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ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD,Editor

Fiebre de origen desconocido

Ghady Haidar, MD y Nina Singh, MD

PAG
Se ha reconocido que la fiebre persistente con una causa elusiva más de un siglo. En Del Departamento de Medicina, División de
Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina
1907, Cabot, cofundador de las Conferencias Clínicopatológicas del Hospital General de
de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh. Se
Massachusetts, caracterizó la fiebre que duraba dos semanas o más como “fiebre puede contactar al Dr. Singh en nis5@pitt.edu o
prolongada”.1Durante las décadas siguientes, se han realizado muchos estudios sobre fiebre en la Sección de Enfermedades Infecciosas, VA
Healthcare System, University Drive C, Pittsburgh,
inexplicable utilizando diversos criterios de diagnóstico. En 1961, Petersdorf y Beeson
PA 15240.
definieron la fiebre de origen desconocido (FUO) como una temperatura de 38,3 °C o más
N Engl J Med 2022;386:463-77.
durante al menos tres semanas sin diagnóstico, a pesar de una semana de investigaciones
DOI: 10.1056/NEJMra2111003
hospitalarias.2Con la evolución de la prestación de atención médica en el ámbito ambulatorio, Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts.
los criterios revisados de Durack y Street acortaron el período de investigación a 3 días de
internación o al menos 3 visitas ambulatorias.3 CME
en NEJM.org
La FUO no es un fenómeno biológicamente uniforme, sino más bien una manifestación
común de procesos patológicos múltiples y dispares. Existen diferentes clasificaciones para
FUO que se basan en el estado inmunológico del huésped, si el paciente está hospitalizado y su
historial de viajes. Por lo tanto, no sorprende que la temperatura, la duración y los criterios de
evaluación de la FUO hayan evolucionado durante el último siglo.4Estas definiciones más
nuevas generalmente se han basado en una combinación de criterios basados en el tiempo y
mínimamente diagnósticos.4-6Sin embargo, no existe un acuerdo universal sobre el tiempo
límite preciso o los criterios de diagnóstico para FUO. Por ejemplo, dos estudios prospectivos
de los Países Bajos definieron la FUO como una temperatura superior a 38,3°C y que dura más
de 3 semanas a pesar de un extenso estudio negativo.5,6reconociendo que un enfoque
razonable para reducir el sesgo en los casos de FUO puede ser abandonar los criterios basados
en el tiempo, que pueden variar según el país de origen, en favor de una lista de
investigaciones negativas (para las cuales no hay consenso). De hecho, en una revisión
sistemática de FUO, el 28% de los estudios definieron FUO como fiebre después de un estudio
diagnóstico mínimo no revelador, sin el uso de criterios rígidos dependientes del tiempo.7
Sin embargo, sigue siendo valioso incorporar la duración de la fiebre en la definición de
FUO, para evitar el uso del término para afecciones febriles autolimitadas. Debido a la
naturaleza heterogénea de la FUO, si la duración especificada debe ser de 2 semanas, 3
semanas u otro período de tiempo es una cuestión de debate y de opinión de expertos.4

Por lo tanto, aunque cualquier definición propuesta de FUO es subjetiva, las características
principales son la ausencia de una causa identificada de fiebre, a pesar de investigaciones razonables
ya sea en el ámbito hospitalario o ambulatorio, y la persistencia de la fiebre durante un tiempo
suficiente para descartar una enfermedad autolimitada. fiebres.6,8Los médicos que atienden a
pacientes febriles deben ser conscientes de estas controversias, complejidades y matices y deben
abordar al paciente con posible FUO no a través de la lente de algoritmos rígidos y arbitrarios, sino
más bien a través de una evaluación reflexiva y crítica de cuánto tiempo el paciente ha estado febril y
si se ha realizado un conjunto exhaustivo de investigaciones. Esta última evaluación se refiere a
criterios “basados en la calidad” que requieren que se realice una lista de ciertas investigaciones,
muchas de las cuales están impulsadas por posibles pistas de diagnóstico. Aunque las investigaciones
específicas realizadas antes de que se pueda establecer un diagnóstico de FUO son discutibles,8un
estudio mínimo debe

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Evaluación inicial mínima de FUO

Historial detallado del paciente y examen físico, con especial atención a la piel, las articulaciones, los ganglios linfáticos, el historial de
medicación (incluidos los antibióticos), los viajes, la exposición dietética (p. ej., leche no pasteurizada) y la exposición a los animales.

Confirme la fiebre y suspenda los antibióticos si el paciente está estable y no es neutropénico.

Determinar la necesidad de hospitalización.

Evaluación mínima de FUO

Pruebas de laboratorio básicas (p. ej., hemograma completo, panel metabólico completo), hemocultivos (2 series), pruebas serológicas.

pruebas de VIH, ecocardiografía y tomografía computarizada de tórax, abdomen, pelvis y otras regiones según los
síntomas y el examen; La VSG y la PCR se obtienen comúnmente
Considere la interrupción temporal de medicamentos nuevos y potencialmente dañinos.

Evaluación FUO avanzada

Se deben realizar pruebas adicionales según la historia del paciente, el examen físico,
epidemiología, exposiciones, imágenes y los resultados de los análisis de laboratorio ordenados como parte de la evaluación
mínima de FUO (p. ej., pruebas serológicas o de PCR para enfermedades zoonóticas o transmitidas por garrapatas o micosis
endémicas, evaluación para virus de la hepatitis); incluir pruebas de detección de tuberculosis o pruebas de trastornos
reumatológicos y tiroideos (p. ej., RF, ANA, TSH)
Considere la posibilidad de realizar una biopsia (erupción cutánea, arteria temporal, ganglios linfáticos, masas, otras lesiones) según corresponda.

Diagnóstico realizado Sin diagnóstico

Trate en consecuencia Reevaluar el estado clínico

Considere un curso empírico de doxiciclina, Revisar la historia del paciente
terapia antifúngica (para micosis endémicas) o terapia Considerar fiebre facticia
antituberculosa en espera de los resultados de las
pruebas de diagnóstico, si la sospecha es alta

Si la fiebre no desaparece por sí sola, realice pruebas adicionales.

pruebas basadas en síntomas recién surgidos o recientemente
revelados
Realice FDG PET-CT si aún no lo ha hecho

Si la FDG PET-CT o pruebas adicionales son reveladoras, Si las pruebas e imágenes adicionales no son reveladoras,
buscar la pista diagnóstica y el tratamiento considerar pruebas metagenómicas de plasma u otros
sitios del cuerpo para evaluar la infección
Si las pruebas metagenómicas no son factibles, considere
Terapia antiinflamatoria empírica si no está
contraindicada.
Considere informar al paciente que hasta el 50% de
Es posible que los casos no tengan un diagnóstico y se recomienda

una actitud expectante.

Figura 1.Algoritmo sugerido de diagnóstico y manejo de la fiebre de origen desconocido (FUO).

El enfoque debe individualizarse según el escenario clínico específico. ANA denota anticuerpos antinucleares, hemograma
completo, PCR, proteína C reactiva, tomografía computarizada por TC, velocidad de sedimentación globular, FDG PET-CT18
Tomografía por emisión de positrones con F-fluorodesoxiglucosa con TC, virus de inmunodeficiencia humana VIH, reacción en
cadena de la polimerasa por PCR, factor reumatoide RF y tirotropina TSH.

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 Fiebre de origen desconocido
generalmente se realiza antes de que se considere que
un paciente tiene FUO (Fig. 1), entendiendo que las
pruebas específicas realizadas pueden variar según
factores epidemiológicos, del huésped, relacionados con
los recursos y otros. También se entiende que las
pruebas pueden realizarse no simultáneamente sino
secuencialmente a medida que se descartan o descartan
diagnósticos.
La respuesta febril
La termometría no se generalizó hasta el trabajo
pionero de Wunderlich sobre la temperatura en 1868.9
Utilizando un instrumento de un pie de largo que tardó
20 minutos en registrarse, registró más de un millón de
lecturas axilares y estableció la temperatura corporal
normal en 37,0 °C (98,6 °F). Sin embargo, desde el siglo
XIX, el cuerpo humano parece haberse ido enfriando
progresivamente.10Nuevos datos poblacionales
muestran que la temperatura corporal ha ido
disminuyendo constantemente a un ritmo de
aproximadamente 0,03 a 0,5°C por década;
Actualmente, el rango normal es de 36,3 a 36,5°C.10Entre
las razones propuestas para estas observaciones se
encuentran los cambios inflamatorios, ambientales y de
otro tipo durante los dos siglos anteriores.10
El área preóptica y el hipotálamo anterior desempeñan
funciones clave en la homeostasis térmica. La inducción de
citocinas pirogénicas (p. ej., interleucina-1 e interleucina-6)
por patógenos o estímulos inflamatorios desencadena la
producción de prostaglandina E por las células
2
endoteliales
del cerebro, lo que restablece el punto de ajuste
termorregulador en el área preóptica y, por lo tanto,
provoca una respuesta febril.11El área preóptica también
controla otras respuestas termorreguladoras, incluida la
vasoconstricción cutánea, la termogénesis sin temblores en
el tejido adiposo marrón y la termogénesis con temblores
en los músculos esqueléticos. La anorexia relacionada con la
fiebre también está mediada por prostaglandinas. Mientras
que los pirógenos inducen fiebre, las citocinas
contrarreguladoras (p. ej., interleucina-10) y otros
mediadores antipiréticos endógenos funcionan como
criógenos (inhibidores de la fiebre) y previenen elevaciones
perjudiciales de la temperatura.11
Secuela de Fiebre
Las perspectivas sobre el efecto de la fiebre en los resultados de
las enfermedades han evolucionado a lo largo de milenios.12
Los antiguos eruditos consideraban beneficiosas las
respuestas febriles.12Desde principios del siglo XIX, fe-
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En general, el ver ha llegado a ser percibido como dañino.12
Sin embargo, la conservación filogenética de la fiebre
durante millones de años en el reino animal sugiere que es
potencialmente beneficiosa para el huésped. La mayoría de
las bacterias patógenas son mesófilas (es decir, organismos
para los cuales una temperatura de aproximadamente 35 °C
es ideal para su crecimiento) y las temperaturas en el rango
febril inhiben su proliferación.13La fiebre también genera
compuestos secuestradores de hierro hepático que se unen
al hierro libre necesario para la replicación microbiana,
aumenta la actividad antimicrobiana de los agentes
antibióticos, induce proteínas de choque sensibles al calor
que activan las defensas del huésped y mejora las
respuestas de las células T.14,15Un estudio demostró que
temperaturas de hasta 39,5°C en pacientes críticamente
enfermos no tuvieron efectos adversos e incluso pueden
haberse asociado con resultados favorables.dieciséisSin
embargo, el calentamiento por medios externos no es
beneficioso.
Cambios Temporales en las Causas
de FUO
Durante el siglo pasado se produjeron grandes cambios
en las causas de la FUO.2,17Una percepción general en la
literatura es que, en comparación con principios de 1900
y mediados de 1900, la era actual ha sido testigo de una
reducción de las causas infecciosas de FUO, con un
aumento de las enfermedades autoinmunes o
autoinflamatorias.2,17Sin embargo, una evaluación más
detallada de los estudios revela un panorama más
complejo en el que las causas de la FUO varían según el
país, el tipo de hospital (terciario o comunitario) y la
población de pacientes. La literatura es contradictoria y
refuta la percepción predominante de que las
condiciones inflamatorias han superado a las
infecciones como causa predominante de FUO, con dos
revisiones sistemáticas, de 1994 a 2004.17y de 2005 a
2015,7lo que demuestra que las infecciones siguen
siendo las principales causas de FUO. Parece haber una
posible asociación entre las regiones de bajos ingresos y
una mayor prevalencia de infección.7Por ejemplo, en la
India18y turquía19En 2021, las infecciones representaron
aproximadamente el 40 % de los casos de FUO, mientras
que las enfermedades autoinmunes e inflamatorias
representaron solo una cuarta parte de los casos. En
contraste, estudios contemporáneos de Japón,20Grecia,21
y corea del sur22han mostrado una proporción igual o
una mayor frecuencia de enfermedades autoinmunes e
inflamatorias. Hasta el 51% de los casos de FUO, incluso
en la situación actual
465
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Tabla 1.Categorías amplias de fiebre de origen desconocido (FUO).*

Categoría Definición y causas

FUO clásico FUO a pesar de investigaciones iniciales razonables en el entorno hospitalario o ambulatorio; incluye FUO en
personas con infección por VIH con supresión viral, con recuentos de CD4 >200 células/mm3; Las causas
se dividen en cuatro categorías: infecciones (p. ej., tuberculosis, endocarditis, abscesos ocultos,
enfermedad de Whipple, fiebre entérica, sífilis [principalmente secundaria], diversas zoonosis e
histoplasmosis), cáncer, trastornos autoinmunes y autoinflamatorios y causas diversas.

FUO nosocomial FUO que se desarrolla en personas hospitalizadas

Pacientes de UCI Las causas incluyen infecciones (bacteriemia, neumonía,Clostridioides difficileinfección, fungemia, catéter-
infecciones asociadas, úlceras de decúbito), eventos tromboembólicos, colecistitis alitiásica, fiebre asociada a
medicamentos, accidentes cerebrovasculares, hemorragias cerebrales y hemorragias

Pacientes que no están en UCI Causas similares a las enumeradas para FUO en la UCI, aunque los pacientes no están críticamente enfermos

FUO asociada a inmunodeficiencia Las causas son muy variables, dependiendo del tipo de inmunodeficiencia subyacente.

Receptores de trasplantes de órganos
Las causas incluyen virus, infecciones derivadas de donantes,Strongyloides stercoralishiperinfección, oportunidades
infecciones fúngicas, rechazo y, en casos raros, EICH, síndrome de intolerancia al injerto (por injertos renales
retenidos in situ después de una falla del injerto), injertos arteriovenosos viejos que no funcionan después de un
trasplante de riñón (pueden causar infección oculta o fiebre), linfohistiocitosis hemofagocítica y ureaplasma.
síndrome de hiperamonemia relacionado

Pacientes con neutropenia Se considera que los pacientes de alto riesgo con neutropenia tienen FUO si han estado febriles durante más de 5 días.
a pesar de la terapia antibiótica empírica adecuada; diagnóstico etiológico afectado por la duración de la neutropenia, la
inmunosupresión para el tratamiento o la profilaxis de la EICH y la terapia antimicrobiana profiláctica

Trasplante de células hematopoyéticas
destinatarios
Causas antes del injerto: similares a las causas de FUO neutropénica
Causas en el período temprano después del injerto: injerto en sí, infecciones oportunistas por herpesvirus,
infección por adenovirus, EICH hiperaguda, neumonía infecciosa, síndrome de neumonía idiopática Causas en el
período posterior al injerto: causas múltiples, incluido el cáncer recurrente; reconstitución inmune
La tución no se restablece por completo durante aproximadamente 24 meses y los pacientes siguen en riesgo de infección
(p. ej., de organismos encapsulados) durante ese período.

Los pacientes con infección por VIH no Las causas incluyen síndrome retroviral agudo, infección por micobacterias, micosis endémicas, toxoplasmosis,
recibiendo TAR, pacientes con criptococosis, infección por HHV-8 (p. ej., sarcoma de Kaposi, linfoma de derrame primario, síndrome de
SIDA citoquinas inflamatorias del herpesvirus del sarcoma de Kaposi) y linfoma

FUO asociado a viajes Las causas incluyen malaria, fiebre entérica, leptospirosis, fiebres hemorrágicas virales, tifus y enfermedades agudas.
Enfermedad febril diferenciada de los países tropicales.24

* La tabla incluye una lista seleccionada de entidades que pueden estar asociadas con FUO. Los datos son de Durack y Street.3y Wright y Auwaterter.23
SIDA denota síndrome de inmunodeficiencia adquirida, terapia antirretroviral ART, enfermedad de injerto contra huésped GVHD, virus del herpes humano HHV, virus de
inmunodeficiencia humana VIH y unidad de cuidados intensivos de la UCI.

era, permanecen sin diagnosticar.5La probabilidad de casos
no diagnosticados puede ser mayor en las regiones de
mayores ingresos, una asociación que probablemente se
debe a la sobrerrepresentación de pacientes con
enfermedades “difíciles de diagnosticar”.7
FUO Cl como ion sifico
Históricamente, la FUO se ha dividido en casos
clásicos, nosocomiales, relacionados con
inmunodeficiencia y asociados con viajes (Tabla
1). A pesar de sus limitaciones, dicha clasificación
proporciona un marco útil para abordar al
paciente con fiebre prolongada.
FUO clásico
El término "FUO clásico" generalmente se refiere a
variaciones del síndrome de FUO que inicialmente
definido por Petersdorf y Beeson23y ha sido el tema
central de la mayoría de los informes relacionados con
FUO durante el último siglo. Las principales causas de la
FUO clásica son infecciones, cánceres, afecciones
autoinflamatorias o autoinmunes y causas diversas.3
No es posible aquí hacer una revisión de todas las
infecciones que causan FUO; sin embargo, las siguientes
entidades clave merecen discusión.
Infecciones bacterianas
La tuberculosis ha estado entre las causas infecciosas
más comunes de FUO. La tuberculosis se diagnosticó en
al menos un paciente en 32 de 35 estudios de FUO y fue
más común en series fuera de EE. UU. (10,2%) que en
series de EE. UU. (5,3%).25El diagnóstico de la
tuberculosis miliar o diseminada sigue siendo un
desafío, dadas sus manifestaciones proteicas, la
frecuente ausencia de antecedentes de tuberculosis,

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ASalmonella entéricaAortitis BHistoplasmosis diseminada

CRickettsia africanaEscara DEnfermedad de Lyme

miSíndrome retroviral agudo FEstreptococo sanguinisInfección articular protésica

Figura 2.Ejemplos seleccionados de casos de FUO causados por infecciones.

El panel A muestra un pseudoaneurisma en el arco aórtico (flecha) con una extensa colección de gas (punta de flecha), lo que indicaSalmonella entérica aortitis, en
paciente con fiebre desde hace 1 mes.26El panel B muestra una tomografía computarizada de tórax y un frotis de aspirado de médula ósea de un paciente con
linfadenopatía hiliar y granulomas no caseificantes que recibió glucocorticoides por presunta sarcoidosis. El líquido de lavado broncoalveolar y el aspirado de
médula ósea obtenidos en un ingreso posterior aumentaronHistoplasma capsulatum; Las pruebas séricas y urinarias para antígenos de histoplasma fueron
positivas. La revisión repetida del portaobjetos patológico inicial del aspirado de médula ósea, con tinción de Grocott con metenamina y plata, reveló muchas
levaduras de histoplasma (flecha). El panel C muestra una escara de inoculación en un paciente con fiebre, dolor de cabeza y mialgia después de un viaje de caza a
Sudáfrica. Un ensayo de PCR de una muestra de biopsia por punción de la escara arrojóRickettsia africanae.27El panel D muestra la enfermedad de Lyme diseminada
temprana en un hombre con fiebre y sarpullido. El panel E muestra erupción en un paciente con VIH y un síndrome retroviral agudo. El panel F muestra una
exploración PET-CT con FDG de una prótesis de cadera en un paciente que tenía enfermedad de Crohn con fiebre, sudoración y pérdida de peso durante un período
de aproximadamente 6 meses. Los ensayos con glucocorticoides, antibióticos y agentes antifúngicos habían fracasado. En la revisión repetida de la exploración
PET-CT con FDG, se observó una colección de líquido en la prótesis de cadera (flecha), y los cultivos arrojaronEstreptococo sanguinis. La cirugía y el tratamiento con
ceftriaxona condujeron a una recuperación completa.

Radiografías de tórax anodinas y herramientas de
diagnóstico inadecuadas. Aproximadamente el 38% de
los pacientes con enfermedad de Whipple presentan
fiebre, a menudo con artralgia o artritis, diarrea y
pérdida de peso. Los serovares de Salmonella tifoidea y
no tifoidea pueden causar bacteriemia y FUO y pueden
complicarse con aneurismas micóticos (Fig. 2A).
Otras infecciones bacterianas (p. ej., endocarditis
infecciosa, en particular endocarditis con cultivo
negativo) e infecciones profundas (p. ej., abscesos y
prostatitis) siguen siendo entidades tradicionales
asociadas con FUO.6

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Infecciones virales qué micosis son endémicas puede cambiar con el

Aunque la mayoría de las infecciones virales son
autolimitadas, establecer un diagnóstico puede reducir los
costos de las pruebas de diagnóstico y el uso de antibióticos.
En un estudio realizado en China, se detectaron herpesvirus
humanos mediante un ensayo de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) en plasma en un tercio de los pacientes
con FUO e incluyeron citomegalovirus (CMV), virus de
Epstein-Barr (EBV), herpesvirus humano 6 (HHV- 6) y HHV-7
en el 15,1%, 9,7%, 14,0% y 4,8% de los pacientes,
respectivamente, con coinfecciones presentes en el 10,2%
de los pacientes.28Las fiebres ocurrieron solas o con niveles
elevados de aminotransferasas o anomalías hematológicas;
la fiebre con anomalías hematológicas fue más común con
la viremia por EBV. Sin embargo, muchos casos de
replicación del herpesvirus representan la reactivación de
una infección latente en el contexto de otro proceso, en
lugar de ser la causa principal de FUO. La presentación
clínica de la mononucleosis infecciosa puede variar con la
edad (p. ej., es probable que las personas de mediana edad
o ancianas tengan fiebre de mayor duración y leucopenia
más pronunciada, pero una menor incidencia de
esplenomegalia, faringitis y linfadenopatía que los
adolescentes).29Por lo tanto, se debe considerar la
mononucleosis en pacientes con FUO, independientemente
de la edad. Por lo general, el HHV-6 y el HHV-8 deben
analizarse sólo en pacientes inmunocomprometidos; la
patogenicidad del HHV-7 es discutible.30Los virus zoonóticos
son una consideración en la FUO, particularmente cuando
se acompañan de meningoencefalitis (Tabla 2 y Tabla S1 en
el Apéndice complementario, disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org).
Infecciones por hongos
Las micosis endémicas (histoplasmosis, blastomicosis,
coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis) pueden
estar asociadas con FUO en ambos
Los médicos inmunocompetentes e inmunocomprometidos pueden optar por utilizar naproxeno para los
síntomas, con excepción de la talaromicosis, que El alivio terapéutico de la fiebre, la mejora o la
Afecta principalmente a personas inmunocomprometidas resolución de la fiebre con naproxeno no elimina la
(Tabla S2).32Por el contrario, las micosis invasivas necesidad de una evaluación rigurosa de infección.
oportunistas, como la aspergilosis, la mucormicosis y la
criptococosis debidas aCriptococo neoformans(pero no
debido aC. gattii, que puede infectar a personas sanas), se
producen principalmente en personas inmunodeprimidas.
Las micosis endémicas tienen manifestaciones clínicas
superpuestas e inespecíficas, que incluyen síntomas B y
síntomas pulmonares o extrapulmonares. Un historial de
viaje puede ayudar a establecer el diagnóstico. Sin embargo,
áreas en
tiempo. De hecho, a pesar de décadas de dogmas, es
evidente que la distribución de la histoplasmosis se está
expandiendo más allá de los valles de los ríos Mississippi
y Ohio.33Por tanto, se debe sospechar histoplasmosis en
pacientes con síndromes compatibles (fig. 2B), incluso
fuera del mapa de histoplasma clásico, publicado por
primera vez en 1969 a partir de pruebas cutáneas
realizadas entre 1958 y 1965.33Desafortunadamente,
muchos casos de histoplasmosis continúan
diagnosticándose sobre la base de biopsias de tejido en
lugar de pruebas de antígenos, lo que sugiere que el
índice de sospecha entre los proveedores sigue siendo
bajo.33
Otras infecciones
Aproximadamente la mitad de los patógenos humanos se
transmiten por vectores o son zoonóticos.34y estas
infecciones a menudo se manifiestan como FUO (Tabla 2,
Fig. 2C y 2D, Tabla S1).35Por lo general, no hay antecedentes
claros de exposición zoonótica o a artrópodos. Además, las
manifestaciones clínicas superpuestas e inespecíficas, que
pueden incluir erupción cutánea, citopenia y niveles
elevados de aminotransferasas, y la falta de pruebas de
laboratorio disponibles a menudo provocan retrasos en el
diagnóstico.
Cánceres
Los cánceres constituyen aproximadamente del 2 al 25%
de los casos de FUO.2,3,36Las neoplasias más
frecuentemente asociadas con FUO incluyen carcinoma
de células renales, linfomas, cáncer hepatocelular y de
ovario, mixoma auricular y enfermedad de Castleman.37
(Tabla 3). La producción de citoquinas pirogénicas o la
necrosis tumoral espontánea (con o sin infecciones
secundarias) es la base probable de la mayoría de las
fiebres relacionadas con el cáncer.23Se ha propuesto el
“desafío con naproxeno” para diferenciar la FUO debida
a cánceres de la FUO debida a infecciones.40A pesar de
Trastornos autoinflamatorios y autoinmunes
Las enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes
representan del 5 al 32% de los casos de FUO.2,7,17,19El
conocimiento mecanicista emergente de estos trastornos ha
demostrado que las dos entidades son distintas. Las
afecciones puramente autoinflamatorias (p. ej., síndromes
de fiebre periódica) son trastornos de la inmunidad innata
con respuestas desreguladas de interleucina-1β, en

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respuestas de terleucina-18, o ambas, mientras que las
enfermedades autoinmunes (p. ej., síndrome linfoproliferativo
autoinmune) implican inmunidad adaptativa y son impulsadas
por una respuesta de interferón tipo 1.39
Otros trastornos (p. ej., enfermedad de Still que aparece en
la edad adulta y artritis reumatoide) tienen componentes
autoinflamatorios y autoinmunes variables o concurrentes.39
(Tabla 3). La arteritis de células gigantes y la polimialgia
reumática en los ancianos y la enfermedad de Still que
aparece en la edad adulta en pacientes más jóvenes se
asocian comúnmente con fiebre. Los marcadores
inflamatorios elevados, aunque comunes, no son
específicos. Sin embargo, la hiperferritinemia (>10 000 ng de
ferritina por mililitro) parece ser característica de la
enfermedad de Still que aparece en la edad adulta.41
El síndrome de reconstitución inmunitaria, que
representa una inmunidad reconstituida aberrante frente a
patógenos oportunistas tras la reversión de la
inmunosupresión, es una nueva causa de FUO. Sin embargo,
este síndrome no se limita únicamente a huéspedes
inmunodeficientes. Mucho antes de la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), se observaron
enfermedades compatibles con el síndrome de
reconstitución inmune, pero no reconocidas como, como la
tuberculosis y la lepra, como resultado de la reversión de la
inmunosupresión relacionada con patógenos.38La fiebre
asociada con enfermedad inflamatoria del tejido después
del control microbiológico de la infección debe despertar
sospechas de síndrome de reconstitución inmune. Están en
riesgo las personas con infección por VIH, los receptores de
trasplantes de órganos, las mujeres en el posparto, los
huéspedes neutropénicos y los receptores de terapia con
factor de necrosis tumoral α (TNF-α). La criptococosis, la
histoplasmosis y las infecciones por micobacterias son las
infecciones oportunistas más comunes asociadas con el
síndrome de reconstitución inmune.38
Causas diversas y fiebre asociada a medicamentos
Muchas otras entidades pueden causar FUO clásica, algunas de
las cuales se enumeran en la Tabla 4. Se estima que entre el 3 y
el 7% de los episodios febriles en pacientes hospitalizados son
atribuibles a los fármacos.45Sin embargo, la fiebre asociada a
fármacos suele pasarse por alto debido a la falta de signos de
localización. La eosinofilia, la bradicardia relativa y la erupción
están presentes en aproximadamente el 25, el 10 y el 5% de los
casos, respectivamente.45Casi un tercio de las fiebres asociadas a
medicamentos se deben a los antibióticos, más comúnmente
betalactámicos.45La reacción farmacológica con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS) es una entidad distinta
caracterizada por erupción cutánea grave, fiebre, inflamación
visceral.
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linfadenopatía, eosinofilia y linfocitosis
atípica.
Los síndromes hipertérmicos por fármacos, como el
síndrome serotoninérgico y el síndrome neuroléptico
maligno (Tabla 4), pueden ser efectos secundarios
idiopáticos o conocidos de los fármacos.42El síndrome
serotoninérgico es causado por fármacos que estimulan la
familia de receptores de serotonina de la 5-
hidroxitriptamina.42,43La incidencia de este trastorno está
aumentando como resultado del uso cada vez mayor de
fármacos serotoninérgicos. Varios medicamentos de venta
libre, sustancias ilícitas y productos a base de hierbas
también pueden desencadenar el síndrome serotoninérgico
cuando se agregan a agentes serotoninérgicos terapéuticos.
El síndrome neuroléptico maligno se asocia con agentes
bloqueadores de los receptores de dopamina (p. ej., agentes
antipsicóticos) y puede diagnosticarse erróneamente como
síndrome serotoninérgico. Las anomalías de laboratorio (p.
ej., leucocitosis) son características del síndrome
neuroléptico maligno, lo que confunde aún más el
diagnóstico. Otras causas de fiebre asociada a
medicamentos se enumeran en la Tabla 4.
FUO nosocomial
Los avances médicos han llevado a una mayor incidencia de
fiebres prolongadas e inexplicables en pacientes
hospitalizados, un síndrome que a menudo frustra a los
médicos y que se ha denominado “fiebre de demasiados
orígenes”.46El estudio para pacientes con FUO nosocomial se
superpone con el estudio para FUO clásico, pero se
diferencia del mismo, en que generalmente no se realiza
una evaluación para detectar infecciones esotéricas,
enfermedades autoinmunitarias y cánceres. La evaluación,
especialmente en pacientes con enfermedades crónicas y
críticas, debe centrarse inicialmente en las infecciones
nosocomiales, incluidas las infecciones asociadas a catéteres
vasculares, infecciones del tracto urinario, neumonías,
infecciones intraabdominales, sinusitis yClostridioides
difficileinfección. Sin embargo, a menudo los cultivos
iniciales y los estudios de imagen no son notables.46,47De
hecho, un estudio mostró que el 31% de los pacientes
febriles en estado crítico tenían fiebres no infecciosas,
incluidas fiebres neurogénicas debidas a lesiones
cerebrales, eventos tromboembólicos o medicamentos.47
La frecuencia y el grado de leucocitosis fueron similares
en pacientes con fiebre infecciosa y en aquellos con
fiebre no infecciosa y, por lo tanto, no se pudieron
utilizar de manera confiable para distinguir entre las dos
afecciones.
Las fiebres inexplicables también son comunes en los pacientes
posquirúrgicos. La mayoría de las fiebres posoperatorias de aparición
temprana son autolimitadas y se deben a la
469
 470
Tabla 2.Infecciones zoonóticas y transmitidas por vectores seleccionadas que pueden causar FUO.*

Entidad, Patógenos, Región y población

y síndromes (Estacionalidad) Vector Reservorio Manifestaciones Tratamiento Comentarios

Rickettsiosis

Rickettsia rickettsi(Rocoso Todos los continentes excepto Garrapatas, pulgas, piojos, Pequeños mamíferos, Síndromes febriles con tetraciclinas Tropismo por endotelio vascular.
Fiebre maculosa de montaña), Antártida (varía) ácaros incluyendo ratas erupciones cutáneas (de las células dan como resultado una mayor

R. africae(Fiebre africana por y ardillas voladoras leves a mortales con CID y permeabilidad vascular; por lo tanto, se

picadura de garrapata),R. typhi( rels (R. encefalitis); úlcera de espera erupción en casi todos los casos.

tifus endémico murino),R. prowazekii) inoculación poco común

prowazekii(tifus epidémico),
Orientia tsutsugamushi
(tifus de los matorrales)

Babesiosis
ElNueva

Babesiaespecies (p. ej.,B. microti Noreste, sur-
en los EE.UU,B. divergentesen oriental y superior
Europa,B. venatorumen medio oeste de Estados Unidos;
China) Europa; del nordeste
China (generalmente mayo-
Septiembre)
Ixodes escapular Ratón de patas blancas Síntomas constitucionales, Azitromicina más La erupción debería despertar sospechas
(garrapata del venado); hemólisis, SDRA; erupción atovacuona, de la enfermedad de Lyme;
transfusión- poco común clindamicina pacientes inmunocomprometidos y
no relacionados más quinina asplénicos con riesgo de
común enfermedad grave; Coinfección con
babesia, anaplasma, borrelia y virus
Powassan en EE. UU.

anaplasmosis

Anaplasma phagocytophilum Noreste y superior yo escapular Ratón de patas blancas Síntomas constitucionales, tetraciclinas La erupción debe despertar sospechas de
(anaplasmosis granulocítica medio oeste de Estados Unidos; fiebre, citopenias, elevación Enfermedad de Lyme; Coinfección

El diario Nueva Inglaterra de medicina

humana) Europa Central; Asia de aminotransferasas con babesia, anaplasma, borrelia y
(principalmente primavera y niveles; erupción poco común virus Powassan en EE. UU.
verano)
enfermedad de Lyme

n engl j med 386;5 nejm.org3 de febrero de 2022

Inglaterra y revistademedicamento

Borrelia burgdorferiy otra Noreste y superior yo escapularen Roedores (p. ej., eritema migrans blanco; tetraciclinas, Coinfección con babesia, anaplasma

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especies de borrelia,B. mayonii en el medio oeste de Estados Unidos; los Estados Unidos ratón con patas) manifestaciones cardíacas, amoxicilina, ma, borrelia y virus Powassan en
medio oeste superior de EE. UU. Europa; Asia (junio- articulares, neurológicas; cefuroxima, Estados Unidos; La reacción de Jarisch-
Agosto) fiebre poco común ceftriaxona Herxheimer con tratamiento puede
presentarse como fiebre

Ehrlichiosis

Ehrlichia chaffeensis(humano Sudeste, centro sur Garrapata de estrella solitaria Venado de cola blanca; Enfermedad febril aguda, sistema tetraciclinas La fiebre inexplicable puede durar
ehrlichiosis monocítica), Atlántico central y medio (amblioma E. murisyMI. síntomas témicos, cito- entre 17 y 51 días31
ewingii,E. muris A NOSOTROS;E. murisy americano); muris eauclairen- penia, niveles elevados de amino-

eauclairensis(poco común) E. muris eauclairen- E. murisy hermana: patas blancas niveles de transferasa; erupción
hermana: Minnesota y E. muris agua- ratón en hasta el 30% de los pacientes

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Wisconsin (primavera clairensis:I.
y verano) escapular
 Entidad, Patógenos, Región y población
y síndromes (Estacionalidad) Vector Reservorio Manifestaciones Tratamiento Comentarios

bartonelosis

Bartonella bacilliformis(Oroya Fiebre de la Oroya: valles de Varía según el órgano. B. bacilliforme: Variar; fiebres, constitucionales Varía según la sincronía. Los sobrevivientes de la fiebre de Oroya están temerosos.

fiebre);B. quintana,B. Montañas de los Andes; ismo y humanos;B. quin- síntomas, cultura- dromo; tetra- temporalmente en riesgo de salmonelosis;
henselae(bacteriemia, otros: en todo el mundo, síndrome; tana: no humano endocarditis negativa; a base de ciclina La enfermedad por arañazo de gato puede
endocarditis con cultivo población sin hogar moscas de arena, cuerpo primates;B. linfadenopatía con regímenes diseminarse en huéspedes
negativo, angiomatosis bacilar); ciones, personas con piojos, pulgas de gato henselae: gatos enfermedad por arañazo de gato; utilizado a menudo; inmunocomprometidos.
B. henselae(enfermedad por Infección por VIH (año- peliosis hepática con quinolonas,
arañazo de gato) redondo) angiomatosis bacilar rifampicina, mac-
rolides usados

leptospirosis

Interrogantes de Leptospiray otra
especies
Omnipresente y mundial
ancho (variable; supuestamente
verano y otoño)
La infección suele Múltiples mamíferos Proteico: fiebres, constitu- Penicilina, tetraci- Inoculación en pequeñas interrupciones
ocurre después (por ejemplo, roedores, síntomas funcionales, clinas la piel o exposición de superficies
exposición a ganado vacuno, caballos) infusión conjuntival clásica; mucosas, exposiciones ocupacionales
ambiental tos, mialgias, meningitis (agricultores, trabajadores de
fuentes (por ejemplo, aséptica, pulmonar mataderos), turismo de aventura
agua/suelo hemorragia, ictericia;
contaminado con insuficiencia renal (de Weil)
orina de animales) enfermedad)

Brucelosis

especies de Brucella (p. ej.,B. meli-
tensión,B. aborto,B. suis,
B. canis)
Cuenca mediterranea,
Medio Oriente, Asia,
África, México,
Centro y Sur
América (todo el año)
La infección ocurre Varios mamíferos: Malestar, sudores nocturnos, doxiciclina, Raro en EE.UU. (consumo de
después de con- ovejas, cabras, artralgias, dolor de espalda, rifampicina, productos lácteos importados no
consumo o ganado, camellos, síntomas constitucionales. TMP-SMX, pasteurizados); manipulación especial
inhalación de perros timbales; puede provocar ceftriaxona, en laboratorios de microbiología;
o contacto con endocarditis, espondilitis, aminoglico- Profilaxis postexposición
animales infectados orquitis o epididimitis. lados recomendada para exposición en
Fiebre de origen desconocido

productos malos laboratorio.

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fiebre q

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Coxiella burnetii En todo el mundo (todo el año) Garrapatas; animal Mamíferos (bovinos, Fiebre, enfermedad parecida a la gripe, Varía; doxycy- Mayor riesgo en personas en contacto
heces, orina, otra granja neumonía, hepatitis; clina, TMP- con animales de granja, trabajadores de
placentas, o animales), pájaros, endocarditis, SMX, macro laboratorio y trabajadores de mataderos
inhalación artrópodos complicaciones obstétricas lides, hidroxi-
cloroquina

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Zoonosis virales

hantavirus; Powassan, Oeste
virus del Nilo, Zika, dengue y
chikungunya; encefalitis de
San Luis; virus de la
encefalitis equina; otros
Variar; virus Powassan en
noreste de Estados Unidos y
Región de los Grandes Lagos;
Canadá; Rusia (vari-
temporadas hábiles)
Moscas de arena, mosquitos Primates, aves, Enfermedad febril sistémica; Apoyo La enfermedad varía desde autolimitada
mosquitos, garrapatas conejos, roedores, erupción, artralgia, me- (virus Zika) hasta potencialmente
(ixodos para ganado, otros nigoencefalitis, debilitantes crónicos (virus
Powasan citopenia, hemorragia, chikungunya y del Nilo Occidental)
virus) insuficiencia respiratoria y mortales (hantavirus); considerar
la coinfección con babesia,
anaplasma, borrelia y virus
Powassan en EE. UU.

Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 2 de febrero de 2022. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
* El diagnóstico de muchas de estas entidades puede ser un desafío y las pruebas de diagnóstico (incluidas las pruebas serológicas, el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa y el cultivo) pueden ser insensibles o
no estar fácilmente disponibles (consulte la Tabla S1 en el Apéndice complementario, disponible con el texto completo). de este artículo en NEJM.org, para otras entidades que puedan causar FUO). SDRA denota
síndrome de dificultad respiratoria aguda, DIC, coagulación intravascular diseminada y TMP-SMX trimetoprim-sulfametoxazol.

471
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
liberación de citocinas inflamatorias en respuesta al estrés
fisiológico de la cirugía. Fugas anastomóticas, fístulas,
hematomas, brotes agudos de gota (precipitados por depleción
de volumen e hipoxia tisular), eventos tromboembólicos,
infecciones relacionadas con la malla o el injerto ymicoplasma
hominisLas infecciones después de procedimientos cardíacos,
ortopédicos o neuroquirúrgicos se encuentran entre las muchas
causas de FUO después de la cirugía. Contrariamente a la
creencia popular, poca evidencia implica que la atelectasia sea
una causa de fiebre.48
Inmunodeficiencia y FUO
En las últimas décadas se ha observado el desarrollo de
terapias inmunosupresoras e inmunoestimulantes (p. ej.,
agentes biológicos, anticuerpos monoclonales, inhibidores
de puntos de control y células T modificadas con receptor de
antígeno quimérico [CAR]). Millones de adultos en los
Estados Unidos reciben actualmente medicamentos
inmunosupresores.49Dada la variación biológica entre las
enfermedades inmunocomprometidas, no es posible una
definición uniforme de FUO asociada a inmunodeficiencia.
No obstante, generalmente se deben aplicar criterios
basados en el tiempo y la calidad, aunque pueden diferir
de los criterios utilizados para definir la FUO clásica como
resultado de factores subyacentes del huésped.
Pacientes con infección por VIH
La fiebre en personas con infección por VIH puede deberse a
un síndrome retroviral agudo, que se desarrolla
aproximadamente 2 semanas después de la infección
(coincidiendo con el pico de viremia) y se manifiesta como
un síndrome similar a la mononucleosis y una erupción (Fig.
2E).50En personas con síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), las infecciones oportunistas y el cáncer
representan las principales causas de FUO. En un estudio
realizado en Francia a principios de la década de 1990 en el
que se evaluaron 57 personas con SIDA y FUO, se encontró
una causa en el 86% de los pacientes. Las causas más
comunes de fiebre fueron las infecciones por micobacterias,
la infección por CMV, la leishmaniasis y los linfomas.51En
personas con SIDA pueden ocurrir otras infecciones,
incluidas histoplasmosis, criptococosis, toxoplasmosis e
infección por HHV-8.52Sin embargo, la terapia antirretroviral
(TAR) ha transformado la infección por VIH en una
enfermedad crónica en la que rara vez ocurren infecciones
oportunistas relacionadas con el SIDA.53Así, en el siglo XXI, la
FUO asociada al VIH podría reclasificarse como FUO en
personas que reciben TAR (para quienes el análisis debería
ser similar al de las personas sin infección por VIH) y FUO en
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personas que no reciben TAR (Tabla 1). Se debe
considerar el síndrome de reconstitución inmune si se
desarrolla FUO después del inicio del TAR en una
persona con SIDA.
Receptores de trasplantes de órganos
Se ha documentado FUO en el 1,4% de 3.626 receptores de
trasplantes de órganos; más de la mitad de los episodios se
debieron a infecciones.54,55Con un mejor tratamiento
preventivo antiviral, el CMV se ha convertido en una causa
menos común de FUO. Otras causas virales (p. ej.,
enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con
el VEB e infección por adenovirus, HHV-6, parvovirus B19 o
HHV-8) siguen siendo una consideración en los receptores
de trasplantes de órganos con FUO.54,55El síndrome de
hiperinfección deStrongyloides stercoralisy la
histoplasmosis diseminada a menudo elude el diagnóstico
en receptores de trasplantes febriles. Las complicaciones
inmunológicas o quirúrgicas son fuentes adicionales de
fiebre postrasplante (Tabla 1). Enfermedad del suero por
globulina antitimocítica o alemtuzumab,56
El rechazo que puede estar acompañado o precedido
por eosinofilia, enfermedad de injerto contra huésped
(GVHD) y linfohistiocitosis hemofagocítica, aunque es
raro, también debe considerarse en receptores de
trasplantes de órganos con FUO.
Pacientes con cánceres hematológicos
La fiebre es universal en pacientes con cánceres
hematológicos que reciben quimioterapia de inducción
de la remisión y antes del injerto en receptores de
trasplantes de células hematopoyéticas. Estas personas
tienen un alto riesgo de neutropenia prolongada y
grave, definida como un recuento absoluto de
neutrófilos inferior a 500 por microlitro durante más de
7 días.57,58La fiebre durante la neutropenia suele ser
causada por la translocación de flora bacteriana o
fúngica endógena al torrente sanguíneo debido a fallas
en las defensas del huésped debido a neutropenia,
mucositis y catéteres.57,58Se identifica un agente causal
sólo en aproximadamente un tercio de los pacientes y la
fiebre dura una media de cinco días a pesar del
tratamiento antimicrobiano adecuado.58Los pacientes
con neutropenia que presentan fiebre deben ser
tratados inmediatamente con antibióticos de amplio
espectro. Si la neutropenia y la fiebre persisten durante
más de siete días, se debe utilizar tratamiento
antimicótico empírico (principalmente dirigido a los
mohos). Estos casos son difíciles de manejar y deben
evaluarse con exámenes diarios,
 Fiebre de origen desconocido
cultivos frecuentes, imágenes y diagnósticos sin cultivo
para buscar infecciones por moho, teniendo en cuenta
el estado del cáncer subyacente. En ausencia de
recuperación de neutrófilos, la FUO puede ser
extremadamente prolongada. A menos que la condición
del paciente se deteriore rápidamente, se debe evitar la
“ampliación” de los agentes antimicrobianos.
Se puede desarrollar fiebre en receptores de
trasplantes de células hematopoyéticas en el período
posterior al injerto como resultado del injerto,
síndromes pulmonares infecciosos o no infecciosos
(p. ej., síndrome de neumonía idiopática), infección
por hongos, reactivación de herpesvirus como CMV,
EBV y HHV-6. (particularmente con
meningoencefalitis), infección por adenovirus, EICH
hiperaguda u otros factores. En el período posterior
al injerto, las causas de fiebre inexplicable después
del trasplante de células hematopoyéticas son
extensas e incluyen EICH, infecciones por moho
oportunistas, enfermedad linfoproliferativa
postrasplante y recaída del cáncer (Tabla 1).
La fiebre ocurre en aproximadamente el 92% de los
pacientes que reciben terapia con células T con CAR.57La
mayoría de los episodios febriles se desarrollan dentro de
las 3 semanas posteriores a dicho tratamiento y se
considera que se deben al síndrome de liberación de
citocinas (SLC). Las temperaturas relacionadas con el RSC
pueden ser muy altas y, aunque todos los pacientes reciben
antibióticos, el análisis suele ser poco revelador. Dada la
falta de pruebas de biomarcadores, el RSC sigue siendo un
diagnóstico de exclusión cuando no se puede determinar
otra explicación para la fiebre poco después de la terapia
con células T con CAR. Debido al efecto nocivo de la RSC de
alto grado sobre los resultados clínicos, se recomienda el
uso de terapias con anticitocinas como tocilizumab o
glucocorticoides.57
Pacientes que reciben otras terapias
inmunosupresoras
Se debe realizar una evaluación cuidadosa de
infecciones comunes y oportunistas en todos los
pacientes en quienes se desarrolla fiebre durante
cualquier inmunosupresión iatrogénica. Por ejemplo,
pueden desarrollarse listeriosis, herpes zóster e
infecciones granulomatosas (p. ej., micosis endémicas,
tuberculosis o criptococosis) en quienes reciben
tratamiento anti-TNF-α.59El uso de rituximab se ha
relacionado con infecciones osteoarticulares por
micoplasma60e infecciones invasivas por ureaplasma.61
Por el contrario, las terapias con inhibidores de puntos de control que
bloquean las señales inhibidoras de las células T y aumentan la inmunidad.
n engl j med 386;5 nejm.org3 de febrero de 2022
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Tabla 3.Causas malignas, autoinflamatorias y autoinmunitarias
seleccionadas y diversas de FUO.*
Cánceres
Linfomas (incluidos linfomas de Hodgkin e intravasculares); generalizado
carcinomas metastásicos; tumores con metástasis hepáticas; carcinomas de colon,
hepatocelular y de células renales; leucemias agudas; Tumores cerebrales con
trastornos termorreguladores.
Trastornos autoinflamatorios y autoinmunes.
Autoinflamatorias: fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells,
síndrome autoinflamatorio familiar por frío
Autoinmune: síndrome linfoproliferativo autoinmune, poli-
síndrome de endocrinopatía
Expresión autoinflamatoria y autoinmune variable o patrón mixto
enfermedades†: arteritis de células gigantes y de Takayasu, enfermedad inflamatoria
intestinal, ciertos tipos de uveítis, síndrome de Behçet, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis
Causas diversas
Granulomatosa, idiopática, familiar: hepatitis granulomatosa idiopática,
granulomatosis con poliangeítis, enfermedad granulomatosa crónica, enfermedad
de Rosai-Dorfman, granulomas inducidos por silicona o adyuvante, lipogranulomas
(p. ej., por ingestión de aceite mineral), enfermedad de Kikuchi-Fujimoto (linfadenitis
necrotizante histiocítica), enfermedad de Kawasaki, mesenteritis esclerosante
Vascular: mixoma auricular, disección aórtica, trombosis venosa profunda, pulmonar.
Émbolos, hematomas, tromboflebitis, hemorragia intracraneal y accidentes cerebrovasculares.
Endocrino: enfermedad de Addison, tirotoxicosis, tormenta tiroidea, tiroiditis, feo-
cromocitoma
Hematológico: síndrome hemolítico-urémico, trombocitopénico trombótico
púrpura
Otros: cirrosis, pancreatitis, linfohistiocitosis hemofagocítica, intra-
bacilo vesical de Calmette-Guérin, síndrome de sobrecarga de lípidos (debido a la terapia con
emulsión de lípidos), fiebre facticia, fibrosis retroperitoneal, síndrome del dens coronado
(enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio)
* No se muestran todas las entidades que pueden estar asociadas con fiebre; Muchas otras causas se
describen como informes de casos. Los datos son de Gaeta et al.,17Pannu et al.,18
Loizidou et al.,37Sol y Singh,38y van Kempen et al.39
† Estos trastornos pueden tener componentes tanto autoinflamatorios como autoinmunes.
Las respuestas inmunes al cáncer pueden provocar una
amplia gama de reacciones inflamatorias como resultado de
la autorreactividad, incluidas fiebres sin infecciones,
inflamación de órganos, sarpullido y diarrea.62
Viajeros que regresan
La Organización Mundial del Turismo de las Naciones
Unidas estima que para 2030, aproximadamente 2 mil
millones de personas viajarán anualmente,
principalmente a países con economías emergentes.63
Aunque el turismo internacional ha disminuido debido a
la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019
(Covid-19), se seguirán encontrando enfermedades
febriles entre los turistas. Entre 1996 y 2011, de 82.825
viajeros occidentales que buscaron atención médica, el
4,4% padecía una enfermedad aguda; los más comunes
473
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Tabla 4.Causas de FUO clásica relacionadas con medicamentos.*

Tiempo habitual de aparición

Tipo de reacción al fármaco de fiebre Fármacos u otros agentes comúnmente implicados

Reacción de hipersensibilidad 7 a 10 días Agentes antimicrobianos (betalactámicos, sulfonamidas, minociclina), alopurinol, anticonvulsivos.
Sants (fenitoína, carbamazepina), metildopa, heparina, quinidina, quinina.
Relacionados con la quimioterapia 3 a 19 horas Agentes quimioterapéuticos (arabinósido de citosina, bleomicina, clorambucilo, vincristina,
reacción cisplatino), agentes de direccionamiento molecular para el melanoma (dabrafenib, trametinib)

Reacción relacionada con la perfusión 0,5 a 3,0 horas Formulaciones de anfotericina B, vancomicina, bleomicina, vacunas, anticuerpos monoclonales

VESTIDO 2 a 6 semanas Sulfonamidas, carbamazepina, alopurinol, lamotrigina, fenitoína

Síndromes de hipertermia

síndrome serotoninérgico
6 horas – varios días†
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina
Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina: duloxetina, trazodona, desvenlafaxina,
levomilnacipran, milnacipran, venlafaxina
Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina
Inhibidores de la MAO: inhibidores irreversibles no selectivos (fenelzina, tranilcipromina), no
inhibidores selectivos reversibles (linezolid), inhibidor selectivo irreversible de la MAO tipo A (azul
de metileno), inhibidor selectivo irreversible de la MAO tipo B (selegilina) Agentes antieméticos:
ondansetrón, metoclopramida
Agonistas de los receptores de serotonina: psicodélicos (LSD), fentanilo, buspirona, triptanes, litio
Productos a base de hierbas: hierba de San Juan, ruda siria (harmina y harmalina)
Inhibidores del citocromo P-450‡: fluoxetina, ciprofloxacina, ritonavir, fluconazol, sertralina

Maligno 0,5 a 2,0 horas Relajantes musculares despolarizantes: succinilcolina

hipertermia Anestésicos inhalados: halotano, sevoflurano, isoflurano, desflurano

Neuroléptico maligno 1-2 semanas Agentes antipsicóticos: haloperidol, quetiapina, olanzapina, risperidona
síndrome Agentes antieméticos: metoclopramida, proclorperazina
Síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia: retirada abrupta de agonistas dopaminérgicos o no
agentes dopaminérgicos (amantadina)

Fiebre adrenérgica Variable Agentes simpaticomiméticos e inhibidores de la MAO: teofilina, cocaína, MDMA (éxtasis)

Fiebre anticolinérgica Aproximadamente 2 horas Anticonvulsivos: carbamazepina

Antieméticos: escopolamina, prometazina, proclorperazina Relajantes
musculares: ciclobenzaprina, metocarbamol, carisoprodol Agentes
herbarios: belladona, estramonio (datura), altramuz Antidepresivos:
amitriptilina, imipramina, nortriptilina

Desconocido mitocondrial 0,5 a 3,0 horas Pesticidas y toxinas: compuestos organoclorados, fosfolipasas derivadas del veneno de serpiente
plomado de oxidativo Salicilatos: aspirina en dosis altas
fosforilación

*Los datos son de McAllen y Schwartz,42Boyer y Shannon,43y Francescangeli et al.44DRESS denota reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas
sistémicos, dietilamida del ácido lisérgico LSD, monoaminooxidasa MAO y MDMA 3,4-metilendioximetanfetamina. † Los agentes con vidas medias
más largas, como la fluoxetina, pueden precipitar el síndrome incluso si se suspenden hasta 5 semanas antes.
‡ Las isoenzimas inhibidoras del citocromo P-450 (CYP2D6 y CYP3A4) pueden desencadenar el síndrome serotoninérgico cuando se agregan a la reup-
tomar inhibidores.

Las infecciones fueron malaria (en el 76,9% de los
viajeros), fiebre entérica (en el 18,1%) y leptospirosis (en
el 2,4%).64La mediana del tiempo desde el viaje hasta la
presentación fue de 16 días; El 91% de los viajeros que
regresaron tuvo fiebre y el 0,4% murió. La malaria
falciparum se contrajo principalmente en África
occidental, la fiebre entérica en el subcontinente indio y
la leptospirosis en el sudeste asiático.64
El reconocimiento de infecciones transmisibles o
potencialmente mortales relacionadas con los viajes debe ser
una prioridad. Estos incluyen fiebres hemorrágicas virales.
(Tabla 2 y Tabla S1), leptospirosis, rickettsiosis (incluido el
tifus), sarampión, fiebre entérica, tuberculosis, influenza,
infecciones graves por coronavirus e infecciones bacterianas
resistentes a los antibióticos.sesenta y cincoA menos que se
considere específicamente, el diagnóstico de muchas de
estas infecciones relacionadas con los viajes puede resultar
difícil de alcanzar. Muchas de estas infecciones se pueden
prevenir con vacunas. Sin embargo, un estudio demostró
que sólo el 19,7% de los viajeros con enfermedades
prevenibles mediante vacunación tuvieron un encuentro de
atención médica antes de viajar.sesenta y cinco

474 n engl j med 386;5 nejm.org3 de febrero de 2022

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 Fiebre de origen desconocido
Diagnóstico
La evaluación de FUO debe comenzar con una anamnesis
exhaustiva, un examen y las pruebas de diagnóstico iniciales
descritas en la Figura 1. Con este marco, los médicos deben
buscar posibles pistas diagnósticas.6,23para llegar al
diagnóstico final. Sin embargo, aunque las pistas
diagnósticas conducen a un diagnóstico en el 62% de los
pacientes,6Entre el 48% y el 81% de esas pistas pueden ser
engañosas.5,23Dado que muchos síndromes FUO
representan manifestaciones poco comunes de afecciones
comunes, se debe desalentar la evaluación de laboratorio
exhaustiva basada en algoritmos, ya que es costosa y puede
dar lugar a resultados falsos positivos si la probabilidad
previa a la prueba de la afección es baja. Por ejemplo,
aunque la medición de los niveles de procalcitonina tiene un
valor potencial en personas con neumonía bacteriana y
beta-d-Los análisis de glucanos pueden ser útiles en
personas con candidiasis invasiva o infecciones por hongos
seleccionadas.66Los resultados de las pruebas pueden ser
difíciles de interpretar en pacientes en condición estable que
tienen síndromes febriles indiferenciados sin una fuente de
localización. De hecho, sería imprudente iniciar una terapia
antibacteriana o antifúngica únicamente sobre la base de
niveles elevados de procalcitonina o beta-d- valores de
glucano, sin otras razones para sospechar una infección
bacteriana o micosis invasiva (p. ej., hallazgos de imágenes,
sepsis o factores del huésped). Si la evaluación inicial no es
notable, se deben revisar elementos adicionales de la
historia, ya que pueden surgir pistas diagnósticas al repetir
el interrogatorio. Se han propuesto biopsias de la arteria
temporal en pacientes de edad avanzada con FUO no
resuelta para buscar arteritis temporal.67y puede
considerarse caso por caso. Las laparotomías se realizaban
comúnmente en personas con FUO hace décadas68pero han
sido reemplazadas por imágenes por tomografía
computarizada (TC).
Se combinan dos métodos de diagnóstico que merecen
mención18Tomografía por emisión de positrones con F-
fluorodesoxiglucosa y TC (FDG PET-CT) (fig. 2F) y
secuenciación de última generación. Los metaanálisis han
mostrado amplios rangos en el rendimiento de la PET-CT
con FDG para FUO, con sensibilidades que oscilan entre el
86 y el 98% y especificidades que oscilan entre el 52 y el
85%.69-72El rendimiento diagnóstico de la PET-CT con FDG
parece ser superior al 50%,69,72
y el rendimiento es al menos un 30% mayor que el
del CT convencional.69El rendimiento parece ser
mejor en pacientes con infecciones o neoplasias.
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que en aquellos que tienen enfermedades autoinmunes.
72 La PET-CT con FDG también parece ser superior a otros
métodos de imágenes nucleares, como la PET sin CT y la
gammagrafía con galio o leucocitos.72Además, los
resultados negativos de la PET-CT con FDG parecen
estar asociados con una alta probabilidad de remisión
espontánea de la fiebre.70Los posibles inconvenientes de
las imágenes PET-CT con FDG incluyen el costo y la
disponibilidad limitada en algunos centros.
Los ensayos de diagnóstico molecular pueden superar
las limitaciones de las pruebas microbiológicas
tradicionales, como resultados retrasados, sensibilidad
reducida con el uso de antibióticos y resultados serológicos
falsos negativos en las primeras etapas del proceso de la
enfermedad.73Estos métodos incluyen la secuenciación de
próxima generación, que implica la secuenciación imparcial
de todo el material genético de un espécimen.73Además, en
los últimos años han ganado amplia atención los ensayos de
PCR de amplio rango o específicos de patógenos dirigidos al
gen de ARN ribosómico 16S o 18S, la región D1-D2 del ADN
ribosomal, el espaciador interno transcrito y otras partes de
los genomas bacterianos y fúngicos.73
Sin embargo, los datos sobre el uso rutinario de
métodos moleculares en casos de FUO son escasos,73y
en la actualidad, estos ensayos deberían reservarse para
casos que aún no se diagnostican (Fig. 1).
Gestión
A menudo resulta tentador administrar empíricamente
tratamiento antimicrobiano o antiinflamatorio (p. ej.,
glucocorticoides) en un paciente con fiebre prolongada. Sin
embargo, a menos que el paciente tenga neutropenia, esté
gravemente inmunocomprometido o tenga un estado
clínico en rápido deterioro, primero se debe hacer todo lo
posible para establecer el diagnóstico. Esto es
especialmente cierto para los pacientes en quienes la FUO
permanece sin diagnosticar, ya que dichos pacientes tienen
un pronóstico excelente e incluso pueden tener una
remisión espontánea.74Los ensayos antimicrobianos
terapéuticos pueden conferir una predisposición a la
resistencia o suprimir el crecimiento de patógenos
exigentes y, en el caso de enfermedades autolimitadas (p.
ej., virus), pueden dar lugar a una falsa seguridad de que se
ha tratado la causa subyacente de la fiebre. Incluso los
agentes antiinflamatorios pueden provocar un retraso en el
diagnóstico si logran la resolución de la fiebre. En los casos
en que la evaluación inicial revela pistas diagnósticas que
respaldan firmemente un determinado diagnóstico (Fig. 1),
se debe utilizar el juicio clínico para decidir si se deben
realizar desafíos terapéuticos.
475
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

gama de fármacos como doxiciclina, Los enfoques ics, transcriptómica, proteómica y

antituberculosos, antifúngicos,
glucocorticoides y otras terapias, en espera de
los resultados de las pruebas diagnósticas.
Direcciones futuras
Con más de dos décadas atrás del siglo XX, es hora de
eliminar las definiciones dogmáticas de FUO de la educación
médica contemporánea, en lugar de replantear la FUO como
un fenómeno de fiebre inexplicable a pesar de un estudio
diagnóstico no revelador y de alta calidad después de que
haya transcurrido un tiempo razonable para Descartar
fiebres que cedan espontáneamente. Los avances en el
diagnóstico molecular, como la secuenciación de ADN o
ARN, que pueden detectar rápidamente múltiples
patógenos, y las tecnologías de biomarcadores de respuesta
del huésped que utilizan genoma.
metabolómica pueden algún día alterar el panorama
diagnóstico de FUO, eliminando la necesidad de una
perspicacia clínica aguda para diagnosticar casos
desafiantes.75Lamentablemente, se espera que estos
métodos sólo estén disponibles en entornos de altos
ingresos. Los países en desarrollo necesitan acceso a
pruebas rápidas y confiables en el lugar de atención que
tengan implicaciones para mejorar el manejo de las
enfermedades febriles en la atención primaria. No obstante,
a medida que la capacidad de diagnosticar FUO pase del
juicio clínico astuto al diagnóstico molecular, el campo de
FUO podría algún día entrar en el ámbito de la medicina de
precisión o tal vez incluso volverse completamente obsoleto.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a Sarah E. Gibson, MD, por la imagen del aspirado de
médula ósea en la Figura 2B.

Referencias
1.Cabot RC. Las tres fiebres prolongadas 10.Gurven M, Kraft TS, Alami S, et al. Rápida Comparación de18F-FDG PET/TC y
de Nueva Inglaterra. Boston Med Surg J disminución de la temperatura corporal en una 67Ga-SPECT para el diagnóstico de fiebre de

1907;157:281-5.
2.Petersdorf RG, Beeson PB. Fiebre de origen
inexplicable: informe sobre 100 casos.
Medicina (Baltimore) 1961;40:1-30.
3.Durack DT, Calle AC. Fiebre de origen
desconocido: reexaminada y
redefinida. Curr Clin Top Infect Dis
1991;11: 35-51.
4.Wright WF, Mulders-Manders CM, Auwaerter PG,
Bleeker-Rovers CP. Fiebre de origen desconocido
(FUO): un llamado a nuevos estándares de
investigación y gestión clínica actualizada. Am J
Med 2021 24 de agosto (edición electrónica previa
a la impresión).
5.Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EMHA, et
al. Un estudio prospectivo multicéntrico sobre
fiebre de origen desconocido: el rendimiento
de un protocolo de diagnóstico estructurado.
Medicina (Baltimore) 2007;86:26-38.
6.de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der
Meer JW. Fiebre de origen desconocido (FUO).
I. un estudio multicéntrico prospectivo de 167
pacientes con FUO, utilizando criterios de
ingreso epidemiológicos fijos. Medicina
(Baltimore) 1997;76:392-400.
7.Fusco FM, Pisapia R, Nardiello S, Cicala SD,
Gaeta GB, Brancaccio G. Fiebre de origen
desconocido (FUO): ¿cuáles son los factores
que influyen en el diagnóstico final? Una
revisión sistemática de 2005-2015. BMC Infect
Dis 2019;19:653.
8.Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Mudde AH, et al. Un
estudio prospectivo multicéntrico sobre el valor
de la FDG-PET como parte de un protocolo de
diagnóstico estructurado en pacientes con fiebre
de origen desconocido. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2007;34:694-703.
9.Wunderlich C, Reeve J. El curso de la
temperatura en las enfermedades: una guía
de termometría clínica. Soy J Med Sci 1869;
67:425-47.
población humana tropical. Ciencia avanzada
2020; 6(44):eabc6599.
11.Kozak W, Kluger MJ, Tesfaigzi J, et al.
Mecanismos moleculares de la fiebre y
antipiresis endógena. Ann NY Acad Sci
2000;917:121-34.
12.El-Radhi ASM. Manejo de la fiebre:
evidencia versus práctica actual. Mundo J
Clin Pediatr 2012;1:29-33.
13.Mackowiak PA. Efectos directos de la
hipertermia sobre los microorganismos
patógenos: implicaciones teleológicas con
respecto a la fiebre. Rev Infect Dis 1981;3:508-20.
14.Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fiebre
y regulación térmica de la inmunidad: el
sistema inmunológico siente el calor. Nat
Rev Immunol 2015;15:335-49.
15.Kluger MJ, Rothenburg BA. Fiebre y reducción
de hierro: su interacción como respuesta de
defensa del huésped a la infección bacteriana.
Ciencia 1979;203:374-6.
dieciséis.Lee BH, Inui D, Suh GY, et al.
Asociación de la temperatura corporal y los
tratamientos antipiréticos con la mortalidad
de pacientes críticos con y sin sepsis: estudio
observacional prospectivo multicéntrico.
Cuidados críticos 2012;16(1):R33.
17.Gaeta GB, Fusco FM, Nardiello S. Fiebre de
origen desconocido: una revisión sistemática
de la literatura de 1995 a 2004. Nucl Med
Commun 2006;27:205-11.
18.Pannu AK, Golla R, Kumari S, Suri V, Gupta
P, Kumar R. Etiología de la pirexia de origen
desconocido en el norte de la India. Doc Trop
2021;51:34-40.
19.Yenilmez E, Kakalicoglu D, Bozkurt F, et al.
Fiebre de origen desconocido (FUO) en una
tierra en el cruce de caminos entre Asia y
Europa: un estudio multicéntrico de Turquía.
Int J Clin Pract 2021;75(6):e14138.
20.Kubota K, Tanaka N, Miyata Y, et al.
origen desconocido: un estudio prospectivo
multicéntrico en Japón. Ann Nucl Med 2021;
35:31-46.
21.Spernovasilis N, Tsioutis C, Markaki
L, Zafeiri M, Soundoulounaki S, Gikas A. Fiebre de
origen desconocido causada por enfermedades
infecciosas en la era de la crisis de migrantes y
refugiados. Travel Med Infect Dis 2020; 33:101425.
22.Kim YS, Kim KR, Kang JM, Kim JM, Kim
YJ. Etiología y características clínicas de la
fiebre de origen desconocido en niños:
una experiencia de 15 años en un solo
centro. Coreano J Pediatr 2017;60:77-85.
23.Wright WF, Auwaterter PG. Fiebre y fiebre
de origen desconocido: revisión, avances
recientes y dogma persistente. Foro abierto
Infect Dis 2020;7(5):ofaa132.
24.Mittal G, Ahmad S, Agarwal RK, Dhar M,
Mittal M, Sharma S. Etiologías de la
enfermedad febril aguda indiferenciada en
pacientes adultos: una experiencia de un
hospital de atención terciaria en el norte de la
India. J Clin Diagn Res 2015;9(12):DC22-DC24.
25.Sepkowitz KA. Tuberculosis como causa
de fiebre de origen desconocido: una
revisión. Int J Infect Dis 1997;2:47-51.
26.Takagi M, Kato M. Aortitis por Salmonella
enterica. N Engl J Med 2016;374(21):e26.
27.Bohaty BR, Hebert AA. Fiebre africana por
picadura de garrapata después de una expedición
de caza. N Engl J Med 2015;372(10):e14.
28.Zhou W, Tan X, Li Y, Tan W. Los virus del herpes
humano se asocian con la fiebre clásica de origen
desconocido (FUO) en pacientes de Beijing. PLoS
One 2014;9(7):e101619.
29.Halevy J, Ash S. Mononucleosis infecciosa
en pacientes hospitalizados mayores de
cuarenta años. Am J Med Sci 1988;295:122-4.
30.Haidar G. HHV-6, HHV-7 y HHV-8:
virus olvidados en trasplante. En:

476 n engl j med 386;5 nejm.org3 de febrero de 2022

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 2 de febrero de 2022. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.

Morris M, Kotton C, Wolfe C, eds.
Infecciones emergentes en trasplantes.
Cham, Suiza: Springer, 2020:683-708.
31.Roland WE, McDonald G, Caldwell CW,
Everett ED. Ehrlichiosis: una causa de
fiebre prolongada. Clin Infect Dis 1995;20:
821-5.
32.Lortholary O, Denning DW, Dupont
B. Micosis endémicas: una actualización del
tratamiento. J Antimicrob Chemother 1999;43:321-31.
33.McKinsey DS, Pappas PG. Histoplasmosis: es
hora de volver a dibujar el mapa y mejorar
nuestro juego. Clin Infect Dis 2020;70:1011-3.
34.Cleri DJ, Ricketti AJ, Vernaleo JR. Fiebre
de origen desconocido debida a zoonosis.
Infect Dis Clin North Am 2007;21:963-96.
35.Rahman MT, Sobur MA, Islam MS, et al.
Enfermedades zoonóticas: etiología, impacto
y control. Microorganismos 2020;8:1405.
36.Barbado FJ, Vázquez JJ, Peña JM, et al. Fiebre de
origen desconocido: una encuesta sobre 133
pacientes. J Med 1984;15:185-92.
37.Loizidou A, Aoun M, Klastersky J. Fiebre de
origen desconocido en pacientes con cáncer.
Crit Rev Oncol Hematol 2016;101:125-30.
38.Sun HY, Singh N. Síndrome inflamatorio
de reconstitución inmune en pacientes
inmunocomprometidos sin VIH. Opinión
actual Infect Dis 2009;22:394-402.
39.van Kempen TS, Wenink MH, Leijten
EFA, Radstake TRDJ, Boes M. Percepción
de uno mismo: distinguir la
autoinmunidad de la autoinf lamación.
Nat Rev Rheumatol 2015;11:483-92.
40.Zhang H, Wu Y, Lin Z, et al. Naproxeno para
el tratamiento de la fiebre neoplásica: una
revisión sistemática y un metanálisis que
cumplen con PRISMA. Medicina (Baltimore)
2019;98(22):e15840.
41.Fautrel B, Le Moël G, Saint-Marcoux
B, et al. Valor diagnóstico de la ferritina y la ferritina
glicosilada en la enfermedad de Still de inicio en la
edad adulta. J Rheumatol 2001;28:322-9.
42.McAllen KJ, Schwartz DR. Reacciones adversas a
medicamentos que resultan en hipertermia en la
unidad de cuidados intensivos. Crit Care Med
2010;38:Suppl:S244-S252.
43.Boyer EW, Shannon M. El síndrome de la
serotonina. N Engl J Med 2005;352:1112-20.
44.Francescangeli J, Karamchandani K, Powell
M, Bonavia A. El síndrome de la serotonina: de
los mecanismos moleculares a la práctica
clínica. Int J Mol Sci 2019;20:2288.
45.Patel RA, Gallagher JC. Fiebre de
drogas. Farmacoterapia 2010;30:57-69.
46.Horowitz HW. ¿Fiebre de origen
desconocido o fiebre de demasiados
orígenes? N Engl J Med 2013;368:197-9.
47.Seguin P, Roquilly A, Mimoz O, et al. Factores
de riesgo y resultados de fiebre prolongada
versus breve: un estudio de cohorte prospectivo.
Cuidados críticos 2012;16(4):R150.
48.Mavros MN, Velmahos GC, Falagas ME.
Atelectasia como causa de fiebre
postoperatoria: ¿dónde está la evidencia
clínica? Pecho 2011;140:418-24.
49.Wallace BI, Kenney B, Malani PN,
Clauw DJ, Nallamothu BK, Waljee AK.
n engl j med 386;5 nejm.org3 de febrero de 2022
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 2 de febrero de 2022. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
Fiebre de origen desconocido
Prevalencia del uso de fármacos
inmunosupresores entre adultos estadounidenses
con seguro comercial, 2018-2019. JAMA Netw
Open 2021;4(5): e214920.
50.Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. La
detección de la infección aguda por VIH. J
Infect Dis 2010;202:Suplemento 2:S270-S277.
51.Bissuel F, Leport C, Perronne C, Longuet P,
Vilde JL. Fiebre de origen desconocido en
pacientes infectados por el VIH: un análisis
crítico de una serie retrospectiva de 57 casos.
J Intern Med 1994;236:529-35.
52.Médico de cabecera de Worser. Múltiples
infecciones oportunistas y neoplasias en el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida. JAMA
1985; 253:3441-2.
53.Abellán-Martínez J, Guerra-Vales JM,
Fernández-Cotarelo MJ, González-Alegre MT.
Evolución de la incidencia y etiología de la
fiebre de origen desconocido (FUO) y
supervivencia en pacientes infectados por VIH
tras TARGA (terapia antirretroviral de gran
actividad). Eur J Intern Med 2009;20:474-7.
54.Chang FY, Singh N, Gayowski T, Wagener
MM, Marino IR. Fiebre en receptores de
trasplante de hígado: espectro cambiante de
agentes etiológicos. Clin Infect Dis 1998;
26:59-65.
55.Trese M, Smith J. Fiebre de origen desconocido
en receptores de trasplantes de órganos sólidos.
Presentado en la 48ª Reunión Anual de la
Sociedad Estadounidense de Enfermedades
Infecciosas, Vancouver, BC, Canadá, 21 al 24 de
octubre de 2010. Resumen.
56.Yango A, Fischbach B, Bista B, Ruiz R,
Fernández H, Testa G. Enfermedad del suero
inducida por alemtuzumab en un receptor de
trasplante de riñón y páncreas. Clin Nephrol
2021;96:47-50.
57.Haidar G, Garner W, Hill JA. Infecciones
después de la terapia con células T del receptor de
antígeno quimérico anti-CD19 para neoplasias
malignas hematológicas: cronograma, prevención
e incertidumbres. Opinión actual Infect Dis 2020;
33:449-57.
58.Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Manejo
ambulatorio de la fiebre y la neutropenia en
adultos tratados por cáncer: actualización de las
guías de práctica clínica de la Sociedad
Estadounidense de Oncología Clínica y de la
Sociedad Estadounidense de Enfermedades
Infecciosas. J Clin Oncol 2018;36:1443-53.
59.Murdaca G, Spanò F, Contatore M, et al.
Riesgo de infección asociado con agentes
anti-TNF-α: una revisión. Opinión de expertos
Drug Saf 2015;14:571-82.
60.Bozo N, Ravn C, Stenz Justesen U, Dahlerup
Rasmussen L.micoplasma hominis Artritis séptica
en un paciente con hipogammaglobinemia y
artritis reumatoide. Representante de caso de BMJ
2021;14(1):e237798.
61.Jhaveri VV, Lasalvia MT. Invasor
ureaplasmaInfección en pacientes que
reciben rituximab y otras
inmunodeficiencias humorales: informe
de un caso y revisión de la literatura. Foro
abierto Infect Dis 2019;6(10):ofz399.
62.Spires L, Coupe N, Payne M. Toxicidades
El diario Nueva Inglaterra de medicina
asociado con inhibidores de puntos de control: una
descripción general. Reumatología (Oxford) 2019; 58:
Suplemento 7: vii7-vii16.
63.Fink D, Wani RS, Johnston V. Fiebre en el
viajero que regresa. BMJ 2018;360:j5773.
64.Jensenius M, Han PV, Schlagenhauf P, et al.
Enfermedades tropicales agudas y
potencialmente mortales en viajeros occidentales
— un estudio multicéntrico de GeoSentinel, 1996–
2011. Am J Trop Med Hyg 2013;88:397-404.
sesenta y cinco.Leder K, Torresi J, Libman MD, et
al. Vigilancia GeoSentinel de enfermedades en
viajeros que regresan, 2007-2011. Ann Intern Med
2013;158:456-68.
66.Giacobbe DR, Mikulska M, Tumbarello
Metal. Uso combinado de (1,3)-β-Dglucano y
procalcitonina sérica para el diagnóstico
diferencial precoz entre candidemia y
bacteriemia en unidades de cuidados
intensivos. Cuidados críticos 2017;21:176.
67.Hayakawa K, Ramasamy B, Chandrasekar
PH. Fiebre de origen desconocido: una
revisión basada en evidencia. Soy J Med Sci
2012; 344:307-16.
68.Moossa AR, Skinner DB. El lugar de la
laparotomía en el tratamiento de la pirexia de
origen desconocido. Ann R Coll Surg Engl
1972;51:396-401.
69.Bharucha T, Rutherford A, Skeoch S, Alavi
A, Brown M, Galloway J. Rendimiento
diagnóstico de FDG-PET/CT en fiebre de
origen desconocido: una revisión sistemática,
metanálisis y ejercicio Delphi. Clín Radiol
2017; 72:764-71.
70.Takeuchi M, Nihashi T, Gafter-Gvili
A, et al. Asociación de resultados de PET con
18F-FDG o PET/CT con remisión espontánea
en fiebre clásica de origen desconocido: una
revisión sistemática y metanálisis. Medicina
(Baltimore) 2018;97(43):e12909.
71.Dong MJ, Zhao K, Liu Z, Wang G, Yang S,
Zhou G. Un metanálisis del valor de
fluorodesoxiglucosa-PET/PET-CT en la
evaluación de la fiebre de origen
desconocido. Eur J Radiol 2011;80:834-44.
72.Takeuchi M, Dahabreh IJ, Nihashi T,
Iwata M, Varghese GM, Terasawa T.
Imágenes nucleares para la fiebre clásica
de origen desconocido: metanálisis. J Nucl
Med 2016;57:1913-9.
73.Wright WF, Simner PJ, Carroll KC, Auwaerter PG.
Informe de progreso: secuenciación de próxima
generación (NGS), reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) múltiple y ensayos moleculares de amplio rango
como herramientas de diagnóstico para
investigaciones de fiebre de origen desconocido (FUO)
en adultos. Clin Infect Dis 2021 19 de febrero (edición
electrónica antes de la impresión).
74.Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ.
Seguimiento a largo plazo de pacientes con fiebre
no diagnosticada de origen desconocido. Arch
Intern Med 1996;156:618-20.
75.Rytter H, Jamet A, Coureuil M, Charbit A,
Ramond E. ¿Qué vías de diagnóstico actuales
y novedosas para las enfermedades
respiratorias bacterianas? Frente Microbiol
2020;11:616971.
Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts.
477