Bloque 1.

Inmunodeficiencias:
Tema 3. Inmunodeficiencias primarias humorales:
Las inmunodeficiencias primarias humorales (BD):
Los déficits de anticuerpos suponen un 65% del total de las inmunodeficiencias primarias.

Conceptos generales:
Las inmunodeficiencias primarias humorales (BD) se caracterizan por la incapacidad para producir suficientes
anticuerpos. Es evidente desde la infancia o en edades posteriores, y se puede resolver o empeorar con el
tiempo. Muchas inmunodeficiencias primarias humorales son debidas a mutaciones en los genes que regulan
el desarrollo y homeostasis de los linfocitos B.

Se caracterizan por una historia clínica de infecciones respiratorias recurrentes de vías altas y bajas, con
descenso de las concentraciones séricas de una o más inmunoglobulinas (Ig). Sin embargo, pacientes con
niveles normales pueden tener problemas para responder a ciertos antígenos (Ag), mientras que otros con
cifras bajas pueden estar asintomáticos.

Los linfocitos B maduros migran desde la medula ósea

donde se han formado hasta los órganos linfoides
secundarios: los ganglios, el bazo y las mucosas. El contacto
con un antígeno los activa, diferenciándose en células
plasmáticas productoras de anticuerpos, y esta respuesta
requiere la ayuda de los linfocitos T. En los centros
germinales, se sustituye la cadena pesada IgM por IgG, IgA
o IgE, lo que afecta a su función efectora. Además, también
ocurren mutaciones en dominios variables, adaptando los
anticuerpos a los antígenos, madurando la afinidad.

Clínica:
Las principales manifestaciones clínicas de la deficiencia de anticuerpos son:

- Infecciones bacterianas recurrentes.

- Infecciones virales recurrentes.
- Aumento de la prevalencia de otros desordenes inmunológicos.

Diagnóstico:
En la gráfica, podemos ver que a partir del cuarto mes de embarazo
hasta el nacimiento las IgG maternas atraviesan las barreras
placentarias hasta el feto, por lo que está protegido por estas IgG
maternas. Una vez se produce el nacimiento, los valores de IgG
materna van disminuyendo ya que el niño comienza a producir sus
propias IgG y acaban sustituyendo a las IgG maternas generalmente a
partir del sexto mes de vida. Por otro lado, para el resto de
inmunoglobulinas, se comienzan a producir a partir del nacimiento y presentan valores reducidos. De este
modo, un niño que presente un déficit de anticuerpos será asintomático hasta el sexto mes de vida por la
protección procedente de las IgG maternas.

Tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas (Ig):

Existen preparados comerciales de inmunoglobulinas que pueden administrarse vía intravenosa (IV) mensual
o vía subcutánea semanal (SC), la indicación es la imposibilidad para producir anticuerpos funcionales. Esto
incluye XLA, CVID, HIGM y SCID, pero no está indicado en déficit selectivo de IgA y para los casos con ausencia
de IgA en que esté indicado, la inmunoglobulina debe tener bajo contenido en IgA, para evitar un rechazo.
Además, también puede ser útil en pacientes con cifras normales de IgG, pero con demostrada incapacidad
para producir anticuerpos específicos tras la vacunación.

Agammaglobulinemia ligada a X (XLA):

La agammaglobulinemia ligada a X (XLA) se conoce como agammaglobulinemia de Bruton y aparece en
pacientes con infecciones bacterianas recurrentes a partir de los 6 meses.

Diagnóstico:
Se observan mutaciones en BTK (tirosina quinasa de Bruton) que dan lugar a la ausencia de linfocitos B y
panhipogammaglobulinemia. De este modo, en el diagnóstico por citometría se cuantifican:

- Los linfocitos B (CD19, CD20).

- La expresión de BTK.

Además, puede ser preciso el diagnóstico molecular ya que un tercio de los casos aparecen de novo y el
fenotipo clínico es muy variable.

Patogenia:
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) se fosforila tras la activación del BCR, y tiene un papel crítico en la
proliferación, supervivencia y apoptosis de los linfocitos B. Los precursores B tienen un número normal en la
médula ósea, pero hay un déficit de linfocitos B con cadenas pesadas µ en su citoplasma. Además, los pocos
linfocitos B maduros pueden causar alergia o autoinmunidad.
Tratamiento y pronóstico:
Se aplica una terapia sustitutiva con inmunoglobulinas (Ig) en cuanto se diagnostica, pero persiste el riesgo de
infecciones víricas. Por otro lado, las vacunas están contraindicadas, en especial las de gérmenes vivos como
la polio.

Etiología molecular:
La etiología molecular de la agammaglobulinemia se indica en la imagen y conlleva el fallo en el desarrollo de
los linfocitos B.

Síndrome hiper-IgM (HIGM):

El síndrome hiper-IgM se caracteriza porque aparece IgM normal o elevada con descenso en IgG, IgA e IgE, un
número normal de linfocitos B circulantes y los pacientes presentan infecciones por bacterias encapsuladas
propias de las inmunodeficiencias humorales (BD).

Puede ser heredado (ligado-X, autosómico recesivo o dominante),

así como adquirido en relación con neoplasias. Además, hay
diversos tipos por déficit del eje CD40-CD40L (CD154) y también
por otros déficits como de NEMO (modulador esencial de NF-κB)
que es parte de la vía de señalización en la interacción T-B.

En este síndrome, los linfocitos B en respuesta a antígenos sufren

apoptosis en lugar de proliferar y aparece autoinmunidad en el
20% de los casos, con un aumento del riesgo de linfoma.

Tratamiento y pronóstico:
Se aplica un tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas, las complicaciones autoinmunes y
linfoproliferativas pueden responder a anti-CD20 (rituximab), la profilaxis con sulfamidas reduce la neumonía
por Pneumocystis y hay que considerar el trasplante de células madre. Por otro lado, en cuanto al pronóstico,
el 25% de pacientes con el síndrome hiper-IgM (HIGM) no llegan a los 25 años, sobre todo por las infecciones.

Déficit de IgA (IgAD):

El déficit de IgA engloba un déficit selectivo de IgA, déficit selectivo de subclases de IgG, CVID y síndrome de
infecciones sinopulmonares recurrentes (RESPI). Los pacientes con déficit de IgA tienen una clínica de
infecciones recurrentes de vías respiratorias altas y bajas por bacterias encapsuladas. Además, puede cursar
con alergia, autoinmunidad y/o neoplasias hematológicas, y no siempre hay correlación entre los niveles de
inmunoglobulinas (Ig) e infecciones.
Diagnóstico:
El déficit de IgA presenta una frecuencia de 1:600 individuos, siendo por tanto la inmunodeficiencia primaria
más frecuente y se detecta porque los pacientes presentan unos valores de IgA sérica por debajo de 7 mg/dL
y en una minoría también hay un déficit de subclases de IgG e incluso deficiencia T (TD).

Etiopatogenia:
El déficit de subclases de IgG y CVID (inmunodeficiencia variable común) son fenotipos cuantitativos que
pueden tener una causa genética o adquirida.

Tratamiento:
La mayoría de los déficits selectivos de IgA no requieren ningún tratamiento. Sin embargo, presentan un riesgo
de reacciones ante una transfusión, por lo que deben portar brazalete o informe de alerta médica y solo
pueden recibir eritrocitos si han sido previamente lavados. Además, se aplica profilaxis antibiótica si aparecen
infecciones bacterianas recurrentes, reciben tratamiento de la alergia y si hay un déficit asociado de subclases
de IgG, se deben añadir suplementos de inmunoglobulinas.

Inmunodeficiencia variable común (CVID):

La inmunodeficiencia variable común (CVID) aparece en un grupo heterogéneo de pacientes, con déficit de
varias clases de anticuerpos. Estos pacientes presentan un número normal de linfocitos B, pero un número
bajo de linfocitos B de memoria. Por otro lado, la prevalencia es de 1:25000, por lo que es la inmunodeficiencia
(ID) primaria más frecuente que requiere tratamiento y la mayoría son diagnosticados con más de 30 años.

En infectados, aparece una hiperplasia masiva de linfocitos B con adenopatías y esplenomegalia. Además,
parece un trastorno adquirido, pero la susceptibilidad puede heredarse, y puede comenzar como déficit de
IgA, pero luego se añade de subclases de IgG, para terminar como inmunodeficiencia variable común (CVID).

Clínica:
Presenta una clínica similar al déficit de IgA (IgAD), pero más grave. Comienzan de niños con sinusitis y otitis,
en la adolescencia, presentan bronquitis por bacterias encapsuladas como H. influenza y S. pneumoniae, y
empeoran de adultos, con neumonías, llegan a bronquiectasias, por S. aureus y Pseudomonas. Además,
aparecen infecciones por enterovirus (incluyendo meningoencefalitis), hepatitis B y C, así como herpes zoster
recurrente, son frecuentes las enfermedades autoinmunes variadas, y hay un aumento del riesgo de
neoplasias gastrointestinales y linfomas no-Hodgkin.

Diagnóstico:
El diagnóstico se basa en el déficit de IgA con IgG inferior a 500 mg/dL (se afectan de forma sucesiva la IgG4,
IgG2, IgG1 e IgG3) y la mayoría también tienen déficit de IgM e IgE. Además, hay déficit de linfocitos B de
memoria CD27+ y un descenso en el cociente CD4/CD8, por aumento en CD8-NK. Se produce por
susceptibilidad HLA y, con menor frecuencia, por mutaciones en otros genes. Se pueden asociar con
infecciones por virus, reacciones adversas a medicamentos y neoplasias hematológicas, y las formas
adquiridas se pueden recuperar en meses o años.
Patogenia:
Aparece hipogammaglobulinemia con déficit de linfocitos B de memoria y en el 90% de los casos el mecanismo
molecular es desconocido. Determinados haplotipos HLA dan cuenta de la susceptibilidad más frecuente, de
hecho, el 13% de HLA-DR3-B8 padecen inmunodeficiencia. Por otro lado, CD19 y CD81 forman parte de un
complejo correceptor que promueve la activación B, por lo que sus mutaciones pueden causar
inmunodeficiencia variable común (CVID), y CD20 es una proteína de membrana con función desconocida cuya
mutación también puede causar inmunodeficiencia variable común (CVID). Además, los receptores BAFF-R y
TACI y sus ligandos BAFF y APRIL, que forman parte de la familia TNF, juegan un papel fundamental en el
desarrollo y homeostasis de linfocitos B maduros, de manera sus mutaciones dominantes o recesivas causan
el 10% de inmunodeficiencia variable común (CVID).

En resumen, la patogenia de la inmunodeficiencia variable común es:

- Aproximadamente el 90%: mecanismo molecular desconocido.

- 10-20%: mutaciones en TACI, receptor BAFF y anomalías del complejo CD19.
- Más del 1%: ICOS (receptor coestimulador inducible).

Deficiencia de anticuerpos en CVID:

Los pacientes con inmunodeficiencia variable presentan IgG baja, IgA baja e IgM variable (faltan ladrillos en el
“muro de defensa”), mientras que los pacientes con la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X tendrían
IgG, IgA e IgM universalmente bajas.

Las pruebas de detección de primera línea para la deficiencia de anticuerpos incluyen IgG, IgA, IgM, IgE y títulos
de anticuerpos específicos para vacunas que incluyen difteria, tétanos y neumococo (la medición de subclases
es útil solo en ciertas situaciones).

Tratamiento y pronóstico:
Se comienza tratando las infecciones en curso, si hay bronquiectasias, se debe identificar germen, aplicar
antibiótico intravenoso prolongado y fisioterapia respiratoria. Se aplica una terapia sustitutiva con
inmunoglobulina, pero la respuesta muestra variabilidad individual, y existe un peligro de anafilaxia por
anticuerpos anti-IgA. Además, la mayoría de los pacientes requerirán tratamiento de por vida y al no aportar
IgM e IgA, el paciente sigue sufriendo sinusitis, por lo que puede ser preciso aplicar profilaxis antibiótica.
Resumen:
Las características de la inmunodeficiencia variable común (CVID) son:

- Susceptibilidad a infecciones: bacterias, virus respiratorios comunes y enterovirus (incluidas la cepas

de vacunas), rotavirus, giardia, cryptosporidium.

- Características clínicas: infecciones sinopulmonares recurrentes, bronquiectasias, diarrea, artritis,

giardiasis, autoinmunidad (20%), asma (10%) enfermedad linfoproliferativa y cáncer gástrico.

- Herencia: esporádica, autosómica recesiva.

- Diagnóstico: hipogammaglobulinemia (IgG, IgA, IgM), presencia de células B y respuesta de

anticuerpos alterada.

Déficit selectivo de subclases de IgG:

Diagnóstico:
El déficit selectivo de subclases de IgG se diagnostica si hay déficit de un isotipo específico y clara evidencia de
producción anormal de anticuerpos, pero la ausencia de inmunoglobulinas no es sinónimo de
inmunodeficiencia. En déficit de IgG1 e IgG3, si se demuestra una respuesta a vacuna con toxoide tetánico y
diftérico, no precisan suplementos de inmunoglobulinas, y tampoco en déficit de IgG2, si se demuestra una
respuesta adecuada a la vacuna anti polisacárido de neumococo. Por el contrario, la falta de respuesta a
vacuna avala el tratamiento. Además, la IgG2 suele elevarse más tarde en la infancia, por lo que un nivel bajo
en un niño puede ser un hallazgo temporal. Un 10% de los hombres y un 1% de las mujeres tienen déficit de
IgG4 sin inmunodeficiencia (ID).

Clínica:
El déficit de IgG1 cursa con cifras bajas de IgG total. El déficit de IgG3 puede ocurrir aislado o con IgG1, puede
cursar con infecciones respiratorias crónicas, pero como tiene vida media corta, hay que confirmar los niveles
en ausencia de infección. El déficit de IgG2 se suele manifestar como sinusitis, otitis media e infecciones
pulmonares recurrentes, y algunos evolucionan a bronquiectasias. Además. Si hay una respuesta inadecuada
a la vacuna con polisacárido de neumococo, se hace profilaxis antibiótica y suplementos de inmunoglobulinas.
Por su parte, la IgG4 suele ser muy baja en suero, por lo que un nivel bajo aislado en paciente con infecciones
recurrentes tiene un significado incierto.

Patogenia:
El déficit selectivo de subclases de IgG tiene un origen desconocido, ya que las deleciones homocigotas de
porciones de la cadena pesada que se asocian con déficit total de subclases de IgG se han descrito en
individuos sanos. Se suele asociar al mismo haplotipo HLA que el déficit de IgA (IgAD) e inmunodeficiencia
variable común (CVID), lo que sugiere que los pacientes sintomáticos tienen un trastorno más complejo que
un simple déficit de una subclase de IgG. Además, hay formas adquiridas temporales por infecciones,
medicamentos, quimioterapia, irradiación, cirugía, HIV, etc.
Tratamiento y pronóstico:
Presentan una historia natural variable, unos mejoran y otros progresan a inmunodeficiencia variable común
(CVID). Muchos pacientes evolucionan bien con profilaxis antibiótica, pero si cursa con infecciones recurrentes
graves, se puede probar a suplementar inmunoglobulinas, comprobando la respuesta tras ciclo de al menos 6
meses. Además, se debe tratar adecuadamente la alergia respiratoria asociada, por el riesgo aumentado de
sinusitis y neumonía.

Anticuerpos en el “muro de defensa”:

La IgG es el principal anticuerpo en circulación. Un compartimento de
IgG intacto se compone de un repertorio de anticuerpos específicos
(cada "ladrillo") contra una multitud de patógenos. Estos anticuerpos
específicos se producen dentro de las diferentes subclases de IgG.

Otras inmunodeficiencias humorales:

Déficit de anticuerpos con niveles normales:
De forma ocasional, pacientes con niveles normales de inmunoglobulinas séricas tienen una incapacidad
selectiva para responder a gérmenes piógenos. Estos pacientes pueden responder a terapia sustitutiva con
inmunoglobulinas.

Además, hay un fenotipo específico que son mujeres con infecciones sinopulmonares recurrentes (RESPI) que
tienen el mismo haplotipo HLA que el déficit de IgA (IgAD) y la inmunodeficiencia variable común (CVID), y
suelen responder a terapia antibiótica agresiva.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (THI):

Se trata de un trastorno raro (cuando hay un retraso de la maduración de la producción de inmunoglobulinas
del niño) que puede cursar con infecciones recurrentes de vías aéreas superiores y otitis media o ser
asintomático. Suelen responder a vacunas T dependientes como tétanos y difteria, pero tienen dificultad para
responder a antígenos polisacáridos (isohemaglutininas, neumococo).

Tiende a normalizarse con el tiempo (antes de los 2 años) y se debe

tratar con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) solo si hay neumonía
recurrente. Además, una minoría siguen con infecciones recurrentes,
pueden desarrollar enfermedades autoinmunes, presentan IgM
reducida, un descenso en linfocitos B de memoria y evolucionan a
inmunodeficiencia variable común (CVID), por lo que requieren
profilaxis con antibióticos y/o inmunoglobulina.

En la gráfica, se pueden ver los efectos de la deficiencia de IgA (IgAD) y la hipogammaglobulinemia transitoria
de la infancia (THI). En el caso de la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, aparece una
prolongación de la hipogammaglobulinemia fisiológica del período neonatal más allá de los 6 meses de edad.
Deficiencias de anticuerpos:
Diagnóstico específico:
El diagnóstico puede ser:

- Agammaglobulinemia (XLA).
- Síndrome hiper IgM (HIGM).
- Inmunodeficiencia variable común (CVID).
- Deficiencia de IgA (IgAD).
- Deficiencia de subclases de IgG.
- Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.

Por otro lado, el tratamiento puede ser:

- Inmunoglobulinas.
- Profilaxis con antibióticos.

Las herramientas diagnósticas para detectar la deficiencia de anticuerpos son:

Fronteras del conocimiento:

La patogenia de la inmunodeficiencia primaria humoral más frecuente, la hipogammaglobulinemia del adulto,
sigue sin aclararse. Parece que la susceptibilidad genética se acompaña de factores ambientales y del azar. En
casos raros, se resuelve espontáneamente, lo que sugiere que conocer su patogenia nos puede proporcionar
posibilidad de curación.

La base molecular del déficit selectivo en la respuesta a patógenos con inmunoglobulinas normales permanece
sin aclarar, una evaluación exhaustiva del repertorio de anticuerpos en estos pacientes, por secuenciación,
podría ofrecer nuevas posibilidades terapéuticas.

Casos prácticos:
Caso práctico N.º 4: deficiencias de anticuerpos:
La historia clínica es la siguiente:

- Niño de 2 años.
- Frecuentes infecciones de oído.
- Tres episodios de neumonía.
- Una meningitis bacteriana.
- Una sepsis neumocócica.
Las pruebas de laboratorio indican:

- IgG < 100 mg/dL (650-1,500 mg/dL).

- IgA 0-10 mg/dL (70-400 mg/dL).
- IgM 0-20 mg/dL (50-300 mg/dL).
- No hay anticuerpos específicos.
- Inmunidad celular normal.

Además, los resultados de la citometría de flujo (Células T vs células B) son los siguientes:

De este modo, el diagnóstico fue agammaglobulinemia ligada al X, cuyas características son:

- Susceptibilidad a infecciones: infecciones piogénicas, meningoencefalitis viral, poliomielitis por cepa

vacunal, micoplasma, artritis.

- Características clínicas: infancia/niñez con infecciones piógenas sinopulmonares recurrentes.

- Herencia: ligado al cromosoma X.

- Diagnóstico: células B ausentes (suponen menos del 2% de los linfocitos, aproximadamente 0,05-
0,3%), aproximadamente el 50% de antecedentes familiares positivos, IgG generalmente < 100 mg/dL,
número y función de linfocitos T normales.