GENOMA HUMANO (PARTE 2)

GENOMA HUMANO:
 Genoma del Homo Sapiens, secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el
núcleo de cada célula humana diploide. El genoma está constituido por 46 moléculas lineales
de ADN, formando los 23 pares.
 El genoma haploide tiene una longitud de 3200 millones de pares de base de ADN (3200 Mb;
20.000-25.000 genes)
 De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par determinante del sexo (dos
cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en hombres).
 Presenta una densidad baja de genes. La densidad genética es la principal razón que le
confiere complejiadad al genoma humano.
Existe material genético en dos compartimientos, el núcleo (principalmente) y las mitocondrias.
ADN NUCLEAR:
 La heterocromatina equivale al 10% (para efectos de esta clase). El resto del material
genético se encuentra relativamente sin condensar.
 Destacan dos grandes fracciones en el grafico (arriba):
o Fracción del 45% (azul claro) corresponde a elementos repetitivos basados en
transposones.
o Fracción del 44% no transposable, que
no son altamente conservadas.
 Solo el 1,5% (rojo) corresponden a zonas
altamente conservadas, que son codificantes
para genes.
 Existe un 3% (rosado) que corresponde a
zonas altamente conservadas no
codificantes para genes.
 ¿Qué son las zonas altamente conservadas?: son genes o secuencias que se encuentran
presentes en ancestros evolutivos comunes pero muy antiguos, y por tanto se encuentran
dispersos en la mayoría de las especies. Mientras más antiguo esté presente ese gen o
secuencia de ADN más especies que tienen ese ancestro en común comparten ese gen o
secuencia de ADN.

ADN MITOCONDRIAL:
 Posee casi en su totalidad secuencias codificantes altamente conservadas
(aproximadamente 93%), que quiere decir que prácticamente las mitocondrias de todas las
especies contienen los mismos genes.
 Solo hay una pequeña fracción o pequeño porcentaje de regiones conservadas que no
son codificantes (aproximadamente 5%).
 Y las zonas no conservadas y no codificantes corresponden a menos del 2%.
El objetivo del esquema es demostrar lo conservado que está el ADN mitocondrial con respecto al
ADN nuclear.
EXPLICACIÓN DEL ESQUEMA DE TORTA:
 En el homo sapiens, la proporción de ADN de copia única y ADN repetitivo son casi similares,
siendo superior al 50% del material genético el ADN repetitivo.
 Del ADN de copia única, una gran fracción corresponde al ADN único no codificante (60%) y
el 10% a genes codificantes, de esta ultima gran parte corresponde a la porción reguladora y
solo una pequeña parte corresponde a los exones que sintetizan proteínas (1-1,5%).
 El resto del ADN de copia única (no codificante) corresponde a los intrones (25-30% del
genoma) y ADN intergénico (pseudogenes y copia de genes no funcionales)
 Del ADN repetitivo (+ 50%), contiene una región codificante (10%) formada por los genes
repetitivos y familias multigénicas, que pueden estar agrupadas o dispersas. Posee una región
no codificante (20%) del cual aproximadamente el 35% corresponde a ADN disperso como los
minisatelites, microsatélites (secuencias no trasposables), SINEs y LINEs (transposones), y
otra porción que corresponde a porciones agrupadas (satélites, el profesor no dijo % de
estos).

EXPLICACIÓN DEL ESQUEMA LINEAL:

 ADN REPETITIVO: + 50%
o TRASPOSONES O DISPERSO (LINEs, SINEs Y ELEMENTOS SIMILARES A
RETROVIRUS): 40-45%
o OTROS SEGMENTOS REPETIDOS: duplicaciones de genes, fósiles genéticos de
genes ya no funcionales, representan pequeñas porciones del genoma o
secuencias repetitivas simples como mini y microsatélites.
 ADN DE COPIA UNICA: 44-45%
o HETEROCROMATINA: 8-10%
o REGIONES CODIFICANTES DE PROTEÍNAS: 1-1,5%
o INTRONES: 25%
GENOMA HUMANO:
ADN NUCLEAR:

REGIÓN INTRAGÉNICA: ees aquella que contiene los genes

que codifican para proteínas y las secuencias relacionadas con
estos. Productos génicos:
 Genes codificantes de proteínas
 Genes ARN cuya transcripción reproduce ARNt, ARNr,
micro ARN (regulan la función celular) u otros genes ARN no
codificantes.
 Secuencias reguladoras:
 Secuencias promotoras que se unen a factores de
transcripción
 Intrones (no codificante)
 Secuencias ultraconservadas
 Regiones UTR: se encuentra en cada extremo de un gen. Extremo 5’ UTR y extremo 3’ UTR.
(son ejemplo de intrones que se le asigna el nombre de UTR).

ADN DE COPIA UNICA

CODIFICANTE:
ESTRUCTURALES: codifica para la síntesis de proteinas estructurales (1-1,5% de todo el
genoma)
REGULADOR: corresponde a los sitios promotores donde se unen las proteinas o los
reguladores para inicar la sintesis de proteinas.
NO CODIFICANTE:
 INTRONES: secuencias de ADN que se interponen dentro de gen. Generan la diversidad de
los productos génicos que pueden sintetizarse a partir de una misma hebra de ADN. Corresponde al
25%.
ADN REPETITIVO: brinda la complejidad del ADN eucariota y una fracción es codificante y el resto
no tiene una función clara.
ADN REPETITIVO CODIFICANTE: representa el 10-15% del genoma, aparece en forma de
familias de genes, cuyos miembros se caracterizan por su homología. Se pueden encontrar
agrupados o dipersas en el genoma. Las repeticiones de estos genes les permite expresarse
rápidamente y en gran cantidad (son genes para proteínas altamente demandadas para la funcion
celular).
 AGRUPADO:
FAMILIAS MULTIGÉNICAS AGRUPADAS: localización especifica en el genoma, menor homología,
solo se expresan algunas repeticiones.
Ejemplo: Globinas, se encuentran todos en una misma región y son una familia de genes y
su estadío de vida varia, existen globinas fetales y de adultos, incluso hay globinas que son
pseudogenes que no se expresan porque son fragmentos ancestrales de genes de globinas
de nuestros antepasados. HLA (Angtígenos leococitarios humanos), están todos dispuestos
en un mismo segmento del cromosoma, sin embargo, no se expresan todos.
GENES REPETITIVOS EN TÁNDEM: alto grado de homología, se expresan todas las repeticiones.
Son para aquellas proteínas que se necesitan sintetizar en masa
Ejemplo: histonas, ARNSr, ARNt
 DISPERSO: material que se encuentra disperso en el genoma
FAMILIAS MULTIGÉNICAS DISPERSAS: pequeño numero de repeticiones, repartidas por todo el
genoma, incluso en cromosomas distintos, se expresan casi todas.
Ejemplo: aldolasa, actina y GA3PDH (enzimas de vías metabólicas principalmente).
PSEUDOGENES: estos no son codificicantes.

REGIÓN EXTRAGÉNICA (INTERGÉNICA):

 Es la que se interpone o separa un gen de otro.

 Comprenden la mayor parte de la secuencia del genoma
humano, y su función es generalmente desconocida (muchas
veces se cataloga de ADN basura). Buena parte de estas
regiones están compuestas por elementos repetitivos.
 ADN repetido en tándem: son repeticiones que se ordenan
de manera consecutiva, de modo que secuencias identicas, o
casi, se disponen unas detrás de otras.
Satelites:
Minisatelites:
 Microsatelites: (la diferencia entre estos 3 es la unidad de repeticion y el número de veces que
la unidad de repeticion se repite).
 ADN repetitivo disperso: son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el
genoma. (no uno al lado de la otra, sino múltiples veces a lo largo de todo el cromosoma). EJM:
los transposones (lines, sines y elementos similares a retrovirus).

ADN DE COPIA UNICA

GENES NO FUNCIONALES: han perdido su capacidad regulatoria, no tienen regiones

promotoras que dirigan la sintesis de los mismos o han perdido los intrones, es decir, son copias de
un gen pero sin sus intrones, solamente el contenido de exones (se le denomina un pseudogen
procesado, que se pudo haber copiado a partir de un ARNm que ya se procesó por ejemplo).

ADN REPETITIVO: brinda la complejidad del ADN eucariota y una fracción es codificante y el resto
no tiene una función clara.
ADN REPETITIVO NO CODIFICANTE: corresponde al 50% del ADN (o genoma). Función:
son vestigios evolutivos pero sensibles a errores o mutaciones. Se subdivide en función del grado de
repetición que tenga en dos grandes categorias:
 AGRUPADOS: son altamente repetitivos. Pueden tener errores en la repliación y
recombinación.
SATELITES (10% del ADN): porciones del ADN altamente repetitivo. Guardan mucha
relación con las estructuras cromosómicas de referencia como telómeros o centrómeros.
 Unidades de pequeño tamaño (2-50pb), repetidas de entre miles y un millon de veces.
 ADN no transcrito
 Corresponde a Regiones de heterocromatina principalmente en los telómeros y
centrómenos (ubicación).
 Bajo contenido de C-G (citosina y guanina). Ricos en adenina y timina
Existen varios tipos de ADN Satelite (ADN repetitivo>Agrupado): en relación al cromosoma es
telecentrico, metacentrico o acrocentrico.

 DISPERSOS: son moderadamente repetitivos. Pueden tener errores en translocaciones o

transposiciones cromosómicas. Se encuentran a lo largo del genoma, preferiblemente en las
bandas oscuras.
BLOQUE DE REPETICIÓN EN TANDEM (5-15%): formado por ADN minisatelite y ADN
microsatelite. Presenta gran importancia practica por su alta variabilidad entre individuos.
TIENEN POLIMORFISMO GENETICO, es decir, son las huellas dactilares del genoma.
MINISATELITES (VNTR):
 Repeticiones de 10-65pb, ricas en C-G
  Agrupados en bloques de repetición en tandem dispersos en el genoma
 Secuencia core (central): GGGCAGGAXG
 Muy polimorficas
 Principalmente ubicada en telomeros. El ADN telomérico soluciona los problemas de
replicación de los extremos de los cromosomas.
MICROSATELITES (STR):
 Repeticiones menos de 7pb (más pequeñas)
 Generan Peqeños bloques (<150pb) agrupadas en tandem de hasta
50 repeticiones. Dispersos en el genoma (ubicación).
 Pueden aparecer en intrones (ubicación) .
 Altamente polimorficos. En medicina forense se utilizan para realizar
pruebas o para identificar individuos. Los microsatelites se separan
por electroforesis.
 Hay ocasiones en que los microsatelites pueden expandirse. Cuando los intrones
contienen esos microsatélites, y esos microsatélites se expanden en un número
anormal, genera que las secuencias codificantes que son los exones no sean copiados de manera eficiente y no
van a generar una proteína funcional, y esto es determinante para la aparicion de ciertas enfermedades:

IMPLICACIONES DE LOS MICROSATELITES:

- Expasión de microsatelites de trinucleoticos:
(entre paréntesis es gen afectado, corchetes es
trinucleótido que se expande)
Sindrome de X fragil (FMR-1) [CCG]
Distrofia Miotónica (DM) [CTG]

Enfermedad de Huntington
(HD) [CAG]
Ataxia de Friedrereich (FA)
Nueve formas de Ataxia
espinocerebelar (SCA)
- Expansión de tetranucleotidos:
DM2
Expansión de pentanucleotidos:
SCA10
(Incluir en la tabla nro de veces que se repite la unidad de repetición)

REPETICIONES DISPERSAS: formado por los SINEs, LINEs y HERVs (elementos

similares a retrovirus).
SHORT INTERPERSED NUCLEAR ELEMENS (SINEs):
  100-500pb repetidas hasta 20 veces ricos en G-C, homoogía 85% (varía en un 15%)
 Elemento Alu contiene (SINes de referencia) 300pb con origen de expansión en primates
hace 65 millones de años y aparece en el genoma entre ½ - 1 millón de veces
 Presenta una cola poliA y un promotor de la ARN polimerasa III (similar a un ARNm)
 Se consideran retrotransposones no atónomos, porque no producen la maquinaria enzimatica
necesario para moverse. Se llaman retrotransposones porque lo hacen a través de una
retrotranscriptasa.

LONG INTERPERSED NUCLEAR ELEMENS (LINEs)

 Son repeticiones de varios miles de pares de bases repetidas hasta 50 mil veces en el
genoma.
 Ejemplo de referencia: Secuencia Knp de 1.4 a 6.1kb que aparece en el genoma entre 50 mil
a 100 mil veces
 Aprox. 80% de los genes contiene una secuencia L1 (secuencia LINE tipo L1) en sus intrones
 Tiene apariencia de ARNm, por presencia de cola poliA pero con un promotor para la ARN
polimerasa II
 Tiene dos regiones UTR que lo flaquean, similar a un gen
 Tiene dos marcos abiertos de lectura:
Uno sintetiza la proteina p40
El otro sintetiza la transcriptasa inversa y a una endonucleasa
 Son retrotransposones AUTÓNOMOS, porque producen la maquinaria enzimatica para
acoplarse posteriormente al ADN.
o ¿Cómo lo hace? Llega la ARN polimerasa II, toma un LINE element, lo copia y al
copiarlo puede sintetizar las dos proteinas (p40 y la transcriptasa inversa, señala). El
marco de lectura nro 2 (que sintetiza la retrotranscriptasa y endonucleasa) va a permitir
que a partir de ese ARNm se realice en otro lugar del genoma una copia de ADN de si
mismo, incorporándose en otro lugar. Estas retrotranscriptasas y endonucleasas puede
ser utilizadas por otros
retrotransposones NO
autónomos como los
SINEs para incorporse al
genoma. Estas
transposiciones pueden
ser la genesis de
enfermedades.
Importancia medica del ADN
repetitivo en general.

ADN MITOCONDRIAL: solo es de copia única, contiene regiones codificantes y no codificantes. La

región no codificante se subdivide en regulador y material genético ultraconservado. Similar al ADN
de los protozoarios

 Molécula Circular con dos cadenas (Ligera o L y Pesada o H):

 H - rica en bases de G
L – rica en bases de C
 Similar a los protozooarios (procariotas)
 Carece de intrones, por ser similares a las procariotas
 Solo dos regiones de secuencia no codificantes: D-Loop
 37 genes: altamente conservados
2 ARNr
22 ARNt
13 proteínas
 Evoluciona más rapido y no se recombina (a diferencia del ADN nuclear), pasando intacto
entre generaciones salvo por las mutaciones que puedan ocurrir
 ORIGEN:
Se teoriza que una celula procariota anaeróbica original con ADN (posteriormente lo
empaquetó en un núcleo) fagocitó a través de una invaginación a una bacteria aerobica
(produce energía a partir de O2). Estas celulas generaron codependencia transportando
genes. Principalmente la bacteria aerobia utilizó la maquinaria de la bacteria anaerobia para
sintetizar genes y de esa forma la bacteria aerobia quedó acoplada en esa célula.
Subsecuentemente esa nueva celula desarrolló dos caminos:
- Una que fagocitó bacterias fotosinteticas que se desarrollaron en cloroplastos (celulas de
plantas)
- Una que quedó igual.
La hipotesis surgio debido a que el genoma mitocondrial es radicalmente diferente al genoma
nuclear pero presentan varias caracteristicas de los genomas procariotas como:
- Pequeño en tamaño
- Ausencia de intrones
- Alta densidad genética (porque prácticamente todo su genoma codifica para la síntesis de
ARN o proteínas.
- Falta de secuencias repetitivas
- Genes de ARNr comparativamente pequeños

 El ADN mitocondrial (o las mitocondrias) se hereda de la madre, se debe a que el

espermatozoide pierde las mitocondrias al unirse al óvulo (se encuentra en la transicion entre
la cabeza y la cola; la cola con las mitocondrias se pierde) mientras que el óvulo conserva
sus mitocondrias al interior del óvulo (dispersas en todo su citoplasma).

 REPLICACIÓN DEL ADN MITOCONDRIAL

El ADN mitocondrial está en replicacion constante, independientemente del ciclo y del tipo ceuluar
(mitocondrial por su parte y nuclear por la suya; el núcleo puede estar en interfase y la mitocondria
dividiéndose muchas veces)
La replicación tiene lugar de forma asincrónica, es decir, que tiene lugar en las dos cadenas en
tiempos diferentes y con dos origenes distintos hacia direcciones contrarias
El comienzo tendría lugar en el origen de la cadena pesada situado en el bucle D, y replicaría esta
tomando como molde la cadena ligera. Cuando se alcanza el segundo origen, comienza la segunda
ronda de replicación en sentido opuesto para hacerlo ahora con la cadena pesada
Se ha propuesto un nuevo sistema de replicación que coexistiría con el primero. Seria bidireccional y
compartaría una coordinacion entre hebras directas y retrasadas.
En la replicacíon en mamíferos estarían involucradas polimerasa y la helicasa.
 MUTACIONES:
- El ADNmt es igual en todas las mitocondrias (homoplasmia). ADNmt es más suceptible a
mutaciones
- Cuando se produce una mutación (varias) del ADNmt se produce una heteroplasmia
- El fenotipo de la mitocondria se vuelve anormal cuando se acumulan más del 60% de las
mutaciones (heteroplasmia)
- Los organos con altas necesidades de ATP y bajas capacidades regenerativas (SNC/neuronas
y corazón/miocardiocitos) son los más sensibles a las mutaciones del ADNmt
- El genoma mitocondrial presenta una alta tasa de mutaciones debido a que:
Está fisicamente asociado con la membrana interna de la mitocondria y expuesta al daño
oxidativo producido por los radicales libres generados durante la fosforilación oxidativa
No está protegido por histonas
Los mecanismos de reparación de daños del ADN son poco eficientes en la mitocondria
La presencia de secuencia hipervariables en el bucle

Es alta no baja
densidad.