALES... er PS 281
parcial inspiratoriB .....oiooooocoriarccrcaro nina 2m Efectos en los canales iónicos. .......,..... 282
Equilibrio de la presión tisular con la presión CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO 783
IVAR carrera ardor ndo dko 272 Lecturas recomendadas ¿283
El paso limitante del Índice. .....--....iooooccormo... 273
APÉNDICE A 286
Aplicaciones de! modelo de captura -......-.---....-.-- 215
Efectos de los cambios en la ventilación ..-..-......-- 275 APÉNDICE B 287

l INTRODUCCIÓN más importantes en ciertos tipos de cirugía que en otros. Por

Antes del descubrimiento de los anestésicos generales, el dolor
y el shock limitaban en gran medida las posibilidades de inter-
vención quirúrgica. La mortalidad postoperatoria cayó en forma
drástica después de la primera demostración pública del éter
dietílico en el Hospital General de Massachusetts en 1846, Desde
entonces la administración de fármacos para inducir y mantener
la anestesia se ha convertido en una especialidad médica
separada. El anestesiólogo moderno es responsable de todos los
aspectos de la salud del paciente durante la cirugía. Como parte
de este proceso, el anestesiólogo controla la profundidad de la
anestesia y mantiene el equilibrio homeostático con un arsenal
de anestésicos inhalatorios e intravenosos, así como muchos
fármacos adyuvantes.
La anestesia general induce una depresión generalizada y
reversible del sistema nervioso central (SNC), Bajo anestesia
general existe una falta de percepción de todas las sensaciones.
El estado anestésico incluye pérdida de conciencia, amnesia e
inmovilidad (falta de respuesta a estímulos dañinos) pero no
necesariamente una analgesia completa. Otros efectos desea-
bles de los anestésicos o adyuvantes durante Ja cirugía pueden
incluir relajación muscular, pérdida de los reflejos autónomos,
analgesia y ansiolisis. Todos estos efectos facilitan lá realiza-
ción segura e indolora del procedimiento; algunos efectos son
ejemplo, la cirugía abdominal necesita un relajamiento casi
completo de los músculos abdominales, mientras que la neu-
rocirugía a menudo requiere una anestesia ligera que pueda di-
siparse con rapidez cuando el neurocirujano necesite juzgar la
capacidad del paciente a obedecer órdenes,
Este capítulo proporciona un marco para entender la farma-
codinámica y la farmacocinética de la anestesia general en el
contexto de variables fisiológicas y fisiopatológicas. Después
de explorar la farmacología de los fármacos específicos y cómo
se logra el enfoque de anestesia balanceada, el capítulo consi-
dera lo que hoy se conoce acerca del mecanismo de acción de
los anestésicos generales.
ll FARMACODINÁMICA DE LOS
ANESTÉSICOS INHALATORIOS
Los anestésicos generales se distribuyen bien a todas las partes
del cuerpo, y se concentran más en los tejidos adiposos. El SNC
es el sitio de acción principal de los anestésicos. Lo más proba-
ble es que la pérdida de conciencia y la amnesia se deriven de
una acción supraespinal (esto es, una acción en el tallo cerebral,
mesencéfalo y corteza cerebral), mientras que la inmovilidad en
respuesta a estímulos dañinos es causada por la depresión de las
266 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Matthew es un niño de 7 años de edad
y 20 kg de peso que se ha sometido
a quimioterapia multifármaco por un
agresivo osteosarcoma en su fémur de-
recho. Ahora es tiempo de una nueva
resección quirúrgica.
= 8:00 PM (la noche antes de la operación): el Dr.
Snow, el anestesiólogo, lo conforta y le recuerda
la importancia de ayunar después de la media
noche para evitar la aspiración de contenidos
gástricos durante la anestesia general.
a 6:30 AM: Matthew se aferra a su madre y parece
ansioso, caquéctico y con cierto dolor, Sus sig-
nos vitales son estables con un pulso elevado de
120 y una tensión arterial de 110/75. Se le da una
dosis oral de midazolam (una benzodiacepina;
véase el cap. 13) para aliviar la ansiedad y permi-
tir que Matthew se separe de sus padres.
= 7:00 AM: el Dr. Snow inyecta una pequeña canti-
dad de lidocaína subcutánea (un anestésico local;
véase el cap. 12) antes de insertar un catéter in-
travenoso (que le oculta a Matthew con cuidado
hasta el último momento posible). A través del
catéter, el Dr. Snow administra una infusión de
sulfato de morfina (un opioide; véase el cap. 18)
para la analgesia.
= 7:30 AM: el Dr. Snow induce con rapidez la anes-
tesia con un bolo intravenoso de 60 mg (3 mag/
kg) de tiopental (un barbitúrico; véase el cap. 13).
En 45 segundos Matthew cae en estado de anes-
tesia profunda. El médico añade una dosis de
succinilcolina intravenosa (un relajante muscular
despolarizante; véase el cap. 10) para facilitar la
intubación endotraqueal y coloca a Matthew la
respiración artificial.
a 7:32 AM: se administra una mezcla de anestésicos
generales inhalatorios, que consiste en isoflurano
2%, óxido nitroso 50% y oxigeno 48% a través del
ventilador para mantener el estado anestésico.
vías motoras y sensoriales espinales y supraespinales. Distintos
sitios en el SNC se ven afectados de diferentes formas por los
anestésicos generales, y producen las etapas clásicas observa-
das con el aumento en la profundidad anestésica (fig. 17,1),
La concentración alveolar mínima (CAMI)
Para controlar la profundidad de la anestesia, el anestesiólogo
debe controlar con mucha precisión el nivel de anestésico en
el SNC, que se denota por la presión parcial del fármaco en el
SON, también llamada la presión parcial SNC, Psuc. (Véase
el recuadro 17-1 para un análisis de las presiones parciales
versus las concentraciones, y el Apéndice A para un glosario
de abreviaturas y símbolos), El anestesiólogo mantiene la Pyuc
dentro del rango deseado al variar la presión parcial inspiratoria,
P,, Puesto que el valor de Pgye no se puede monitorear directo,
por lo regular se infiere por la presión parcial alveolar P.,,, que
es un sustituto útil para Psxc, porque Pene rastrea P. con solo
una pequeña laguna de tiempo (véase más adelante). Py, puede
= 7:50 AM: Matthew no muestra respuesta, ni por
movimiento ni por tono simpático aumentado (p,
ej., aumento en el ritmo cardíaco o en la presión
sanguinea) a la primera incisión quirúrgica,
= 8:20 AM: el Dr. Snow nota con sobresalto que el
pulso de Matthew ha caído a 55 y su tensión ar-
terial a 85/45. Reprochándose por olvidar bajar la
presión parcial inspiratoria del anestésico a me-
dida que aumentaba su presión venosa parcial
mixta, el Dr. Snow reduce el nivel inspiratorio
de isoflurano a 0.8% mientras mantiene el nivel de
óxido nitroso en 50%. En 15 minutos el pulso y
la presión sanguínea de Matthew se recuperan.
= 12:35 PM: después de una larga cirugía el Dr.
Snow suspende el isoflurano y el óxido nitroso
y administra oxígeno puro por algunos minutos.
= 12:45 PM: en menos de 10 minutos Matthew res-
pira en forma espontánea y puede responder pre-
guntas, aunque todavía está un poco atontado,
Sus padres se sienten aliviados de encontrarlo
despierto y alerta después de más de 5 horas de
anestesia.
Preguntas
1. ¿Qué determina el índice de inducción y recuperación
de la anestesia, y cómo difiere esto en los niños y en
los adultos?
2. ¿Por qué es necesario reducir la presión parcial ins-
piratoria de isoflurano por algunos minutos dentro
del procedimiento (como el Dr. Snow olvidó hacer al
principio)?
3. ¿Por qué administró el Dr. Snow oxigeno puro por unos
minutos después de suspender la administración de la
anestesia?
4. ¿Cuáles son las ventajas de usar una mezcla de dos
anestésicos (en este ejemplo, óxido nitroso e isoflu-
rano) en vez de solo uno o el otro?
medirse de modo directo como la presión parcial del anestésico
en el gas exhalado al final de la espiración, cuando el espacio
muerto ya no contribuye al gas exhalado.
La presión parcial alveolar que da lugar a la anestesia más
ligera posible se denomina concentración alveolar mínima
(CAM). En específico, CAM es la presión parcial alveolar que
bloquea el movimiento de respuesta a una incisión quirúrgica
en 50% de los pacientes. La potencia de un anestésico tiene una
relación inversa con su CAM. Si la CAM es pequeña, entonces
la potencia es alta, y una presión parcial relativamente baja será
suficiente para causar anestesia, Por ejemplo, isoflurano —que
tiene una CAM de 0.0114 atm— es mucho más potente que el
óxido nitroso —que tiene una CAM de 1.01 ata (tabla 17-1).
Índices terapéuticos y analgésicos
La pérdida de respuesta a estímulos en extremo agresivos,
como una intubación endotraqueal, requiere una presión paf-
cial más alta de anestésico que la necesaria para inducir la falta
 Capitulo 17 Farmacología de la anestesia general 267

illa Vigilia Por tanto, para todos los pacientes los niveles de anestésico que
Ñ A causan paro respiratorio y cardíaco no son mucho más altos
que aquellos que provocan anestesia general. También debe no-
Fase): analgesia tarse que no existen antagonistas farmacológicos de los anesté-
? » Analgesia (depende del agente) Z sicos generales que contrarresten los niveles involuntariamente
é - Amnesia 4 altos de anestésico. Aunque estas desventajas se compensan en
» Euforia E parte por la capacidad de vigilar la Pau a través del control de
¿? Fase ll: excitación
ZgZ Pi (es decir, el anestésico puede ser exhalado), la combinación
de un bajo Índice terapéutico y la falta de antagonista significa
c que los anestésicos son fármacos peligrosos que exigen un en-
$ = Excitación S trenamiento especializado para su uso adecuado y administra-
« Delirio 8 ción segura.
É * Conducta combativa 3 El alivio del dolor (analgesia) puede o no ocurrir a una pre-
;
<
y
Fase lll: anestesia quirúrgica
¿ sión parcial más baja que la requerida para la anestesia quirúr-
gica, La presión parcial a la que 50% de las personas pierde
la nocicepción es la APsy (presión parcial que causa analgesia
Y = inconsciencia
en 50% de los pacientes), y el índice analgésico es la razón de
Inicio de = Respiración regular Termina
CAM a AP, Un indice analgésico alto implica que la analgesia
la cirugía = Disminución del movimiento ocular Cirugía
se induce a una presión parcial de anestesia bastante más baja
y que la requerida para la anestesia quirúrgica, Por ejemplo,
Fase IV; depresión medular el óxido nitroso tiene un alto índice analgésico y es un buen
analgésico, mientras que halotano tiene un índice analgésico
= Paro respiratorio
bajo y es un mal analgésico.
= Depresión y paro cardíacos
* No hay movimiento ocular
La regla Meyer-Overton
HGURA 1/-1. Fases de la anestesia. El estado de anestesia cada vez más
La potencia de un anestésico puede predecirse por sus carac-
profunda puede dividirse en cuatro fases, con base en observaciones con terísticas fisicoquímicas. El factor de predicción más confiable
el ótor dietílico. La analgesia de la fase | es variable y depende del fármaco es la solubilidad del anestésico en aceite de oliva (o en otro
anestósico particular. Con una inducción rápida, el paciente transita con solvente lipídico, como octanol), llamado coeficiente de parti-
rapidez a través de la fase no deseada de “excitación” (fase 11). Por lo ge- ción aceite/gas, Maceite/gas) (recuadro 17-2). En específico, la
neral la cirugía se realiza en la fase 111, El anestesiólogo debe tener cuidado potencia de un analgésico aumenta a medida que lo hace su
de evitar la fasa IV, que inicia con paro respiratorio, El paro cardiaco ocurre
liposolubilidad. Esto es, a medida que Maceite/gas) aumenta,
más tarde en la fase IV. Durante la recuperación de la anestesia el paciente
recorre las fases al revés. CAM disminuye.
La relación entre CAM y Alaceite/gas) es tal que CAM mul-
tiplicada por Maccite/gas) es casi constante, independiente de la
de respuesta a una incisión quirúrgica (fig. 17-2). Las presio- identidad del anestésico. Como la multiplicación del coeficiente
nes parciales todavía más altas de anestésico causan depresión de partición por la presión parcial arroja la concentración del
medular. Sin embargo, y en general, los anestésicos tienen es- únestésico (recuadro 17-2), esto es equivalente a decir que, a
carpadas curvas de dosis-respuesta y bajos Índices lerapéuti- 1 CAM, la concentración de anestésico en un solvente lipófilo
cos, definidos como la razón de LPs» (la presión parcial que es (como el aceite de oliva) es casi constante para todos los anes-
letal en 50% de los sujetos) a CAM (lo que es análogo a EDep; tésicos. Por tanto, CAM, que varía con la identidad del anesté-
véase el cap. 2). Aún más, la variabilidad entre pacientes en su sico, de hecho es la presión parcial requerida para generar una
respuesta a una dosis determinada de anestésico es pequeña. concentración en particular de anestésico en un medio lipófilo

Recuadro 17-1 Presión parcial versus concentración

La presión parcial del Gas A en una mezcla de gases es la por-
ción de la presión total aportada por el Gas A. Para los gases
ideales, la presión parcial del Gas A se calcula al multiplicar
la presión total por la fracción del mol de A en la mezcla (es
decir, la fracción de moléculas en la mezcla representada por
el Gas A). La concentración del Gas A en la mezcla ([Alnesct) es
el número de moles de Gas A (ny) dividida entre el volumen (Y);
(Almas, también se puede obtener con la ecuación del gas ideal
al dividir la presión parcial del Gas A(Pa) entre la temperatura (7)
y la constante universal de gas (A):
[Alnazcia = MÍ V= Pai RT
Los anestésicos inhalatorios se disuelven en los tejidos del
cuerpo, como la sangre y el cerebro. La presión parcial de un gas
disuelto en un líquido es igual a la presión parcial del gas libre en
equilibrio con ese liquido. Para los gases, las presiones parciales
son convenientes porque las presiones parciales en todos los
compartimentos son iguales en equilibrio, Esto es cierto, inda-
pendiente de si los compartimentos contienen gas que está en
forma gaseosa (alvéolos) o disuelta (tejidos), En contraste, las
concentraciones dentro de los distintos compartimentos no son
iguales en equilibrio. Para convertir la presión parcial de un gas
disuelto a su concentración dentro del solvente, la presión par-
cial se multiplica por una medida de solubilidad conocida como
el coeficiente de partición solvento/gas. M
268 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

TABLA 17-1 Propiedades de los anestésicos inhalatorios

AAA E
AURA AUR AA TS AAA

INIA ETE NETA

ANAIS AMET CS A [LS
Óxido nitroso 1.01 1.4 0.47 14
Desflurano 0.06 o 19 : 0.45 o 1.1 ml

Sevolflurano o 002 51 0.85 10 7

Eter dietífico o 0.019 65 12 12 1

Enflurano 0,0169 o 2 18 OS 18 A:

Isoflurano 0.0114 e 44 OS
Melia o o 0007 224 23 17 "

Los anestésicos inhalatarios de uzo común se enlistan en orden craciante de potencia (o CAM decrecientel. También se incluyan los coeficientes de partición solventa/gas
importantes: Alaceite'gas) y Aleangra/gas). Maceite/gas) define la potoncia del anestósico [más ato, más potente), mientras que Msangre/gas) defino el índice de inducción
y recuperación de la anestesia (más bajo, más rápido), El producto de Aacoita/gas) y CAM para estos anestésicos tiene un valor bastante constante de 13 Lies Lajas”? [con
una desviación estándar de 0,27). Esta es una llustración de la regla de Meyer-Overtors la figura 17-3 muestra otra Tustración de dicha regla, Note también la tendencia
general de los anestésicos con ¿facaite/gas) más alto a tener un Alsangre/gas) más alto; esto quiere decir que a menudo hay una compensación entre la potencia y la
velocidad de inducción entre los anestésicos intafatorios. La figura 17-14 muestra las estructuras de estos egentes,

como las bicapas lipídicas en el SNC, Esta correlación, cono- recuadro 17-2). Por tanto, si se sabe el coeficiente de parti-
cida como la regla de Meyer-Overton, se sostiene en al menos ción aceite/gas de un anestésico es posible estimar su CAM
cinco órdenes de magnitud de la potencia anestésica (fig. 17-3), con la siguiente ecuación (véase también la tabla 17-1):
La constante que representa la concentración de anestésico a 1
CAM es 1.3 litros de gas por litro de accite (Lyss/Lewccis) O 0.05
M después de dividirlo entre el volumen de un mol (véase el CAM = 1.3/A(aceite/ ga Ecuación 17-1

sE CAM LP50
c ;
o No responsivo a
2 aprelón del trapecio

ds 80 —
BE
85Dv e0- labo
No

$ Do
a2
85 “7
Lo
o
5 3 Paro cardíaco
20 - (muerte)
o
oa

0 == - » : ,
0.01 0.02 0,03 0.04 0.05

Presión parcial alveolar de isoflurano (atm)

FIGURA 17-2. Curvas de dosis respuesta de isoflurano para varios criterios de valoración. Estas curvas representan el porcentaje de pacientes que
exhiben criterios de valoración de no responsividad a un grupo de estímulos y de paro cardíaco a medida que se aumente la presión parcial alveolar de
isoflurano. Note que las curvas de dosis respuesta son bastante abruptas, en espacial para los estímulos ligeros, y que se necesitan presiones parciales
más altas para lograr la falta de respuesta a estímulos más fuertes. En el ejamplo la falta de respuesta a la intubación en 50% de los pacientes requiere
cerca de 0.02 atm de isoflurano, mientras que la falta de respuesta a un apretón en el músculo trapecio necesita solo 0.008 atm. La CAM se define como
le presión parcial alveolar a la cual 50% de los pacientes no respande a une incisión en la piel, El Indico terapéutico se define como la presión letal (LPs)
divida entre la CAM. La curva teórica para el paro cardíaco se deriva de un indice terapóutico conocido de cerca de 4 para isoflurano, En consecuencia, el
anestesiólogo debe monitorear con cuidado a cada paciente para lograr el efecto deseado, mientras evita la depresión cardiaca.

Recuadro 17-2 Coeficientes de partición
El coeficiente de partición solvente/gas, A(solvente/gas), define
le solubilidad de un gas en un solvente o, en otras palabras, al
grado al cual el gas se “divide” entre su estado gaseoso y la
solución. En forma más especifica, Asolvente/gas) es la razón de
la cantidad de gas disuelto en un volumen dado de solvente a la
cantidad de gas libre que ocuparía el mismo volumen de espacio,
todo a temperatura (25 *C) y presión (1.0 atm) estándar [TPS]. El
solvente puede ser aceite, sangre o tejido cerebral, por ejemplo.
Las cantidades disueltas de gas no suelen darse en términos
de moles, sino del volumen que el gas ocuparía a TPS en estado
gaseoso, Recuerde que, para convertir de moles a litros en TPS,
se multiplica por el volumen de un mol de gas a 25 *€ y 1.0 atm
les decir, por 24.5 L/mol). Portanto, AMsolvente/gas) es la cantidad
de litros de gas que se disolverán en un litro de solvente por at-
mósfera de presión parcial. [Note que las unidades de Alsolvente/
pas) son Lose Leotos ! atm !, o simplemente atm”).
Para un solvente en particular un gas con un Alsolvente/gas)
más alto es más soluble en dicho solvente. Por ejemplo, el éter
dietílico tiene un Asangre/gas) de alrededor de 12 Late dintiñco
Lange. 8tm *, asi que el éter dietilico es relativamente soluble
en sangre. En contraste, el óxido nitroso tiene un Asangre/gas)
de aproximado 0.47 Lodo nerato Lesmgre . 3tm *, así que es relativa-
mente soluble en sangre (véase la tabla 17-1 y la fig. 17-8 para
ejemplos).
De igual forma, un gas puede tener distintas solubilidades
en diversos solventes. Los solventes o tejidos en los que un gas
tiene un alto coeficiente de partición (alta solubilidad) disolverán
grandes cantidades del gas a una presión parcial dada, lo que da
una alta concentración del gas en dicho solvente o tejido. Por lo
tanto, deben transferirse grandes cantidades de gas para cam-
biar ta presión parcial de forma notable. En cambio, los solventes
o tejidos en los que un gas tiene un bajo coeficiente de partición
(baja solubilidad) disolverán solo pequeñas cantidades del gas a
ll FARMACOCINÉTICA DE LOS
ANESTÉSICOS INHALATORIOS
Un modelo cardiopulmonar de la captura del anestésico desde
los alvéolos a la circulación y la distribución del anestésico de
la circulación a los tejidos permite determinar el Índice al que la
presión parcial del anestésico se eleva dentro del SNC, El anes-
tesiólogo deba navegar por el pequeño espacio entre permitir
que el paciente se despierte y causar una depresión medular al
predecir los efectos de varias respuestas fisiológicas y estados
de enfermedad en la profundidad de la anestesía. Por ejemplo,
entender las características de distribución de los anestésicos
permitió al Dr. Snow responder de modo apropiado a la hipo-
tensión de Matthew al bajar el P, de isoflurano sin sobrecorregir
ni causar que se despertara,
El anestesiólogo también debe estar consciente de las dife-
rencias en la farmacocinética de los distintos anestésicos. Las
características farmacocinéticas de un anestésico general ideal
deberían ser tales que el fármaco provea una inducción rápida
y placentera a la anestesia quirúrgica, seguida de una fluida y
Capítulo 17 Farmacología de la anestesia general 269
una presión parcial dada, En este caso, transferir una pequeña
cantidad de gas cambiará en forma importante la presión parcial
(fig. 17-8).
Para cualquier presión parcial dada, la ley de Henry para
soluciones diluidas permite que la concentración del Gas A en
un solvente ([Aluarei0) se calcule a partir del AMsolvente/gas). La
presión parcial se multiplica por el coeficiente de partición para
calcular la concentración en términos de L ¿,. por Lumen. El resul-
tado se divide entre el volumen de un mol de gas a25*C a 1.0 atm
(24.5 L/mol) para encontrar ta concentración molar.
Abicóución = Penta < Msolvente/gas)
(en términos de Lys Lecmento!
= Postvarw X Msolvente/gas)/(24,5 L/mol)
[en términos de molar 'Leotiocos)
Por ejemplo, como Msangre/gas) del óxido nitroso es
0.47 Lósico ntvoso Leangre . 2tm”?, si la presión parcial del óxido ni-
troso en la sangre es 0.50 atm, la concentración es 0.50 atm Xx
0.47 Laso ritreso Losmgre * atm”? = 0,24 Laia mitreso Largo ' 0.9.6 mM
(después de dividir entre 24.5 L/mal). Note también que duplicar
la presión parcial doblará la concentración.
Un coeficiente de partición también se puede definir por la
partición de un gas entre dos solventes. Por ejemplo, el coefi-
ciente partición tejido/sangre, Altejido/sangre), es la razón de la
concentración molar de gas en el tejido ((4).ajso) a la concentra-
ción molar del gas en la sangre ([Al:angr) en equilibrio (note que
este coeficiente no tiene unidades). De la ecuación previa que
define la concentración y el hecho de que las presiones parciales
son iguales en equilibrio, se ene que
AMtejido/sangre) = [Alva Alegre
= Mtejido/gas)/Alsangre/gas) M
rápida recuperación a un estado por completo funcional y cons-
ciente, Más adelante se analiza la farmacocinética de los agen-
tes individuales; esta sección presenta los principios generales
del modelo de captura, que utiliza la fisiología respiratoria y
cardiovascular básica para predecir la farmacocinética de los
anestésicos inhalatorios. Como se verá, el modelo de captura
depende de cálculos del tiempo requerido para equilibrar tas
presiones parciales anestésicas en los tejidos con la presión par-
cial del anestésico inspiratorio.
Conceptos de fisiología respiratoria
Equilibrio local
Durante la anestesia general el paciente respira, ya sea por
sí mismo o con un ventilador, un anestésico o una mezcla de
anestésicos junto con oxígeno y/o aire normal. Una vez que el
gas anestésico llega a los alvéolos debe difundirse a través del
epitelio respiratorio al lecho capilar alveolar. Según la ley de
Fick, el índice de difusión del gas a través de una capa de tejido
por debajo de su gradiente de presión parcial es proporcional al
z10 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
10,000
Tiometoxiflurano
l
E
Potencia (1/atm)
|
S
>
|
1
0.1 -
o Nitrógeno
0.01 - : - - 7
001 01 1 10 100 1,000
Coeficiente de partición acelte/gas
FIGURA 17-3. La ley de Meyer-Overton. Las moléculas con un alto co-
eficiente de partición [Maceite/gas)] son los anestésicos generales más
potentes. Esta gráfica logarítmica muestra la estrecha correlación entre
la liposolubilidad (Alaceite/gas!] y la potencia anestésica en cinco órdenes
de magnitud. Note que incluso gases como el xenón y el nitrógeno pueden
actuar como anestósicos generales cuando son inspirados a presiones par-
ciales lo bastante altas. La ecuación que describe la línea es: Potencia =
Alaceita/gas)/1.3, Recuerde que Potencia = CAM,
área de tejido y a la diferencia en la presión parcial entre ambos
lados, y es inversamente proporcional al grosor de la capa:
Índice de difusión = D x (A/D) x AP Ecuación 17-2
donde D = constante de difusión; A = área de la superficie;
[ = grosor; y AP = P = diferencia de la presión parcial,
Un principio evidente de la ley de Fick es que la ecualización
de la presión parcial del gas, y no su concentración, define el
enfoque de equilibrio entre la capa limítrofe. Por tanto, en equi-
librio (esto es, cuando el índice neto de difusión es cero) la pre-
sión parcial en los dos compartimentos es la misma, aun cuando
la concentración en ambos compartimentos pueda ser diferente.
Con su enorme área de superficie alveolar (75 m?, o casi la
mitad de una cancha de tenis) y delgado epitelio (—0.3 um, que
es menos que 1/20 del diámetro de un glóbulo rojo), el pulmón
optimiza el índice de difusión del gas. En consecuencia, la pre-
sión parcial alveolar P,,, y la presión parcial arterial sistémica
P., son casi la misma todo el tiempo. (En personas normales,
pequeñas cantidades de derivación fisiológica mantienen a P ye
ligeramente más baja que P.;,.) Al usar a los pulmones como un
sistema de captura para anestésicos inhalatorios, los anestesió-
logos aprovechan el sistema del cuerpo para absorber oxígeno.
De mado similar los lechos capilares en los tejidos han evo-
lucionado para entregar el oxígeno con rapidez a todas las célu-
las del cuerpo. Las distancias entre las arteriolas son pequeñas,
y las vías de difusión son del orden del diámetro de una célula.
En consecuencia, la presión parcial arterial de un anestésico
general puede equilibrarse por completo con los tejidos en el
tiempo requerido para que la sangre atraviese el lecho capilar.
De igual forma, la presión parcial en las vénulas poscapilares
P vómis es igual a la presión parcial tisular Pyejido-
Otra forma de establecer esta conclusión es que la transfe.
rencia de anestésico en los pulmones y los tejidos está limitada
a por la perfusión y no por la difusión. Como la perfusión es li.
mitante de índice, elevar el índice de difusión (p. ej., al usar
un anestésico de menor peso molecular) no aumentará, en sí
mismo, el índice de inducción de la anestesia.
Equilibrio global
Si un anestésico es inspirado por un período lo bastante largo,
todos los compartimentos del cuerpo se equilibrarán a la misma
presión parcial (igual a P,), Este equilibrio global puede divi-
dirse en una serie de equilibrios de la presión parcial entre cada
compartimento sucesivo y su flujo entrante de anestésico, En el
caso de los tejidos, el Mujo entrante es el Mujo de sangre arterial,
cuya presión parcial es más o menos igual a P.;.. En el caso de
los alvéolos ese flujo es la ventilación ulveolar con la presión
parcial P,,
10,000
La constante de tiempo 7 describe el índice de acercamiento
de la presión parcial de un compartimento a la de su flujo en-
trante, De modo específico, 7 es el tiempo requerido para que
el equilibrio sea de 63%. Esta constante de tiempo es conve-
niente porque puede calcularse al dividir la capacidad de volu-
men del compartimento (relativa al medio de entrega; véase más
adelante) entre el índice de flujo. En otras palabras, una vez que el
volumen de flujo igual a la capacidad de un compartimento lo ha
atravesado, la presión parcial de anestésico en el compartimento
(esto es, en los tejidos o alvéolos) será 63% de la presión parcial
del flujo entrante (esto es, en el flujo sanguíneo arterial o la
ventilación alveolar, respectivamente). El equilibrio llega a 95%
después de tres constantes de tiempo.
1 = Capacidad de volumen/índice de flujo Ecuación 17-3
Poni 2 Pro [1 — ed Ecuación 17-4
donde t = tiempo transcurrido.
Estas ecuaciones describen lo que debería tener un sentido
intuitivo: el equilibrio de la presión parcial del compartimento
con el flujo entrante se logra con mayor rapidez (es decir, la
constante de tiempo es más pequeña) cuando el Mujo entrante es
más grande o la capacidad del compartimento es más pequeña.
El modelo de captura
Para simplificar, el modelo de captura y distribución del anesté-
sico organiza los tejidos del cuerpo en grupos de características
similares. Cada grupo puede considerarse un contenedor con
una capacidad particular para un anestésico y un nivel particular
de flujo sanguíneo que entrega dicho anestésico. Una aproxima-
ción adecuada agrupa los tejidos en tres compartimentos princi-
pales que se perfunden en paralelo (fig. 17-4). El grupo rico en
vasos (GRV), que consiste en el SNC y los órganos viscerales,
tiene poca capacidad y alto flujo. El grupo muscular (GM), que
consiste en músculos y piel, tiene una alta capacidad y flujo
moderado, El grupo graso (GG) tiene capacidad muy alta y un
flujo bajo, (Hay un cuarto grupo, el grupo con vasos escasos
[GPV], que consiste en huesos, cartílagos y ligamentos y tiene
una capacidad y flujo insignificantes, así que su omisión no
afecta al modelo de forma significativa.)
El índice de aumento de la presión parcial en el GRV (Pagv)
es el de mayor interés, porque este grupo incluye al SNC. El
equilibrio total del Pegy con la presión parcial inspiratoria ocu-
 Capitulo 17 Farmacología de la anestesia general 22M

| ; Cap.vol. ¡ Cap. vol.

Grupo: degasto ¡ peso |praNoa | parahalo.a
tisular ; cardíaco | corporal | p,, =0.8atm | Pay =0.O1atm

GRV: cerebro, higado, riñones GRV 75% 9% | 26L | 030L

PE AIIA PA
| | |
| |
GM: músculos, piel GM | 18% | 50% | t6L | 30L
| ¡ /

A A A
|
GG: grasa GG 55% | 1% | tal | 17L
a
Poa a
y 7
A j Y / ; | ;
ide 1, ) AZ de

' IIA
AL) Ly |
Ú

GPV: hueso, cartilago, ligamentos ; GPv 1,5% 22% | 7OL 1.3L

(DY
|
Parv
a—

NI
HGURA 17-4. Distribución del gasto cardíaco y capacidad de volumen para los anestésicos generales entre los principales compartimentos tisulares,
Los tejidos del cuerpo pueden dividirse en cuatro grupos con base en su nivel de perfusión y su capacidad para capturar el anestósico, Estos incluyen al
grupo rico en vasos (GAV), el grupo muscular (GM), el grupo graso (66) y el grupo con vasos escasos [GPV), (La mayoría de los modelos farmacocinéticos
de anestesia suele ignorar la contribución del GPV.) El GRV, que contiene a la mayoría de los órganos internos, incluido el cerebro, constituye un pequeño
porcentaje del peso corporal total (9%), tiene la menor capacidad de anestésico y recibe la mayor parte del gasto cardíaco (75%). La alta percusión y baja
capacidad permite que al Pgay se equilibre con rapidez con la P.,;. Asimismo, el GRV hace el mayor aporte a la presión parcial de retorno venoso mixto Py,
que es igual a 10.75 Pany + 0.18 Para + 0,055 Pag + 0.015 Pesy). N¿0, óxido nitroso; Halo., helotano; Cap, vol,, capacidad de volumen.

rre en dos pasos, cualquiera de los cuales puede ser limitante de
Índice, Primero, se equilibran las presiones parciales alveolar e
inspiratoria (Py, se acerca a Py, O Pay — Py). Segundo, Pery (y
en específico Psuc) se equilibra con la presión parcial arterial
(que en esencia es igual a la presión parcial alveolar) (Pogy —
P.,1). Ahora se analizará la constante de tiempo para cada uno
de estos dos pasos y se definirán las condiciones bajo las cuales
uno u otro es limitante de Índice.
Equilibrio de la presión alveolar con la presión
parcial inspiratoria
De modo conceptual, el equilibrio de P.,, con P, es el primer
paso del equilibrio de Poyy con P;¡. Durante la inducción de la
anestesia Poy nunca puede ser mayor que Py; si Py, se eleva
con lentitud, entonces Pegy también debe elevarse despacio.
Para calcular la constante de tiempo del acercamiento de Py
a Pi T[Pa > P,), debe definirse el índice de flujo y de capaci-
dad de volumen, El medio de entrega es el gas libre que llega
a través de las vías aéreas, y el compartimento son el pulmón
y los alvéolos. La capacidad de volumen es simplemente el vo-
lumen de gas que permanece en los pulmones después de una
exhalación normal, o la capacidad residual funcional (CRF, por
lo regular —3 L para un adulto promedio). Comience por asu-
mir que el único componente del índice de flujo es el índice de
ventilación alveolar, que entrega el anestésico (Va, = (Volumen
tidal — Espacio muerto] X Índice respiratorio; para un adulto
promedio, Vu = [0,5 L — 0.125 L) x 16 min”! = 6 L/min).
Entonces, porque
TP, >P,)) = CRF/V,, Ecuación 17-5
un valor típico para 7| Py —> P¡) es 3 L/6 Límin, o 0.5 min, sin
importar el gas que se esté inhalando, En los niños el mayor
índice de ventilación alveolar y el menor CRF (pulmones más
212 PRINCIPIOS DEFARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
pequeños) tienden a acortar la constante de tiempo y a acelerar
el equilibrio entre las presiones parciales alveolar e inspiratoria,
Hasta este punto se ha supuesto que no ocurre captura de
anestésico en el torrente sanguíneo, como sería el caso si la so-
lubilidad del anestésico en la sangre fuera cero. En la práctica,
al mismo tiempo que la ventilación alveolar entrega el anes-
tésico a los alvéolos, el fármaco también se está removiendo
de los alvéolos por difusión al torrente sanguíneo. El equilibrio
entre la entrega y la remoción es análogo a añadir agua a una
cubcta que gotea (fig. 17-5). El nivel de agua en la cubeta (que
representa la presión parcial alveolar) se determina por el Índice
al cual se añade el agua (la ventilación por minuto) y el tamaño
del filtrado (el índice de captura del anestésico de los alvéolos al
torrente sanguíneo). El incremento de la entrega del anestésico
(p. ej., por medio de un índice de ventilación más alto o una
presión parcial inspiratoria más alta) aumentará la presión par-
cial alveolar del gas, justo como si añadir agua con más rapidez
aumentara el nivel de agua en la cubeta. Al contrario, incremen-
tar la remoción del anestésico (p. ej., al aumentar el índice de
perfusión o usar un anestésico más soluble en agua) disminuirá
la presión parcial alvcolar del gas; esto es como incrementar la
filtración de la cubeta, Por tanto, la captura del anestésico de los
alvéolos al torrente sanguíneo es un componente negativo del
flujo (es decir, el fujo fuera de los pulmones), lo que hace a la
constante de tiempo más larga que el caso teórico donde T( Pus,
=> P;¡) es igual a CRF dividido entre Vos.
La magnitud del aumento de la constante de tiempo com-
parada con el caso limitante depende del índice de captura del
anestésico por la sangre, con un T[P,y, => P¡) más largo que
deriva de una captura mayor. Si se conoce el gasto cardíaco
4 La ventilación introduce el
anestésico a los alvéolos
El equilibrio entre la
Pay Entrada y la salida
| fija el nivel de Pan
Aa captura en la corriente
A sanguínea remueve el anestésico
de los alvéolos
FIGURA 17-5, Determinantes de la presión parcial alveolar de un anes-
tésico inhalatorio. La presión parcial alveolar, representada por la pro-
fundidad de fluido en la cubeta, deriva del equilibrio entre la entrega por
ventilación y la remoción por captura en el torrente sanguineo. El aumento
en la entrega del anestésico, por un Incremento en la ventilación o en la
presión parcial inspiratoria del anestésico, eleva la P,,,. En contraste, un
aumento en la captura en el torrente sanguineo causado por un mayor M-
sangre/gas) a en el gasto cardíaco disminuye la Pi
(es decir, el volumen de sangre bombeado por el corazón en
1 minuto) y el valor de la diferencia instantánea entre la pre.
sión parcial arterial pulmonar (que es igual a la presión parcia]
sistémica del retorno venoso mixto, Pym) y la presión parcial
venosa pulmonar (que es igual a la presión parcial arterial sis.
témica, P,,y), entonces se puede calcular el Índice de captura del.
gas de los alvéolos:
Índice de captura (en L,,,/min)
= Msangre/gas) X (P,, — Pyyy) XGC Ecuación 17.5
donde GC = gasto cardíaco en litros de sangre por minuto, Lg
ecuación 17-7 sigue a la 17-6 porque la concentración anesté.
sica [A] isagre es igual a Asangre/gas) X Penyro (véase el recuadro
17-2):
Índice de captura = ([AL,, — [Alwv) X GC Ecuación 17-7
Si cualquiera de los términos en estas ecuaciones se acerca
a cero, el índice de captura se vuelve pequeño, y la entrega del
anestésico por ventilación lleva a la presión parcial alveolar
hacia la presión parcial inspiratoria. En otras palabras, el
equilibrio de la presión parcial inspiratoria con la alveolar es -
más rápido (es decir, T[P., — P¡) es más pequeña) con una so-
lubilidad en sangre más baja del anestésico [Msangre/pas)más
bajo], menor gasto cardíaco o menor diferencia entre la presión -
parcial alveolar (==alveolar) y la presión parcial venosa.
Equilibrio de la presión tisular con la presión
alveolar parcial
Además del equilibrio entre P.;, y Py, debe ocurrir un equilibrio -
entre Piejido Y Pan (que es casi igual a Py) para que Piejigo $
nivele con P,, Los cambios en Pi, se transmiten con rapidez a
las arteriolas sistémicas, porque el equilibrio a través del epite-
lio pulmonar es rápido y el tiempo de circulación de las venas
pulmonares a las capilaridades tisulares suele ser de menos de -
10 segundos. Por tanto, la constante de tiempo para el equili-
brio entre Piejido y Pay puede ser aproximado como la constante
de tiempo para el equilibrio entre Piso Y Pan. Para caicular la
constante de tiempo T[ Pujas > Py) hay que definir la capaci.
dad del compartimento y el índice de flujo del medio de entrega.
El índice de flujo es simplemente el índice al que la sangre se
perfunde en el tejido. Recuerde que capacidad es una capaci-
dad de volumen en relación con el medio de entrega. De forma
específica, la capacidad es el volumen que el tejido necesitaría
para contener todo el gas si la solubilidad del gas en el tejido -
fuera la misma que en la sangre. (Esta definición es parecida á
la del volumen de distribución de un fármaco; véase el cap. 3):
Capacidad de volumen relativa del tejido
= (MAT X VO MA anar Ecuación 17-8
donde Vol yjiyy es el volumen del tejido. La ecuación 17-9 sigue
ala 17-8 porque [Alejo /[Alsmgre en equilibrio es igual a Mtejidol
sangre) (véase el recuadro 17-2):
Capacidad de volumen relativa del cerebro
= AMcerebro/sangre) X Vol... Ecuación 17-9
 Capitulo 17 Farmacología de la anestesia gunoral 273

TABLA 17-2 Cooficiontes de partición tejido/sangre TÍ Punta

> P,,) = Meerebro/sangre) Xx Vol
a Oo,
AAN A AR od NP > PP.) = (1.6 X 14 L)/(0.9 L/min)
= 2,5 min Ecuación 17-13
A did:i: 14)! MMUSCULO/ A(GRASA/
SANGRE) SANGRE) iS donde Volssretrs es el volumen del cerebro y Ocercthro €s el Mujo
AA ERES sanguíneo al cerebro.
Las variaciones en A(cerebro/sangre) entre los diversos
Óxido nitroso 1.1 1,2 23
anestésicos causan que TÍ Pecrcry > Pan] Huctúe de 1.5 minutos
sor dietílico 2.0 Ñ 1,3 5 úl para el óxido nitroso [Meerebro/'sangre) = 1.1] a2.7 minutos para
el éter dietílico [Acerebro/sangre) = 2,0] (tabla 17-3). Por su-
Desfiurano 1,3 20 7 puesto, la variabilidad en el flujo sanguíneo al cerebro también
o 35
afecta a Tl Pocero > Pan). En resumen, la constante de tiempo
Enflurano 14 OS 17
para el equilibrio del SNC con la presión parcial alveolar es
isoflurario o 16 2.9 45 corta y tiene relativa independencia del anestésico que se usa,

Eavolluratio 17 3 23 o El paso limitante del índice

Halotano 19 34 51
El conficiento de partición teddo/sangro describe la solubilidad de un anestósico
en un tejido comparada con lo sangra, Atojida/sangro) so obtiene de la razón de
la concentración de anestósico un al tejido con la concentración en la sangre en
equilibrio [as decir, cuendo la presión parcial es la misma en ambos tejidos) Como
alternativa $4 puede calcular Atejido/sangre) de la ecuación Mtejida/sangra) —
Atesdo/gasY/ Algangre/gas) [véase el recuadro 17-23. Con muy pocas excepciones
menores, latendencia generales A(grasa/sangrel >= Almúsculo/sangro)> Acerabro!
sangre). Los altos valores de Algrasa/sangre) dan al GG wna capacidad muy alta
pora los anestésicos imhalatorios,
Como se describió antes, el equilibrio del SNC con la presión
parcial inspiratoria ocurre en dos pasos. A diferencia del r[P-
cereben — Pu), que tiene relativa independencia del anestésico
usado, T[ Pz, > Py) varía mucho entre los distintos anestésicos.
Sobre esta base, los anestésicos inhalatorios pueden dividirse en
dos amplias categorías:
a Anestésicos limitados por la ventilación, como éter dietílico,
enflurano, isoflurano y halotano; y
a Anestésicos limitados por la perfusión, como óxido nitroso,
desflurano y sevoflurano.

Entonces, al usar la ecuación 17-3, se puede escribir Los anestésicos limitados por la ventilación tienen una 7(P1
> Pi) larga y limitante del índice debido a su Asangre/gas) alta:
el alto índice de captura de anestésico en el torrente sanguíneo
Poo Po) >. Poo Par)
evita que P,¡, se eleve con rapidez. Por tanto, el lento equilibrio
= Cap, de vol, relativa del tejido/O,.,.,, Ecuación 17-10 limitante del índice de la presión parcial alveolar con la inspira-
toria causa una lenta inducción de anestesia y una lenta recupe-
T(P, tefldo : P...) ración de la anestesia. Por consiguiente, para estos anestésicos
= Mtejido/sangre) Xx Vol. Quo, Ecuación 17-11 los cambios fisiológicos o patológicos que elevan el índice de

donde Qus, es la perfusión tisular en L/min. TABLA 17-3 Constantes de tiempo para el equilibrio de Ñ
Los grupos tisulares difieren mucho en sus capacidades de la presión parcial arterial con la tisular
anestésico y en las constantes de tiempo para su equilibrio con
ANA a!
la presión parcial arterial (y por tanto alveolar). Con un A(te-
AO IA SS AIN
jido/sangre) bajo (tabla 17-2) y un volumen pequeño (6 L), el
EN: AA
GRV tiene baja capacidad para el anestésico, La combinación de
baja capacidad y alto flujo sanguínco (75% del gasto cardíaco) NASA GRV (min) UT TT
causa una constante de tiempo de equilibrio muy corta (T[ Pogy Óxido nitroso 15 36 104
> Poy,]) para el GRY. Con un Altejido/sangre) un poco más
alto, un volumen mucho más alto (—33 L) y un flujo sanguíneo Eter dietilico 21 39 227
moderado, el GM tiene una constante de tiempo de equilibrio Desfiurano 17 $1 1223
más larga (71 Pou > Pan)). Por último, con un Altejido/sangre) Enflurano 19 51 1 631 Ñ
en extremo alto, un gran volumen y bajo flujo sanguíneo, el GG
tiene una constante de tiempo de equilibrio en extremo larga Isoflurano 21 E se mi 2039
(TlPoa=> Pan)) (tabla 17-3 y fig. 17-6). Sevoflurano 23 9 2175
Como el anestesiólogo busca controlar la Pgyc, la constante
Helotano 25 103 2
de tiempo de equilibrio para la presión parcial cerebral Peerebro
Las constuntes de tiempo + Pujas —+ Pan) describon ul fompo pora un equilibrio
con la presión parcial arterial P,, (que es casi igual a P,;,) es
de 63% de la presión parcial tisular con la artorial [y por lo tanto alveolar). Note
de particular interés. El volumen del cerebro es de alrededor de el muy poco tiempo de las constantes de tiempo de equilibrio para el GAV, en
1,4 L, el flujo sanguíneo al cerebro es de aproximados 0,9 L/ contraste con las largas constamtes de tiempo para el equilibrio del GM y las do
min, y el promedio de Mcerebro/sangre) para la mayoría de los 66, que son muy largas. Pare todos los anestésicos excepto el óxido nitroso, la
presión parcial del GS permanece muy por debajo de la alveolar durante incluso
anestésicos es de cerca de 1.6. Entonces, porque los más largos procedimientos quirúrgicos, En cambio, la presión parcial del
GRY está casi on uquilibrio con lo presión parcial alvvolar dosde casi al Inicio
de la administración anestésica, Los valores un esta tabla se calcularon de la
Capacidad de volumen relativa del cerebro
ecuación Pagó + Pin) = Mtelida/sangre) < Volumen del tefida/Fujo sanguineo
al tejido,
= Mtejido/sangre) X Vol,...... Ecuación 17-12
214 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Óxido nitroso Halotano
(P, =0.75) (P, = 0.01)
100
y — Alveolar
Ss 7 —GRV
£ 80 -
go
E 63% equilibrio
po
o A
ql
3 20-
e,
0 v TY Y + VET Y FT
1 10 100 1 10
Tiempo (min) Tiempo (min)
HGURA 17-56, Equilibrio de los grupos tisulares con la presión parcial
inspiratoria. Estas curvas muestran, en función del tiempo, el acercamiento
de las presiones parciales en los alvéolos y en los tres grupos principales de
tejido hacia la presión parcial inspiratoria. La presión parcial en el GRV se
equilibra con rapidez con la presión parcial alveolar, mientras que el GM lo
hace con más lentitud, y el GG todavia más despacio, Para los anestésicos
limitados por perfusión como el óxido nitroso, la presión parcial alveolar se
eleva tan rápido que el Índice de elevación de la presión parcial del GRV
está tan limitado por su elevación hacía la presión parcial alveolar como
por la elevación de P,,, hacia P,. Para los anestásicos limitados por la van-
tilación como halotano, el índica al que sube la presión parcial en el GRV
está limitado no por su acercamiento a la presión parcial alveolar sino por
la elevación de la presión parcial alveolar hacia la inspiratoria. En otras
palabras, el paso limitante del índice es el equilibrio de la presión parcial
alveolar con la presión parcial inspiratoria. La línea punteada muestra el
punto en el que la presión parcial es 63% para FP, y la constante de tiempo
para el equilibrio de cada grupo tisular con P,se aproxima por el tiempo en
que cada curva cruza esta línea,
aumento de la presión parcial alveolar acelerarán la inducción.
Al contrario, como el equilibrio del tejido con la presión parcial
arterial no es limitante del índice, los cambios fisiológicos o
patológicos que acortan la 7[Pagy > Pan) tendrán poco efecto
en el tiempo de inducción (véase más adelante).
Los anestésicos limitados por la perfusión tienen una 7[P,;,
=> P;) de magnitud simular a t[ Pory > Pan) porque su A(san-
gre/gas) es baja. La inducción y la recuperación ocurren con
rapidez, y ni r(P., > P1) ni T[Pogy > Parr) pueden ser claros
limitantes del índice. Por tanto, el tiempo de inducción puede
verse afectado por cambios en el Índice de elevación de la pre-
sión parcial alveolar o por el índice en que Psyc se acerca 4
Par: (p. ej., véase más adelante la exposición de la hiperventi-
lación). Los cambios fisiológicos pueden alterar el equilibrio
entre T[Paw Pi) y [Poy => Pu). Véase la fig. 17-6 para una
comparación gráfica de la cinética de los anestésicos limitados
por ventilación y perfusión.
La característica que distingue a los anestésicos limitados
por la ventilación de los limitados por la perfusión es el co-
eficiente de partición sangre/gas, Asangre/gas). Con el menor
Msangre/gas) de los anestésicos limitados por la perfusión, el to-
rrente sanguíneo remueve menos anestésico de los alvéolos; así,
la presión parcial alveolar se eleva más rápido y la inducción se
acelera (fig. 17-7). Este es el punto clave, aunque la correlación
puede parecer paradójica al principio: los agentes menos solu-
bles en la sangre inducen la anestesia con mayor rapidez.
Presión parcial alveolar como una fracción de la
Oxádo nitroso,
) = 0.47
Deañurano, 4 = 0.45
— GM
presión parcial inspiratoria (Pas/P;)
—GG isofturano, A= 1.4
63% equilibrio
0.6 -=
o
h
l
0.2
Eter, A =12
y TIT
100 0,0 Y u Y
0 10 20 30
Minutos de administración
FIGURA 17-7. Índice de acercamiento de la presión parcial alveolar
hacia la presión parcial inspiratoria. Para los fármacos can Asangre/gas|
más bajo, como el óxido nitroso, ta presión parcial alveolar se aproxima a
la inspiratoria con rapidez, mientras que para los fármacos con Alsangra/
gas) más alto, como el éter dietílico, la presión parcial alveolar se aproxima
ala inspiratorie mucho més despacio. Le nea punteada muestra el punto
an el que PauP, = 0.63; la constante de tiempo T (Py, + A) es aproximada
para al tiempo en que cada curva cruza esta línea. A = Alsangre/gas). Étar,
óter dietíico,
Para aclarar, considere dos anestésicos hipotéticos que di-
fieren solo en Msangre/gas) (fig. 17-8); el anestésico A tiene un
bajo Msangre/gas), y el anestésico B tiene un alto Alsangre/gus).
Como ambos son idénticos en Maceite/gas), tienen la misma
CAM. También tienen idénticos Mcercbro/sangre), así que su
TlPoereteo > Paryy es el mismo (véanse las ecuaciones 17-12 y
17-13), Para anestesiar, ambos deben lograr la misma presión
parcial en el SNC, Sin embargo, en cualquier presión parcial
dada la sangre y el SNC contienen más moles del anestésico B
que del A, porque el anestésico B es más soluble que el A en
la sangre y el SNC, La transferencia de una mayor cantidad de
moles del anestésico B fuera de los pulmones hace más lento el
índice de elevación de P,;,, así que el anestésico B necesita más
tiempo que el A para lograr la presión parcial anestésica en el
SNC (fig. 17-8).*
"En este modelo hipotético se puede notar que la concentración
del anesté-
sico B en el SNC en yu conjunto sería más alta que la del anestésico A en un
punto de tiempo:en particular, Por tanto, se podría preguntar cómo puede el
unestésico B tener una inducción más lenta, si la anestesia ocurre cuando se
alcanza una concentración particular (0.05 M) en el sitio de acción (véase “La
regla de Meyer-Overton” más atrás). En este punto se debe reconocer
que el
cerebro es ante todo acuoso, pero los inestésicos tienden a tener un sitix) de
ucción hidrófobo, y que ambos anestésicos deben tener la misma concentra-
ción (0.05 M) en las porciones hidrófobas clave del cerebro a sus presion
parciales anestésicas. Sin embargo, el anestésico B, que tiene más hidrosolu-
bilidad [Asangre/gas)], tendrá más partición que el
A en las porciones acuosis
del cerebro. Para proveer concentraciones acuosas más altas deben transfe-
rirse muchos más moles del anestésico B que del A desde los pulmones,
Li conclusión gencral se sostiene si Alaceite/gas) y por tanto CAM di-
fieren para ambos anestésicos hipotéticos. La Py, para un agente menos
hernosoluble se clevará proporcionalmente más rápido hacia P, que para un
agente más hemosoluble, sin importar cuál es P, (note que Py será mayo!
para el anestésico menos liposoluble). Un Maceite/gas) más alto permite que
el anestésico surta efecto a menor presión parcial, pero no afecta el índice
proporcional ul que se eleva la presión parcial.

(O) Inicio Py), = 0.1 atm (E) Inicio Pa, = 0.1 atm
A (sangre/gas) = 0.5 ? (sangre/gas) = 11
rr rr rr rr
Final Pay = Pan = 0.087 atm Final Pay, = Par; = 0.0083 atm
rcrrr eno errar
rr
rra
AGURA 17-8. ¿Por qué los anestésicos con Alsangre/gas) más bajo tie-
nen tiempos de inducción más cortos? Considere dos anestésicos de ¡igual
potencia inspirados e la misma presión parcial, P. Ántes de que se capture
cualquier moléculs anestésica de los alvéolos a la sangre, la presión parcial
alveolar, Py, de cada anestésico es 0.1 atm, Esta presión parcial estaria
representada en el diagrama por 12 “esferas” anestésicas en cada alváolo.
Para cada anestésico tiene lugar entonces el equilibrio de las presiones par-
ciales en el alvéolo y en los capilares. Para un agente relativamente heme-
toinsoluble con Alsangre/gas) + 0.5 [anestésico A, que se parece al óxido
nitroso, desflurano y sevoflurano], ta trensterencia de una pequeña cantidad
de anestésico desde el alváolo eleva en forma importante le presión parcial
en los capilares. Para Nustrar, considere un tiempo, í,, cuando el volumen
de sangre que ha fluido más allá de la pared alveolar es igual al volumen
gel alvéolo. En ese tiempo la concentración en el alvéolo será el dobla que
le de los capilares (porque Asangre/gas) = 0.5; véase el recuadro 17-2), es
decir, se han transferida cuatro de las “esferas” del alváolo a los capilares,
y quedan ocho “esteras” en el alváclo. La presión parcial en el alvéola habrá
caído ahora a (8/12) < 0.1 = 0,067 atm. Esta es tembién la presión parcial
on los capilares. En contraste, por cada sgente hemosoluble con Alsangre/
gas) = 11 lanestésico B, que se parece al áter dietílico), cantidades más
grandes de anestésico deben disolverse en la sangre para elevar la presión
parcial en los capilares. Al usar la misma ilustración de arriba, a £, 11 de
las 12 “esferas” se habrán transferido del alvéolo a los capilares, y la Py,
restante estará dada por (1/12) < 0,1 = 0.0083 atm. Así, aunque la presión
parcial inspiratoria de ambos anestésicos es la misma, el tiempo t, la Py, y
ta Pan del anestésico A serán ocho veces más altos que los del anestésico B.
En alrededor de 2 minutos ttabla 17-3) Pese, también llegará a esos valores.
Por lo tanto, la presión parcial cerebral se eleva hacia la presión parcial
inspiratoria con más rapidez para el anestésico A que para el B les decir,
el tiempo de inducción del anestésico A es mucho más corto que para Bl).
Si el lector se confunde por el hecho de que más moléculas de anestésico
B son llevadas al cerebro, recuerde que AMsangre/gasjes —1 para todos
los anestésicos de uso común [esto es, para cada agente, Asangre/gas)
es aproximadamente igual a A(cerabro/gas); véase la tabla 17-2). Por tanto,
de modo proporcional muchas más moléculas del anestésico B que del A
deben entregarse al cerebro para elevar la presión parcial de cada agente
en cantidades equivalentes. Véanse los recuadros 17-1 y 17-2 y el apéndice
A para las definiciones.
Aplicaciones del modelo de captura
En la siguiente exposición es crucial recordar que la principal
responsabilidad del anestesiólogo es mantener al paciente bien
oxigenado y con signos vitales estables mientras manipula la
presión parcial inspiratoria del anestésico para conservar
la profundidad de anestesia deseada.
Armado con el modelo de captura, el anestesiólogo puede
predecir los efectos de los cambios cardiopulmonares y los esta-
dos patológicos en la profundidad de la anestesia, Los cambios
en la ventilación y en el gasto cardíaco pueden ser causados
por el mismo anestésico general, el trauma de la cirugía u otros
procesos fisiológicos o fisiopatológicos.
Capítulo 17 Farmacología de la anestesia general 275
Los efectos de los cambios en la ventilación y del gasto car-
díaco sobre Pgwc son más grandes cuanto mayor es la diferencia
entre P, y Pay; es decir, en una etapa temprana de la anestesia
(fig. 17-6). Para entender esto considere la presión parcial en
el retorno venoso mixto (RVM), Pgyy, el cual es un promedio
ponderado de las presiones parciales en cada uno de los grupos
tisulares, donde Pggy hace el mayor aporte, porque el GRV re-
cibe la mayoría del gasto cardíaco (fig. 17-4), Cuando Pu, (y
por tanto Pagy) es mucho menor que Pi, Paya es baja, y el to-
rrente sanguíneo puede llevar grandes cantidades de anestésico
lejos de los alvéolos u los tejidos. Bajo estas condiciones, el
índice de captura de anestésico desde los alvéolos a la corriente
sanguínea puede modificarse en gran medida por los cambios
cardiopulmonares, y Pswe puede verse muy afectado por los
cambios en la ventilación y en el gasto cardíaco. A medida que
cada grupo tisular sucesivo se aproxima a la saturación con el
anestésico, Payy se acerca a P¡. Cuando Pyyy es casi igual a Py,
el torrente sanguíneo ya no puede remover mucho anestésico de
los pulmones bajo ninguna circunstancia, y los cambios en la
ventilación o en el gasto cardíaco tienen poco efecto en Psyc.
Al inicio de la administración anestésica el lapso de tiempo
durante el cual hay una diferencia significativa entre P; y Puy
aumenta con el Msangre/gas). Con los anestésicos limitados por
la ventilación, como el éter dietílico y el halotano, el tiempo
prolongado durante el cual P,;, permanece detrás de P¡ permite
que los cambios cardiopulmonares modulen a P.,y de modo sig-
nificativo, lo que lleva de forma potencial 4 cambios inespe-
rados en las presiones parciales de SNC, Con los anestésicos
limitados por la perfusión, como el óxido nitroso, la presión
parcial alveolar se eleva tan rápido que P,;, es bastante menor
que P, solo por poco tiempo, lo que minimiza el lapso en el que
los cambios cardiopulmonares pudieron tener un efecto signifi-
cativo en Psye (fig. 17-7),
Efectos de los cambios en la ventilación
La hipoventilación disminuye la entrega de anestésico a los
alvéolos. Mientras tanto, la remoción del anestésico de los al-
véolos continúa siempre que se mantenga el gasto cardíaco,
En consecuencia, la presión parcial alveolar se eleva con más
lentitud, y se prolonga el T[P., => P¡). En otras palabras, la hi-
poventilación hace más lenta la inducción, Este efecto es mayor
con los anestésicos limitados por la ventilación que por la per-
fusión (Gig. 17-94).
Los anestésicos generales en sí mismos pueden causar hipo-
ventilación al deprimir el centro respiratorio medular. De esta
manera, la hipoventilación inducida por el anestésico establece
un circuito de retroalimentación negativa benéfica en la profun-
didad de la anestesia. Aumentar la profundidad de la anestesia
causa depresión medular, la que a su vez deprime la respiración.
El efecto benéfico de esta respuesta fisiológica es que la ventila-
ción deprimida hace más lento el índice de elevación de la pre-
sión parcial alveolar, mientras que la perfusión sigue sacando
anestésico del pulmón al mismo ritmo (fig. 17-5). Así, P,;, cae
y poco después la presión parcial del anestésico en la medula
cae también, Esta reducción en la Pswc alivia la depresión res-
piratoria. En el ejemplo extremo de un paro respiratorio no hay
ventilación que lleve el anestésico a los alvéolos, pero el gasto
cardíaco continúa la distribución del anestésico a los alvéolos y
el GRV al GM y al GG. En el caso del éter dietílico la reducción
en la Pgwe puede ser de la magnitud suficiente para que la ven-
tilación espontánea se reanude,
La hiperventilación entrega el anestésico con más rapidez a
los alvéolos. Esto reduce la constante de tiempo para el equili-
276 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
(E) Efectos de la ventilación
1.0
Minutos
== Ventilación 2 Límin = Ventilación 8 Límin
(E) Efectos el gasto cardíaco
1,0
0 20 40
Minutos
32 Gasto cardiaco 2 Límin = Gasto cardíaco 18 Límin
HGURA 17-9. Efectos de los cambios en la ventilacióny el gasto cardíaco
en el índice al que la presión parcial alveolar se eleva hacia la presión
parcial inspiratoria, El indice de equilibro de la presión parcial alveolar con
la inspiratoria puede ser afectado por cambios an la ventilación (A) y en el
gasto cardiaco (B). Aumentar la ventilación de 2 L/min (líneas punteadas)
a 8 Umin (lineas sólidas) acelera el equilibrio. Por otra parte, aumentar el
gasto cardiaco de 2 L/min (líneas punteadas) a 18 Limin (líneas sólidas)
desacelera el equilibrio. Ambos efectos son más grandes para los gases
hemosolubles, como halotano y éter dietílico, que tienen tiempos de
inducción muy lentos. Para el óxido nitroso al indice de equilibrio es tan
rápido que cualquier cembio causado por la hiperventilación o el gasto
cardiaco disminuido es pequeño, Las fíneas punteadas horizontales
representan un equilibrio de 63% de Py con F, y el tiempo requerido para
que cada curva cruce esta línea representa ríPalv — PI),
brio entre la presión parcial alveolar y la inspiratoria (recuerde
que T[P.y > P¡] = CRE/V7, en el caso limitante). Sin embargo,
la hipocapnia inducida por la hiperventilación puede disminuir
el flujo sanguíneo cerebral de modo concomitante, lo que eleva
la T(Ponc > Pan). Así, mientras que la presión parcial en los al-
véolos se eleva con rapidez, el índice de equilibrio entre el SNC
y los alvéolos puede ser más lento. El efecto neto depende de
cuál de estos dos pasos es limitante del índice. Para los anestési-
cos limitados por perfusión, como el óxido nitroso, la reducción
en el flujo sanguíneo cerebral causa una inducción más lenta.
Para los anestésicos limitados por la ventilación más solubles,
como el éter dietílico, la entrega más rápida del anestésico a los
alvéolos acelera la inducción. Para anestésicos limitados por la
ventilación menos solubles, como isoflurano, los efectos apenas
se equilibran, y la inducción no se afecta de manera significativa.
Efectos de los cambios en el gasto cardíaco
A presiones parciales anestésicas más altas que las requeri.
das para deprimir el centro respiratorio, el gasto cardíaco cae,
Cuando esto pasa el torrente sanguíneo remueve el anestésico de -
los alvéolos a un ritmo más lento. En consecuencia, la presión
parcial alveolar se eleva más rápido (fig. 17-9B). Como la presión
parcial alveolar se equilibra con relativa rapidez con el GRY (amm
al gasto cardíaco más bajo), la presión parcial en el SNC tam.
bién sube con más rapidez. En otras palabras, el gasto cardíaco
reducido acelera la inducción, Este efecto es más marcado con -
los anestésicos limitados por la ventilación que por la perfusión,
Aún más, la depresión cardíaca inducida por anestésicos es-
tablece un circuito de retroalimentación positiva dañina en la
profundidad de la anestesia. Aumentar la Pgyc deprime la fun-
ción cardíaca, lo que eleva más P,,, que a su vez eleva más -
Psxc, lo que suprime aún más la función cardíaca. Si hay paro
cardíaco deben tomarse medidas positivas para restaurar la cir-
culación (p. ej., resucitación cardiopulmonar [RCP]) mientras
se reduce la presión parcial alveolar a través de la respiración
controlada con oxígeno.
El gasto cardíaco elevado aumenta la perfusión a los pulmo-
nes y acelera el equilibrio entre los alvéolos y los tejidos. Sin -
embargo, dado que el flujo sanguíneo aumentado a los pulmo-
nes retira anestésico de los alvéolos a un ritmo más rápido, el -
índice de elevación de la presión parcial alveolar se hace más
lento. Por tanto, el gasto cardíaco aumentado hace más lenta la
inducción, Este efecto es mayor con los agentes limitados por la
ventilación que por la perfusión.
Efectos de la edad
En relación con su peso corporal, los niños pequeños como Mat-
thew tienen mayor ventilación que los adultos, Este efecto tiende
a acelerar la inducción. Sin embargo, los niños también tienen
un gasto cardíaco relativamente más alto que los adultos, y esto
hace más lenta la inducción, Aunque podría esperarse que estos
efectos se anularan de forma mutua, dos factores adicionales
hacen que la presión parcial del anestésico en el retorno venoso
mixto se eleve más rápido en los niños. Primero, comparada con -
los adultos, en los niños una proporción mayor de flujo sanguí-
neo llega al GRV, lo que causa una presión parcial de anestésico -
más alta en el retorno venoso mixto al inicio de la anestesia.
Segundo, la menor capacidad de los tejidos infantiles para el
anestésico acelera el Índice al que los tejidos se saturan con anes-
tésico. Ambos efectos llevan a un incremento en la diferencia de
la presión parcial alveolar a venosa, porque Pyym se eleva con
más rapidez, lo que altera la remoción de anestésico por la cir-
culación pulmonar y modera el grado en el que el gasto cardíaco
hace más lenta la elevación de la presión alveolar parcial.
Por tanto, los aumentos proporcionales en la ventilación y
el gasto cardíaco se traducen en una elevación acelerada de la
presión parcial alveolar y una inducción más rápida en los niños
que en los adultos (Gig, 17-10). Los anestésicos limitados por
la ventilación, que son los más afectados por los cambios car-
diopulmonares, tienen una inducción marcadamente más rápida
en los niños. Por esta razón bay que tener cuidado de provocar
niveles inesperadamente tóxicos de anestésico durante la induc-
ción de la anestesia en los niños.
Efectos de los estados anormales
En un shock hemorrágico la perfusión al SNC puede mantenerse
de cara a una disminución en cl gasto cardíaco e hiperventilación,
los cuales aceleran la elevación en la presión parcial alveolar del
anestésico, PRVM también sube más rápido por la perfusión rela-

0.9 =—
Niños
(1-5 años)
0.8 -
0.7 -
E Aduitos
o.
0.6
0.5 -
0.4 Y y Y Y Y Y
0 10 20 30 40 50 60
Minutos de anestesia
AGURA 17-10. Inducción de la anestesia en los niños. Usando halotano
como ejemplo, la presión parcial alveolar del anestésico se eleva con más
rapidez en los niños que en los adultos. Este tiempo de inducción más
rápido an las niños deriva de un equilibrio entre su respiración aumentada
(que favorece una inducción más rápida) y su gasto cardíaco disminuido (que
fomenta una inducción más lenta). El aumento dependiente del tiempo en
la presión parcial venosa mixta del anestésico limita su captura desde los
pulmones, lo que mengue el efecto del gasto cardíaco elevado en el tiempo
de inducción.
tivamente mayor al GRY, lo que reduce la capacidad de la circula-
ción pulmonar para retirar el anestésico de los alvéolos y acelerar
aún más la elevación en la presión parcial alveolar. En pacientes
con shock hemorrágico la combinación aditiva de estos efectos
puede acelerar la inducción a un grado significativo. En tales
casos se prefieren los anestésicos limitados por perfusión, cuya
cinética no se ve muy afectada por los cambios cardiopulmona-
res, sobre los agentes limitados por la ventilación (fig. 17-9),
En una disparidad ventilación/perfusión (V/Q) (p. ej., en la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]), algunos
alvéolos están subventilados y sobreperfundidos, mientras que
otros pueden estar bien ventilados pero subperfundidos. Debido
2 que la presión parcial alveolar del anestésico sube más despa-
cio en los alvéolos subventilados, la presión parcial del anestésico
en la sangre arterial que sale de estos alvéolos es más baja de lo
normal, Por el contrario, la presión parcial del anestésico que sale
de los alvéolos bien ventilados pero subperfundidos es más alta de
lo normal. Como los alvéolos antes sobreperfundidos aportan un
gran porcentaje de la perfusión total, el promedio ponderado de
la presión parcial del anestésico en la sangre que sale del pul-
món se reduce. De este modo, Psye se equilibra con una pre-
sión parcial arterial más baja de lo normal y puede no alcanzar el
nivel requerido para inducir la anestesia. Por tanto, se requieren
presiones parciales inspiratorias más altas para compensar los
efectos de la disparidad de V/Q. Los anestésicos limitados por la
ventilación mitigan un poco este efecto porque la presión parcial
en los alvéolos subperfundidos y sobreventilados sube más rá-
pido de lo normal. Por esta razón los anestésicos limitados por la
perfusión son los más afectados por la disparidad de V/Q,
Con base en los principios y ejemplos antes analizados y
resumidos en la tabla 17-4, debería ser posible hacer prediccio-
nes razonables sobre el efecto de otros cambios en la función
cardiopulmonar sobre la inducción de la anestesia.
Capítulo 17 Farmacología de la anestesia general 277
: TABLA 17-4 Resumen de los efectos de las variables
fisiológicas, fisiopatológicas y clínicas en
el índice de inducción de ln anestesia
ATAR AA ET AA TS
NINA TA AIN EN
Hipervantlación (anestésicos Hiperventilación (anestésicos
limitados por la ventilación) fimitados por la perfusión)
- Disminución del gasto Hipovontilación
cardíaco
Corta edad (es decir niños) Aumento del gasto cardíaco
Shock Enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
Tirotoxicosis Derivación de derecha a izquierda
Pi inicial más alte que la Pes —
final
El efecto de los cambios an las variables fisiológicas en el indica de inducción
puede predecirse con base en el modelo de captura de los anestésicos
inhalatorios. Las entidades on la columna izquierda aceleran la inducción,
miontras que las entidades a la derecha la hacen más lonta, como se vio en el
toxto, Noto que el efecto de la hiperventiación dopende de si se administra un
anestésico imitado par la ventilación o por la perfusión (vésse el texto].
Control de la inducción
El anestesiólogo puede disminuir el tiempo de inducción al es-
tablecer la P, inicial más alta que la Pgwc deseada final. (Este
concepto es similar al de la carga de una dosis, analizado en el
cap. 3.) Como la constante de tiempo de equilibrio de Pswc con
P¡ no depende del nivel absoluto de P¡, la administración del
anestésico por una cantidad dada de tiempo siempre causa el
mismo equilibrio proporcional de Pgyc con P,. En consecuencia,
una Pene absoluta dada se alcanza más rápido cuando P, es más
alta porque PSNC es una fracción más pequeña de la Py más alta.
El Dr. Snow aprovechó este concepto al comenzar con isoflurano
a una P, de 0,02 atm, aun cuando la CAM de isoflurano es de
solo 0.0114 atm. Sin embargo, el anestesiólogo debe recordar re-
ducir la P, a medida que P.yy se acerca al valor objetivo, o, como
demostró el Dr. Snow, cuando Pexe se equilibre con esta P, más
alta causará depresión cardiopulmonar (fig. 17-11),
Recuperación
Es descable que lá recuperación de la anestesia general sea rá-
pida, para que los pacientes puedan mantener sus propias vías
aércas tan pronto como sea posible después de la cirugía. En
general, las fases de recuperación de la anestesia ocurren en
secuencia inversa a las de la inducción, incluida la desagradable
fase de excitación (fig. 17-1). Durante la recuperación la pre-
sión parcial del anestésico en el retorno venoso mixto (Pay)
es el promedio ponderado de las presiones parciales en el GRV,
GM y GG, donde GRYV hace el mayor aporte (véase la fig. 174),
La ventilación remueve el anestésico del torrente sanguíneo al
aire exhalado, por lo que el aumento en la ventilación siempre
acelera la recuperación. Como es el caso con la inducción, la
recuperación de la anestesia con agentes limitados por la perfu-
sión es rápida, mientras que la recuperación con agentes limita-
dos por la ventilación es más prolongada.
No obstante, la recuperación difiere de la inducción en varias
formas importantes. Primero, el anestesiólogo puede aumentar
la presión parcial inspiratoria del anestésico para acelerar el
proceso de inducción, mientras que con la recuperación, la pre-
 218 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Estado clínico
del paciente
0.03
Depresión
respiratoria
.-» Continúa a P,= 0.04 atm (rango tóxico)
Presión parcial alveolar (atm)

Ln?

0.02 —
Anestesia
P, varía entre 0,015 y 0.02 atm
(rango terapéutico)

0.01 — Poorobro deseada

para la anestesia Despierto
P¡= 0.04 atm P - 0.01 aim
(rango
subterapéutico)
o
3

10 15
o

Tiempo (min)

HGURA 17-11, Aplicar sobrepresión para acelerar la inducción. Con el halotano como ejemplo, el anestesiólogo puede usar una P, Inicial mayor que la
Peeratro final deseada para acelerar la inducción. Si la presión parcial deseada de enestósico en el cerebro es de unas 0,013 atm, entonces el anestesiólogo
puede administrar al inicio el anestésica inspiratorio a una presión parcial más alta, por ejemplo, 0.04 atm. Este mátodo es efectivo porque la constante de
tiempo para Py. > P, es independiente del valor absoluto de P. En otras palabras, si aumenta P,, entonces la razón Pyy/P, aumentará de forma proporcional
al mismo ritmo, lo que causa una mayor elevación absoluta en Py, an una cantidad dada de tiempo. Sin embargo, el anestesiólogo debe asegurarse de dis-
minulr la presión parcial inspirada a tiempo, o la Piczo deseada para la anestesia puede sobrepasarse y alcanzar en cambio presiones parciales capaces
de causar depresión respiratoria. Por otra parto, si la presión parcial iniciada se reduce con demasiada rapidez el paciente puede despertarse al disminuir
Ps, debido a la captura del anestésico desde los alvéolos al torrente sanguineo (fo que no se muestral.

sión parcial inspiratoria no se puede disminuir por debajo de
cero. Segundo, durante la inducción todos los compartimentos
tisulares comienzan a la misma presión parcial (cero). En con-
traste, al inicio de la recuperación los compartimentos pueden
tener presiones parciales muy distintas según la duración de la
anestesia y las características del anestésico. El GRV se equili-
bra con rapidez con la presión parcial alveolar durante la mayo-
ría de los procedimientos quirúrgicos, pero el GM puede o no
equilibrarse, y el GG lo hace con tal lentitud que, en todos los
procedimientos menos los más largos, Pag está lejos del equi-
librio, En consecuencia, durante la recuperación la perfusión
redistribuye el anestésico por debajo de su gradiente de presión
parcial del GRV al GM y GG, así como al pulmón. Debido a
esta redistribución, la reducción inicial de la presión parcial al-
veolar durante la recuperación es más rápida que el correspon-
diente aumento durante la inducción. Esta disminución inicial
en la presión parcial alveolar está dominada por la reducción en
la presión parcial del GRV. Cuando la presión alveolar cae al
nivel del GM, entonces la reducción en la presión parcial del
GM se vuelve limitante del índice y lo mismo ocurre después
con el GG. Si el GM o el GM y el GG se sobresaturan después de
una administración prolongada de anestésico, la recuperación
también se prolongará (fig. 17-12).
En tercer lugar, aunque el anestésico es proveído mediante la
ventilación, se puede eliminar a través de ella o del metabolismo,
En la mayoría de los casos el metabolismo no es una ruta impor-
tante de eliminación anestésica, con excepción del halotano por-
que el metabolismo puede representar 20% de su eliminación,
Por último, el flujo saliente de las presiones parciales altas
del óxido nitroso en los pulmones puede causar un efecto lla-
mado hipoxia de la difusión, Para entenderlo es útil comprender
primero un efecto de la inducción anestésica llamado efecto de
concentración, Cuando se administran altas presiones parcia-
les de óxido nitroso, el índice de captura del anestésico por la
sangre puede ser muy grande, del orden de 1 L/min para una
mezcla de óxido nitroso a 75%. El gas absorbido es remplazado
con rapidez por el gas inspirado que flota dentro del pulmón,
lo que aumenta la ventilación alveolar en 1 L/min por encima
de la ventilación por minuto normal y por tanto acelera la in-
ducción.
La hipoxia por difusión es un concepto opuesto al efecto de
concentración. Cuando se termina la anestesia el gas de Óxido
nitroso se difunde fuera de la sangre y dentro de los alvéolos a
un índice alto debido a la diferencia de la alta presión parcial
entre estos dos compartimentos (recuerde la ley de Fick). Este
volumen de óxido nitroso desplaza hasta 1 L/min de gire que
de otra forma habría sido inhalado. Por tanto, la presión parcial
alveolar (y arterial) de oxígeno cae. La disminución no es sig-
nificativa en un paciente saludable, pero puede amenazar a un
paciente en estado crítico. Para contrarrestar este efecto se suele
administrar oxígeno puro por unos minutos después de la anes-
tesia con óxido nitroso, como hizo el Dr. Snow con Matthew.
Il FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS
GENERALES Y ADYUVANTES
Fármacos anestésicos inhalatorios
Del análisis precedente se pueden distinguir dos propiedades
fisicoquímicas de los anestésicos inhalatorios que predicen su
comportamiento. Primero, el coeficiente de partición aceite!
agua predice la potencia; un anestésico con un Maceite/gas)
más alto es más potente y causa anestesia a presiones parcia-
les más bajas. Segundo, el cocficiente de partición sangre/gas
predice el índice de inducción; un anestésico con un Msangre/
gas) más bajo tiene un tiempo de inducción más corto. Por lo
 Capitulo 17 Fermacología de la anestesia general 279

Óxido nitroso Halotano Metoxiflurano

% (sangre/gas) = 0.47 ) (sangre/gas) = 2.3 1. (sangre/gas) = 13.0
1.0
Minutes of Anesthesia
sas DO
e .... 240 €.

—]
— 120
-—- 60
) — 90
-— 15

120

Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)

FIGURA 17-12. Recuperación de los anestésicos inhalatorios, Estas curvas muestran, como una función del tempo, la presión parcial exhalada del anos-
tósico (P,) como una fracción de la presión parcial exhalada al momento en que la administración del anestésico cesa | Pg). El indice de recuperación es
inversamente proporcional al Msanore/gas) del anestésico, porque los anestésicos con valores más bajos de Msengre/gas) se aquilibran más rápido entre
las presiones parciales alveolar e inspiratoria [esta última es de cero después del cesa de la administración anestésica). El índice de recuperación también
es proporcional a la duración de la anestesia porque fas presiones parciales de anestésico en los grupos muscular y graso aumentan con la duración, En
la recuperación el anestésico se redistribuye desde estos tejidos de lanto equilibrio y alte capacidad a los vasos sanguíneos con mayor irrigación, lo que
disminuye el Índice de caida de Pontes Este efecto ocurre solo con una anestesia de larga duración (véase el texto),

común hay una compensación entre la inducción rápida y la
alta potencia, Un anestésico que tiene una rápida inducción, in-
dicada por un bajo AMsangre/cerebro), suele tener baja potencia,
representada por un bajo Maceite/gas). Al contrario, un anesté-
sico muy potente con un alto Maceite/gas) suele tener un alto
Msangre/gas) y por tanto un largo tiempo de inducción (véase
la tabla 17-1).
Halotano tiene un alto A(accite/gas), lo que provee una alta
potencia y, por tanto, una baja CAM; sin embargo, el agente
también tiene un alto A(sangre/gas) y causa inducción y recu-
peración lenta. El olor no irritante de halotano lo hace útil en la
anestesia pediátrica, pero sevoflurano lo reemplaza cada vez más
en este uso (véase más adelante). Una desventaja de halotano
es que sus metabolitos tóxicos pueden causar hepatotoxicidad
mortal. La incidencia de este grave efecto adverso es de alrede-
dor de 1 en 35000 en las poblaciones adultas, pero mucho más
baja en las pediátricas; esta es otra razón de su papel continuo
en la anestesia pediátrica, Otro efecto raro pero con potencial
letal, a menudo visto con halotano, pero solo en ocasiones con
los otros anestésicos halogenados, es la hipertermia maligna. La
susceptibilidad para dicha reacción adversa es hereditaria, por lo
común como una mutación dominante autosómica en el canal de
Ca*” del retículo sarcoplasmático (también conocido como el
receptor rianodina). En individuos que expresan esta mutación,
halotano causa un eflujo cálcico descontrolado del retículo sar-
coplasmático, con la subsecuente tetania y producción de calor,
La hipertermia maligna se trata con dantroleno, un antagonista
que bloquea la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático.
isoflurano y enflurano son de algún modo menos potentes que
halotano [tienen un Maceite/gas) más bajo], pero se equilibran
más rápido por su A(sangre/gas) más bajo. Enflurano se defuo-
rina metabólicamente a un grado mayor que isoflurano y por
tanto puede tener más riesgo de causar toxicidad renal. También
induce actividad parecida a la convulsión en el EEG de algunos
pacientes. Es probable que isoflurano sea el anestésico de más
amplio uso hoy en día,
Aunque menos potente que isoflurano y enflurano, el éter
dietílico es de todas formas bastante potente, con un A(accite/
gas) muy alto. Sin embargo, debido a su inflamabilidad y bas-
tante lenta inducción, atribuible a su A(sangre/gas) en extremo
alto, este agente ya no es de uso común en Estados Unidos y
Europa. No obstante, su bajo precio y facilidad de aplicación
fomentan su uso continuo en los países en desarrollo,
El óxido nitroso tiene un A(sangre/gas) muy bajo y se equí-
libra con extrema rapidez. Sin embargo, su bajo Afaceite/gas)
causa una CAM muy alta, cerca de una atmósfera. Por tanto, la
necesidad de mantener una presión parcial de oxígeno aceptable
(por lo común mayor a 0.21 atm) evita alcanzar la anestesia
completa con solo óxido nitroso, y este agente suele emplearse
en combinación con otros (véase la sección “Anestesia balan-
ceada”),
Desflurano y sevoflurano son los anestésicos más nuevos que,
por diseño, tienen bajos Msangre/gas); los tiempos de equilibrio
entre sus presiones parciales alveolar e inspiratoria son casi tan
cortos como los del óxido nitroso, Aún más, son mucho más
potentes que el óxido nitroso porque sus coeficientes de par-
tición accitc/gas son más altos. Así, estos anestésicos ofrecen
grandes mejoras sobre los antiguos. No obstante, desflurano no
tiene una buena de la anestesia porque estructura química irrita
la vía aérea y tiene el potencial de causar tos o laringoespasmo.
Sevoflurano posee un sabor dulce pero puede ser químicamente
inestable cuando se expone a algunos adsorbentes de dióxido
de carbono en la maquinaria anestésica, y se degrada a un com-
puesto olefínico con potencial nefrotóxico. Estas desventajas se
han superado con maquinaria más avanzada, y sevoflurano va
ganando popularidad.
280 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Agentes anestésicos intravenosos
Los anestésicos intravenosos, como los barbitúricos (véase tam-
bién el cap. 13), permiten una rápida inducción, Los barbitúricos
de acción ultracorta, como tiopental, pueden inducir anestesia
quirúrgica en segundos. Como compuestos no volátiles, los
anestésicos intravenosos difieren de los inhalatorios en que no se
pueden remover del cuerpo por ventilación, por lo que se debe
tener mucho cuidado durante su administración para evitar una
grave depresión medular que no se revierta con facilidad. El mé-
todo principal de remoción de estos fármacos del SNC es por
redistribución del GRV al GM y por último al GG. Entonces, el
metabolismo y/o la excreción disminuyen con lentitud los nive-
les generales del fármaco en el cuerpo (fig. 17-13).
Propofol es un importante anestésico intravenoso preparado
de una formulación intralipídica, Este fármaco produce anes-
tesia a un índice similar al de los barbitúricos de acción ultra-
corta, Propofol se redistribuye y metaboliza con rapidez, lo que
favorece una recuperación más rápida que con barbitúricos. Se
usa para inducción y mantenimiento, en especial para procedi-
mientos quirúrgicos cortos, donde su rápida eliminación propi-
cia una veloz recuperación y una alta temprana. El preparado
farmacéutico intralipídico de propofol rara vez es fuente de in-
fección, y el preparado lipídico provee una gran fuente calórica;
estas consideraciones pueden ser importantes en pacientes crí-
ticos que pueden recibir infusiones prolongadas del anestésico,
Etomidato es un imidazol usado para inducir la anestesia
porque su cinética es similar a la de propofol, Este anestésico
causa mínima depresión cardiopulmonar, tal vez por su singular
100 —
Sangre
80 —- GM
2
3
> 60- GRV
o tos de los antagonistas competitivos pueden revertirse con un
o
= inhibidor de la acetilcolinesterasa como neostigmina,
40 —
GG
a
20 +
o —-
0.1 1 10 100
Tiempo (min)
FIGURA 17-13, Distribución de un bolo de anestésico intravenoso. Cuando
se administra un bolo de anestésico intravenoso al principio se trensporta a
través del sistema vascular al corazón, y de ahí se distribuye a los tejidos. El
grupo rico en vasos (GRV) recibe el porcentaje más sito del pasto cardíaco;
esta concentración onestósica sube con rapidez, y alcanza un pico en 1 mi-
nuto. La subsecuente radistribución del anestásico ul grupo muscular (GM)
reduce de forma rápida al nivel anestésico del GRV. Debido a ta muy baja par-
fusión del grupo graso (66), le redistribución del GM al G6 no ocurre hasta
mucho después. Note que la rápida distribución del GRV al GM no ocurre si
el GM ha llegado antes a la saturación a través de una administración pro-
longada del anestésico (que no se muestra); eso puede causar una toxicidad
significativa si se administran barbitúricos intravenosos en forma continua
por largos períodos. Los nuevos anestésicos como propofol están diseñados
para eliminarse por metabolismo rápido y, por tanto, se pueden user con se-
guridad por pertodos más largos.
falta de efecto en el sistema nervioso simpático, A pesar de esta
ventaja no se usa mucho porque inhibe la síntesis de esteroides
adrenocorticales con alta potencia.
A diferencia de los anestésicos anteriores, ketamina produce
anestesia disociativa, en la que el paciente parece estar des-
pierto pero en realidad se encuentra en un estado analgésico y
amnésico. Ketamina tiene una propiedad inusual que eleva el
gasto cardíaco al incrementar la frecuencia cardíaca; por esta
razón a veces es útil en situaciones de emergencias. Sin em-
bargo, también puede producir alucinaciones, Este fármaco casj
no se usa hoy en día.
Fármacos adyuvantes
Los fármacos adyuvantes aportan efectos adicionales deseables
durante la cirugía que no necesariamente son provistos por log
anestésicos generales, Las benzodiacepinas (véase el cap. 13)
como diazepam, lorazepam y midazolam a menudo se adminis-
tran por sus propiedades ansiolíticas y amnésicas anterógradas.
Estos fármacos suelen administrarse 15 4 60 minutos antes de
la inducción de la anestesia para calmar al paciente e inducir
amnesia de la inducción, aunque también pueden usarse para
sedación transoperatoria, De ser necesario, los efectos de ben-
zodiacepina pueden revertirse con el antagonista Mlumazenilo.
Los opioides (véase el cap. 18) como morfina y fentanil se
usan por su capacidad para producir analgesia. Su acción puede
revertirse con un antagonista como naltrexona. Sin embargo, los
opioides son malos amnésicos, y suelen usarse en combinación -
con un anestésico general,
La combinación de fentanil y droperidol produce amnesia y
analgesia. Junto con ácido nitroso, esta combinación se llama
neuroleptanestesia (se añade el prefijo “neurolept” porque
droperidol es una butirofenona antipsicótica relacionada con
haloperidol; véase el cap. 14).
Los antagonistas del receptor de acetilcolina nicotínica,
como los antagonistas competitivos tubocurarina y pancuronio,
o el agonista despolarizante succinilcolina, se usan a menudo
para lograr la relajación muscular (véase el cap. 10). Los efec-
Anestesia balanceada
Ningún fármaco en sí mismo logra todas las metas deseadas
de la anestesia, Así, en un método denominado anestesia ba-
lanceada, se usan varios fármacos inhalatorios y/o intravenosos
en combinación para producir el estado anestésico. Los efectos
anestésicos de anestésicos generales administrados de forma
simultánea son acumulativos. Esto es, la CAM de 0.5 de un
anestésico inhalado en combinación con la CAM de 0.5 de otro
es equivalente a 1 CAM de cualquiera de los anestésicos como
agente solo en términos de potencia,
Usar una mezcla de anestésicos inhalados permite que se lo-
gren las dos metas de potencia y rápida recuperación. Por ejem-
plo, aunque usar el óxido nitroso solo suele ser poco práctico -
porque la CAM de este gas es más alta que la presión atmos-
férica, el fármaco es descable por sus características de rápida
inducción y recuperación y su alto índice analgésico, Si el óxido
nitroso es parte de la mezcla anestésica, entonces puede remo-
verse de forma rápida por ventilación durante la recuperación
o en una situación de urgencia. Matthew pudo despertar con
rapidez de la anestesia porque el óxido nitroso era responsable -
de cerca de la mitad de su estado anestésico, Él permaneció -
atontado por el isoflurano remanente. Las ventajas de usar 150-
 Capítulo 17 Farmacología de la anestesia ganeral 281

po en combinación con óxido nitroso incluyen el pequeño No obstante, los alcoholes de cadena recta con cadenas todavía
costo de isoflurano y su baja incidencia relativa de efectos ad- más largas carecen de actividad anestésica, aun cuando su A(a-
versos (en especial toxicidad hepática y renal) comparado con ceite/gas) es más alto que el de los alcoholes más cortos, Aún
otros anestésicos. más, R-etomidato, que es de uso clínico y causa anestesia a 5 M,
El uso que el Dr, Snow hizo del anestésico intravenoso tio- es 10 veces más potente que su enantiómero, S-etomidato, Tal
tal en combinación con un agente anestésico inhalatorio grado de enantioselectividad también se aprecia en la acción
tiene un razonamiento similar, Los anestésicos intravenosos de de etomidato en el receptor GABA4, que apunta a la acción en
acción corta pueden usarse para inducir una pronta anestesia qui- un sitio de unión proteico. En un ratón “knock-in”, producto
rúrgica de fase 111, lo que permite al paciente pasar con rapidez de ingeniería genética, se redujo diez veces la potencia de
la indeseable fase 11 de excitación. En forma subsecuente, la R-etomidato mediante una sola mutación en la subunidad 3
fundidad de la anestesia puede mantenerse con anestésicos del receptor GABA4. La acción de los anestésicos volátiles y
inhalados que pueden removerse por ventilación si es necesa- esteroides, que también actúan en los receptores GABA a, no se
rio, Debido a que los anestésicos intravenosos actúan en forma afectó con esta mutación. Este hallazgo sugiere que los recep-
acumulativa con los inhalatorios, se requerirá menos de 1 CAM tores GABA, podrían tener varios sitios de unión anestésicos
de anestésico inhalatorio mientras el anestésico intravenoso esté
actuando, Como otro ejemplo, el uso de altas concentraciones
de opioides en la cirugía cardíaca permite que la presión parcial £) Anestésicos Inhalatorios (y Anestésicos intravenosos
del anestésico inhalatorio se reduzca en forma importante, lo que AA
0
N=N—O HN
disminuye cl riesgo de depresión cardiovascular y respiratoria,
Por último, la anestesia balanceada tiene utilidad clínica por- Óxido nitroso o
*
que el anestesiólogo logra más control al emplear un fármaco
HN
distinto para mediar cada efecto deseado, Por ejemplo, si el ci- F F
rujano necesita más relajación muscular, el anestesiólogo puede O
administrar mayor cantidad de un agente bloqueador neuromus- F30 A O A E Pentobarbital
cular sin tener que aumentar la profundidad de la anestesia y
csusar potencialmente una depresión cardiopulmonar, En forma Desflurano
similar, un bolo de un opioide de corta acción puede adminis- o
trarse de inmediato después de una maniobra quirúrgica en par-
ticular dolorosa. AS 5
FE O F ,
36 a HN
Il MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS Sevoflurano bh

ANESTÉSICOS GENERALES ental

ASA E
A pesar de una extensa investigación, el mecanismo exacto
de la acción anestésica no se ha definido. La hipótesis unita- Eter dietilico OH
ría afirma que un mecanismo común es responsable de la ac- (Eter)
ción de todos los anestésicos. Al asumir la hipótesis unitaria es
difícil imaginar un sitio de unión específico en una proteína o Br
molécula receptora capaz de unirse a moléculas de tamaños y Fo

estructuras distintas capaces de causar anestesia (Ag. 17-14), La al Propofoi

solución tradicional para esta contradicción, que se deriva de la
regla empírica de Meyer-Overton (fig. 17-3) es la hipótesis de Halotano
la liposolubilidad, la cual postula que el sitio de acción hidró- o Cl
fobo de los anestésicos es la bicapa lipídica de una membrana
celular. Según esta hipótesis, la anestesia general ocurre cuando
una cantidad suficiente de cualquier anestésico se disuelve en
la bicapa lipídica y se alcanza una concentración crítica (“anes-
F¿C
AL O F
ón Y)

tésica”), Varias teorías lipídicas proponen que los anestésicos Isofiurano

disueltos causan perturbaciones en las distintas propiedades fí- Ketamina
sicas de la bicapa lipídica, como la fluidez. Una propiedad que
comparten estos modelos de perturbación lipídica es que todos
F A 1
F " ' 0
hacen que la bicapa se expanda (esto se llama la hipótesis del : O F o
volumen crítico), un hecho consistente con la observación de
que los animales anestesiados pueden despertarse al elevar la Cl *Sy
presión, ya sea en forma hidrostática en los anfibios o con gas Enflurano 8
helio no anestésico en los mamíferos.
La hipótesis de la liposolubilidad es muy exitosa al predecir Etomidato
la potencia de todos los agentes volátiles y de algunos de los
agentes intravenosos que tienen potencias menores a 30 M. FIGURA 17-14. Estructuras de los anestésicos generales. A. Estructuras
de algunos anestésicos inhalatorios. B. Estructuras de algunos anestésicos
Sin embargo, para agentes más potentes hay cada vez más
intravanosos. La extrema variabilidad en las estructuras de estas moléculas,
excepciones. Por ejemplo, los alcoholes de cadena recta todas capaces de causar anestesia general, sugiere que no todos los anes-
aumentan en potencia 4 medida que cada grupo metileno se tésicos generales interactúan con un solo sitio receptor, "Indica carbonos
añade al dodecanol, que tiene una potencia anestésica de 5 M. donde la asimetría forma estructuras entantioménicas.
282 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
alostéricos, cada uno de los cuales se enlaza con distintas clases
estructurales de anestésico. Si la unión con cualquiera de estos
sitios pudiera causar anestesia, la hipótesis unitaria se cumpliría
sin incluir a los lípidos. Por otra parte, Óxido nitroso, ciclopro-
pano, xenón y ketamina, que han tenido uso clínico, no tienen
acción en los receptores GABA,. Más bien actúan en los recep-
tores de glutamato tipo NMDA, Por tanto, se puede inducir el
estado anestésico por distintos mecanismos.
El estado anestésico incorpora muchas acciones diferentes
de anestésicos generales, incluidas las sedantes, amnésicas,
ansiolíticas y anticonvulsivantes. ¿Comparten sitios comunes
estas acciones? Una claye para la respuesta a esta pregunta ra-
dica en otra parte de la investigación en ratones Anock-in. En
ese trabajo se introdujo una mutación en la subunidad (32 del
receptor GABA, en una posición homóloga a la de la subu-
nidad fP3 antes mencionada. En este caso lo que se atenuó no
fue la anestesia, sino la sedación inducida por etomidato. Así,
distintas subunidades del receptor GABAa, tal vez en diferentes
circuitos neuronales, pueden mediar diversos comportamientos
a través de sitios homólogos pero sutilmente diferentes. Aún
más, la anestesia inducida por los agentes NMDA difiere en
calidad de la inducida por agentes volátiles y se conoce como
anestesia disociativa. Por tanto, la hipótesis unitaria no es válida
en general pero podría aplicarse a los varios componentes de la
anestesia si se consideran por separado.
Efectos en los canales iónicos
La investigación actual se ha enfocado en proteínas que alteran
la excitabilidad ncuronal cuando los anestésicos actúan en ellas.
Estos agentes afectan la conducción axonal y la transmisión
sináptica, pero la modulación de la transmisión sináptica ac-
tivada por ligando ocurre solo a concentraciones de relevancia
clínica y, por tanto, es probable que sea la acción de importan-
cia farmacológica. La acción sináptica tiene componentes pre
y postsinápticos que conducen a la anestesia, pero las acciones
postsinápticas son dominantes. El modelo general funcional
más simple que une a la investigación actual es que los anesté-
sicos generales pueden actuar al potenciar los canales iónicos
inhibitorios activados por ligando, e inhibir los canales exci-
tatorios, o bien por una mezcla de ambos efectos, Etomidato
y ketamina, respectivamente, proveen un claro ejemplo de las
primeras dos acciones, y muchos anestésicos menos potentes
caen en la tercera clase. Los anestésicos inhiben a los recepto-
res excitatorios (de acetilcolina nicotínicos, 5-HT, y NMDA).
La unión del anestésico a estos receptores reduce su activación
máxima sin cambiar la concentración de agonista requerida
para lograr alcanzar su Dosis Efectiva 50 (DEso) (fig. 17-15),
Esta acción es consistente con la inhibición no competitiva y
un sitio de acción alostérico (véase también el cap. 2). En con-
traste, los anestésicos potencian a los receptores inhibitorios
(GABA, y glicina). La unión del anestésico 4 estos receptores
disminuye la concentración de agonista requerida para lograr
una máxima respuesta, lo que cambia las curvas de activación a
la izquierda (DEsp). El anestésico estabiliza el estado abierto del
receptor, y por tanto prolonga la corriente inhibitoria, así que
el efecto máximo a menudo también se incrementa (fig. 17-15).
Los canales iónicos inhibitorios y excitatorios activados por
ligando que son afectados por la acción anestésica pertenecen a
dos clases estructurales. La primera es la súper familia Cys-loop
de canales iónicos activados por ligando homólogos estructura-
les, que incluyen a los receptores inhibitorios GABA, y de gli-
cina, así como a los receptores excitatorios nicotínicos y 5-HT.
La segunda clase estructural es la familia del receptor excitato-
1 —>
» Sinapsis inhibitoria con
anestésico general
125 -
2A 100 —
2
3
3 75 DExo
Y
5
a 50 — Sinapsis
e excitatoria
con anestésico
25 —| general
0 — - : ,
0.01 0.1 1.0 10 100
Logarítmo de la concentración del anestésico
HGUHRA 17-15 Acciones de los anestésicos en los canales iónicos
activados por ligando. Los anestésicos potencian la acción de agonistas
endógenos en los receptores inhibitorios, como los receptores de glicina
y GABA,, e inhiben la acción de agonistas endógenos en los receptores ex-
citatorios, corno los receptores de glutamuto NMDA, 5-HTa y de acetilcolina
nicotínicos. En los receptores GABA,, los anestósicos disminuyen el DEsda
GABA (Le., GABA se vuelve más potente) y aumentan la respuesta máxima
(e, GABA se vuelve més eficaz). Se piensa que este último efecto se debe a
la capacidad de los anestésicos de estabilizar el estado abierto del canal ra-
ceptor. En los receptores excitatorios, los anestésicos reducen la respuesta
máxima sin cambiar el DEsy; estos son los sellos distintivos farmacológicos
de la inhibición no competitiva.
rio de glutamato NMDA (compare las figs, 10-2 y 13-3 con la
fig. 13-8). El mayor progreso se ha logrado con los mecanismos
de acción de los anestésicos en los receptores Cys-loop. En un
nivel molecular, las interacciones directas anestésico-proteína
son responsables por los efectos de los anestésicos en los cana-
les iónicos activados por ligando. Los estudios de mutagénesis,
de marcaje de fotoafinidad y cinéticos dirigidos al sitio sugieren
que la inhibición de los receptores colinérgicos ocurre en un
sitio en el poro del canal iónico que está en simetría con la parte
central del canal iónico y en contacto con las regiones M2 en
la parte extracelular del canal, en las cinco subunides (véase la
fig. 10-2 para la terminología y la estructura). Sin embargo, el
sitio de unión del anestésico con los receptores GABAA (6g:
13-3) no puede estar en el canal jónico, porque se observa po-
tenciación, no inhibición, en las concentraciones terapéuticas.
De hecho, los receptores GABA, carecen de una elongación
homóloga de aminoácidos hidrófobos en las hélices de M2 que
forran el canal iónico en los receptores excitatorios. El consenso
es que los anestésicos se unen al dominio transmembrana del
receptor GABA, para afectar de modo alostérico la estructura
del canal (y, así, el equilibrio entre sus estados abierto, cerrado
e inactivo). Los primeros estudios de mutagénesis dirigidos al
sitio sugirieron que los anestésicos volátiles se unen dentro de
las cuatro hélices transmembrana (sitios intra-subunidad) de cada
subunidad del receptor GABA,. En contraste, recientes estu-
dios de marcaje de fotoafinidad con potentes anestésicos intri-
venosos ubican al sitio de unión entre las subunidades (sitios
inter-subunidad).
Los miembros de la súper familia Cys-loop tienen cinco su-
bunidades altamente homólogas, cada una con cuatro dominios

iransmembrana. La sensibilidad anestésica de los canales ió-
nicos activados por ligando puede variar con la composición
de sus unidades, Los receptores GABA, centrales varían en la
composición de sus subunidades; a la fecha se han establecido
docenas de composiciones (p. ej.. ¿Ba yy, 0182 30, asBa 15,
y p). Al lecerlo en el sentido contrario a las manecillas del
reloj, el orden en el que las subunidades están dispuestas ul-
rededor del centro de la simetría de cada receptor pentamérico
es Pafay/5. Por tanto, hay tres sitios anestésicos intra-subu-
nidad distintos potenciales y cuatro sitios anestésicos inter-su-
bunidad diferentes en cada receptor pentamérico GABA,. De
los posibles sitios de unión, solo dos están en los receptores
GABA, humanos. Etomidato se une cn las dos interfaces Ba
en el dominio transmembrana, a cerca de 50 Á por debajo de los
sitios agonistas inter-subunidad en las mismas interfaces Ba
en el dominio extracelular, Un derivado de mefobarbital tiene
fotoafinidad con el dominio transmembrana en la interfaz B-y
y la a—f, pero no en el sitio de etomidato en las interfaces fa.
Propofol se une de modo no selectivo a estos cuatro sitios, Así,
las variaciones de secuencia dependientes de la subunidad den-
tro de cada una de las bolsas de unión del anestésico homólogo
proveen una explicación para la diversidad de las estructuras
de los anestésicos generales, y para la selectividad de la unión del
anestésico, sin incorporar la liposolubilidad, Esta conclusión de
potencial importancia clínica sugiere la posibilidad de diseñar
nuevos anestésicos generales que se unan en forma selectiva a
solo algunos subtipos de receptores GABA4.
A CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES
A FUTURO
Los anestésicos inhalatorios e intravenosos $e usan para pro-
ducir rasgos clínicos de anestesia general, como inconsciencia,
inmovilidad y amnesia. La farmacodinámica de los anestésicos
generales es única. Estos fármacos tienen abruptas curvas
de respuesta a la dosis y bajos Índices terapéuticos, y carecen de
antagonistas farmacológicos. Según la regla de Meyer-Overton,
la potencia de un anestésico general puede predecirse simple-
mente por su coeficiente de partición aceite/gas.
La farmacocinética de los anestésicos inhalatorios puede
modelarse al asumir tres compartimentos tisulares principales
que se perfunden en paralelo. El equilibrio de la presión parcial
del anestésico en el SNC con la presión parcial inspiratoria se
da en dos pasos: 1) equilibrio entre la presión parcial alveolar
y la presión parcial inspiratoria y 2) equilibrio entre la presión
parcial del SNC y la presión parcial alveolar. Con los anestési-
cos limitados por la ventilación, que tienen un alto coeficiente
de partición sangre/gas, el primero de estos pasos es lento y
Capítulo 17 Farmacología de la anostusia general 283
limitante de índice. Con los anestésicos limitados por la per-
fusión, que tienen un bajo coeficiente de participación sangre!
gas, ambos pasos son rápidos y ninguno es un claro limitante
del índice; los cambios en cualquiera de ellos pueden afectar
el tiempo de inducción. La recuperación de la anestesia ocu-
rre más o menos al revés de la inducción, excepto que también
puede ocurrir la redistribución del anestésico desde el grupo
rico en vasos al grupo muscular y al grupo graso.
El anestésico inhalatorio “ideal” no se ha encontrado toda-
vía. Los futuros investigadores pueden intentar identificar un
anestésico no inflamable con alto Maceite/gas), bajo Msangre/
gas), alto índice terapéutico, buena presión de vapor y pocos o
insignificantes efectos adversos. Hoy en día el uso combinado
de adyuvantes y anestesia balanceada con múltiples anestésicos
inhalatorios y/o intravenosos logra todas las metas de la aneste-
sia general, incluidos una rápida inducción y un estado de anal-
gesia, amnesia y relajación muscular,
El mecanismo exacto de la acción de los anestésicos ge-
nerales es un misterio, Aunque antes $e pensaba que el sitio
de acción estaba en las bicapas lipídicas, las interacciones
directas con varios canales iónicos activados por ligando
—€n específico, miembros de la súper familia Cys-loop y la
familia del receptor de glutamato NMDA— ahora parecen más
probables. Se necesita nueva investigación para esclarecer los
mecanismos de acción de los anestésicos generales. Una vez
descubiertos, estos mecanismos podrían arrojar luz en temas de
tan largo alcance como la generación de la conciencia misma.
Lecturas recomendadas
Campagna JA, Millee KW, Forman SA. The mechanisms of volatile anesthetic
actions, N Engl J Med 2003:3432110-2124, (Revisa cómo actúan lor anestési>
cos generales.)
Egezr El. Uptske and distribution. En: Miller RD, ed. Anezthesia. Philadelphia:
Churchill Livingstone; 2000;74-95, (La farmacocinética y captura de los anes-
lésicos inhalatorios.)
Forman SA, Manod-Wyman-Changeux allosteríc mechanisms of action and the
pharmacology of eromidate, Curr Opin Anaesthesio! 2012325:411-418, (Reviza
los modelos alostéricos de la acción anestésica, con referencia específica a eto-
midato.)
Rudolph U, Antkowiak B. Molecular and neuronal substrates for general ames
thetics, Nar Rev Nexrosci 2004:5:709-720. (Una corta revisión con buenos
diogramas.)
Varios autores. Molecular and cellular mechanisms of ansesthesia, En: Can J
Anesth 2011; Feb lasue. (Esta edición especial es una compilación de revisiones
detalladas acerca de las principales teorías actuales de los mecanismos de ac-
ción de los unertésicos generales. Aparecerá una actualización a mediados de
2016 en Anesth. Analg.)
Wiklund RA, Rosenbaum SH. Anesthesiology, N Engl J Med 1997:337:1132-
1151, 1215-1219. (Revisión en dos partes que cubre muchos aspectos de la mo-
derna práctica de la anestesiología.)
Winter PM, Miller IN, Anesthesiology. Sci Am 1985;252:124-131, (Un buen re-
cuento del enfoque clínico del aneyresiólogo.)
 IA ASAS SARA IS CONTRAINDICACIONES A A

ANESTÉSICOS GENERALES INHALATORIOS

Mecanismo: modulación de los canales iónicos activados por ligando (probablemente)
isoflurano Anestesia general Depresión cardiovascular y respiratoria, Suscentibilidad a la hipertermia maligna Menos potentes que halotano, pero de inducción más rápida
Enflurano Complemento de otros agentes arritmias, hipertermia maligna, convulsión [contraindicación compartida) La acritud irrita el tracto respiratorio
anestésicos durante la (efectos adversos compartidos); Conwulsión y epilepsia [solo enflurano) La hipertermia maligna se trata con dantroleno
| anestesia obstétrica hiperpotasemia [solo isoflurano) Enflurano tiene un riesgo més alto que isoflurano de causar
toxicidad renal

Halotano | Anestesia general Los mismos que isoflurano
: Además, puede causar hepatitis y necrosis
hepática mortal, trastorno de coagulación
, sanguínea, carboxihemoglobinemia
Anestesia obstétrica
Susceptibilidad a la hipertermia maligna
Historia de daño hepático por exposición
previa a halotano
Menos picante que isoflurano; útil en anestesia pediátrica
por su olor no irritante
Los metabolitos tóxicos pueden causar hepatotoxicidad
mortal en adultos
Alta potencia, pero lenta inducción y lenta recuperación

Éter dietílico Anestesia general Los mismos que isoflurano ¡ Susceptibilidad a la hipertermia maligna Alta potencia relatwa pero inducción muy lenta
La acritud irrita el tracto respiratorio
inflamable; na es de uso común en Estados Unidos
1
1

Óxido nitroso Anestesia general (se suele usar
en combinación con otros
agentes)
Puede causar expansión de las cavidades
aéreas como neumotórax, obstrucción del
oído medio, obstrucción del rizo intestinal
y aire intracraneal; arritmias, depresión
cardíaca, hipotensión, hipertensión pulmonar
| No debe administrarse sin oxigeno
¡ No debe administrarse en forma continua
'— pormás de 24 horas
¡ Cavidad aérea preexistente
Inducción y recuperación rápidas, pero baja potencia
Analgesia a concentraciones subhipnóticas
La necesidad de mantener una presión parcial de oxigeno
aceptable evita obtener anestesia completa usando solo
óxido nitroso

Desflurano Anestesia general Los mismos que isoflurano
Sevoflurano Además, desflurano puede causar espasmo
laríngeo
Además, sevoflurano puede causar blogueo AV
. completo, intervalo QT prolongado, torsade
de poíntes y necrosis hepática
: Susceptibilidad a la hipertermia maligna Nuevos agentes anestésicos con alta potencia relativa e
inducción y recuperación rápidas
Desflurano irrita la vía aérea
¡ Sevoflurano puede ser químicamente inestable cuando
se expone a adsorbentes de dióxido de carbono en
maquinaria anestésica antigua

ANESTÉSICOS GENERALES INTRAVENOSOS

Mecanismo: modulación de los canales iónicos activados por ligando (probablemente)
Propofol Inducción y mantenimiento de la Depresión cardiovascular y respiratoria, Hipersensibilidad a propofol Induce la anestesia a un Índice similar a los barbitúricos de
anestesia pancreatitis, convulsión, priapismo, acción ultracorta, y tiene una recuperación más rápida
Sedación de pacientes con septicemia bacteriana que los barbitúricos; útil en especial en procedimientos
ventilación mecánica Reacción en el sitio de inyección quirúrgicos cortos debido a su rápida eliminación

Tiopental Inducción de la anestesia | Los mismos que propofol Porfiria intermitente aguda o porfiria Barbitúrico de acción ultracorta capaz de inducir anestesia
Narcoanálisis | Además, puede causar espasmo laríngso, variegata quirúrgica en segundos
Presión intracraneal elevada anemia hemolítica y neuropatía radial Hipersensibilidad a los productos de
Conwulsión | No hay reacción en el sítio de inyección tiopental
 Etomidato | Inducción de la anestesia
¡ Mantenimiento de la anestesia
general
Los mismos que propofol
Además, puedes causar mioclono
Inhibe la sintesis de los esteroides
Hipersensibilidad a entomidato Se une a la interfaz entre las subunidades B y a del receptor
GABA,
Causa depresión cardiopulmonar minima, tal vez por su falta
|
| | adrenocorticales de efecto en el sistema nervioso simpático

Ketamina Anestesia disociativa/analgesia
Agente anestésico Único para
procedimientos que no
requieren relajación del
músculo esquelético
Hipotensión, arritmia cardíaca, depresión
respiratoria, edema pulmonar, apnea,
espasmo laríngeo
Alucinaciones, sueños vividos, síntomas
psiquiátricos
| Hipersensibilidad a ketamina Antagoniza al receptor NMDA
Hipertensión grave Aumenta el gasto cardíaco al incrementar el eflujo simpático
|
|

BENZODIACEPINAS
Mecanismo: potenciación de los receptores GABAA

Diazepam Véase resumen de fármacos: cap. 13

Lorazepam
- Midazolam
OPIOIDES
Mecanismo: agonistas del receptor opioide
Morfina | Véase resumen de fármacos: cap. 18
Meperidina |
Fentanil
Romif il |

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Mecanismo: inhibición despolarizante o no despolarizante de los receptores nicotínicos de acetilcolina
Tubocurarina | Véase resumen de fármacos: cap. 10
Pancuronio
Vecuronio
Cisatracurio
Mivacurio
Succinilcolina