Inmunodeficiencias Primarias

Generalidades
● Los niños pequeños con frecuencia presentan antecedentes de infecciones
recurrentes, sobretodo al iniciar la escuela o acudir a guardería
● Sin embargo existen señales de alarma y características específicas para la
identificación de otras causas de infecciones

Infecciones Recurrentes
● Número
● Gravedad
● Duración
● Complicaciones
● Respuesta a tratamiento

Niño normal
● 4 a 8 infecciones respiratorias por año (2-12)
○ Niños en guardería hasta 12 infecciones/año
● Tabaquismo pasivo incrementan Infecciones respiratorias superiores (IVRS)
● Duración promedio de las IVRS → 8 días
● Etiología principalmente viral
○ Antes de los 2 años casi siempre es viral
● Pueden tener 1 episodio de neumonía, 2 otitis media agudas complicadas
(OMA) (antes 3 años)
● Desarrollo y crecimiento normal
● Responden rápidamente al tratamiento, se recuperan completamente y
tienen una apariencia sana entre infecciones.
● Síndrome de Munchausen

Definición - Inmunodeficiencia
● Grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias que comprenden
alteraciones en el desarrollo, función o ambos del sistema inmune

Señales de Alarma
➔ A partir de 2 o más de estos síntomas se podría sospechas de una
inmunodeficiencia primaria
1. 8 o + infecciones de oído (otitis) en un solo año
2. Dos o + sinusitis graves en un año
3. Antecedentes familiares de IDP (inmunodeficiencias)
 4. Dos o + neumonías en 1 año
5. Dificultades para crecer o aumentar de peso normalmente
6. Abscesos recurrentes por debajo de la piel o en órganos
7. Infecciones por hongos (candidiasis/muguet) persistentes en la boca y piel
después del año de vida
8. Dos o + meses tomando antibióticos o necesidad de antibióticos
endovenosa para curar una infección
9. Dos o + infecciones profundas o severas
10. Diarrea persistente o crónica que hacen perder peso (+ de 3 semanas)
11. Episodio o enfermedad autoinmune
12. Ciertas infecciones virales a repetición (herpes, condiloma)

Epidemiología
● Existen más de 250 diferentes tipos de inmunodeficiencias
● Se estima una prevalencia global de 1 de cada 10,000 a 2,5000 personas
● Muchos pacientes son diagnosticados tardíamente
● 10% de los niños con infecciones recurrentes
Epidemiología
● Más de 185 defectos genéticos
○ Defectos de células B son los más comunes (>50%)
○ Defectos combinados: 20-30%
■ Linfocitos B y T humoral
○ Defectos fagocíticos: 18%
 ○ Defectos en el complemento: 2%

Defectos de células B (deficiencia de anticuerpos)

● Formas más comunes de IDP
● En ausencia de un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, puede
conducir a una morbilidad grave y mortalidad temprana
● Definir el defecto molecular es esencial para un diagnóstico preciso, incluido
el diagnóstico prenatal y el tratamiento adecuado de los pacientes

1. Agammaglobulinemia ligada al X
a. Ausencia LB en sangre periférica y órganos linfoides debido a defecto
molecular
b. Ogden Bruton
c. Incidencia 1:200,000 RN
d. Alteración en el gen BTK (Bruton Tirosina Kinasa)
i. Cromosoma Xq21.3-q22
e. Cuadro Clínico
i. Infecciones recurrentes de los 4-6 meses de edad por bacterias
encapsuladas
1. IgM, IgG, IgA e IgE
2. Empieza de 4 a 6 meses porque los anticuerpos que se
transfieren vía transplacentaria ya se les acaba su vida
media.
ii. Infecciones respiratorias
iii. Infecciones gastrointestinales
iv. Enfermedades autoinmunes
v. Infecciones virales
vi. Infecciones cutáneas
vii. No ganglios linfáticos ni amígdalas
f. Laboratorios
i. Linfopenia y neutropenia graves (10-25% de los pacientes)
ii. Inmunoglobulinas séricas indetectables
iii. IgG menor a 200 mg/dL
iv. IgA e IgM ausentes o menores a 20 mg/dL
v. Determinación de anticuerpos vs neumococo disminuida
vi. Determinación de anticuerpos vs tétanos disminuida
1. Casi no se usa, es mejor la de neumococo
g. Diagnóstico definitivo
 i. Masculinos <2% LB CD19+
ii. Mutación del gen BTK
h. Tratamiento
i. Antibiótico profilácticos
ii. Gammaglobulina a dosis sustitutiva, iniciarse entre los 10-12
meses de edad
iii. GIV a dosis estándar 400 mg/kg de peso cada 21 días
iv. GSC 100 mg/kg/peso/semana, tras una dosis inicial de ataque
hasta alcanzar niveles óptimos

2. Inmunodeficiencia Común Variable (ICV)

a. Inmunodeficiencia primaria sintomática más común → 1:10,000 -
50,000
b. Inicio de la inmunodeficiencia a los 2 años de edad o más
c. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a anticuerpos
específicos a vacuna de polisacáridos (neumococo)
d. Cuadro Clínico
i. Infecciones del tracto respiratorio recurrentes
1. Otitis, sinusitis, neumonías
ii. Infecciones del tracto gastrointestinal recurrentes → segundo
sistema involucrado 10-40%
1. Giardia Lamblia
iii. Morbimortalidad por secuelas → bronquiectasias
iv. Enfermedad inflamatoria intestinal → 19-23%
v. Linfadenopatías comunes
1. Cervicales, mediastinales, abdominales
vi. Esplenomegalia 30%
vii. Incidencia de linfoma y otras enfermedades malignas
1. Linfoma de células B no Hodgkin es el más común
e. Laboratorios
i. IgE → disminuida + IgM o IgA disminuida
ii. Disminución de Igs de <2 de debajo de la vida media para la
edad
f. Tratamiento
i. Gammaglobulina
1. Dosis inicial: 1 gramo / kg
2. Infusiones
a. Infusión IV mensual a partir de 400 mg/kg
 b. Aplicación subcutánea suelen iniciar a 100-200
mg/kg/semana
ii. Antibióticos en infecciones agudas
1. Aplicación profiláctica continua en bronquiectasia o
infecciones persistentes

3. Deficiencia Selectiva IgA

a. IDP asintomática y en general más común
b. Incidencia 1:300 a 1:600 nacidos vivos
c. Mayoría asintomáticos
i. Hallazgo de laboratorio
d. Cuadro Clínico
i. Infecciones sinopulmonares
ii. Infecciones gastrointestinales
iii. Giardia Lamblia
iv. Asociado a reacciones (alérgicas) de hipersensibilidad por
transfusión de hemoderivados
e. Laboratorios
i. IgA menor a 7 mg/dL
ii. IgG e IgM normal
f. Diagnóstico
i. Edad menor de 4 años
ii. IgA menor a 7 mg/dL con IgG e IgM normal
g. Tratamiento
i. No existe tratamiento específico
ii. No se necesita profilaxis
iii. Antibioticoterapia en infecciones agudas

Preguntas:
¿ Cuál es la IDP asintomática más común?
- Deficiencia selectiva IgA
¿Cuál es la IDP sintomática más común?
- Inmunodeficiencia Común Variable (ICV)
¿Cuál es la IDP más común en general?
- Deficiencia selectiva IgA
¿Cual es el grupo de deficiencias más frecuente?
- De células B (anticuerpos)
Inmunodeficiencias Combinadas
● “Son peores que de las células B”
● Infecciones graves potencialmente mortales
● Desarrollo de linfocitos T deteriorado con o sin defectos en la maduración de
células B
1. Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID)
a. Afectan tanto a la inmunidad humoral como la inmunidad celular
b. Aproximadamente el 50% = autosómica
c. Clasificación
i. Células T ausentes
1. Células B +
a. NK + → deficiencia de IL-7Ra
b. NK ausentes → deficiencia de X-SCID/JAK
2. Células B -
a. NK + → Deficiencia en RAG ½ y Artemis
b. NK ausentes → Deficiencia ADA → más frecuente
(16%)
d. Cuadro Clínico
i. Inicio temprano (primeros 3 meses de vida) → falla de medro
ii. Infecciones recurrentes
1. Neumonías, diarreas, candidiasis
iii. Poco tejido linfoide
iv. Igs bajas o ausentes
e. Laboratorio
i. Ausencia de linfocitos T, B y NK
ii. Niveles bajos o ausencia de IgS
f. Tratamiento
i. Antibióticos infecciones agudas y profilaxis
ii. Inmunoglobulina de reemplazo
iii. No recibir vacunas (de microorganismos atenuados)
iv. Trasplante de médula ósea (curativo)
2. Síndrome de Wiskott - Aldrich (WAS)
a. Se caracteriza por microtrombocitopenia, eczema, infecciones y un
mayor riesgo de manifestaciones autoinmunes y neoplasias
b. Epidemiología
i. 1 en 100,000 nacidos vivos
ii. Hombres
c. Herencia → ligada X
d. Cuadro Clínico
 i. Hemorragias: petequias, hematomas, púrpura, sangrado oral,
diarrea sanguinolenta y sangrado intracraneal
ii. Eczema agudo
iii. Infecciones intestinales, cutáneas o en las vías respiratorias
cruzadas por gérmenes habituales u oportunistas
iv. Autoinmunidad en el 40%
v. Tumores a cualquier edad
e. Diagnóstico
i. Historia familiar
ii. Clínica
iii. Trombocitopenia grave con un tamaño reducido de las
plaquetas y un número de megacariocitos normal
iv. Producción alterada de anticuerpos (principalmente
anticuerpos anti polisacáridos)
v. Vale la pena tomar una biometria hematica
vi. La ausencia o disminución de niveles de proteína WAS y los test
genéticos confirman el diagnóstico
f. Tratamiento
i. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)
ii. Inmunoglobulina
iii. Antibióticos orales previenen las infecciones
iv. El eczema grave requiere un tratamiento tópico o a corto plazo
con esteroides sistémicos
v. Agonistas de receptores de trombopoyetina (romiplostim y
eltrombopag)

Deficiencias fagocíticas

1. Enfermedad Granulomatosa Crónica

a. Síndrome más frecuente por alteración de metabolismo oxidativo
b. Disminución de actividad bactericida (NADPH oxidasa)
i. Incapacidad de producir ROS y RNS
ii. Mutaciones: gp91, P22, P47, p67
c. Patrón autosómico recesivo
i. Rasgos de ligado X
d. Se presenta en 1/200,000 RNV
e. Se diagnostica en la lactancia e infancia
i. Infecciones graves y granulomatosas
 f. Manifestaciones Clínicas
i. Abscesos diseminados
1. Pulmón, piel, hígado, ganglios linfáticos
ii. Neumonías
iii. Granulomas supurativos diseminados
1. Colecciones de linfocitos, macrófagos con centro
necrótico
2. Gastrointestinales → esófago, yeyuno, íleon, colon, recto,
perianal
a. Enfermedad de Crohn
3. Genitourinario → vejiga, uretra
g. Diagnóstico
i. Prueba azul de nitro-tetrazolio (NBT)
1. Prueba de tamizaje
2. Disminución/ausencia de la producción de superóxido
ii. Dihidrorodamina por citometría de flujo
1. Ligado-X vs autosómicas
2. Más rápido
3. Mayor sensibilidad
4. Prueba confirmatoria
iii. Inmunoblot
1. Mutación específica
2. Consejería genética
h. Tratamiento
i. Antibiótico
1. Infecciones agudas
2. Profiláctico
ii. Trasplante de médula ósea
iii. Terapia génica
1. Deficiencias de p47, gp91

Deficiencias Sindrómicas
1. Síndrome de Di George
a. Aplasia/hipoplasia del timo y paratiroides
i. Se presenta en 1/2,000 - 1/4,000 nacidos vivos
ii. Se produce por la deleción en la región cromosómica 22q11.2
iii. Inmunodeficiencia células T
b. Cuadro Clínico → CATCH22
 i. Cardiac defects
ii. A abnormal facies
iii. T thymic hypoplasia
iv. C cleft palate
v. H hypocalcemia
vi. 22 cromosoma 22

Inmunodeficiencias Secundarias
Generalidades
● Se presentan en individuos con patologías que afectan a 1 o más de los
elementos del sistema inmune
● Son el resultado d e una variedad de factores que pueden afectar a un
huésped de un sistema inmunitario intrínsecamente normal, incluidos los
agentes infecciosos, drogas, enfermedades metabólicas y condiciones
ambientales

Condiciones asociadas

IDS a enfermedades hereditarias

● Síndrome Down
○ Inmunidad celular anormal
○ Afectados # y función de NK y CD4
○ IL-2 disminuida
○ Disminución de función fagocítica
● Enfermedades de Células falciformes
○ Disminución de protección vs agentes como: estreptococo, H
influenzae
IDS a asplenia/hipoesplenismo
● Riesgo 200 veces mayor de muerte por septicemia
● Asplenia: ausencia del bazo
● Asplenia → bacterias encapsuladas (s.pneumoniae, h. influenzae,
n.meningitidis, babesia)
○ Congénita
○ Adquirida
■ Traumáticas (golpes directos, accidentes automovilísticos)
■ Esferocitosis hereditaria
■ Enfermedad de células falciformes
■ Talasemia mayor o intermedia
■ Trombocitopenia inmune refractaria
■ Trastornos mieloproliferativos
■ Anemias hemolíticas autoinmunes
■ Trastornos linfoproliferativos

IDS a causas nutricionales

● Desnutrición proteico/calórica
● Deficiencia de oligoelementos y vitaminas (hierro, zinc)
● Manifestaciones se acentúan en los extremos de la vida
● Inmunidad por células más afectadas

IDS a causas nutricionales - Desnutrición y órganos hematopoyéticos y linfoides

IDS a infecciones
● VIH = SIDA
○ Disminución de linfocitos CD4
 ● Leishmania causa disminución de IL-2
● Sarampión, CMV (citomegalovirus), rubéola causa linfopenia y anergia
generalizada

IDS a infecciones → VIH = SIDA

● La infección por VIH afecta de manera directa e indirecta cada elemento
del sistema inmunitario
● Agotamiento progresivo de las CT en la infección por VIH es secundario a un
estado de activación inmune crónica
Factor viergo

pneumocytic
L100 COCCIdIO

-100

CSO

IDS a inmunosupresores y citotóxicos

● Esteroides
● Ciclosporina
● Tacrolimus
● Sirolimus
● Ciclofosfamida
● Metotrexate
● Micofenolato
● 6-mercaptopurina
● Azatioprina

IDS a inmunosupresores → corticosteroides

● Las infecciones son complicaciones de la exposición sistémica a
glucocorticoides, incluso en aquellas expuestas unos días o semanas
● Inhiben la inmunidad innata y adaptativa
● Aumenta riesgo de infecciones 50-60%
● Infieren con la liberación de ácido araquidónico
● Inhibe la ciclooxigenasa
● Dosis inmunosupresora: más de 20 mg/día (o más de 2 mg/kg/día en
pacientes mayor a 10 kg) de prednisona (o equivalente) durante más de 14
días.

IDS a inmunosupresores y citotóxicos → Efectos de los corticoesteroides

 ● Inhiben el tráfico de leucocitos y el acceso a zonas de inflamación →
interfieren en las funciones de los leucocitos fibroblastos y células endoteliales
→ suprimen la producción y las acciones de factores humorales implicados
en el proceso inflamatorio

IDS a neoplasias
● Leucemias
● Linfomas
● Mieloma Múltiple
➔ Alteración en número y función de células inmunes
➔ Secundarias a tratamiento inmunosupresor
➔ Secundario a infecciones

Inmunoglobulina Humana
Introducción
● La inmunoglobulina (IG) es un preparado que contiene IgG (pero puede
tener IgA o IgM también)
○ Presentación líquida o liofilizada
● Tratamiento de diferentes enfermedades
○ Combatir infecciones y efecto inmunomodulador
● Mejora la calidad de vida y limita el daño a órgano blanco en
inmunodeficiencias primarias (IDP)
● Previene la muerte relacionada con infecciones

Generalidades
● Puede contener IgM, IgA o IgG (predominante)
● Fracción Fab (variable) y Fc (constante)
Preparación
● Obtiene plasma de más de 1,000 donadores sanos
● Características
○ No transmisión de enfermedades infecciosas
○ Concentración de 50 g/L de IgG
○ Presentar anticuerpos vs virus y bacterias
○ No presentar actividad trombogénica
○ Contener fracción Fc funcional

Mecanismo de acción
● Depende de la dosis a la que se administra
● Reemplazo (0.4-0.6 g/kg/dosis) = (400-600 mg/kg/dosis) →IDP
○ Deficiencia de anticuerpos
○ Opsonización de patógenos
● Inmunomodulador (1-2 g/kg) = (1,000 - 2,000 mg/kg) → inflamación grave
○ Estimula respuesta inmune adaptativa
○ Regula la producción de citocinas

Vías de administración
● Existen 2 formas de preparados
○ Intravenosa (IGIV)
○ Subcutánea (IGSC)
● Cumplen perfil de calidad y seguridad
○ Mismos mecanismos de acción
 ● Difieren en forma y tiempos de administración
○ Diferente biodisponibilidad

Inmunoglobulina Intravenosa (IGIV)

● Ventajas
○ Administrar volumen grande mediante infusión
■ Conveniente cuando se necesita cargar rápidamente
■ Dosis alta
○ Dosificación cada 3-4 semanas
○ Menos agujas
○ Infusiones menos frecuentes
○ Menos implicación del paciente
● Desventajas
○ Tiempos de infusión largos (8-12 horas)
○ Requiere de accesos venosos
○ Personal entrenado
○ Efectos adversos sistémico

Efectos adversos IGIV

● Clasificación
○ Temporalidad
■ Inmediatos → síndrome gripal, dermatológicos,
cardiovasculares, lesión pulmonar aguda asociada a
transfusión
■ Tardíos → trombosis/hematológicos, lesión renal, alteración
electrolítica, infección asociada a transfusión
○ Gravedad
■ Leves → fiebre (+ común), escalofríos, cefalea leve, fatiga
■ Moderados → dolor torácico, alucinaciones, vómito, artralgias,
cefalea intensa
■ Graves → hipertensión, anafilaxia, IAM, broncoespasmo,
meningitis aséptica
● Por eso se deben dejar los px internados para vigilancia
● ¿Por qué los px pueden llegar a presentar anafilaxia?
○ Por que puede llegar a haber sensibilización ante
IgG
Inmunoglobulina Subcutánea (IGSC)
● Ventajas
○ Tratamiento domiciliario
○ Autonomía del paciente
■ No acceso IV
○ Opción preferida en caso de
■ Acceso venoso deficiente
■ EA con IGIV
○ Flexibilidad
■ Niños, viajes, logística y consideraciones de trabajo
○ Bajo riesgo de EA sistémicos
● Desventajas
○ Volumen pequeño de infusión
○ Dosificación cada 1-2 semanas
○ La capacidad de auto infusión requiere la fiabilidad y el cumplimiento
del paciente
○ Efectos secundarios locales
■ Transitorios

Indicaciones IGSC
● La única indicación aprobada por la FDA es para inmunodeficiencias
primarias (por el volúmen → pequeño)
● Falta de ensayos clínicos controlados en otras enfermedades

Efectos Adversos IGSC

● Efectos adversos sistémicos raros
○ Menor graves que IGIV
● Más frecuente efectos adversos locales
○ Edema, eritema, calor, induración
● No riesgo de fibrosis, lipodistrofia, daño de tejidos
Preparados Comerciales

Producto Fórmula Diluyente pH IgA Estabilizador Administración

(Solución) (ug/mL)

Koving 10% Agua 4.0 <140 Glicina IV

inyectable

Subglobin 16.5% Cloruro de 4.0 Trazas Glicina SC

sodio

Octagam 5 y 10% Agua 4.0 <200 Maltosa IV

inyectable

Flebogama 10% Agua 5-6.0 <100 D-Sorbitol IV

inyectable

Hizentra 5% Agua 4.6-5.2 Trazas Prolina SC

inyectable Polisorbato-80

Metas
● Prevención de infecciones bacterianas: 700 mg/dL
● Prevención de meningoencefalitis: 800 mg/dL
● ≥ 3 infecciones leves al año
○ Aumento de dosis 150 mg/kg/dosis
○ Reducir intervalo de aplicación

Monitoreo → Cada 6-12 meses

● Infección
○ BH, PCR, VSG
● Ig’s plasmáticas
● Función renal
● Función hepática