Posted on August 13, 2014August 14, 2014

BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

“El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo de células que han sufrido
mutación y que se multiplican sin control y de manera autónoma, invadiendo
localmente y a distancia otros tejidos en general, tiende a llevar a la muerte a la
perna afectada, si no se trata adecuadamente. Se conocen más de 200 tipos
diferentes de cáncer, los más comunes son los de piel, pulmón, mama y colorrectal.”
Unidad Didáctica de Patología 2014

La literatura médica sobre la base molecular del cáncer continúa proliferando a un

ritmo tan rápido que es fácil perderse en la selva creciente de la información.[1] Por
tal motivo la Unidad Didáctica de Patología de la facultad de Ciencias Medicas de
la Universidad de San Carlos de Guatemala ha tomado como iniciativa la realización
de blogs informativos sobre las bases moleculares del cáncer, para que todo publico
tenga a su alcance información sobre la enfermedad que ataca a muchas personas
a nuestros alrededores.

Generalidades
El cáncer es un conjunto de enfermedades relacionadas que pueden describirse
generalmente como un crecimiento o propagación descontrolada de células
anormales en el cuerpo.[2]

El cuerpo está compuesto por millones de células vivas. Las células normales
crecen, se dividen y mueren de manera ordenada. El cáncer se origina cuando las
células en alguna parte del cuerpo comienzan a crecer de manera descontrolada.
Existen varios tipos de cáncer pero todos comienzan debido al crecimiento sin
control de células anormales. Este crecimiento de células cancerosas es distinto al
de las células normales. Estas células cancerosas en lugar de morir continúan
creciendo y se dividen en más células anormales. Estas células también pueden
invadir o propagarse a otros tejidos.[3]

Las células se transforma en células cancerosas debido a una alteración en el ADN,

este daño por lo general no puede ser reparado, en lugar de esto la célula persiste
y produce más célula.

Las personas pueden heredar un ADN alterado de sus padres, por lo general las
alteraciones del ADN son causadas por errores que ocurren durante la reproducción
de una célula normal o por algún otro factor en el ambiente.

En la mayoría de los casos las celular cancerosas forman un tumor. Estas células
se pueden trasladar a otras partes del organismo donde crecen y forman nuevos
tumores, este proceso es llamado metástasis.
No todos los tumores son cancerosos. A los tumores que no son cancerosos se les
llama tumores benignos, estos pueden causar problemas ya que pueden crecer
mucho y repercutir en la presión de los tejidos y órganos sanos. Estos tumores
tienen la salvedad que no pueden propagarse a otros tejidos. [4]

Causas
La mayoría de canceres no tienen causas conocidas de origen químico, ambiental,
genético, radiaciones ionizantes, inmunológico o viral y también surgen
espontáneamente por causas que son por lo tanto inexplicables. Las causas del
cáncer son muy complejas e implican tanto a células como a factores en el medio
ambiente. Se pueden mencionar:

 Sustancias químicas y de otro tipo: exposición a sustancias químicas,

metales o pesticidas provocan un aumento en la posibilidad de desarrollar
cáncer. Las sustancias que pueden producir cáncer se conocen como
cancerígenos como asbesto, níquel, cadmio, uranio, radón, cloruro de vinilo,
bencidino y benceno. Pueden actuar en conjunto con otros carcinógenos
como el humo del cigarrillo, para incrementar el riesgo de cáncer. La
inhalación de fibras de asbesto aumenta el riesgo de enfermedades
pulmonares.

 Radiación ionizante: ciertos tipos de radiación como radiografías, rayos

ultravioletas y rayos de sustancias radioactivas pueden producir daño al ADN
de las células.

 Herencia: ciertos tipos de cáncer predisponen a pacientes a desarrollar

cáncer sin embargo el medio ambiente desempeña una función en el
desarrollo del cáncer. Se calcula que menos del 20% de los cánceres son de
causa hereditaria. Algunas formas de cáncer son más frecuentes en algunas
familias: el cáncer de mama es un ejemplo de ello. El cáncer de colon es más
frecuente en las familias con tendencia a presentar pólipos de colon. Una
 forma de retinoblastoma sólo aparece cuando está ausente un gen específico.
Estos genes, denominados genes supresores tumorales o antioncogenes,
previenen en condiciones normales la replicación celular. Su ausencia elimina
el control normal de la multiplicación celular. En algunos trastornos
hereditarios, los cromosomas tienen una fragilidad intrínseca; estos procesos
conllevan un riesgo elevado de cáncer.

 Factores Virales: Los virus son la causa de muchos cánceres en animales.

En el ser humano, el virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma de Burkitt
y los linfoepiteliomas, el virus de la hepatitis con el hepatocarcinoma, y el virus
herpes tipo II o virus del herpes genital con el carcinoma de cérvix. Todos
estos virus asociados a tumores humanos son del tipo ADN. El virus HTLV,
sin embargo, es del tipo ARN, o retrovirus, como la mayor parte de los virus
asociados a tumores en animales. Produce una leucemia humana. En
presencia de una enzima denominada transcriptasa inversa, induce a la célula
infectada a producir copias en ADN de los genes del virus, que de esta manera
se incorporan al genoma celular. Estos virus del tipo ARN contienen un gen
denominado oncogen viral capaz de transformar las células normales en
células malignas. Distintas investigaciones han demostrado que los
oncogenes virales tienen una contrapartida en las células humanas normales:
es el proto-oncogen, u oncogen celular. Los productos de los oncogenes (las
proteínas que producen) son factores de crecimiento (o proteínas necesarias
para la acción de tales factores de crecimiento), que estimulan el crecimiento
de las células tumorales.

 Factores Inmunes: Se cree que el sistema inmunológico es capaz de

reconocer algunas formas de células malignas y producir células capaces de
destruirlas. Algunas enfermedades o procesos que conducen a una situación
de déficit del sistema inmunológico son la causa del desarrollo de algunos
cánceres. Esto sucede en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
enfermedades deficitarias del sistema inmunológico congénitas, o la
administración de fármacos inmunodepresores.

 Factores Ambientales: Se calcula que éstos son la causa del 80% de los
cánceres. La relación causa efecto más demostrada es el humo de tabaco,
inhalado de forma activa o pasiva; es responsable de cerca del 30% de las
muertes por cáncer. Los factores alimentarios pueden ser responsables de un
40%, pero la relación causal no está tan establecida, y no se conocen con
exactitud los constituyentes de la dieta que son responsables. La obesidad es
un factor de riesgo para algunos cánceres como el cáncer de mama, colon,
útero y próstata. El alto contenido en grasas y el pobre contenido en fibra de
la dieta se asocian con una alta incidencia de cáncer de colon. Al igual que
ocurre con el alcohol, las grasas y la obesidad parecen actuar como
promotores.[5] [6]
Tipo de cáncer Agente carcinógeno

Cáncer de piel Radiación ultravioleta

Cáncer de pulmón, de riñón, mesotelioma, de Cromo, niquel, cobalto, asbesto, plomo,

hígado, de piel arsénico

Hidrocarburos aromáticos policíclicos (humo

Cáncer de pulmón y testículo
de tabaco, hollín, alquitrán, petróleo)

Cáncer de hígado, estomago Nitrosaminas

Cáncer de cuello uterino Virus del papiloma humano

Cáncer de hígado Virus de la hepatitis B

Cáncer de estomago Helicobacter pylori (bacteria)[7]

Biología Celular del Cáncer

Alteraciones esenciales para la transformación maligna
La transformación maligna es la manifestación que afecta a organismos y sistemas
multicelulares, determinando la alteración de funciones reguladoras, que pueden
llevar bien a una modificación de los mecanismos de diferenciación, o a una
multiplicación no controlada de ciertas células, no sólo en sus órganos de origen,
sino también en otros órganos que pueden ser metastatizados o sea invadidos por
las células malignas.[8]

Se han descubierto cientos de genes asociados al cáncer, tal como el p53, que
están mutados en muchos canceres diferentes; otros como el ABL1, en pocos.

Se mencionan siete cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos

determinan el fenotipo maligno. Son los siguientes: [1]

1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento: los tumores tienen la

capacidad de proliferar sin estímulos externos.
2. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento: los tumores no
responde a moléculas que inhiben la proliferación de las células.
3. Evasión de la apoptosis: los tumores pueden presentar resistencia a la
muerte celular programada como consecuencia de la inactivación de p53 o de
la actividad de genes antiapoptosicos.
 4. Potencial replicativo ilimitado: las células tumorales presentan una
capacidad de proliferación no restringida, impidiendo la senescencia celular y
la catástrofe mitótica.
5. Angiogenia Mantenida: las células tumorales necesitan la formación de un
aporte vascular que lleve nutrientes y oxigeno y elimine productos de desecho.
6. Capacidad para invadir y metastatizar: la mayoría de muertes por cáncer
es debido a la metástasis tumoral.
7. Defectos de la reparación del ADN: los tumores no logran reparar el daño
en el ADN causado por carcinógenos o sufrido durante la proliferación celular
no regulada.

Mecanismos
Protooncogenes
[9] [10]

Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el

crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes
momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término
protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes
existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su
función es esencial para la regulación del ciclo celular.

Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes

contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes

El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes

mecanismos:

 Mutaciones puntuales: Las mutaciones en la secuencia del gen pueden

causar ya sea un cambio en la actividad o una alteración en la función del gen
producto de proteína por ejemplo, genes ras. Se puede dar una sustitución de
un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G: C por
A: T.

 Translocación: Se da cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El

resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da
lugar a una alteración en la transcripción del DNA. Puede poner el gen en un
entorno regulador diferente, por ejemplo myc. La primera translocación
cromosómica que se asocia constantemente con la malignidad en los seres
humanos se denomina cromosoma Filadelfia. Esto ocurre en muchos casos
de leucemia mieloide crónica y los resultados de una translocación del
cromosoma 9 en el cromosoma 22. Otras traslocaciones cromosómicas
observadas con frecuencia se producen cerca de los sitios de c-myc y c-mos.
 Estos son 8:14 en 90% de linfoma de Burkitt y 8:21 en la leucemia mieloide
aguda, respectivamente.

La translocación de los cromosomas 9 y 22, produciendo el cromosoma Filadelfia

visto en la mayoría de los casos de leucemia mielógena crónica
 Amplificación: Las células eucariotas están formadas por un genoma
diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas
circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces,
aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es
uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.
La amplificación génica se acompaña por dos cambios citogenéticos:
cromosomas doble minutos y regiones de tinción homogénea (HSRs).
Cambios de este tipo se observan con frecuencia en los tumores in vivo, pero
son más frecuentes en las células cultivadas. N-myc y c-myc son los
oncogenes que se han encontrado con mayor frecuencia a amplificar. Otros
genes que se han encontrado para ser amplificado en algunas células
tumorales incluyen c-Ki-ras-c, c-myb, c-abl y c-erb B. La amplificación
oncogénica puede estar asociada con la progresión tumoral como se ve
con N-myc en neuroblastomas y con c-myc en carcinomas pulmonares
de células pequeñas. En el caso de c-Myc el producto del gen puede
antagonizar la diferenciación celular. La amplificación de genes se acompaña
de aumento aproximadamente proporcional en el número de transcripciones.
En la línea celular de leucemia promielocítica humana, HL60, la amplificación
de c-myc puede disminuir la tendencia de células de leucemia promielocítica
para diferenciar en cultivo. En las células HL60, agentes diferenciadores tales
como 1,25-dihidroxivitamina D3 pueden causar baja regulación de la c-myc y
esto está acompañado por la diferenciación.
La amplificación oncogénica puede ser acompañada por el reordenamiento de
genes, pero la mayoría de oncogenes amplificados son aparentemente
normales sobre la base de mapeo con endonucleasas de restricción. La
 amplificación génica se deriva de un segmento de ADN que se replica más
de una vez durante un único ciclo celular. Hay pruebas de que se prefieren
algunas posiciones cromosómicas para la amplificación de genes celulares y
reordenamientos cromosómicos pueden facilitar la amplificación de genes
mediante la colocación de un gen en un sitio más favorable.

 Mutagénesis por inserción: Producida por la inserción del ADN del virus en
el genoma del huésped. Puede operar si elementos reguladores de un virus
se insertan próximos a un protooncogen. Este tipo de mecanismo puede
ocurrir con el virus de la leucosis aviar, que no tiene un oncogén identificado.
Hay evidencia de que la integración proviral en los linfomas puede ocurrir en
la región de c-myc. Los retrovirus aviarios poseen secuencias bien definidas
responsables del control de la transcripción génica viral.
Esta secuencia de repetición terminal larga (LTR) se encuentra tanto aguas
arriba y aguas abajo de los genes estructurales virales en el provirus
integrado. La LTR contiene señales reguladoras potencial de transcripción
incluyendo una caja TATA, una señal de terminación de poliadenilación y la
señal de iniciación (sitio cap) Hay evidencia de que la dirección hacia LTR no
es capaz de actuar como un promotor de la transcripción eficiente cuando un
LTR transcripcionalmente inverso activo está presente. Esta interferencia
transcripcional puede explicar la observación de que sólo provirus eliminados
se han observado adyacente a c-myc en los linfomas de pollos inducidos por
el virus de la leucosis.

Oncogenes
[11]

Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células

cancerosas se llaman oncogenes. Estos se crean mediante mutaciones en los
protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento
celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normal

Propiedades Funcionales de oncogenes

Históricamente, los eventos de transformación en el cáncer se han definido como
eventos de iniciación (que contribuye a las primeras etapas de transición o la
progresión neoplásica). Los Oncogenes codifican proteínas que participan en el
control de la proliferación de células, la apoptosis, o ambos. Ellos pueden ser
activados por alteraciones estructurales que resultan de la mutación o fusión de
genes, por yuxtaposición a elementos potenciadores, o por amplificación.
Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciales o durante
la progresión tumoral, mientras que la amplificación por lo general ocurre durante la
progresión.
Los productos de los oncogenes pueden clasificarse en seis grandes grupos: los
factores de transcripción, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento,
los receptores de factores de crecimiento, transductores de señales, y reguladores
de la apoptosis

Factores de Transcripción
Los factores de transcripción son a menudo miembros de familias multigénicas que
comparten dominios estructurales comunes. Para actuar, muchos factores de
transcripción requieren la interacción con otras proteínas. En algunos tumores, por
ejemplo, la proteína de transcripción fosfodimeriza con el factor de transcripción Jun
al formar el factor de transcripción AP1, y este complejo aumenta la expresión de
varios genes.

Translocaciones cromosómicas
A menudo se activan genes del factor de transcripción por ejemplo en cáncer linfoide
y, a veces lo hace en tumores sólidos (por ejemplo, de próstata.) En ciertos
sarcomas, las translocaciones cromosómicas que resultan en proteínas fusionadas
se producen consistentemente; en el sarcoma de Ewing, por ejemplo, el gen de
EWS se fusiona con uno de una serie de genes asociados, lo que resulta en la
transcripción aberrante de la actividad de las proteínas fusionadas. La proteína EWS
es una molécula de unión al ARN con un dominio que, cuando se fusiona a un
dominio de unión a ADN , puede estimular considerablemente la transcripción de
genes. Los carcinomas de próstata llevan a la translocación del Gen TMPR552 que
activan a ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de reguladores
de la transcripción, que pueden activar o reprimir genes implicados en la
proliferación celular, diferenciación y apoptosis. La fusión de TMPR552, que tiene
el promotor sensible a los andrógenos, con un gen relacionado con ETS, crea una
proteína de fusión que aumenta la proliferación y inhibe la apoptosis de células en
la glándula de la próstata, facilitando de este modo su transformación en células
cancerígenas.

Remodeladores de cromatina
Las modificaciones en el grado de compactación de la cromatina juegan un papel
crítico en el control de la expresión del gen, la replicación y la reparación del
cromosoma. Existen dos tipos de enzimas que remodelan la cromatina:

 Enzima dependiente de ATP: Que se mueven a las posiciones de los

nucleosomas, las subunidades de repetición de las histonas en la cromatina
alrededor del cual ADN helicasa.
 Enzimas que modifican la N-terminal de las colas de las histonas.

Factores de crecimiento
La activación constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede contribuir a la
transformación maligna. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF)
consiste en cadenas α y β y se libera de las plaquetas durante la coagulación. Se
puede inducir la proliferación de diferentes tipos de células y estimular los
fibroblastos para participar en la cicatrización de heridas. El oncogén sis del Virus
del Sarcoma de simio es estructuralmente similar al gen para la cadena β de PDGF.
La sobreexpresión de PDGF induce la transformación in vitro de los fibroblastos que
contienen receptores de PDGF; lo que hace le permite no influir en los fibroblastos
que carecen de estos receptores.

Reguladores de la apoptosis
El gen BCL2, que está implicado en la iniciación de casi todos los linfomas
foliculares y algunos linfomas difusos de células B codifica una proteína
citoplasmática que se localiza en las mitocondrias y aumenta la supervivencia
celular mediante la inhibición de la apoptosis. La BCL2 también es importante en el
cáncer de pulmón y leucemia. La familia BCL2 miembros BCL-XL y BCL2 inhiben la
apoptosis y son regulados hasta en muchos tipos de cáncer.

ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
La activación de oncogenes por reordenamientos cromosómicos, mutaciones, y la
amplificación del gen confiere una ventaja de crecimiento o aumento de la
supervivencia de células portadoras de tales alteraciones. Los tres mecanismos
causan ya sea una alteración en la estructura del oncogén o un aumento en la
desregulación de su expresión.

 Reordenamientos cromosómico
La inversion y la translocacion cromosómica son anomalías citogenéticas
frecuentes en las células cancerosas. En cánceres hematopoyéticos y
tumores sólidos, las translocaciones e inversiones aumentan o desregular la
transcripción del oncogén.

 Mutaciones
Cuando un oncogén se activa por mutación, la estructura de la proteína
codificada se cambia de manera que aumenta su actividad transformadora.
Los oncogenes RAS (KRAS, HRAS, y ANR), que codifican proteínas con
nucleótido de guanosina tienen actividad de unión y la guanosina intrínseca
tiene actividad trifosfatasa. La mutación de oncogenes en la familia RAS se ha
asociado con la exposición al medio ambiente expuesto a carcinógenos. Las
mutaciones de KRAS son común en los carcinomas de pulmón, colon, y
páncreas, mientras que las mutaciones se producen de NRAS principalmente
en la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico.

 Amplificación de genes
Un ejemplo de amplificación del gen, que generalmente se produce durante la
progresión tumoral, es la amplificación del gen de la dihidrofolato reductasa
(DHFR) en la leucemia linfoblástica aguda resistente a metotrexato. La
amplificación de DHFR se acompaña por alteraciones citogenéticas que
reflejan la amplificación de oncogenes.
ONCOGEN FUNCIÓN CÁNCER

Abl Actividad tirosinquinasa Leucemia mielógena crónica

Nueva proteína causada por Leucemias mielógena crónica y linfocítica

abl/bcr
fusión aguda

La fusión afecta el producto

Af4/hrx del factor de Leucemias agudas
transcripción hrx

Codifica una proteína-

akt-2 Cáncer de los ovarios
serina/treonina quinasa

Codifica un receptor tirosina

Alk Linfomas
quinasa
 Proteína nueva creada por
ALK/NPM Linfomas de células grandes
fusión

Codifica un factor de
aml1 Leucemia mieloide aguda
transcripción

Proteína nueva creada por

aml1/mtg8 Leucemias agudas
fusión

Codifica un receptor tirosina

Axl Cánceres hematopoéticos
quinasa

Bloquea la apoptosis(muerte
bcl-2, 3, 6 Leucemias y linfomas de células B
celular programada)

Proteína nueva creada por Leucemias mielógena crónica y linfocítica

bcr/abl
fusión aguda

Leucemia; carcinomas del colon, estómago,

Proliferación celular y
c-myc seno, pulmón, y cérvix; neuroblastomas y
síntesis de ADN
glioblastomas

Factor de intercambio de
Dbl Linfoma difuso de célula B
nucleótidos de guanina

Proteína nueva creada por

dek/can Leucemia mieloide aguda
fusión

Proteína nueva creada por

E2A/pbx1 Leucemia aguda antes de célula B
fusión

Egfr Tirosina quinasa Carcinoma de célula escamosa

Proteína nueva creada por

enl/hrx Leucemias agudas
fusión

Proteína nueva creada por

erg/c16 Leucemia mieloide
fusión

Glioblastomas y carcinomas de células

erbB Tirosina quinasa
escamosas
erbB-2
Carcinomas del seno, ovario, y glándula
(originalmente Tirosina quinasa
salivaria
neu)

Factor de transcripción
ets-1 Linfoma
para ciertospromotores

Proteína nueva causada por

ews/fli-1 Sarcoma de Ewing
fusión

Fms Tirosina quinasa Sarcoma

Fos Osteosarcoma 2

Fps Tirosina quinasa Sarcoma

Proteína G asociada con

Gip Ovary and adrenal carcinomas
la membrana

Gli Transcription factor Glioblastomas

Membrane associated G
Gsp Carcinoma de las tiroides
protein

Proteína nueva creada por

HER2/neu Carcinomas del seno y el cérvix
fusión

Sobreexpresión de proteína
hox11 Leucemia aguda de célula T
de unión al ADN

Proteína nueva causada por

hrx/enl Leucemias agudas
fusión

Proteína nueva creada por

hrx/af4 Leucemias agudas
fusión

Codifica factor de
Hst Carcinomas del seno y células escamosas
crecimiento de fibroblasto

IL-3 Sobreexpresión de proteína Leucemia aguda pre célula B

Codifica un factor de
int-2 Carcinomas del seno y células escamosas
crecimiento de fibroblasto
 Factor de transcripción para
Jun Sarcoma
API

Kit Tirosina quinasa Sarcoma

KS3 Factor de crecimiento Sarcoma Kaposi

Codifica receptores de factor

K-sam Carcinomas del estómago
de crecimiento

Factor de intercambio de
Lbc Leucemidas mieloides
nucleótidos de guanina

Relocalización de la tirosina
Lck quinasa al gendel receptor Linfoma de célula T
de célula T

Relocalización de factor de
lmo-1, 2 transcripción cerca del gen Linfoma de células T
del receptor de célula T

Proliferación celular y
L-myc Carcinomas del pulmón
síntesis del ADN

Sobreexpresión de la
lyl-1 Leucemia aguda de células T
proteína de unión al ADN

Relocalización de factor de
lyt-10 transcripción cerca del gen Linfoma de célula B
IgH

Proteína nueva creada por

lt-10/C alpha1 Linfoma de célula B
fusión

Mas Receptor de angiotensina Carcinoma mamario

mdm-2 Codifica un inhibidor de p53 Sarcomas

Reparo de discordancia en el
MLH1 Cáncer colorectal hereditario no poliposis
ADN

Proteína nueva creada por

Mll Leucemia mieloide aguda
fusión
 Codifica p16, un regulador
MLM negativo del crecimiento que Melanomas
detiene el ciclo celular

Mos Serina/treonina quinasa Cáncer del pulmón

Reparo de discordancia en el
MSH2 Cáncer colorectal hereditario no poliposis
ADN

Proteína nueva creada por

mtg8/aml1 Leucemias agudas
fusión

Codifica un factor de
Myb transcripción con un Leucemias y carcinomas del colon
dominio de unión al ADN

Proteína nueva causada por

MYH11/CBFB Leucemia mieloide aguda
fusión

neu Glioblastomas, y carcinomas de células

Tirosina quinasa
(ahora erb-2) escamosas

Proliferación celular y Neuroblastomas, retinoblastomas, y

N-myc
síntesis del ADN carcinomas del pulmón

Proteína nueva creada por

NPM/ALK Linfomas de células grandes
fusión

Proteína nueva creada por

nrg/rel Linfoma de célula B
fusión

Factor de intercambio de
Ost Osteosarcomas
nucleótido de guanina

Relocalización de factor de
pax-5 Linfoma linfoplasmacitoide de célula B
transcripción al gen IgH

Proteína nueva creada por

pbx1/E2A Leucemia aguda pre célula B
fusión

pim-1 Serina/treonina quinasa Linfoma de célula T

Proteína nueva creada por

PML/RAR Leucemia aguda premielocítica
fusión
 Reparo de discordancia del
PMS1, 2 Cáncer colorectal hereditario no poliposis
ADN

Codifica ciclina D1 que es

PRAD-1 importanet en G1 del ciclo Carcinomas del seno y células escamosas
celular

raf Serina/treonina quinasa Varios tipos de cáncer

Proteína nueva creada por

RAR/PML Leucemia aguda premielocítica
fusión

Transducción de señales
rasH Carcinoma de la vejiga urinaria
celulares

Transducción de señales Carcinoma del pulmón, vejiga urinaria, y

rasK
celulares ovarios

Transducción de señales
rasN Carcinoma del seno
celulares

Proteína nueva creada por

rel/nrg Linfoma de célula B
fusión

Rearreglos al ADN que

Carcinomas de tiroide, neoplasia múltiple
ret codifica un receptor tirosina
endocrina tipo 2
quinasa

Sobreexpresión de proteína
rhom-1, 2 Leucemia aguda de célula T
de unión al ADN

ros Tirosina quinasa Sarcoma

ski Factor de transcripción Carcinomas

sis Factor de crecimiento Glioma, fibrosarcoma

Proteína nueva causada por

set/can Leucemia mieloide aguda
fusión

Src Tirosina quinasa Sarcomas

Sobreexpresión de factor de
tal-1, 2 Leucemia aguda de célula T
transcripción
tan-1 Sobreexpresión de proteína Leucemia aguda de célula T

Factor de intercambio de
Tiam-1 Linfoma de célula T
nucleótido de guanino

TSC2 Activador de GTPasa Tumores renales y del cerebro

Proteína recombinante por

Trk Carcinomas del colon y tiroide
fusión

Genes supresores
Las células que constituyen nuestro organismo nacen, crecen, se dividen y mueren
bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea, de la molécula de ADN. Por
tanto unas células regulan la proliferación de otras, para asegurarse de este modo
que los órganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal.
En las células normales, existe una mezcla de señales reguladoras del crecimiento
recibidas por la célula y decide si ésta debe o no pasar a través de su ciclo de vida.
El más mínimo fallo que tenga lugar en uno de los sistemas de control puede
terminar en consecuencias graves.[17]

La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones

en unos genes específicos, llamados genes supresores de tumores (GST). Estos
genes están agrupados en 2 familias. La primera está integrada por los
protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas como ciclinas,
factores de crecimiento y receptores, entre otros, que estimulan la proliferación
celular. Cuando éstos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son capaces
de orquestar la multiplicación anárquica de las célula.[17]

La segunda familia está integrada por los genes supresores, que en el organismo
sano controlan la proliferación celular[17] (fig. 1), pues son activadores de procesos
apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular.[18] Ellos, por tanto son
reguladores negativos de crecimiento, por lo que el fracaso en la inhibición del
crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la
carcinogenia[1], con lo cual las células tienen la capacidad de adquirir propiedades
proliferativas anormales, características de las células tumorales. Cuando los GST
no funcionan adecuadamente la célula sigue realizando sus ciclos de división celular
a pesar del daño provocado en el ADN y, continuando con la proliferación y, es más,
progresando en la malignidad por acumulación de mutaciones que no son
corregidas.[18]

La activación de oncogenes no constituye la única vía hacia la malignidad. En la

gran mayoría de los cánceres la transformación maligna es resultado de la
combinación de la activación de oncogenes y la anormal inactivación de GST. Casi
todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación
de uno o más GST.[18]

En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter recesivo, es
decir, se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar
una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. La alteración
puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter
hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias
(formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general
(formas esporádicas). En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está
dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación y expresarse
la alteración. En las formas esporádicas es necesaria la alteración de los dos alelos
en una misma célula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difícil,
siendo así estas formas muy raras en la población.[18]

Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes

supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos
codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la
célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo. Los 2 genes mejor caracterizados
de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.[17]

A continuación se describirá detalladamente como funciones estos productos de los

genes y algunos de los tumores a los que se asocian las mutaciones asociadas a la
insensibilidad de la inhibición del crecimiento.
 Fig. 1. Genes supresores de tumores.

1. Gen RB: La proteína RB (RB-P), el producto del gen RB ubicado en

ellocus cromosómico 13q14, es una fosfoproteína localizada en el núcleo de
la célula[1]. esta proteína se halla fisiológicamente activa en variados tipos
celulares como: retina, osteoblastos, fibroblastos y piel,[18] ejerciendo su
efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular,[17] en el
intervalo entre la mitosis (M) y la replicación del ADN (S) (Fig. 2). En este
período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al factor de la
transcripción E2F[17].
La iniciación de la replicación del ADN requiere la actividad de complejos de
ciclina E-CDK2 y la expresión de la ciclina E depende de factores de
transcripción de la familia E2F. Al principio de G1, RB está en su forma activa
hipofosforilada y se une a los factores de transcripción de la familia E2F
inhibiéndolos, lo que impide la transcripción de ciclina E. RB hipofosforilada
bloquea la transcripción mediada por E2F al menos de dos formas.
En primer lugar, secuestra E2F impidiendo su interacción con otros
activadores de la transcripción. En segundo lugar, RB recluta proteínas que
remodelan la cromatina, como histona desacetilasas e histona
metiltransferasas, las cuales se unen a los genes que responden a promotores
de E2F como la ciclina E. Estas enzimas modifi can la cromatina de modo que
hacen los promotores insensibles a los factores de transcripción.[1]
Las señales mitógenas conducen a la expresión de ciclina D y la activación de
complejos de ciclina D-CDK4/6. Estos complejos fosforilan RB, inactivando la
proteína y liberando E2F para inducir genes diana como el de ciclina E.
Después, la expresión de ciclina E estimula la replicación de ADN y la
progresión a través del ciclo celular. Cuando las células entran en fase S,
están destinadas a dividirse sin estimulación adicional por factor de
crecimiento. Durante la fase M subsiguiente los grupos fosfato son eliminados
de RB mediante fosfatasas celulares, regenerando la forma hipofosforilada de
RB.[1]
Cuando por resultado de alteraciones génicas pRB no es sintetizada en
cantidad y calidad adecuada, E2F se encuentra permanentemente disponible
y se puede perder el control de proliferación de la célula. [18] La pérdida o
mutaciones del gel RB en la línea germinal predisponen a la aparición de
retinoblastoma y en menor medida de osteosarcomas. [1]
En la forma hereditaria un cromosoma tiene una deleción en esta región y la
segunda copia es perdida por deleción somática en el individuo. En la forma
esporádica, ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales (fig.
3).[17]
 Fig. 2. Papel de RB en la regulación del punto de control G 1 -S del ciclo celular.[1]

Fig.3. El retinoblastoma es causado por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda
del cromosoma 13q14.[17]

2. P53 (Gen TP53):Se localiza en el núcleo celular, el gen p53 se localiza en el

cromosoma 17p13.1 y es la diana más frecuente para la alteración genética
en tumores humanos. [1] Se trata de un gen supresor que se encuentra en el
brazo corto del cromosoma 17 banda 13, y codifica una proteína nuclear de
53 Kd. [12]
FUNCIÓN: Detención del ciclo celular y apoptosis en respuestas a daño del
ADN.[1]
Funciona como un guardián crítico contra la formación del cáncer (fig. 4). En
efecto, es evidente que p53 actúa como un policía molecular que impide la
propagación de células genéticamente dañadas. P53 es un factor de
transcripción que está en el centro de una gran red de señales que detectan
tensión celular como daños del ADN, telómeros acortados e hipoxia.[1]
Cuando el DNA se daña, el P53 se acumula en el núcleo, y es capaz de
detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique el DNA e
iniciar su reparación. P53 va a inducir la síntesis de proteínas inhibidoras de
los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesión
el ciclo continúa, pero si no se repara se induce la apoptosis de la célula
mediante la expresión de genes como bax.[12]
P53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos
entrelazados: [1]
 Activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia)
 Inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia)
 Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)

La proteína codificada por P53 es una fosfoproteína localizada en el núcleo.

Un dominio cerca del N-Terminal de la proteína p53 es altamente ácido como
dominios similares que se encuentran en varios factores de transcripción.
Cuando este dominio está unido al dominio de unión en el DNA de la proteína
de la levadura GAL4, la quimera resultante puede activar la transcripción de
los genes que contienen elementos de respuesta a GAL4. Esto sugiere que
p53 puede estar implicado en la regulación de trascripción. Se ha demostrado
que la p53 puede unirse, in vitro, a dominios del DNA que contiene por lo
menos 2 copias del dominio 5’–PuPuC(A/T)(A/T)GPyPyPy–3′. Esta secuencia
sugiere que p53 puede unirse al DNA como tetrámero. La unión como un
complejo tetramérico explica el hecho de que las proteínas p53 mutadas
actúan de manera dominante. Están presentes en complejos con las proteínas
p53 no mutadas y alteran la función del tetrámero normal. [16]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS:
La mayoría de cánceres humanos[1]. Poco más del 50% de los tumores
humanos contiene mutaciones de este gen. La pérdida homocigótica de p53
se encuentra virtualmente en todos los tipos de cáncer, incluyendo carcinomas
de pulmón, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cáncer.
En la mayoría de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan ambos
alelos p53 y son adquiridas en las células somáticas.[1]
Aproximadamente el 80% de las mutaciones puntuales de p53 presentes en
cánceres humanos se localiza en el dominio de unión al ADN de la proteína.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS:
Síndrome de Li-Fraumeni; múltiples carcinomas y sarcomas[1]. La herencia
de un alelo mutante predispone a los individuos a desarrollar tumores
malignos porque sólo se necesita un golpe adicional para inactivar el segundo
alelo normal. Estos individuos que sufren el síndrome de Li Fraumeni tienen
un probabilidad 25 veces mayor que la mayoría de población general de
desarrollar un tumor maligno antes de los 50 años de edad.[1]
Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias
espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de
una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales,
leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros. [12]

Fig 4. A. Papel de p53 en el mantenimiento de la integridad del genoma. B. P53 media la

represión fénica mediante activación de la transcripción de los ARNmi.[1]
3. Vía de la APC/b-catenina: El gen APC (poliposis adenomatosa del colon) es
un componente de la vía de señal WNT, [1] codifica una proteína de gran
tamaño con numerosos dominios y diferentes sitios de interacción con otras
proteínas. Se encuentra localizada en el citosol celular y en
ellocus cromosómico 5q21.
FUNCIÓN: La proteína APC participa en procesos celulares diversos que
incluyen proliferación, diferenciación, apoptosis, adhesión, migración y
segregación cromosómica[19]. Las señales WNT también se requieren para
la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas[1], como
consecuencia está involucrada en numerosas anormalidades del desarrollo
embrionario, del crecimiento y la homeostasis.[20]
WNT señaliza a través de una familia de receptores de superficie celular
llamados frizzled (FRZ), y estimula varias vías, de las cuales la central implica
la b-catenina y APC.[1]
APC y b-catenina son componentes de la vía de señal WNT (fig 5). En las
células en reposo (no expuestas a WNT), b-catenina forma un complejo
macromolecular que contiene la proteína APC. Este complejo conduce a la
destrucción de b-catenina y las concentraciones intracelulares de b-catenina
son bajas. Cuando las células son estimuladas por moléculas WNT, el
complejo de destrucción se desactiva, no se produce la degradación de b-
catenina y las concentraciones citoplasmáticas aumentan. La b-catenina se
transloca al núcleo, donde se une a TCF, un factor de transcripción que activa
los genes implicados en la progresión del ciclo celular.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN SOMÁTICA: Cuando APC está
mutado o ausente, no puede producirse la destrucción de b-catenina. La b-
catenina se transloca al núcleo y coactiva genes que promueven la entrada en
el ciclo celular, y las células se comportan como si estuvieran bajo
estimulación constante por la vía WNT.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: Las mutaciones
de los loci APC (5q21) en la línea germinal se asocian con la poliposis
adenomatosa familiar, en la que todos los individuos nacidos con un alelo
mutante desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon durante la
adolescencia o la tercera década de la vida (poliposis adenomatosa familiar).
Casi invariablemente, uno o más de estos pólipos sufre transformación
maligna, dando lugar a un cáncer de colon. Como con otros genes supresores
tumorales, deben perderse ambas copias del gen APC para que se origine un
tumor.[1]
 Fig. 5. Papel de APC en la regulación de la estabilidad y función de  -catenina.1

4. INK4/ARF: Se localiza en el núcleo. [1]En el cromosoma se encuentra en el

locus 9p21 del gen CDKN2A, el cual codifica dos productos proteicos: CDK1
p16/INK 4a y P14/ARF. [1]
FUNCIÓN: Regulación del ciclo celular mediante inhibición de cinasas
dependientes de la ciclina. [1]
Uno de los productos proteicos codificados por este gen es CDK1 p16/INK 4a
el cual, bloquea la fosforilación de RB mediada por ciclina D/CDK2, mantiene
en su lugar el punto de control RB. El segundo producto, P14/ARF, activa la
vía p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destrucción de p53. Ambos productos
proteicos funcionan como supresores tumorales y por ello la mutación o el
silenciamiento de este locus impacta en las vías tanto de RB como de p53.p16,
en particular, es crucial para la inducción de la senescencia (fig. 6). [1]
 Fig. 6. Componentes de la familia INK/ARF y sus blancos. [13]

TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS:

Los cánceres asociados a esta molécula debido a mutaciones somáticas son:
[1]

 Cáncer de páncreas
 Cáncer de mama
 Cáncer de esófago

Además, las mutaciones en este locus se han detectado en tumores de vejiga

cabeza y cuello, leucemias linfoblásticas agudas y colangiocarcinoma. En
algunos tumores como el cáncer cervical, p16/INK4a frecuentemente está
silenciado por la hipermetilación del gen sin la presencia de una mutación. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS
Melanoma maligno [1],[16]

5. Vía TGF-b
El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P) es una citocina
inhibidora del crecimiento en la mayoría de celular epiteliales, endoteliales y
hematopoyéticas normales, que al unirse a su receptor localizado en la
superficie celular[1] estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la
fosforilación de RB-P.
FUNCIÓN: Regula los procesos celulares mediante la unión a un complejo
serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-b I y II (fig. 7). La
dimerización del receptor por la unión del ligando conduce a la activación de
la cinasa y la fosforilación de receptores SMAD (R-SMAD). Mediante
fosforilación, los R-SMAD pueden entrar en el núcleo, unirse a SMAD-4 y
activar la transcripción de genes, incluyendo los CDKI p21 y p15/INK4b.
Además, la señal de TGF-b conduce a la represión de c-MYC, CDK2, CDK4 y
ciclinas A y E. Estos cambios dan lugar a una disminución de la fosforilación
de RB y a la detención del ciclo celular.[1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS: En muchos
formas de cáncer, existen mutaciones de los receptores de TGF-B tipo II o
interferir con moléculas SMAD que sirven para transducir señales
 antiproliferativas desde el receptor hasta el núcleo, lo que impide a éste
desarrollar sus efectos de limitación del crecimiento.[1]
Las mutaciones que afectan al receptor tipo II se observan en cánceres de
colon, estómago y endometrio. La inactivación mutacional de SMAD4 es
frecuente en los cánceres pancreáticos.

Fig. 7. Vía TGF- en el desarrollo de células tumorales[18]

6. PTEN: Se localiza enel citosol, es una fosfatasa asociada a la membrana,

codificada por un gen del cromosoma 10q23. [1]
FUNCIÓN; Transducción de señal PI3 cinasa. [1]
Homólogo a la fosfatasa y la tensina, es una fosfatasa que actúa como
supresor tumoral al servir como freno en la vía promotora de supervivencia y
crecimiento de P13/AKT, la cual normalmente es estimulada (junto con las
 vías RAS y JAK/STAT) cuando los ligandos se unen al receptor de tirosina
cinasa e implica una cascada de fenómenos de fosforilación.
P13K fosforila el lípido insositidocinasa PDK1 y activa para dar lugar a
inosítido-3,4,5-trifosfato que se une a cinasa PDK1 y la activa.
PDK1 y otros factores a su vez fosforilan y activan la serina/treonina cinasa
AKT que es un nodo fundamental de la vía con varias funciones importantes.
Mediante la fosforilación de una serie de sustratos incluyendo BAD y MDM2
AKT intensifica la supervivencia celular.
Inactivación de TSC1/TSC2 desencadena aún la actividad de otra cinasa
llamada mTOR que estimula la captación de nutrientes como glucosa y
aminoácidos necesarios para el crecimiento y aumenta la actividad de varios
factores que se requieren en la síntesis de proteínas.
La pérdida adquirida de función de PTEN es una de las vías más frecuentes
por las que se regula positivamente la señal de PI3K/AKT en varios cánceres,
muchos otros componentes de la vía incluyendo la propia PI3K también
pueden estar mutados incrementando la señal.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS
 Cáncer endometrial
 Cáncer de próstata

TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS

Síndrome de Cowden [1],[16]
Definido como un trastorno autosómico dominante marcado por crecimientos
benignos frecuentes, como tumores de los apéndices cutáneos y por un
aumento de la incidencia de cánceres epiteliales principalmente de la mama,
endometrio y tiroides. [16]

7. NF1: El producto proteico del gen NF1 es la neurofibromina, ubicada en la

cara interna de la membrana plasmática. Contiene un dominio activador de
GTPasa que regula la transducción de la señal a través de proteínas RAS.
RAS transmite señales promotoras del crecimiento y oscila entre estados de
unión a GDP (inactivos) y de unión a GTP (activos).
FUNCIÓN: La neurofibromina facilita la conversión de RAS desde un estado
activo a uno inactivo. Con la pérdida de función de neurofibromina, RAS queda
atrapado en un estado de transmisión de señales activo.[1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: Los individuos
que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan neurofibromas
benignos numerosos y gliomas del nervio óptico como resultado de
inactivación de la segunda copia del gen. Esta enfermedad se denomina
neurofibromatosis tipo 1, tumor asociado a mutaciones hereditarias.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN SOMÁTICA: Algunos de los
neurofibromas desarrollan más tarde tumores malignos de la vaina nerviosa
periférica (tumores asociados a mutaciones somáticas).[1]
8. NF2: Las neoplasias asociadas a la neurofibromatosis de tipo 2 se desarrollan
como resultado de la inactivación del gen supresor de tumores NF2. Este gen
se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12 ), se expande durante
100 kb aproximadamente y está constituído por 17 exones sujetos a splicing
 alternativo.
FUNCIÓN: El gen NF2 codifica para una proteína ubicada en el citoesqueleto
llamada merlina (o schwannamina)12. Muestra una gran cantidad de
homología con la proteína 4.1 del citoesqueleto de la membrana de los
eritrocitos y se relaciona con la familia ERM (ezrina, radixina y moesina) de
las proteínas asociadas al citoesqueleto de membrana. la deficiencia de
merlina conduce a carcinogenia, las células que carecen de esta proteína no
son capaces de establecer uniones célula célula estables y son insensibles a
las señales de detención del crecimiento normales generadas por el contacto
célula-célula. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: La
neurofibromatosis tipo 2 es un síndrome hereditario con un modo de herencia
autosómico dominante que predispone al desarrollo de tumores en el sistema
nervioso. Se trata de una entidad muy heterogénea, incluso entre casos
familiares hereditarios, y a diferencia de la neurofibromatosis de tipo 1, es poco
frecuente (1 caso cada 25.000-35.000 individuos). Se caracteriza por el
desarrollo de múltiples schwannomas, meningiomas y epindimomas. [12]
9. BRCA1 y BRCA2: El locus de BRCA1 está localizado en el cromosoma 17q21
(fig. 8), y BRCA2 se encuentra ubicado en el brazo 13q. Se localizan en el
núcleo celular. Está implicado en la reparación del ADN.[1]
FUNCIÓN: BRCA1 codifica para una proteína que contiene un dominio dedo
de cinc. Su función normal no ha sido determinada, pero este dominio le
permite interaccionar con el ADN como un factor de transcripción.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN SOMÁTICA: Las mutaciones en
estos genes se asocian con el 30% de los cánceres de mama diagnosticados
antes de los 30 años.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: Han sido
identificadas una gran cantidad de mutaciones de este gen en la línea
germinal, lo que indica predisposición hereditaria a estos tipos de cáncer (fig.
9).[18]no se conocen tumores asociados a mutaciones somaticas, mientras
que los carcinomas de la mama femenina y de ovario; y carcinomas de la
mama masculina están relacionados a mutaciones hereditarias.[1]

Fig. 8. Localización del gen BRCA1 en el cromosoma 17. 8[18]

 Fig. 9. Tumores de portadores de la mutación BRCA1 y BRCA2.8[18]

10. VHL: Se localizan en el cromosoma 3p en el locus 3p26-p25.[16]

FUNCIÓN: Regulación de transcripción elongación por la activación de un
complejo ligasa ubicuitina. [16]
La proteína VHL es parte de un complejo ubicuitina ligasa. Un sustrato crítico
para esta actividad es HIF1-a (factor de transcripción 1a inducido por hipoxia).
En presencia de oxígeno, HIF1-a es hidroxilado y se une a la proteína VHL
conduciendo a la ubiquitinación y degeneración proteasómica. [1]
Esta reacción de hidroxilación requiere oxígeno; en entornos hipóxicos, la
reacción no puede producirse y HIF1a escapa del reconocimiento de VHL y la
consiguiente degradación. Entonces HIF1a puede translocarse al núcleo y
poner en marca muchos genes como endotelial vascular (VEGF) y PDGF. La
ausencia de la actividad BHL impide la ubicuitinación y degradación de HIF1a
y se asocia con niveles aumentados de factores de crecimiento
angiogénicos. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS
Las mutaciones del gen VHL también se han apreciado en cánceres de células
renales esporádicos.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS
Las mutaciones en la línea germinal del gen von Hippel Lindau (VHL), se
asocia con:[1]
 Cánceres de células renales
 Feocromocitomas
 Hemangioblastomas del sistema nervioso central
 Angiomas retinianos
 Quistes renales hereditarios
11. PTCH (Patched): Se localiza en la membrana celular.1 En el cromosoma se
encuentra localizado en el locus 9q22.3. [16]
FUNCIÓN: PTCH1 y PTCH2 son genes supresores tumorales uqe codifican
una proteína de membrana celular (PATCHED) que funciona como receptor
para una familia de proteínas llamadas Hedgehog. [1]
 La vía Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-B Y
PDGFRA Y PDGFRB.
En los Tumores asociados con mutaciones somáticas se encuentra el
Carcinoma de células basales [16]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS: Las mutaciones
PTCH están presentes en un 20-50% de los casos esporádicos de carcinoma
de células basales. Aproximadamente la mitad de dichas mutaciones son del
tipo causado por la exposición UV. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS
Las mutaciones de PTCH están relacionadas con el síndrome de Forlin, una
enfermedad hereditaria también conocida como síndrome del carcinoma de
células basales nevoide. [1]
12. E-Cadherina
LOCALIZACIONES SUBCELULARES
Superficie celular. [1]
La localización del cromosoma que la codifica es 16q22.1 [16]
FUNCIÓN
Adhesión celular.[1]
E-Cadherina es un gen supresor particular del área activada implicado en la
génesis y desarrollo del tumor. El calcio dependiente de las interacciones
sumado con las moléculas de E-Cadherina son fundamentales en la formación
y mantenimiento de las uniones de adherencia en áreas del contacto epitelial
célula-célula. [13]
La disminución de esta molécula permite la transición de una lesión benigna
a una invasiva, metastática y cáncer. [13]
E-cadherina (ECD) es conocido por ser un gen supresor de la invasión, y de
tipo uroquinasa activador del plasminógeno (uPA) juega un papel central en la
infiltración de los cánceres sólidos. [14]
La E-cadherinas, transmite señales químicas entre las células controlando el
desplazamiento celular, y regulas la expresión de algunos genes. La E-
cadherina, además, se considera una proteína supresora de tumores evitando
que las células crezcan y se dividan de forma incontrolada para formar un
tumor canceroso. [15]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS
Carcinoma de estómago. [1],[14]
La gran mayoría de las mutaciones localizadas hasta ahora generan la pérdida
de expresión de la E-cadherina o, en su caso, la expresión de una proteína
truncada no funcional. La ausencia o la baja expresión de esta proteína genera
pérdida de adhesión celular y un incremento de la motilidad, lo que incrementa
la capacidad de infiltración del tumor, al desplazarse por vía sanguínea e
invadir otros tejidos. [15]
 Proceso de invasión y desplazamiento del tumor hacia zonas diferentes a las de su sitio
inicial e incluso metástasis a sitios lejanos al origen por lo que otros tejidos y órganos se
encuentran susceptibles.[15]

Modos de acción de los oncogenes en tumores humanos

asociados
Factores de crecimiento
Las células normales requieren la estimulación por factores de crecimiento para
sufrir proliferación. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados
por untipo celular actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación
(acción paracrina). Muchas células cancerosas, sin embargo, adquieren la
capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden,
generando un ciclo autocrino. Por ejemplo, muchos glioblastomas secretan factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y expresan el receptor PDGF y
muchos sarcomas forman tanto el factor de crecimiento transformante α (TGF- α)
como su receptor. Aunque se considera que un ciclo autocrino es un elemento
importante en la patogenia de varios tumores. No obstante la producción
incrementada de factor de crecimiento no es suficiente para la transformación
neoplásica. [1]

Receptores de factores de crecimiento

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de factor de
crecimiento. Para entender cómo afectan las mutaciones la función de estos
receptores, debe recordarse que una clase importante de receptores de factor de
crecimiento son las proteínas transmembrana con un dominio externo de unión de
ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales
de estos receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores
de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y
la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de
señales. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian con la
dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Por
tanto, los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la célula,
incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.[1]

Los receptores de factor de crecimiento pueden activarse constitutivamente en los

tumores mediante múltiples mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones,
redistribuciones génicas y sobreexpresión. Como ejemplo, las mutaciones y las
redistribuciones del gen RET se producen en MEN2A, MEN2B y en el carcinoma
papilar del tiroides.[1]

En algunos tumores, el aumento de expresión del receptor deriva de amplificación

génica, pero en muchos casos la base molecular del incremento de expresión del
receptor no se conoce completamente. Los mejor descritos son dos miembros de la
familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF). La forma normal de
ERBB1, el gen del receptor de EGF se sobreexpresa hasta en un 80% de los
carcinomas de células escamosas de pulmón, en el 50% omás de los
glioblastomasy en el 80-100% de los tumores de cabeza y cuello. 38,39 De forma
similar, el gen ERBB2 (también llamado HER-2/NEU), el segundo miembro de la
familia del receptor de EGF, está amplificado en aproximadamente un 25% de los
cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en el ovario,
el pulmón, el estómago y las glándulas salivales. Puesto que la alteración molecular
en ERBB2 es específica de las células cancerosas, se han desarrollado nuevas
sustancias terapéuticas consistentes en anticuerpos monoclonales específicos para
ERBB2 y en la actualidad están en uso clínicamente, proporcionando otro ejemplo
más de tratamiento frente a una diana. [1]
 Fuente: Patología Estructural y Funcional. Robbins. 8ª. Edición. España: 2010 Elsevier

Proteínas implicadas en la trasducción de señal

Existen varios ejemplos de oncoproteínas que imitan la función de las proteínas
normales transductoras de señal en el citoplasma. Muchas de estas se encuentran
en la cara interna de la membrana plasmática. Las proteínas transductoras son
heterogéneas. El ejemplo mejor conocido es la familia RAS de las proteínas
fijadoras de GTP.

La mutación puntual de de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más

frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores humanos. Las distintas
mutaciones de RAS reducen drásticamente la actividad GTPasa de las proteínas.
Las mutaciones generalmente implican los codones 12, 59 o 61 del HRAS, KRAS,
NRAS. En general, los carcinomas tienen mutaciones en KRAS, el cáncer de vejiga
en HRAS y los tumores hematopoyéticos en NRAS.

Las proteínas RAS desempeñan un papel importante en la mitogénesis inducida por

factores de crecimiento. El bloqueo de la función RAS mediante la microinyección
de anticuerpos específicos bloquea la respuesta proliferativa ante el EGF, PDGF Y
CSF-1. Recientemente se han encontrado también en el retículo endoplásmico y en
las membranas del Golgi.

En el estado inactivo, las proteínas RAS fijan el GDP, cuando las células se
estimulan por factores de crecimiento u otras interacciones recepetor-ligando, RAS
se activa cambiando GDP por GTP; a su vez actúa sobre la vía MAP cinasa,
reclutando la proteína citosólica RAF-1. Las MAP cinasas se dirigen a los factores
de transcripción favoreciendo la mitogénesis. El estadio activado de transmisión de
RAS es transitorio.
El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones: intercambio de
GDP por GTP y la hidrólisis de GTP. La actividad GTPasa intrínseca de las proteínas
RAS normales se acelera drásticamente por las proteínas activadoras de la
GTPasa, que se unen a RAS activa y auentan su actividad GTPasa en más de 1,000
veces. Las GAP funcionan como frenos que impiden la activada incontrolada de
RAS; esta acción parece fallar cuando las mutaciones afectan al gen RAS. Las
proteínas mutadas fijan GAP pero la activad GTPasa no aumente, por lo que quedan
atrapadas en el estado activo.

Además de su papel en la transducción de señales, RAS también actúa en la

regulación del ciclo celular, regulando indirectamente los niveles de ciclinas y
activando la vía MAP cinasa y el factor de transcripción AP-1.

Para el tratamiento, se ha estudiado el bloqueo de asociación de RAS con la

membrana celular usando inhibidores de la farnesil transferasa, el bloqueo de
componentes subsecuentes de las vías de señalización de RAS, bloqueo directo de
RAS y el bloqeo de las señales desde el receptor EGF.

Varias tirosincinasas no asociadas a receptor funcionan en las vías de transducción

de señal que regula el crecimiento celular. A excepción de c-ABL, rara vez se
activan en los tuores humanos. ABL tiene actividad tirosincinasa inhibida por
dominios regulados negativos. En algunas leucemias, esta actividad queda
sdesbocada porque el gen c-ABL está translocado desde su localización normal en
el cromosoma 9 al 22 donde se fusiona con BCR, perdiendo una región que controla
la actividad tirocinsinasa. La proteína BCR-ABL tiene actividad tirosincinasa potente
y constitutiva, lo que es crítico para la capacidad oncogénica del gen. Para el
tratamiento, imatinib mesilato es un fármaco de diseño cuya diana es la tirosincinasa
BCR-ABL. [1]

Proteínas reguladoras nucleares

El protoocongen MYC se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y
pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son induidos
rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse.
Después de un incremento transitorio del ARN mensajero MYC la expresión vuelve
a su nivel basal.

MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están

implicados en la proliferación. La gama de actividades modulares por MYC es muy
amplia e incluye:

 Acetilación de istonas
 Reducción de la adhesión celular
 Aumento de la motilidad celular
 Aumento de la actividad de la telomerasa
 Aumento de la síntesis de las proteínas
  Disminución de la actividad proteinasa

Y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de la
división de la célula.

MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación del ADN y tiene

un papel en la selección de los orígenes de la replicación. La sobreexpresión de
MYC PUEDE DIRIGIR LA ACTIVACION DE MAS ORIGENES DE LOS
NECESARIOS PARA LA DIVISION CELULAR NORMAL, o puede puentear puntos
de control implicados en la replicación conduciendo a daño genómico y acumulación
de mutaciones. MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que
pueden actuar concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia
células madre pluripotenciales. También puede intensificar la autorrenovación,
bloquear la diferenciación o ambas.

Mientras que, por una parte, la activación de MYC está ligada a la proliferación, por
otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis si la activación de MYC se produce
en ausencia de señales de supervivencia.

En contraste con la expresión regulada de MYC durante la proliferación celular

normal, la expresión persistente, y en algunos casos la sobreexpresión de la
proteína MYC, se encuentran frecuentemente en tumores. La desregulación de la
expresión de MYC resultante de translocación del gen aparece en el linfoma Burkitt,
un tumor de células B. MYC está amplificado en algunos casos de cáncer de mama,
colon, pulmón y muchos otros carcinomas. Los genes relacionados N-MYC están
amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón
respectivamente. [1]

Reguladores del ciclo celular

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina. El resultado final de todos los estímulos
promotores del crecimiento es la entrada de células quiescentes en el ciclo celular.
Los cánceres pueden crecer de forma autónoma si los genes que conducen el ciclo
celular dejan de estar regulados por mutaciones o amplificación. La progresión
ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está
orquestada por cinasas de-pendientes de ciclina (CDK), que se activan mediante la
unión a las ciclinas, denominadas así debido a la naturaleza cíclica de su producción
y degradación. Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que
conducen la célula a través del ciclo celular. Al finalizar esta tarea, las
concentraciones de ciclina disminuyen rápidamente. Se han identificado más de 15
ciclinas; las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y
se unen a una o más CDK.

Por ello, el ciclo celular puede contem-plarse como una carrera de relevos en la que
cada vuelta está regulada por un grupo definido de ciclinas y cuando un grupo de
ciclinas abandona la pista. Con estas bases es fácil apreciar que las mutaciones
que alteran la regulación de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la
proliferación celular. Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o de
CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente en la transformación neoplásica.
Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres, incluyendo los que
afectan la mama, el esófago, el hígado y un subgrupo de linfomas. La amplificación
del gen CDK4 aparece en melanomas, sarcomas y glioblastomas. Tam-bién ocurren
mutaciones que afectan a las ciclinas ByEy otras CDK, pero son mucho menos
frecuentes.

Mientras que las ciclinas activan a las CDK, sus inhibidores (CDKI), de los que
existen muchos, las silencian y ejercen un con-trol negativo sobre el ciclo celular.
La familia CIP/WAF de los CD-KI, compuesta por tres proteínas llamadas p21
(CDKN1A), p2’7 (CDKN1B) y p57 (CDKN1C), inhibe de forma extensa a las CDK,
mientras que la familia INK4 de los CDKI, formada por p15 (CDKN2B), p16
(CDKN2A), p18 (CDKN2C) y p19 (CDKN2D), tiene efectos selectivos sobre la ciclina
D/CDK4 y la ciclina D/ CDK6. La expresión de estos inhibidores está regulada
negativamente por vías de serial mitógenas, promoviendo así la progresión del ciclo
celular. Por ejemplo, p27 (CDKN1B), un CDKI que inhibe la ciclina E, se expresa en
toda la fase G1. Las seriales mitógenas apagan la actividad de p2’7 en una variedad
de formas, liberando la inhibición de ciclina E-CDK2 y, por tanto, permitiendo que
continúe el ciclo celular.

Los CDKI están mutados frecuentemente o, por el contrario, silenciados en muchos

tumores malignos huma-nos. Las mutaciones de p16 (CDKN2A) en la línea germinal
se asocian con un 25% de los gemelos predispuestos al melanoma. La deleción o
inactivación adquirida somáticamente de p16 se observa en el 75% de los
carcinomas pancreáticos, el 40 al 70% de los glioblastomas, el 50% de los cánceres
esofágicos, el 20 al 70% de las leucemias linfoblásticas agudas, y el 20% de los
carcinomas pulmonares de células no pequeñas, los sarcomas de partes blandas y
los cánceres de vejiga. [1]

Existen dos puntos de control principales del ciclo celular, en la transición de G1/S
y otro en G2/M. Al ser S un punto de no retorno en el ciclo celular, el punto de control
G1/S comprueba si existe daño en el ADN, de ser así, inicia los mecanismos de
reparación del mismo y algunos que detienen el ciclo celular. Por lo tanto este punto
de control G1/S impide la replicación de células con defectos en el ADN, ya que si
existe esta activa las vías apoteósicas para matar la célula, impidiendo así que se
repliquen las mismas y se presenten mutaciones o roturas cromosómicas.

Mientras las cromátidas no se hayan separado, aún puede haber una reparación
celular, el punto de control G2/S comprueba finalmente si la célula puede realizar la
mitosis de forma segura u separar las cromátidas hermanas. Este control es
importante para las células dañadas con radiación ionizante, ya que las células
dañadas se detienen en G2 ya que podrían generar anomalías cromosómicas.
Para que los puntos de control funcionen de manera adecuada necesitan sensores
de lesión del ADN (proteínas de la familia RAD, proteína mutada de la ataxia
telangiectasia ATM), transductores de señal (CHK) y moléculas efectoras. Estas
últimas difieren dependiendo la fase del ciclo celular en el que actúan, ya que el sitio
de control G1/S será mediado es su mayor parte por p53 induciendo el inhibidor
p21. Por otro lado el punto de control G2/M utiliza mecanismos dependientes y no
dependientes de p53. La causa fundamental de inestabilidad genética en las células
cancerosas, se halla en defectos causados en estos puntos de control. [1]

Modo de acción de genes supresores en tumores

humanos
El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones en el proceso
de la carcinogenia. Los genes supresores tumorales detienen la proliferación
celular. Las proteínas supresoras de tumores forman una red de puntos de control
que impiden el crecimiento incontrolado. Genes como RB y p53, son parte de una
red reguladora que reconoce la tensión genotoxica de cualquier origen y actuando
limitando la proliferación. Las vías inhibitorias del crecimiento pueden influir a las
células a una apoptosis. Las señales inhibitorias del crecimiento, se originan fuera
de la célula y usan receptores, transductores de señal y reguladores de la
transcripción nuclear para llevar a cabo sus efectos.
Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar
como factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas de
transducción de la señal, receptores de superficie celular y reguladores de las
respuestas celulares al daño del ADN.

Genes supresores mas importantes, entre ellos esta el gen RB se encuentra en el

retinoblastoma. El 60% de los retinoblastomas son esporádicos y el resto
familiares, en el cual hay riesgo de desarrollar tumor. En la retinoblastoma familiar
también hay riesgo de desarrollar osteosarcoma y otros sarcomas de partes
blandas.
Hipótesis de la oncogenia en dos golpes, explica la aparición hereditaria y
esporádica de un tumor aparentemente idéntico:

 Se requiere dos mutaciones que afectan ambos alelos de RB en el locus

cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma.
 En casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la
línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se
desarrolla cuando el alelo RB normal esta mutado en los retinoblastos como
consecuencia de una mutación somática espontanea (segundo golpe) esto
es un rasgo autonómico dominante.
 En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir mutación
somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). Resultado: célula retiniana
que ha perdido la función RB, se vuelve cancerosa.

El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigótica para el alelo

mutante o de otra forma, cuando la célula pierde la hetorocigosidad para el gen
RB normal (LOH, pérdida de heterocigosidad).
Genes parecidos a RB como, gen von Hippel-Lindau (VHL) es un gen supresor
tumoral que causa carcinomas renales de células claras familiares y esta
implicado en formas esporádicas del miso tumor. La LOH concordante y no
aleatoria ha proporcionado claves para la localización de varios genes supresores
tumorales.

Fuente: Kumar. Robbins y Cotran, Patología Estructural y Funcional. Octava edición. Pág. 287.
Patogenia del Retinoblastoma
[21]

El retinoblastoma forma parte de los síndromes cancerosos hereditarios bien

definidos en los que el riesgo de desarrollar un tumor es incrementado por la
mutación de un único gen autonómico dominante.
40% del retinoblastoma infantil son hereditarios y se desarrolla como un tumor
intraocular maligno. Puede sugerir que se origina de células retinianas primitivas
capaz de diferenciarse de célulasgliales como neuronales. Su origen es en células
neuronales.

Las mutaciones específicas del gen RB1 son las más relacionadas con el desarrollo
del retinoblastoma. Su ausencia es crítica para el desarrollo de cáncer, también
forma parte de la familia de los genes supresores de neoplasias, los cuales inhiben
el crecimiento celular y regulan negativamente la proliferación.
El gen está formado por 27 exones 180,388 pares de bases. Codifican para un
ARNm que se traduce en un fosfoproteína nuclear (PRB),constituida por 928
aminoácidos, con un peso de 105 -110 kDa.
La PRB es una proteína reguladora del ciclo celular, en donde su forma
hipofosforilada suprime la transcripción de genes que regula la división celular, por
lo que está involucrada en el ciclo celular y en el proceso de apoptosis. El gen RB1
se localiza en el cromosoma 13 en la región q 14.2.
Los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones preferenciales de mutación, estas en
su mayoría son transiciones de C a T (De citosina a timina),
En los años 70, KnudsonKnudsonestablecieron hipótesis del origen genético del
retinoblastoma. Estas estipulan que son necesarias dos mutaciones para el
desarrollo de la enfermedad.
En la forma hereditaria:

 La primera mutación se encuentra en todas las células del individuo (de

manera germinal), en donde el alelo mutado se hereda de uno de los
progenitores.
 La segunda mutación es somática y afecta células de la retina que tienen la
primera mutación, generando la homocigocidad de alelos mutados.

En la forma no heredada:

 Ambas mutaciones somáticas ocurren en la misma célula de la retina. Es dos

veces más frecuente encontrar alteraciones germinales de C-T que somáticas.

El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente en la infancia y la

segunda neoplasia intraocular primaria en todos los grupos de edad. Los tumores
se desarrollan en células precursoras neuronales en la retina inmadura.
Puede ser hereditario, esporádico o no hereditario el 40% está ligado
genéticamente.

 Hereditario: aparecen múltiples tumores, afectando ambos ojos.

 No hereditario: se encuentra afectado un ojo y por un solo tumor.