Trastornos de inmunodeficiencia

Inmunodeficiencias primarias

Las inmunodeficiencias primarias engloban una amplia gama de más de 150 trastornos genéticos hereditarios que
afectan el sistema inmunitario.Cualquier componente importante para la función inmunitaria que tenga defectos
puede llevar a alguna forma de inmunodeficiencia.

Casi todos estos trastornos son monogénicos, o causados por defectos en un solo gen, y son en extremo raros. La
gravedad de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria varía desde leve hasta casi mortal. Pueden clasificarse
a grandes rasgos como las que afectan la inmunidad innata o respuestas adaptativas, y a menudo se agrupan por los
componentes específicos del sistema inmunitario más afectados. Las formas más comunes de inmunodeficiencia
primaria, y a menudo las menos graves, son las que alteran uno o más isotipos de anticuerpos. Las interconexiones
complejas de la respuesta inmunitaria, los defectos en una vía también pueden manifestarse en otros extremos de la
respuesta inmunitaria, y diferentes defectos de gen pueden producir el mismo fenotipo, lo cual complica la clasificación
estricta.

• Los defectos que interrumpen el desarrollo temprano de células hematopoyéticas afectan todo torrente abajo de
este paso. Los defectos en compartimentos torrente abajo más diferenciados del sistema inmunitario, tienen
consecuencias que tien- den a ser más específicas y por lo general menos graves.
• La producción disminuida de fagocitos o la inhibición de procesos fagocíticos, se manifiesta como susceptibilidad
aumentada a infecciones bacterianas o micóticas.
• Los defectos en los componentes de células T del sistema inmunitario tienden a tener más repercusiones
generales sobre la respuesta inmunitaria que las mutaciones genéticas que sólo afectan células B o respuestas
innatas.
• La apeced y el ipex son trastornos de inmunodeficiencia que dan lugar a respuestas inmunitarias sobreactivas, o
autoinmunidad, debido a la disregulación de células T autorreactivas.
• Los defectos hereditarios que alteran las células B, que dan lugar a expresión deprimida de una o más de las
clases de anti- cuerpos, típicamente se caracterizan por infecciones bacterianas recurrentes.

Las inmunodeficiencias combinadas (CID) son trastornos que afectan la inmunidad adaptativa al comprometer tanto
las células T como B, resultando en una disminución severa de las respuestas inmunitarias tanto celulares como
humorales.

La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es la forma más extrema de CID y se debe a diversos defectos
genéticos que provocan una falta virtual o total de células T funcionales en la periferia. Estos defectos pueden afectar
la señalización de citocinas, el metabolismo de purinas, el reordenamiento V(D)J en linfocitos en desarrollo o la
señalización del pre-TCR. Dependiendo del tipo de defecto genético, los individuos con SCID pueden presentar
pérdida de células T solamente (T–B+) o de células T y B (T–B–), lo que resulta en una grave inmunodeficiencia tanto
celular como humoral. Los lactantes con SCID experimentan infecciones recurrentes graves y, si no se trata, estas
pueden ser mortales rápidamente.
El diagnóstico temprano es crucial, especialmente antes de la
administración de vacunas vivas, ya que los microorganismos
comunes pueden causar infecciones persistentes y poner en
peligro la vida del paciente. La prueba de detección para
SCID, que utiliza muestras de sangre estándar, se ha vuelto
una práctica común en el diagnóstico precoz de la
enfermedad.
Los defectos genéticos más comunes en SCID afectan la
señalización de citocinas, especialmente la cadena gamma
(γ) común del receptor de IL-2, lo que interfiere con el
desarrollo de células T, B y células asesinas naturales (NK).
Los defectos en las vías de recombinación génica que
producen inmunoglobulinas y receptores de células T también
pueden provocar SCID al bloquear la producción de células T
y B funcionales.

Defectos de MHC que pueden semejar SCID:Los defectos en la expresión de moléculas de MHC pueden causar
fallos en la inmunidad que se asemejan a SCID. Por ejemplo, la ausencia de moléculas de MHC de clase II afecta la
selección positiva de células T CD4+ en el timo y las respuestas de células T auxiliares periféricas. Del mismo modo,
la expresión defectuosa de moléculas de MHC de clase I debido a mutaciones en genes como TAP puede provocar
una inmunidad mediada por células deprimida y una mayor susceptibilidad a infecciones virales.

Defectos del timo vinculados con el desarrollo:Algunos síndromes de inmunodeficiencia que afectan a las células T
resultan de un desarrollo anormal del timo. Un ejemplo es el síndrome de DiGeorge, que puede causar una depresión
grave de las células T y respuestas de anticuerpos inadecuadas debido a la falta de desarrollo del tejido tímico. Otro
ejemplo es la disgenesia reticular, que bloquea las etapas iniciales del desarrollo de células hematopoyéticas, lo que
conduce a una inmunidad innata y adaptativa deteriorada.

Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS):

• El WAS es una inmunodeficiencia combinada que afecta a un gen ligado a X llamado WASP, que codifica una
proteína citoesquelética.
• La proteína WASP es crucial para el montaje y la reorganización de filamentos de actina en células
hematopoyéticas, necesarios para la formación de sinapsis inmunitarias y señalización intracelular.
• Las manifestaciones clínicas varían, pero suelen incluir eccema, trombocitopenia, déficits humorales e inmunidad
mediada por células alterada.
• Los pacientes con WAS son propensos a infecciones bacterianas recurrentes, especialmente por cepas
encapsuladas, y pueden desarrollar autoinmunidad y enfermedad maligna de células B.
• El tratamiento varía según la gravedad de la enfermedad, desde medidas sintomáticas hasta la transferencia de
células madre hematopoyéticas para casos graves y a largo plazo.

Síndrome de hiper-IgM:
• Causado por deficiencia hereditaria del ligando de CD40 (CD40L o CD154).
• Interrumpe la comunicación entre células T y células presentadoras de antígeno.
• Afecta la activación de las células B, la producción de anticuerpos y la formación de centros germinales.
• Pacientes tienen niveles normales o elevados de IgM pero producen cantidades muy bajas de otros isotipos de
anticuerpos.
• Sufren infecciones recurrentes, especialmente del tracto respiratorio.
• Se clasifica como una inmunodeficiencia combinada debido a su origen en las células T.
• Variantes recesivas también se han relacionado con mutaciones en enzimas implicadas en el cambio de clase de
los anticuerpos, lo que resulta en una producción reducida de todos los isotipos de anticuerpos excepto IgM.

Síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job):

• Caracterizado por abscesos cutáneos, neumonía recurrente, eccema y altos niveles de IgE.
• Causado por una mutación autosómica dominante en el gen STAT3.
• Esta mutación interfiere con la diferenciación de las células TH17 y la señalización de IL-10.
• Conduce a una respuesta inmune alterada y una mayor susceptibilidad a infecciones micóticas y bacterianas.

Inmunodeficiencias de células B
Las inmunodeficiencias de células B muestran una producción deprimida de uno o más isotipos de anticuerpos. Estos
trastornos constituyen un espectro diverso que varía desde la falta completa de células B hasta la deficiencia selectiva
de ciertas clases de inmunoglobulinas. Los pacientes con defectos hereditarios de células B suelen experimentar
infecciones bacterianas recurrentes, pero mantienen una inmunidad normal a casi todas las infecciones virales y
micóticas, ya que la rama de células T del sistema inmunitario generalmente no está comprometida. Las infecciones
más comunes en estos pacientes suelen ser de origen bacteriano, especialmente por bacterias encapsuladas como
estafilococos, estreptococos y neumococos. Si bien se han identificado los defectos subyacentes para algunas de
estas enfermedades, varias de las deficiencias más comunes, como la inmunodeficiencia variable común y la
deficiencia selectiva de IgA, parecen involucrar múltiples genes y un continuo de fenotipos.

Agammaglobulinemia ligada a X
La agammaglobulinemia ligada a X (X-LA), también conocida como hipogammaglobulinemia de Bruton, se
caracteriza por cifras extremadamente bajas de IgG y la falta de otras clases de inmunoglobulina. Los lactantes que
nacen con este trastorno casi no tienen células B periféricas (< 1%) y sufren infecciones bacterianas recurrentes. La X-
LA se origina por un defecto en la tirosina cinasa de Bruton (Btk), necesaria para la transducción de señal a través del
receptor de células B (bcr). Sin Btk funcional, el desarrollo de células B en la médula ósea se detiene en la etapa de
célula pro-B a célula pre-B. Esto resulta en linfocitos B que permanecen en la etapa pre-B, con cadenas pesadas
reordenadas pero cadenas ligeras en su configuración de línea germinal. El tratamiento actual incluye el uso de
antibióticos y terapia de reemplazo de anticuerpos administrados de manera pasiva.

Trastornos de inmunodeficiencia variable común (CVID)

Los trastornos de inmunodeficiencia variable común (CVID) implican infecciones recurrentes debido a la reducción de
uno o más isotipos de anticuerpos y respuestas de células B alteradas a antígenos, sin otra causa conocida. Esta
enfermedad puede manifestarse durante la niñez o en etapas más avanzadas de la vida, a veces denominada
hipogammaglobulinemia de inicio tardío. Los síntomas más comunes incluyen infecciones de las vías respiratorias
por cepas bacterianas comunes. El tratamiento suele implicar la administración de inmunoglobulina. La mayoría de
los casos de CVID tienen causas genéticas indefinidas y la herencia puede seguir un patrón autosómico recesivo o
dominante.
Deficiencia selectiva de IgA
La deficiencia selectiva de IgA es el estado de inmunodeficiencia más común caracterizado por cantidades
significativamente disminuidas de IgA, con cifras normales de otros isotipos de anticuerpos. Los individuos afectados
pueden tener una vida normal, pero son más susceptibles a infecciones de los tractos respiratorio y genitourinario. La
deficiencia de IgA puede asociarse con problemas como malabsorción intestinal, enfermedad alérgica y trastornos
autoinmunitarios. La causa de esta variabilidad del perfil clínico no está clara, pero se sospecha que está relacionada
con la incapacidad de algunos pacientes para sustituir la IgA por IgM como un anticuerpo de mucosas. El defecto en la
deficiencia de IgA se relaciona con la incapacidad de las células B que expresan IgA para diferenciarse normalmente
hacia la etapa de células plasmáticas. Las mutaciones en uno o varios genes fuera del complejo de genes que
codifican para inmunoglobulina pueden estar implicadas en esta enfermedad.

Alteraciones de componentes innatos

Las alteraciones de componentes innatos pueden tener repercusiones sobre las respuestas adaptativas. La
deficiencia de adhesión de leucocitos afecta la capacidad de las células fagocíticas para adherirse a organismos y
puede causar susceptibilidad a infecciones bacterianas y fúngicas. La enfermedad granulomatosa crónica afecta la
función fagocítica y se origina por un defecto en la vía oxidativa de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH),
lo que resulta en infecciones recurrentes y respuestas inflamatorias excesivas. El síndrome de Chediak-Higashi es un
trastorno de depósito y transporte lisosomal que causa infecciones bacterianas recurrentes, defectos en la
coagulación sanguínea, albinismo oculocutáneo y problemas neurológicos. Las mutaciones en el gen regulador del
tráfico lisosomal (lyst) están asociadas con esta enfermedad.

Susceptibilidad mendeliana a enfermedades por micobacterias

La susceptibilidad mendeliana a enfermedades por micobacterias (MSMD) se caracteriza por una herencia de gen
único y afecta la respuesta inmunitaria contra bacterias intracelulares como la tuberculosis y la lepra. Las mutaciones
en varios genes dentro de las vías del IFN-γ/IL-12/IL-23 están relacionadas con esta susceptibilidad. Los pacientes
con MSMD son más susceptibles a infecciones por micobacterias debido a defectos en la producción de citocinas y la
función de los macrófagos. El tratamiento puede implicar la administración de interferón-gamma (IFN-γ) para mejorar
la respuesta inmunitaria contra estas bacterias.

Deficiencias de Complemento
Las deficiencias de complemento son comunes y pueden manifestarse de diversas formas, como fallos en la
activación generalizada del complemento o en vías específicas. Estos trastornos aumentan la susceptibilidad a
infecciones bacterianas y enfermedades por inmunocomplejos. Por ejemplo, la deficiencia de properdina se asocia
con un mayor riesgo de infección por Neisseria, mientras que los defectos en componentes finales del complemento
aumentan la vulnerabilidad a infecciones bacterianas. Además, las alteraciones en la lectina de unión a manosa
aumentan la susceptibilidad a varias infecciones.

Alteraciones en la Regulación Inmunitaria

Las alteraciones en la regulación inmunitaria pueden llevar a la autoinmunidad. El sistema inmunitario adaptativo debe
aprender a reconocer proteínas propias y suprimir reacciones autoinmunitarias. Las mutaciones genéticas que
afectan estos procesos pueden dar lugar a una actividad inmunitaria excesiva, provocando autoinmunidad.
Poliendocrinopatía Autoinmunitaria y Distrofia Ectodérmica (APECED)
APECED es causada por un defecto en el gen regulador de la autoinmunidad aire, que controla la expresión de
antígenos en el timo. La disminución de la expresión de aire permite el escape de células T autorreactivas, lo que
desencadena autoinmunidad contra varios órganos endocrinos y otros tejidos.

Síndrome de Disregulación Inmunitaria, Poliendocrinopatía, Enteropatía, Ligado a X (IPEX)

El síndrome de IPEX se debe a mutaciones en el gen FoxP3, que afecta la función de las células T reguladoras. La
falta de células TREG activas conduce a una respuesta autoinmunitaria sistémica, causando la destrucción de
múltiples órganos y tejidos.

Tratamiento de Trastornos de Inmunodeficiencia

El tratamiento de los trastornos de inmunodeficiencia implica terapia de reemplazo de la proteína faltante, células o
genes. Se utiliza la gammaglobulina humana combinada para proteger contra infecciones recurrentes. Además, la
terapia génica y el trasplante de médula ósea son opciones para corregir defectos genéticos subyacentes. Aunque
estos tratamientos pueden ser efectivos, también presentan desafíos, como el riesgo de leucemia en la terapia génica
y la necesidad de encontrar donantes compatibles en el trasplante de médula ósea.
Inmunodeficiencias secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias son trastornos del sistema inmunitario que pueden ser causados por una
variedad de factores externos, como infecciones, enfermedades metabólicas, malnutrición y farmacoterapia. A
diferencia de las inmunodeficiencias primarias hereditarias, estas son adquiridas y pueden tener diferentes
repercusiones en la función inmunitaria.

Causas:
• Infección por VIH: El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), causado por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), es una de las causas más conocidas de inmunodeficiencia secundaria. El VIH
afecta al sistema inmunitario y puede llevar a una disminución progresiva de la función inmunitaria, lo que aumenta la
susceptibilidad a infecciones comunes y oportunistas.
• Hipogammaglobulinemia adquirida: Aunque su causa exacta es desconocida, esta enfermedad se
caracteriza por una deficiencia en la producción de inmunoglobulinas, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones
recurrentes. A menudo se trata con inmunoglobulina para ayudar a restaurar la función inmunitaria.
• Inmunodeficiencia inducida por agentes externos: Se produce por la exposición a agentes
inmunosupresores, como ciertos medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o
durante procedimientos de trasplante. Estos agentes pueden afectar la función de las células T u otros componentes
del sistema inmunitario, aumentando el riesgo de infecciones.
• Desnutrición grave: La malnutrición severa puede debilitar el sistema inmunitario, afectando tanto la
inmunidad innata como la adaptativa. La falta de nutrientes esenciales, como proteínas, zinc y vitamina D, puede
comprometer la función inmunitaria y aumentar la susceptibilidad a infecciones oportunistas.

El VIH/SIDA ha tenido un impacto significativo a nivel mundial, cobrando millones de vidas desde su descubrimiento
en la década de 1980. Se estima que millones de personas viven con la infección por VIH en todo el mundo, con una
carga desproporcionada en África subsahariana y el sudeste asiático. Aunque se han logrado avances en la
prevención y tratamiento del VIH/SIDA, sigue siendo una preocupación de salud pública global.

El VIH, un retrovirus del género lentivirus, se caracteriza por su capacidad para integrar su material genético en el ADN
de las células huésped. Se cree que el VIH-1 se originó a partir de una cepa de virus de la inmunodeficiencia en simios
(SIV) que saltó de los chimpancés africanos a los humanos. El VIH-2, otro tipo de VIH menos común, tiene una
prevalencia más limitada y se encuentra principalmente en África occidental. Estos virus son parientes cercanos de
los retrovirus que infectan a primates no humanos y pueden proporcionar información sobre la patogénesis del VIH en
humanos.

Dado que el VIH no se replica eficientemente

en animales de laboratorio convencionales, el
estudio de este virus ha sido desafiante. Sin
embargo, se han utilizado modelos animales,
como el chimpancé y el ratón SCID (deficiente
en células T y B), para investigar la
patogénesis del VIH y desarrollar
tratamientos antirretrovirales. Aunque estos
modelos tienen limitaciones, han contribuido
al avance en la comprensión y el tratamiento
del VIH/SIDA.
El VIH-1 se propaga principalmente a través del contacto íntimo con líquidos corporales infectados, como sangre,
semen, líquido vaginal y leche materna. Las principales rutas de transmisión incluyen el coito vaginal y anal, la
recepción de sangre o productos sanguíneos infectados y la transmisión de madre a hijo durante el embarazo, el parto
o la lactancia. Antes de la implementación de pruebas sistemáticas para el VIH-1, los pacientes que recibían
transfusiones sanguíneas y los hemofílicos que recibían productos sanguíneos estaban en alto riesgo de infección. La
exposición a sangre infectada también aumenta el riesgo de infección entre usuarios de drogas intravenosas que
comparten agujas. Los programas de cesárea electiva y tratamiento antirretroviral han reducido significativamente la
transmisión de madre a hijo.

En la epidemia mundial, aproximadamente el 75% de los casos de transmisión de VIH se atribuyen al contacto sexual.
La presencia de otras enfermedades de transmisión sexual (ETS) aumenta la probabilidad de transmisión,
especialmente en contextos donde estas ETS son prevalentes, como la prostitución no regulada. Las lesiones abiertas
y las células inflamatorias activadas asociadas con ETS favorecen la transferencia y fijación del virus durante el coito.
Se estima que las tasas de transmisión varían ampliamente dependiendo de factores como la presencia de ETS y el
número de viriones. La circuncisión masculina se ha asociado con un riesgo significativamente menor de adquirir VIH-1
por contacto sexual en algunos estudios, posiblemente debido a la reducción de células susceptibles en el prepucio.
Sin embargo, este efecto protector no se observa para otras ETS.

El HIV-1 infecta células que expresan el antígeno CD4 en su superficie, como células T CD4+, monocitos y macrófagos.
La interacción entre la proteína viral gp120 y el receptor CD4 es crucial para la entrada del virus en la célula huésped.
Además, se requiere un correceptor, como CCR5 o CXCR4, para facilitar la entrada del virus. Después de la entrada, el
virus realiza la transcripción inversa de su ARN viral en ADN complementario, que se integra en el genoma del
huésped. El provirus integrado se transcribe y traduce en proteínas virales que se ensamblan para formar nuevas
partículas virales. Estas partículas emergen de la célula infectada y pueden causar lisis celular o permanecer latentes
durante períodos prolongados. La identificación de correceptores y el conocimiento del ciclo de vida del VIH-1 han
permitido el desarrollo de terapias antirretrovirales dirigidas a diferentes etapas del ciclo viral.

Infección por HIV-1 y deterioro inmunitario:

La infección por HIV-1 provoca un deterioro gradual de la función inmunitaria. Se emplea la prueba ELISA para
detectar anticuerpos contra el HIV-1, seguida de la confirmación mediante Western blot. La progresión hacia el SIDA
comprende una etapa aguda seguida por un período asintomático, durante el cual la carga viral y la disminución de
células T CD4+ son marcadores clave. La infección por HIV-1 afecta tanto a la respuesta inmunitaria adaptativa como a
la innata. Se observa una disminución en las funciones inmunitarias normales, incluyendo la pérdida de
hipersensibilidad retardada y la disminución de las inmunoglobulinas séricas.

Manifestaciones clínicas y neuropatología: Los individuos infectados por HIV-1 pueden desarrollar disfunciones en el
sistema nervioso central y periférico, especialmente en etapas tardías de la infección. La demencia por SIDA es una
complicación común, pero aún se debate si es resultado directo de la infección viral o de respuestas inmunitarias.

Terapias antirretrovirales: El desarrollo de fármacos antivirales ha mejorado significativamente el pronóstico de los

pacientes infectados por HIV-1. Las estrategias terapéuticas se centran en interferir con diferentes etapas del ciclo de
vida del virus. La terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) ha sido especialmente efectiva en la reducción de la
carga viral y en la mejora del estado de salud de los pacientes.

Perspectivas futuras y prevención: A pesar de los avances en el tratamiento, la erradicación completa del virus sigue
siendo un desafío. Se investigan estrategias para reconstituir el sistema inmunitario y prevenir la transmisión del virus,
como la profilaxis pre-exposición (PrEP) para individuos con alto riesgo de infección.
 La epidemia de SIDA sigue siendo devastadora a pesar de los
avances en terapias. La terapia antirretroviral, aunque efectiva,
tiene limitaciones como su alto costo y la necesidad de adherencia
estricta. Una vacuna segura y eficaz parece ser la mejor opción
para detener la propagación del virus. Sin embargo, el VIH-1
presenta desafíos únicos debido a su rápida mutación y la
dificultad para desencadenar una respuesta inmunitaria efectiva.
A pesar de décadas de investigación, aún no se ha desarrollado
una vacuna exitosa. Los enfoques actuales incluyen estrategias
que estimulan tanto la inmunidad humoral como la celular, con
algunos resultados prometedores, pero aún lejos del objetivo del
100% de protección. Se necesitan más estudios para comprender
mejor la respuesta inmunitaria contra el VIH-1 y desarrollar una
vacuna eficaz, lo que representa uno de los mayores desafíos de
salud pública en la actualidad.

Referencia bibliográfica

• Thomas J. Kindt (2014). Inmunología de Kuby. 7ma Edición. Ed. Mc Graw-Hill.

Fátima Vianney Ponce Sánchez 15/04/2024