Fiebre y fiebre de
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Orientación MIR
No es un tema del que hayan aparecido muchas preguntas en las
últimas convocatorias.
Sin embargo, su lectura atenta puede ayudar a adquirir una idea general
sobre el paciente con fiebre prolongada o de origen desconocido,
especialmente en relación con su diagnóstico diferencial y abordaje
diagnóstico básico.
Debe tenerse en cuenta que la temperatura, como otras constantes biológi-
cas, presenta oscilaciones circadianas en los diferentes momentos del día,
siendo máxima en el periodo vespertino, cuando puede ascender hasta casi
un grado respecto a otros momentos.
Se define como fiebre la temperatura mayor de 38 ºC, en tanto que por
febrícula será la temperatura que oscila entre 37-38 ºC. Debe diferenciarse
la fiebre de la hipertermia, en la que la temperatura aumenta por encima
del nivel regulador del hipotálamo por una alteración directa del mismo.
3.1. Fisiopatología de la fiebre
La acción de determinadas sustancias denominadas pirógenos exógenos (virus,
bacterias, endotoxinas, inmunocomplejos o linfocinas) produce la liberación de
pirógenos endógenos, que son proteínas producidas por los polimorfonucleares,
monocitos y células del sistema mononuclear fagocítico. Entre los principales piró-
genos exógenos se encuentra la endotoxina, presente en la membrana de las bac-
terias gramnegativas; entre los endógenos, destaca la interleucina (IL)-1, el factor
de necrosis tumoral (TNF-β y TNF-β), el interferón-α y la IL-6. Estos pirógenos endó-
genos producen activación del centro termorregulador hipotalámico por medio de
sustancias tales como el AMP-cíclico, las prostaglandinas o la serotonina.
La fiebre produce una serie de ventajas biológicas al estimular la respuesta
del sistema inmunitario por diversos mecanismos. Por una parte, conduce al
aumento de la síntesis de proteínas de fase aguda, entre las que destaca la
lactoferrina que posee propiedades microbicidas y que condiciona un aumento
del secuestro de hierro sérico (la presencia de hierro libre es necesaria para la
replicación de muchas bacterias y hongos en el organismo). Asimismo, la fiebre
condiciona un incremento de las inmunoglobulinas y la actividad bactericida de
los fagocitos. Sin embargo, no estimula la vía alternativa del complemento (que
se activa fundamentalmente en la presencia del lípido A del lipopolisacárido de
la membrana externa de los gramnegativos) (MIR 13-14, 63-CD).
3.2. Fiebre de origen desconocido
La fiebre de origen desconocido (FOD) fue clásicamente definida como
aquel proceso que cursa con una temperatura superior a 38,3 ºC objetivada
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origen desconocido
en varias ocasiones, con una duración de más de 3 semanas, y cuyo diag-
nóstico no hubiera sido posible después de 1 semana de estudio hospita-
lario. Sin embargo, los cambios en el aspecto etiológico, diagnóstico y las
peculiaridades de algunos grupos de pacientes han permitido establecer
desde los años 90 una nueva clasificación. Ésta incluye:
• FOD clásica. Se corresponde con la definición, pero establece como
criterio la ausencia de diagnóstico después de 3 días de estudio hos-
pitalario o 3 visitas en consultas externas.
• FOD nosocomial. Acontece en un paciente hospitalizado que no pre-
sentaba infección o incubación de la misma al ingreso. También son
necesarios 3 días para establecer el diagnóstico como tal. Las infeccio-
nes asociadas a catéteres intravasculares, la colitis por C. difficile y la fie-
bre medicamentosa son entidades a considerar en este grupo. En el caso
de fiebre medicamentosa, ésta desaparece a los 2-3 días tras la disconti-
nuación del fármaco, aunque según el metabolismo de algunos fármacos
puede persistir hasta 1 semana tras la suspensión del medicamento.
• FOD asociada a neutropenia. El paciente debe presentar menos de 500
neutrófilos/µl y no conocerse la etiología después de 3 días de estudio.
Las infecciones por Candida y Aspergillus son frecuentes en este grupo.
• FOD asociada a la infección por VIH. La duración de la fiebre debe
prolongarse más de 4 semanas. Las causas más frecuentes en este
grupo son las infecciones por micobacterias, CMV, Leishmania, las
neoplasias y el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria
tras el inicio del tratamiento antirretroviral.
Etiología
A. Infecciones
Han sido la causa habitual de la FOD hasta la actualidad (25-35% de los
casos, según las series) y continúan siendo la principal etiología en los paí-
ses en vías de desarrollo. En los últimos 50 años, las infecciones y las neo-
plasias han descendido en términos relativos en favor de las enfermedades
inflamatorias no infecciosas y de los casos sin diagnóstico, que pueden
llegar a constituir más del 50% de los casos en algunas series.
Entre las enfermedades que pueden cursar como FOD en este grupo se
encuentran la tuberculosis, que es la causa infecciosa más frecuente (sobre
todo en forma de tuberculosis miliar o extrapulmonar), fiebre tifoidea, bru-
celosis (estas dos últimas cada vez menos frecuentes en nuestro medio),
abscesos intraabdominales, endocarditis bacteriana subaguda, patología
de la vía biliar, hígado o riñón, o leishmaniasis visceral.
B. Neoplasias
Aunque el advenimiento de las técnicas de imagen ha hecho que sean
menos frecuentes en el porcentaje de pacientes con FOD, hay que tenerlas

siempre en consideración. La causa más habitual son los tumores hemato-
lógicos (leucemia y linfoma). Dentro de los tumores sólidos, el más común
es el hipernefroma (o carcinoma de células renales). Existen otras formas
de adenocarcinoma como son el hepatocarcinoma, el adenocarcinoma de
colon, tumores gastrointestinales, otros tumores con metástasis hepáticas,
carcinoma de ovario diseminado o mixoma auricular (en este último caso,
sobre todo en los tumores de pequeño tamaño que se ha comprobado que
pueden producir IL-6).
C. Enfermedades autoinmunitarias sistémicas y
autoinflamatorias
La mayoría de las series las sitúan en tercera posición como causa de FOD.
Entre ellas, destacan la arteritis de células gigantes (causa más frecuente de
FOD secundaria a vasculitis en el anciano) y la enfermedad de Still del adulto,
que debe sospecharse en pacientes jóvenes con hepatoesplenomegalia,
artralgias, odinofagia, exantema asalmonado fugaz en el tronco y marcada
elevación de la ferritina sérica (particularmente de la forma no glucosilada).
D. Miscelánea
Otras causas de FOD son la fiebre por medicamentos, tromboembolismo
pulmonar de repetición, enfermedad inflamatoria intestinal (aún en ausen-
cia de síntomas digestivos en ocasiones), fiebre facticia y ficticia, hepatitis
granulomatosa idiopática, o enfermedad de Whipple. Otras descritas más
recientemente, como la hipergammaglobulinemia D, las enfermedades
autoinflamatorias y la enfermedad de Kikuchi.
Diagnóstico
En principio deben excluirse causas comunes de fiebre, como infecciones
respiratorias, urinarias, gastrointestinales, heridas o flebitis.
Recuerda
➔ En general, los granulomas son un tipo de respuesta inflamatoria
tisular frente a microorganismos intracelulares.
También debe tenerse en cuenta que, en la mayoría de los casos de FOD, se
trata de enfermedades comunes, pero con presentaciones atípicas.
El diagnóstico debe basarse en una buena historia clínica, con anamnesis
sobre contactos de riesgo o convivencia con personas enfermas, animales,
uso de medicamentos, viajes y exposiciones laborales.
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03. Fiebre y fiebre de origen desconocido. IF
A continuación, se realiza una exploración física completa, fijándose en la
posible existencia de estigmas cutáneos de endocarditis bacteriana, ade-
nopatías, visceromegalias, masas abdominales o ruidos cardíacos patológi-
cos (sugerentes de mixoma articular).
Como pruebas complementarias, además de las analíticas convenciona-
les, deben tomarse cultivos, incluyendo hemocultivos. Éstos pueden ser la
clave en el diagnóstico de la FOD y deben extraerse, si es posible, en ausen-
cia de tratamiento antibiótico previo.
Otros métodos de estudio son la serología para enfermedades infecciosas,
prueba de tuberculina, pruebas inmunológicas y técnicas de imagen como
la ecografía, radiografías o TC torácica y abdominal.
Si se continúa sin diagnóstico después de estos pasos previos, se aconseja
la realización de biopsias, siendo preferible aquel órgano que parezca más
afectado. Para su localización, la gammagrafía de leucocitos marcados con
In-111 ha sido superada, como técnica más reciente, por la tomografía por
emisión de positrones (PET) con glucosa marcada con 18-flúor-desoxiglu-
cosa (18F-FDG), que presenta una buena sensibilidad para la identificación
de lesiones neoplásicas, infecciosas o inflamatorias.
En ausencia de un signo o síntoma guía, la muestra histológica más ren-
table es la médula ósea, seguida del tejido hepático. Uno de los hallazgos
anatomopatológicos son los granulomas. Las causas de granulomatosis
hepática de etiología infecciosa son la infección por Mycobacterium tuber-
culosis (la más frecuente), Brucella, Coxiella (son típicos los granulomas “en
rosquilla”), Salmonella, Listeria, Rickettsia, Bartonella, Yersinia, Treponema
pallidum, Nocardia, Toxoplasma, hongos, Fasciola y Leishmania, entre otros.
Debe tenerse en cuenta que, como muchos de los cuadros de FOD son de
causa infecciosa, además del estudio anatomopatológico de la muestra de
biopsia, debe realizarse el estudio microbiológico de la misma (incluyendo
cultivo para micobacterias y hongos, así como técnicas de PCR). Como regla
general, cuanto más tiempo pase sin obtenerse un diagnóstico (periodos
superiores a 6 meses), menos probable es el origen infeccioso y mejor es el
pronóstico a largo plazo. En caso de sospecha de fiebre de origen tumoral,
puede ensayarse un tratamiento empírico con indometacina o naproxeno
(la respuesta selectiva de la fiebre tras el inicio de estos antiinflamatorios
es considerada muy específica para el diagnóstico de FOD para-neoplásica).
Preguntas MIR
➔ MIR 13-14, 63-CD
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.ª edición

Conceptos Clave
✔ La FOD se caracteriza por una temperatura superior a 38,3 ºC durante
más de 3 semanas y cuyo diagnóstico no se puede establecer, actual-
mente, después de 3 días de estudio hospitalario o 3 visitas ambulato-
rias (FOD clásica).
✔ Además de la forma clásica, otras categorías reconocidas en esta en-
tidad incluyen la FOD nosocomial, la FOD asociada a neutropenia y la
FOD asociada a la infección VIH.
✔ Clásicamente, las etiologías más habituales de FOD han sido las in-
fecciones (en particular la tuberculosis) y las neoplasias; sin embargo,
actualmente las enfermedades inflamatorias son cada vez más fre-
cuentes, así como los casos en los que finalmente no se alcanza un
diagnóstico etiológico.
✔ En toda FOD en un paciente inmunodeprimido se debe considerar el
diagnóstico de tuberculosis miliar.
✔ La biopsia más rentable para el diagnóstico etiológico de una FOD, en
ausencia de un síntoma guía, es la de médula ósea con estudio anato-
mopatológico y microbiológico de la muestra.

Recursos de la asignatura

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