Fármacos Antipsicóticos y Litio

Investigaciones
y Estudios Superiores S.C.
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Farmacología básica y clínica, 15e
CAPÍTULO 29: Fármacos antipsicóticos y litio
Charles DeBattista
CASO DE ESTUDIO
CASO DE ESTUDIO
Un estudiante de 19 años es llevado a la clínica por su madre, quien se ha preocupado por el comportamiento errático de su hijo y sus creencias
extrañas. Destruyó un televisor porque sintió que le enviaba mensajes de hostigamiento. Además, informa haber escuchado voces que le dicen que
miembros de la familia están tratando de envenenar su comida. Como resultado, el joven no está comiendo. Después de hacer un diagnóstico se le
prescribe el haloperidol de forma ambulatoria, a una dosis que aumenta de manera gradual. El medicamento mejora los síntomas positivos del
paciente, pero en última instancia causa efectos adversos intolerables, incluida la acatisia grave. Aunque más costoso, se le prescribe lurasidona,
un fármaco que en el transcurso de varias semanas de tratamiento mejora los síntomas y es tolerado por el paciente. ¿Qué signos y síntomas
apoyarían un diagnóstico inicial de esquizofrenia? En el tratamiento de la esquizofrenia, ¿qué beneficios ofrecen los antipsicóticos de segunda
generación sobre los agentes tradicionales como el haloperidol? Además del manejo de la esquizofrenia, ¿qué otras indicaciones clínicas justifican
el uso de fármacos clasificados nominalmente como antipsicóticos?
AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Los antipsicóticos reducen los síntomas psicóticos en una amplia variedad de afecciones, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión
psicótica, las psicosis asociadas con la demencia y las inducidas por fármacos. También mejoran el estado de ánimo y reducen la ansiedad y las
alteraciones del sueño, pero no son el tratamiento de elección cuando estos síntomas son la principal alteración en pacientes no psicóticos. Un
neuroléptico es un subtipo de fármaco antipsicótico que produce una alta incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (EPS,
extrapyramidal side effects) a dosis clínicamente efectivas, o la catalepsia en animales de laboratorio. Los antipsicóticos de segunda generación
o “atípicos” son el tipo de antipsicóticos más utilizados en la actualidad.
Historia
La reserpina y la clorpromazina fueron los primeros fármacos útiles para reducir los síntomas psicóticos en la esquizofrenia. La reserpina se usó sólo
brevemente para este fin, y ya no es de interés como agente antipsicótico. La clorpromazina es un agente neuroléptico, es decir, produce catalepsia en
roedores y EPS en humanos. El descubrimiento de que su acción antipsicótica estaba relacionada con el bloqueo del receptor de la dopamina (D o DA)
condujo a la identificación de otros compuestos como antipsicóticos entre Las décadas de 1950–1959 y 1970–1979. El descubrimiento de la clozapina
en 1959 condujo a la constatación de que los antipsicóticos no deben causar necesariamente EPS en humanos a dosis clínicamente efectivas. La
clozapina se denominó fármaco antipsicótico “atípico” debido a esta disociación; produce menos EPS a dosis antipsicóticas equivalentes en humanos
y animales de laboratorio. Como resultado, ha habido un cambio importante en la práctica clínica que se aleja de los antipsicóticos típicos o de
primera generación hacia el uso de un número cada vez mayor de fármacos atípicos o de segunda generación, que también tienen otras ventajas. La
introducción de antipsicóticos condujo a cambios masivos en el manejo de la enfermedad, los cuales incluyen hospitalizaciones breves en lugar de
por vida. Estos medicamentos también han demostrado ser de gran valor para estudiar la fisiopatología de la esquizofrenia y otras psicosis. Cabe
señalar que la esquizofrenia y el trastorno bipolar ya no son considerados por muchos especialistas como trastornos separados, sino más bien como
parte de un continuum de trastornos cerebrales con características psicóticas.
Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia
El término “psicosis” denota una variedad de trastornos mentales que se caracterizan por la incapacidad de distinguir entre lo que es real y lo que no:
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la presencia de delirios (creencias falsas); varios tipos de alucinaciones, por lo general auditivas o visuales, pero a veces táctiles u olfativas, y
CAPÍTULO 29: Fármacos antipsicóticos y litio, Charles DeBattista Page 1 / 34
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pensamiento extremadamente desorganizado en un sensorio sin alteraciones. La esquizofrenia es un tipo particular de psicosis caracterizada por un
sensorio sin alteraciones, pero con un pensamiento marcado y perturbación perceptual. Es el trastorno psicótico más común, presente en alrededor
de 1% de la población y responsable de alrededor de la mitad de las hospitalizaciones psiquiátricas a largo plazo. La psicosis no es exclusiva de la
por vida. Estos medicamentos también han demostrado ser de gran valor para estudiar la fisiopatología de la esquizofrenia y otras psicosis. Cabe
señalar que la esquizofrenia y el trastorno bipolar ya no son considerados por muchos especialistas como trastornos separados, sino más bien como
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parte de un continuum de trastornos cerebrales con características psicóticas. Access Provided by:
Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia
El término “psicosis” denota una variedad de trastornos mentales que se caracterizan por la incapacidad de distinguir entre lo que es real y lo que no:
la presencia de delirios (creencias falsas); varios tipos de alucinaciones, por lo general auditivas o visuales, pero a veces táctiles u olfativas, y
pensamiento extremadamente desorganizado en un sensorio sin alteraciones. La esquizofrenia es un tipo particular de psicosis caracterizada por un
sensorio sin alteraciones, pero con un pensamiento marcado y perturbación perceptual. Es el trastorno psicótico más común, presente en alrededor
de 1% de la población y responsable de alrededor de la mitad de las hospitalizaciones psiquiátricas a largo plazo. La psicosis no es exclusiva de la
esquizofrenia y no siempre está presente en todos los pacientes con esquizofrenia.
La esquizofrenia se considera un trastorno del neurodesarrollo. Esto implica que los cambios estructurales y funcionales en el cerebro de algunos
pacientes están presentes incluso en el útero, o se despliegan durante la infancia y la adolescencia, o ambas. Los estudios gemelares, de adopción y
familiares, han establecido que la esquizofrenia es un trastorno genético altamente heredable. No hay un solo gen involucrado. Las teorías actuales
implican genes múltiples con mutaciones comunes y raras, que incluyen grandes supresiones e inserciones (variaciones en el número de copias), que
se combinan para producir una presentación y un curso clínico muy variado.
HIPÓTESIS DE LA ESQUIZOFRENIA CON BASE EN LA SEROTONINA
El descubrimiento de que los alucinógenos indólicos como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD, lysergic acid diethylamide) y la mescalina son
agonistas de la serotonina (5HT) llevó a la búsqueda de alucinógenos endógenos en la orina, la sangre y el cerebro de pacientes con esquizofrenia.
Esto resultó infructuoso, pero la identificación de muchos subtipos de receptores 5HT condujo al descubrimiento fundamental de que el receptor 5
HT2A y posiblemente la estimulación 5HT2C, eran la base de los efectos alucinatorios de estos agentes.
Se ha encontrado que el bloqueo del receptor 5HT2A es un factor clave en el mecanismo de acción de la clase principal de antipsicóticos de segunda
generación, de los cuales la clozapina es el prototipo e incluye, por el orden de su introducción en todo el mundo, melperona, risperidona, zotepina,
blonanserina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, sertindol, paliperidona, iloperidona, asenapina, lurasidona, cariprazina y
brexpiprazol. Estos medicamentos son agonistas inversos del receptor 5HT2A; es decir, bloquean la actividad constitutiva de estos receptores. La
liberación de la dopamina, norepinefrina, glutamato, GABA y la acetilcolina, entre otros neurotransmisores en la corteza, la región límbica y el cuerpo
estriado está modulada por estos receptores. La estimulación de los receptores 5HT2A despolariza las neuronas de glutamato, pero también
estabiliza los receptores de NmetilDaspartato (NMDA, NmethylDaspartate) en las neuronas postsinápticas. Se ha encontrado que los
alucinógenos pueden modular la estabilidad de un complejo que consiste en receptores 5HT2A y NMDA.
La estimulación del receptor 5HT2C proporciona un medio adicional para modular la actividad dopaminérgica cortical y límbica. La estimulación de
los receptores 5HT2C inhibe la liberación de la dopamina cortical y límbica. Muchos antipsicóticos atípicos, por ejemplo, la clozapina, la asenapina y la
olanzapina, son agonistas inversos de 5HT2C. Los agonistas de 5HT2C se estudian en la actualidad como agentes antipsicóticos.
HIPÓTESIS DE LA ESQUIZOFRENIA CON BASE EN LA DOPAMINA
La hipótesis de la dopamina para la esquizofrenia fue el segundo concepto basado en neurotransmisores que se desarrolló, pero ya no se considera
adecuado para explicar todos los aspectos de la esquizofrenia, en especial el deterioro cognitivo. Sin embargo, sigue siendo muy relevante para
comprender las principales dimensiones de la esquizofrenia, como son los síntomas positivos (alucinaciones, delirios) y los negativos (embotamiento
emocional, retraimiento social, falta de motivación), el deterioro cognitivo y tal vez la depresión. También es esencial para comprender los
mecanismos de acción de la mayoría, y quizás de todos, los antipsicóticos.
Varias líneas de evidencia sugieren que la actividad dopaminérgica límbica excesiva está implicada en la psicosis. 1) Muchos antipsicóticos bloquean
fuertemente los receptores D2 postsinápticos en el sistema nervioso central, sobre todo en el sistema mesolímbico y el estriatal frontal; esto incluye
agonistas de la dopamina parciales, como el aripiprazol, el brexpiprazol y el bifeprunox. 2) Los fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica,
como la levodopa, las anfetaminas y la bromocriptina y apomorfina, o bien agravan la psicosis esquizofrénica o producen psicosis de novo en algunos
pacientes. 3) Se ha encontrado que la densidad del receptor de dopamina aumenta después de la muerte en los cerebros de los esquizofrénicos que
no han sido tratados con antipsicóticos. 4) Algunos, pero no todos los estudios post mortem de sujetos esquizofrénicos, han reportado niveles
elevados de la dopamina y densidad de receptores D2 en el núcleo accumbens, caudado y el putamen. 5) Los estudios de imágenes han demostrado
mayor liberación de la dopamina estriatal inducida por anfetamina, aumento de la ocupación basal de receptores de D2 estriatales por dopamina
extracelular y otras medidas consistentes con mayor síntesis y liberación de dopamina estriatal.
En realidad, la hipótesis de la dopamina está lejos de ser una explicación completa de todos los aspectos de la esquizofrenia. Se ha sugerido que la
disminución de la actividad dopaminérgica cortical o hipocámpica subyace al deterioro cognitivo y a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Los
estudios de imágenes post mortem e in vivo de la neurotransmisión dopaminérgica cortical, límbica, nigral y estriatal en sujetos esquizofrénicos han
agonistas de la dopamina parciales, como el aripiprazol, el brexpiprazol y el bifeprunox. 2) Los fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica,
como la levodopa, las anfetaminas y la bromocriptina y apomorfina, o bien agravan la psicosis esquizofrénica o producen psicosis de novo en algunos
pacientes. 3) Se ha encontrado que la densidad del receptor de dopamina aumenta después de la muerte en los cerebros de los esquizofrénicos que
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no han sido tratados con antipsicóticos. 4) Algunos, pero no todos los estudios post mortem de sujetos esquizofrénicos, han reportado niveles
elevados de la dopamina y densidad de receptores D2 en el núcleo accumbens, caudado y el putamen. 5) Los estudios de imágenes han demostrado
mayor liberación de la dopamina estriatal inducida por anfetamina, aumento de la ocupación basal de receptores de D2 estriatales por dopamina
extracelular y otras medidas consistentes con mayor síntesis y liberación de dopamina estriatal.
En realidad, la hipótesis de la dopamina está lejos de ser una explicación completa de todos los aspectos de la esquizofrenia. Se ha sugerido que la
disminución de la actividad dopaminérgica cortical o hipocámpica subyace al deterioro cognitivo y a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Los
estudios de imágenes post mortem e in vivo de la neurotransmisión dopaminérgica cortical, límbica, nigral y estriatal en sujetos esquizofrénicos han
informado hallazgos consistentes con una actividad dopaminérgica disminuida en estas regiones. En estudios post mórtem se ha referido también
disminución de la inervación dopaminérgica en la corteza temporal media, en la corteza prefrontal dorsolateral y en el hipocampo; así como niveles
disminuidos de DOPAC, un metabolito de la dopamina, en el cingulado anterior. Los estudios de imágenes han encontrado un aumento de los niveles
del receptor D1 prefrontal que se correlaciona con las deficiencias en el funcionamiento de la memoria.
El hecho de que varios de los antipsicóticos atípicos tengan un efecto menor sobre los receptores D2 y, sin embargo, sean efectivos en la esquizofrenia,
ha redirigido la atención al papel de otros receptores de dopamina y a receptores que no son de dopamina. Los receptores de serotonina—en
particular el subtipo 5HT2A—pueden mediar efectos sinérgicos o proteger contra las consecuencias extrapiramidales del antagonismo de D2. Como
resultado de estas consideraciones, el rumbo de la investigación ha cambiado a un mayor enfoque hacia los compuestos que pueden actuar en varios
sistemas transmisoresreceptores, por ejemplo, la serotonina y el glutamato. Los antipsicóticos atípicos comparten la propiedad de un antagonismo
débil con el receptor D2 y un bloqueo del receptor 5HT2A más potente.
HIPÓTESIS DE LA ESQUIZOFRENIA CON BASE EN EL GLUTAMATO
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro (véase capítulo 21). La fenciclidina (PCP, phencyclidine) y la ketamina son
inhibidores no competitivos del receptor de NMDA que exacerban el deterioro cognitivo y la psicosis en pacientes con esquizofrenia. La PCP y un
medicamento relacionado, el MK801, aumentan la actividad locomotora y, de forma aguda o crónica, una variedad de alteraciones cognitivas en
roedores y primates. Estos efectos se emplean ampliamente como un medio para desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos y potenciadores
cognitivos. Los antagonistas selectivos de 5HT2A, así como los antipsicóticos atípicos, son mucho más potentes que los antagonistas de D2 en el
bloqueo de estos efectos de PCP y MK801; ese fue el punto de partida para la hipótesis de que la hipofunción de los receptores NMDA, localizados en
las interneuronas GABAérgicas, que disminuye las influencias inhibitorias sobre la función neuronal, contribuyó a la esquizofrenia. La actividad
GABAérgica disminuida desinhibe la actividad glutamatérgica corriente abajo, lo que conduce a la hiperestimulación de neuronas corticales a través
de receptores no NMDA. La evidencia preliminar sugiere que LY2140023, un fármaco que actúa como agonista del receptor de glutamato
metabotrópico 2/3 (mGLuR2/3), es eficaz para la esquizofrenia.
El receptor de NMDA, un canal de iones, requiere glicina para la activación completa. Se ha sugerido que, en pacientes con esquizofrenia, el sitio de la
glicina del receptor NMDA no está completamente saturado. Se han realizado varios ensayos con altas dosis de glicina para promover la actividad
glutamatérgica, pero los resultados distan mucho de ser convincentes. En la actualidad, los inhibidores del transporte de la glicina están en desarrollo
como posibles agentes psicotrópicos.
Las ampakinas son fármacos que potencian las corrientes mediadas por los receptores de glutamato de tipo AMPA. En las pruebas de
comportamiento, las ampakinas son efectivas para corregir comportamientos, en varios modelos animales, de esquizofrenia y depresión. Estos
fármacos protegen las neuronas contra los daños neurotóxicos, en parte mediante la movilización de factores de crecimiento como el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brainderived neurotrophic factor, véase también capítulo 30).
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Tipos químicos
Varias estructuras químicas se han asociado con propiedades antipsicóticas. Los medicamentos se pueden clasificar en varios grupos, como se
muestra en las figuras 29–1 y 29–2.
Figura 29–1
Fórmulas estructurales de algunos de los fármacos antipsicóticos más antiguos: fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas. Sólo se muestran
miembros representativos de cada tipo.
Varias estructuras químicas se han asociado con propiedades antipsicóticas. Los medicamentos se pueden clasificar en varios grupos, como se
muestra en las figuras 29–1 y 29–2.
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Figura 29–1
Fórmulas estructurales de algunos de los fármacos antipsicóticos más antiguos: fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas. Sólo se muestran
miembros representativos de cada tipo.
Figura 29–2
Fórmulas estructurales de algunos de los más recientes fármacos antipsicóticos.
CAPÍTULO 29: Fármacos antipsicóticos y litio, Charles DeBattista
A. DERIVADOS DE FENOTIAZINA Page 4 / 34
Tres subfamilias de las fenotiazinas, basadas principalmente en la cadena lateral de la molécula, fueron alguna vez las más utilizados entre los agentes
antipsicóticos. Los derivados alifáticos (p. ej., clorpromazina) y los derivados de la piperidina (p. ej., tioridazina) son los menos potentes. Estos
Figura 29–2
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Fórmulas estructurales de algunos de los más recientes fármacos antipsicóticos.
A. DERIVADOS DE FENOTIAZINA
fármacos producen más sedación y aumento de peso. Los derivados de la piperazina son muy potentes (eficaces en dosis más bajas) pero no
necesariamente más eficaces. Los derivados de la piperazina también son más selectivos en sus efectos farmacológicos (cuadro 29–1).
Cuadro 29–1
Fármacos antipsicóticos: relación de la estructura química con la potencia y la toxicidad
T a s a1 D2 /5 Potencia Toxicidad Acción Acciones

Clase química Fármaco
H T2 A clínica extrapiramidal sedante hipotensivas
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta
Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja
Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media
Butirofenona Haloperidol Media Alta Muy alta Baja Muy baja
Dibenzodiacepina Clozapina Muy baja Media Muy baja Baja Media
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fármacos producen más sedación y aumento de peso. Los derivados de la piperazina son muy potentes (eficaces en dosis más bajas) pero no
necesariamente más eficaces. Los derivados de la piperazina también son más selectivos en sus efectos farmacológicos (cuadro 29–1).
Cuadro 29–1
Fármacos antipsicóticos: relación de la estructura química con la potencia y la toxicidad
T a s a1 D2 /5 Potencia Toxicidad Acción Acciones

Clase química Fármaco
H T2 A clínica extrapiramidal sedante hipotensivas
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta
Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja
Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media
Butirofenona Haloperidol Media Alta Muy alta Baja Muy baja
Dibenzodiacepina Clozapina Muy baja Media Muy baja Baja Media
Benzisoxazol Risperidona Muy baja Alta Baja2 Baja Baja
Tienobenzodiacepina Olanzapina Baja Alta Muy baja Media Baja
Dibenzotiacepina Quetiapina Baja Baja Muy baja Media De baja a media
Dihidroindolona Ziprasidona Baja Media Muy baja Baja Muy baja
Dihidrocarbostiril Aripiprazol Media Alta Muy baja Muy baja Baja
1Tasa de afinidad por los receptores D sobre la afinidad por los receptores 5HT .
2 2A
2En dosis inferiores a 8 mg/d.
Los ensayos clínicos antipsicóticos sobre eficacia de la intervención (CATIE, Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), financiados por
el National Institute of Mental Health (NIMH) informó que la perfenazina, un derivado de la piperazina, fue tan efectiva como los antipsicóticos
atípicos, con excepción de la olanzapina, y concluyó que los antipsicóticos de primera generación son el tratamiento de elección para la esquizofrenia
en función de su menor costo. Sin embargo, hubo numerosos defectos en el diseño, la ejecución y el análisis de este estudio, lo que provocó un
impacto moderado en la práctica clínica. En particular, no se consideraron cuestiones como la dosificación de la olanzapina, la inclusión de pacientes
resistentes al tratamiento, el estímulo a los pacientes para cambiar los medicamentos inherentes al diseño, el riesgo de discinesia tardía después del
uso a largo plazo de antipsicóticos típicos de baja dosis, y la necesidad de tamaños de muestra grandes en estudios de equivalencia.
B. DERIVADOS DE TIOXANTENO
El ejemplo principal de este grupo de fármacos es el tiotixeno.
C. DERIVADOS DE LA BUTIROFENONA
Este grupo, cuyo fármaco más utilizado es el haloperidol, tiene una estructura muy diferente a la de los dos grupos precedentes. El haloperidol, una
butirofenona, es el antipsicótico de primera generación más empleado, a pesar de su alto nivel de EPS en comparación con otros antipsicóticos
típicos. Las difenilbutilpiperidinas son compuestos estrechamente relacionados. Las butirofenonas y sus congéneres tienden a ser más potentes y a
tener menos efectos autónomos, pero mayores efectos extrapiramidales, que las fenotiazinas (cuadro 29–1).
D. OTRAS ESTRUCTURAS Page 6 / 34
La pimozida y la molindona son fármacos antipsicóticos de primera generación. No hay una diferencia significativa entre la eficacia de estos
recientes fármacos típicos y los más antiguos.
C. DERIVADOS DE LA BUTIROFENONA
Este grupo, cuyo fármaco más utilizado es el haloperidol, tiene una estructura muy diferente a la de los dos grupos precedentes. El haloperidol, una
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butirofenona, es el antipsicótico de primera generación más empleado, a pesar de su alto nivel de EPS en comparación con otros antipsicóticos
típicos. Las difenilbutilpiperidinas son compuestos estrechamente relacionados. Las butirofenonas y sus congéneres tienden a ser más potentes y a
tener menos efectos autónomos, pero mayores efectos extrapiramidales, que las fenotiazinas (cuadro 29–1).
D. OTRAS ESTRUCTURAS
La pimozida y la molindona son fármacos antipsicóticos de primera generación. No hay una diferencia significativa entre la eficacia de estos
recientes fármacos típicos y los más antiguos.
E. ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Entre los antipsicóticos de segunda generación se cuentan clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, paliperidona, risperidona,

sertindole, ziprasidona, zotepina, brexpiprazol, cariprazina, lurasidona y el aripiprazol (algunos se muestran en la figura 29–2). La
clozapina es el prototipo. La paliperidona es 9hidroxirisperidona, el metabolito activo de la risperidona. La risperidona se convierte con rapidez en 9
hidroxirisperidona in vivo en la mayoría de los pacientes, excepto en alrededor de 10% de ellos, que son metabolizadores lentos. El sertindole está
aprobado en algunos países europeos, pero no en Estados Unidos.
Estos medicamentos tienen una farmacología compleja, pero comparten mayor capacidad para alterar la actividad del receptor 5HT2A que para
interferir con la acción del receptor D2. En la mayoría de los casos actúan como agonistas parciales en el receptor 5HT1A, que produce efectos
sinérgicos con el antagonismo del receptor 5HT2A. La mayoría son antagonistas del receptor 5HT6 o 5HT7.
El sulpride y la sulpirida constituyen otra clase de agentes atípicos. Tienen una potencia equivalente para los receptores D2 y D3, pero también son
antagonistas de 5HT7. Ambos disocian los EPS y la eficacia antipsicótica. Sin embargo, también producen aumentos marcados en los niveles de
prolactina sérica, y no están tan libres del riesgo de discinesia tardía como otros medicamentos como la clozapina y la quetiapina. No está aprobado
su uso en Estados Unidos.
La cariprazina representa otro tipo de agente de segunda generación. Además del antagonismo D2/5HT2, este fármaco también es un agonista
parcial D3 con selectividad para el mismo receptor. La selectividad de la cariprazina para el receptor D3 se asocia con mayores efectos sobre los
síntomas negativos de la esquizofrenia. Este medicamento fue aprobado en Estados Unidos en 2015.
F. ANTIPSICÓTICOS GLUTAMATÉRGICOS
Actualmente, no hay agentes específicos de glutamato aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia; sin embargo, varios agentes están en la fase
final de sus ensayos clínicos. Entre ellos se encuentra la bitopertina, un inhibidor del transportador de glicina 1 (GlyT1). Como ya se señaló, la glicina
es un coagonista requerido con glutamato en los receptores NMDA. Los estudios iniciales de fase 2 indicaron que la bitopertina, utilizada junto con
antipsicóticos estándar, mejoró de manera significativa los síntomas negativos de la esquizofrenia, pero los ensayos posteriores han sido
decepcionantes. La sarcosina (Nmetilglicina), otro inhibidor de GlyT1, combinada con un antipsicótico estándar, también ha mostrado beneficio en
la mejoría tanto de los síntomas negativos como positivos de la esquizofrenia tanto en pacientes gravemente enfermos como crónicos con
esquizofrenia.
Otra clase de agentes antipsicóticos en investigación incluye los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Ocho receptores de glutamato
metabotrópico se dividen en tres grupos: grupo I (mGluR1,5), grupo II (mGluR2,3) y grupo III (mGluR4,6,7,8). El mGluR2,3 inhibe la liberación de
glutamato de forma presináptica. Varios agentes mGluR2,3 son investigados en el tratamiento de la esquizofrenia. Un agente, el pomaglumetad
metionil, mostró eficacia antipsicótica en los ensayos iniciales de fase 2, pero los ensayos subsiguientes no mostraron beneficio en los síntomas
positivos o negativos de la esquizofrenia. Se exploran otros agonistas del receptor de glutamato metabotrópico para el tratamiento de los síntomas
negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
Farmacocinética
A. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos se absorben de manera fácil pero incompleta. Además, muchos de ellos experimentan un
metabolismo de primer paso significativo. Por tanto, las dosis orales de la clorpromazina y la tioridazina tienen una disponibilidad sistémica de 25–
35%, mientras que el haloperidol, que posee menos metabolismo de primer paso, tiene una disponibilidad sistémica promedio de alrededor de 65%.
La mayoría de los antipsicóticos son altamente solubles en lípidos y unidos a proteínas (92–99%); éstos tienden a tener grandes volúmenes de
distribución (habitualmente más de 7 L/kg). En general, la duración de la acción clínica es mucho más prolongada de lo que podría estimarse a partir
de su vida media en el plasma; esto es comparable a la ocupación prolongada de los receptores de dopamina D2 en el cerebro por los fármacos
Farmacocinética
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A. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos se absorben de manera fácil pero incompleta. Además, muchos de ellos experimentan un
metabolismo de primer paso significativo. Por tanto, las dosis orales de la clorpromazina y la tioridazina tienen una disponibilidad sistémica de 25–
35%, mientras que el haloperidol, que posee menos metabolismo de primer paso, tiene una disponibilidad sistémica promedio de alrededor de 65%.
La mayoría de los antipsicóticos son altamente solubles en lípidos y unidos a proteínas (92–99%); éstos tienden a tener grandes volúmenes de
distribución (habitualmente más de 7 L/kg). En general, la duración de la acción clínica es mucho más prolongada de lo que podría estimarse a partir
de su vida media en el plasma; esto es comparable a la ocupación prolongada de los receptores de dopamina D2 en el cerebro por los fármacos
antipsicóticos típicos.
Los metabolitos de la clorpromazina pueden excretarse en la orina semanas después de la última dosis del fármaco cuando éste ha sido administrado
de forma crónica. Las formulaciones inyectables de acción prolongada causan cierto bloqueo de los receptores D2 al cabo de 3–6 meses después de la
última inyección. El tiempo de recurrencia de los síntomas psicóticos es muy variable después de la interrupción de los antipsicóticos. El tiempo
promedio de recaída en pacientes estables con esquizofrenia que suspenden su medicación es de seis meses. La clozapina es una excepción en
cuanto la recaída después de la interrupción, que por lo general es rápida y grave. Por tanto, la clozapina nunca debe interrumpirse de manera
abrupta, a menos que sea clínicamente necesaria debido a efectos adversos como la miocarditis o la agranulocitosis, que son verdaderas urgencias
médicas.
B. METABOLISMO
La mayoría de los antipsicóticos se metabolizan casi por completo por oxidación o desmetilación, catalizados por enzimas microsómicas hepáticas del
citocromo P450. Las CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4 son las principales isoformas involucradas (véase capítulo 4). Se deben considerar las interacciones
medicamentosas cuando se combinan fármacos antipsicóticos con otros medicamentos psicotrópicos o, en general—como el ketoconazol—, que
inhiben diversas enzimas del citocromo P450. En las dosis clínicas típicas, los antipsicóticos por lo regular no interfieren con el metabolismo de otros
medicamentos.
Farmacodinámica
Los primeros antipsicóticos derivados de la fenotiazina, con la clorpromazina como prototipo, demostraron tener una amplia variedad de efectos
sobre el sistema nervioso central, autónomo y endocrino. Aunque la eficacia de estos fármacos se debe principalmente al bloqueo de los receptores
D2, sus acciones adversas se remontan a los efectos de bloqueo en una amplia variedad de receptores, incluidos los receptores adrenérgicos α,
muscarínicos, histamínicos H1 y 5HT2.
A. SISTEMAS DOPAMINÉRGICOS
Cinco sistemas o vías dopaminérgicas son importantes para entender la esquizofrenia y el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos. La
primera vía—la más relacionada con el comportamiento y la psicosis—es el camino mesolímbicomesocortical, que se proyecta desde los cuerpos
celulares en el tegmento ventral en haces separados de axones hasta el sistema límbico y la neocorteza. El segundo sistema—la vía nigroestriatal—
consiste en neutrones que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado dorsal, que incluye el caudado y el putamen; este sistema
está involucrado en la coordinación del movimiento voluntario. El bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal es responsable de la EPS. La
tercera vía—el sistema tuberoinfundibular—, surge en los núcleos arqueados y las neuronas periventriculares, y libera dopamina en la circulación
portal hipofisaria. La dopamina liberada por estas neuronas inhibe fisiológicamente la secreción de prolactina por la hipófisis anterior. El cuarto
sistema dopaminérgico—la vía medularperiventricular—consiste en neuronas en el núcleo motor del vago cuyas proyecciones no están bien
definidas. Este sistema puede estar involucrado en el comportamiento alimentario. La quinta vía—la incertohipotalámica—forma conexiones desde
la zona medial incerta hasta el hipotálamo y la amígdala. Parece regular la fase de motivación anticipatoria del comportamiento copulatorio en las
ratas.
Después de que en 1959 se identificara la dopamina como un neurotransmisor, se demostró que sus efectos sobre la actividad eléctrica en las sinapsis
centrales, y sobre la producción del segundo mensajero cAMP sintetizado por la adenil ciclasa, podrían bloquearse con antipsicóticos como la
clorpromazina, el haloperidol y el tiotixeno. Esta evidencia llevó a la conclusión a principios de la década de 1960–1969 de que estos fármacos debían
considerarse antagonistas de los receptores de dopamina, y fue un factor clave en el desarrollo de la hipótesis de la esquizofrenia con base en la
dopamina descrita antes en este capítulo. En la actualidad se piensa que la acción antipsicótica se produce (al menos en parte) por su capacidad para
bloquear el efecto de la dopamina (los receptores D2 inhiben la actividad de la adenil ciclasa en el sistema mesolímbico).
B. RECEPTORES DE D O P A M I N A Y SUS EFECTOS
En la actualidad se han descrito cinco receptores de dopamina que consisten en dos familias separadas, los grupos de receptores similares a D1 (D1,
Después de que en 1959 se identificara la dopamina como un neurotransmisor, se demostró que sus efectos sobre la actividad eléctrica en las sinapsis
centrales, y sobre la producción del segundo mensajero cAMP sintetizado por la adenil ciclasa, podrían bloquearse con antipsicóticos como la
clorpromazina, el haloperidol y el tiotixeno. Esta evidencia llevó a la conclusión a principios de la década de 1960–1969 de que estos fármacos debían
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considerarse antagonistas de los receptores de dopamina, y fue un factor clave en el desarrollo de la hipótesis de la esquizofrenia con base en la
dopamina descrita antes en este capítulo. En la actualidad se piensa que la acción antipsicótica se produce (al menos en parte) por su capacidad para
bloquear el efecto de la dopamina (los receptores D2 inhiben la actividad de la adenil ciclasa en el sistema mesolímbico).
B. RECEPTORES DE D O P A M I N A Y SUS EFECTOS
En la actualidad se han descrito cinco receptores de dopamina que consisten en dos familias separadas, los grupos de receptores similares a D1 (D1,
D5) y los similares a D2 (D2, D3, D4). El receptor D1 está codificado por un gen en el cromosoma 5, aumenta el cAMP mediante la activación de la adenil
ciclasa acoplada a Gs, y se localiza principalmente en el putamen, en el núcleo accumbens y en el tubérculo olfativo y la corteza. El otro miembro de
esta familia, D5, está codificado por un gen en el cromosoma 4, también aumenta el cAMP y se encuentra en el hipocampo y el hipotálamo. La potencia
terapéutica de los antipsicóticos no se correlaciona con su afinidad por la unión al receptor D1 (figura 29–3, arriba); ni un antagonista D1 selectivo
demostró ser un antipsicótico eficaz en pacientes con esquizofrenia. El receptor D2 está codificado en el cromosoma 11, disminuye el cAMP (mediante
la inhibición de la adenil ciclasa acoplada a Gi) e inhibe los canales de calcio, pero abre los canales de potasio. Se encuentra tanto presinápticamente
como postsinápticamente en las neuronas del núcleo caudadoputamen, del núcleo accumbens y del tubérculo olfativo. Un segundo miembro de esta
familia, el receptor D3, también codificado por un gen en el cromosoma 11, se cree que disminuye el cAMP y se localiza en la corteza frontal, la médula
y el mesencéfalo. Los receptores D4 también disminuyen el cAMP y se concentran en la corteza.
Figura 29–3
Correlaciones entre la potencia terapéutica de los antipsicóticos y su afinidad por unirse a los receptores de dopamina D1 (arriba) o D2 (abajo). La
potencia está indicada en los ejes horizontales; disminuye hacia la derecha. La afinidad de unión por los receptores D1 se midió mediante desplazar el
ligando selectivo de D1 SCH 23390; la afinidad por los receptores D2 se midió de manera similar al desplazar el haloperidol del ligando selectivo de D2.
La afinidad de unión disminuye hacia arriba. (Reproducida con autorización de Seeman P: Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of
schizophrenia. Synapse 1987;1(2):133–152).
potencia está indicada en los ejes horizontales; disminuye hacia la derecha. La afinidad de unión por los receptores D1 se midió mediante desplazar el
ligando selectivo de D1 SCH 23390; la afinidad por los receptores D2 se midió de manera similar al desplazar el haloperidol del ligando selectivo de D2.
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La afinidad de unión disminuye hacia arriba. (Reproducida con autorización de Seeman P: Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of
schizophrenia. Synapse 1987;1(2):133–152).
Los agentes antipsicóticos de primera generación bloquean los receptores D2 de forma estéreoselectiva en su mayor parte, y su afinidad de unión
está muy correlacionada con la potencia clínica antipsicótica y extrapiramidal (figura 29–3, parte inferior). Los estudios de imágenes in vivo de la
ocupación del receptor D2 indican que para la eficacia antipsicótica los antipsicóticos típicos deben administrarse en dosis suficientes para lograr al
menos 60% de ocupación de los receptores D2 estriatales. Esto no es necesario para algunos antipsicóticos de segunda generación como la clozapina
y la olanzapina, que son efectivos en niveles de ocupación más bajos de 30–50%, quizá debido a su alta ocupación concurrente de los receptores 5
HT2A. Los antipsicóticos de primera generación producen EPS cuando la ocupación de los receptores D2 estriatales alcanza 80% o más.
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) muestran una ocupación muy alta de los receptores D2
ante el aripiprazol, pero este fármaco no causa EPS porque es un agonista parcial del receptor D2. El aripiprazol también aumenta la eficacia
terapéutica a través de su antagonismo de 5HT2A, y posiblemente el agonismo parcial de 5HT1A.
Estos hallazgos se han incorporado a la hipótesis de la esquizofrenia con base en la dopamina. Sin embargo, los factores adicionales comprenden la
interpretación de los datos del receptor de dopamina. Por ejemplo, los receptores de dopamina existen tanto en formas de alta como de baja afinidad,
y no se sabe si la esquizofrenia o los antipsicóticos alteran las proporciones de los receptores en estos dos modos.
No se ha demostrado convincentemente que el antagonismo de cualquier receptor de dopamina distinto del receptor D2 desempeña una función en la
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) muestran una ocupación muy alta de los receptores D
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ante el aripiprazol, pero este fármaco no causa EPS porque es un agonista parcial del receptor D2. El aripiprazol también aumenta la eficacia
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terapéutica a través de su antagonismo de 5HT2A, y posiblemente el agonismo parcial de 5HT1A.
Estos hallazgos se han incorporado a la hipótesis de la esquizofrenia con base en la dopamina. Sin embargo, los factores adicionales comprenden la
interpretación de los datos del receptor de dopamina. Por ejemplo, los receptores de dopamina existen tanto en formas de alta como de baja afinidad,
y no se sabe si la esquizofrenia o los antipsicóticos alteran las proporciones de los receptores en estos dos modos.
No se ha demostrado convincentemente que el antagonismo de cualquier receptor de dopamina distinto del receptor D2 desempeña una función en la
acción de los antipsicóticos. Los antagonistas selectivos y relativamente específicos de los receptores D1, D3 y D4 se han probado de manera reiterada
sin evidencia de acción antipsicótica. La mayoría de los agentes antipsicóticos atípicos más nuevos, y algunos de los tradicionales, tienen más afinidad
por el receptor 5HT2A que por el D2 (cuadro 29–1), lo que sugiere un papel importante para el sistema de serotonina 5HT en la etiología de la
esquizofrenia y en la acción de estos medicamentos.
C. DIFERENCIAS ENTRE LOS ANTIPSICÓTICOS
Aunque todos los antipsicóticos efectivos bloquean los receptores D2, el grado de este bloqueo en relación con otras acciones sobre los receptores
varía considerablemente entre los distintos fármacos. Se ha realizado un gran número de experimentos de unión ligandoreceptor en un esfuerzo por
descubrir una sola acción del receptor que pudiera predecir mejor la eficacia antipsicótica. Un resumen de las afinidades relativas de uniónreceptor
de varios agentes clave en tales comparaciones, ilustra la dificultad para extraer conclusiones simples de tales experimentos:
Clorpromazina: α1 = 5HT2A > D2 > D1
Haloperidol: D2 > α1 > D4 > 5HT2A > D1 > H1
Clozapina: D4 = α1 > 5HT2A > D2 = D1
Olanzapina: 5HT2A > H1 > D4 > D2 > α1 > D1
Aripiprazol: D2 = 5HT2A > D4 > α1 = H1 >> D1
Quetiapina: H1 > α1 > M1,3 > D2 > 5HT2A
Por tanto, la mayoría de los agentes antipsicóticos de segunda generación, y algunos de la primera, son al menos tan potentes en la inhibición de los
receptores 5HT2 como en la inhibición de los receptores D2. El aripiprazol y el brexpiprazol parecen ser agonistas parciales de los receptores D2.
También se observan grados variables de antagonismo de los receptores α2 adrenérgicos con risperidona, clozapina, olanzapina, quetiapina y
aripiprazol.
La investigación actual está dirigida al descubrimiento de nuevos compuestos antipsicóticos que sean más selectivos para el sistema mesolímbico
(para reducir sus efectos sobre el sistema extrapiramidal) o que tengan efectos sobre los receptores de neurotransmisores centrales—como los de
acetilcolina y de aminoácidos excitadores—que se han propuesto como nuevos objetivos para la acción antipsicótica.
En contraste con la difícil búsqueda de receptores responsables de la eficacia antipsicótica, las diferencias en los efectos del receptor de varios
antipsicóticos explican muchas de sus toxicidades (cuadros 29–1 y 29–2). En particular, la toxicidad extrapiramidal parece estar asociada de manera
consistente con una alta potencia de D2.
Cuadro 29–2
Efectos farmacológicos adversos de los antipsicóticos
Tipo Manifestaciones Mecanismo
Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

autónomo estreñimiento
Hipotensión ortostática, impotencia, pérdida de eyaculación
Downloaded 2022313 9:16 P Your IP is 187.147.70.211 Bloqueo del adrenorreceptor α
Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina
central
acetilcolina y de aminoácidos excitadores—que se han propuesto como nuevos objetivos para la acción antipsicótica.
En contraste con la difícil búsqueda de receptores responsables de la eficacia antipsicótica, las diferencias en los efectos del receptor de varios
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antipsicóticos explican muchas de sus toxicidades (cuadros 29–1 y 29–2). En particular, la toxicidad extrapiramidal parece estar asociada de manera
consistente con una alta potencia de D2.
Cuadro 29–2
Efectos farmacológicos adversos de los antipsicóticos
Tipo Manifestaciones Mecanismo
Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

autónomo estreñimiento
Hipotensión ortostática, impotencia, pérdida de eyaculación Bloqueo del adrenorreceptor α
Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina

central
Discinesia tardía Supersensibilidad de los receptores de dopamina
Estado confusotóxico Bloqueo muscarínico
Sistema endocrino Amenorreagalactorrea, infertilidad, impotencia Bloqueo del receptor de dopamina que resulta en

hiperprolactinemia
Otro Aumento de peso Posiblemente bloqueo combinado de H1 y 5HT2
D. EFECTOS PSICOLÓGICOS
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos causa efectos subjetivos desagradables en individuos no psicóticos. Las EPS de leves a graves, que
incluyen acatisia, somnolencia, inquietud y efectos autonómicos, no se parecen a las asociadas con sedantes o hipnóticos más familiares. Sin
embargo, las dosis bajas de algunos de estos medicamentos, en particular la quetiapina, se utilizan para iniciar y mantener el sueño, aunque no hay
una indicación aprobada para dicho uso.
Las personas sin enfermedad psiquiátrica a las que se les administran antipsicóticos, incluso en dosis bajas, experimentan un rendimiento alterado
según lo juzgado por un número de pruebas psicomotoras y psicométricas. Las personas psicóticas, sin embargo, en realidad muestran mejoría en su
desempeño a medida que se alivia la psicosis. La capacidad de los antipsicóticos de segunda generación, para mejorar algunos dominios de la
cognición en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar, es controvertida. Algunas personas experimentan una mejoría notable, y por esa razón,
la cognición debe evaluarse en todos los pacientes con esquizofrenia y en un ensayo de un agente atípico considerado, incluso si los síntomas
positivos están bien controlados por los agentes de primera generación.
E. EFECTOS ELECTROENCEFALOGRÁFICOS
Los fármacos antipsicóticos producen cambios en el patrón de frecuencias electroencefalográficas (EEG), por lo general ralentizándolos y
aumentando su sincronización. La ralentización (hipersincronía) a veces es focal o unilateral, lo que puede conducir a interpretaciones diagnósticas
erróneas. Tanto la frecuencia como los cambios de amplitud inducidos por los fármacos son evidentes y se cuantifican mediante técnicas
electrofisiológicas sofisticadas. Algunos agentes antipsicóticos reducen el umbral convulsivo e inducen patrones de EEG típicos de los trastornos
convulsivos; sin embargo, con una dosificación cuidadosa de la dosis, la mayoría se puede emplear de forma segura en pacientes epilépticos.
F. EFECTOS ENDOCRINOS
Los antipsicóticos típicos más antiguos, así como la risperidona y la paliperidona, producen elevaciones de prolactina (véase, más adelante, Efectos
adversos). Los más nuevos, como la olanzapina, quetiapina, aripiprazol y brexpiprazol causan aumentos nulos o mínimos de prolactina y reducen los
riesgos de disfunción del sistema extrapiramidal y de discinesia tardía, lo que refleja su disminución del antagonismo de D2.
G. EFECTOS CARDIOVASCULARES Page 12 / 34
Las fenotiazinas de baja potencia causan hipotensión ortostática y taquicardia. La presión arterial media, la resistencia periférica y el volumen
sistólico disminuyen. Estos efectos son predecibles a partir de las acciones autónomas de estos agentes (cuadro 29–2). Se han registrado
F. EFECTOS ENDOCRINOS
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Los antipsicóticos típicos más antiguos, así como la risperidona y la paliperidona, producen elevaciones de prolactina (véase, más adelante, Efectos
adversos). Los más nuevos, como la olanzapina, quetiapina, aripiprazol y brexpiprazol causan aumentos nulos o mínimos de prolactina y reducen los
riesgos de disfunción del sistema extrapiramidal y de discinesia tardía, lo que refleja su disminución del antagonismo de D2.
G. EFECTOS CARDIOVASCULARES
Las fenotiazinas de baja potencia causan hipotensión ortostática y taquicardia. La presión arterial media, la resistencia periférica y el volumen
sistólico disminuyen. Estos efectos son predecibles a partir de las acciones autónomas de estos agentes (cuadro 29–2). Se han registrado
electrocardiogramas anormales, especialmente con la tioridazina. Los cambios incluyen prolongación del intervalo QT y configuraciones anormales
del segmento ST y de las ondas T. Estos cambios se revierten fácilmente retirando el medicamento. Dado que la tioridazina está asociada con torsade
de pointes y mayor riesgo de muerte súbita, el medicamento patentado se retiró del mercado en 2005, y en la actualidad se usa como agente de
segunda línea si otros medicamentos han demostrado ser intolerables o ineficaces.
Entre los antipsicóticos más nuevos, la prolongación del intervalo QT o QTc ha recibido mucha atención. Debido a que se cree que esto indica mayor
riesgo de arritmias peligrosas, la ziprasidona y la quetiapina van acompañadas de advertencias. Sin embargo, no hay evidencia de que esto se haya
traducido realmente en mayor incidencia de arritmias.
Los antipsicóticos atípicos también se asocian con un síndrome metabólico que aumenta el riesgo de enfermedad arterial coronaria, accidente
vascular cerebral e hipertensión.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIPSICÓTICOS
Indicaciones
A. INDICACIONES PSIQUIÁTRICAS
La esquizofrenia es la indicación principal para los agentes antipsicóticos. Sin embargo, en la última década, el uso de antipsicóticos en el
tratamiento de trastornos del estado de ánimo como el trastorno bipolar (BP1), la depresión psicótica y la depresión resistente al tratamiento, ha
eclipsado su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
Las formas catatónicas de esquizofrenia se manejan mejor con benzodiacepinas intravenosas. Es posible que se necesiten medicamentos
antipsicóticos para tratar los componentes psicóticos de esa forma de la enfermedad después de que haya finalizado la catatonia, y dichos fármacos
siguen siendo la base del tratamiento para esta afección. Desafortunadamente, muchos pacientes muestran poca respuesta y casi ninguno una
respuesta completa.
Los antipsicóticos también están indicados para los trastornos esquizoafectivos, que comparten características de esquizofrenia y trastornos
afectivos. No se ha demostrado de manera confiable ninguna diferencia fundamental entre estos dos diagnósticos. Es muy probable que formen parte
de un continuum con el trastorno psicótico bipolar. Los aspectos psicóticos de la enfermedad requieren tratamiento con antipsicóticos, que se
pueden usar con otros medicamentos como antidepresivos, el litio o el ácido valproico.
La fase maniaca en el trastorno afectivo bipolar a menudo requiere tratamiento con agentes antipsicóticos, aunque el litio o el ácido valproico
suplementado con benzodiacepinas de alta potencia (p. ej., el lorazepam o el clonazepam) pueden ser suficientes en los casos más leves. Los ensayos
controlados recientes respaldan la eficacia de la monoterapia con antipsicóticos de segunda generación en la fase aguda (hasta cuatro semanas) de
manía. Además, varios antipsicóticos de segunda generación están aprobados en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar; éstos
parecen más efectivos para prevenir la manía que la depresión. Aunque el tratamiento de mantenimiento con agentes antipsicóticos atípicos se ha
vuelto más común, el antipsicótico puede retirarse a medida que la manía disminuye. Los estados excitados no maniacos también se tratan con
antipsicóticos, a menudo en combinación con las benzodiacepinas.
Un uso cada vez más frecuente de antipsicóticos se encuentra en la monoterapia de la depresión bipolar aguda, así como el manejo coadyuvante
de antipsicóticos con antidepresivos en el tratamiento de la depresión unipolar. Varios antipsicóticos están aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) para el tratamiento de la depresión bipolar, incluyendo la quetiapina, la lurasidona y la olanzapina (en una fórmula combinada
con la fluoxetina). Los antipsicóticos parecen ser más consistentemente efectivos que los antidepresivos en el tratamiento de la depresión bipolar, y
no aumentan el riesgo de inducir manía o aumentar la frecuencia del ciclo bipolar. Del mismo modo, varios antipsicóticos, incluidos aripiprazol,
quetiapina, brexpiprazol y olanzapina (con la fluoxetina), están aprobados para el tratamiento coadyuvante de la depresión unipolar. Aunque muchos
fármacos se combinan con antidepresivos para el tratamiento adyuvante de la depresión grave, los agentes antipsicóticos son la única clase de
agentes que han sido evaluados formalmente para la aprobación de la FDA con este fin. Los síntomas residuales y la remisión parcial son comunes, y
los antipsicóticos muestran beneficios consistentes para mejorar la respuesta antidepresiva general.
Algunos de los antipsicóticos intramusculares han sido aprobados para el control de la agitación asociada con el trastorno bipolar y la esquizofrenia.
Los antipsicóticos, como el haloperidol, se han utilizado durante mucho tiempo en el ámbito de la ICU para controlar la agitación en pacientes
Administration (FDA) para el tratamiento de la depresión bipolar, incluyendo la quetiapina, la lurasidona y la olanzapina (en una fórmula combinada
con la fluoxetina). Los antipsicóticos parecen ser más consistentemente efectivos que los antidepresivos en el tratamiento de la depresión bipolar, y
no aumentan el riesgo de inducir manía o aumentar la frecuencia del ciclo bipolar. Del mismo modo, varios antipsicóticos, incluidos aripiprazol,
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quetiapina, brexpiprazol y olanzapina (con la fluoxetina), están aprobados para el tratamiento coadyuvante de la depresión unipolar. Aunque muchos
fármacos se combinan con antidepresivos para el tratamiento adyuvante de la depresión grave, los agentes antipsicóticos son la única clase de
agentes que han sido evaluados formalmente para la aprobación de la FDA con este fin. Los síntomas residuales y la remisión parcial son comunes, y
los antipsicóticos muestran beneficios consistentes para mejorar la respuesta antidepresiva general.
Algunos de los antipsicóticos intramusculares han sido aprobados para el control de la agitación asociada con el trastorno bipolar y la esquizofrenia.
Los antipsicóticos, como el haloperidol, se han utilizado durante mucho tiempo en el ámbito de la ICU para controlar la agitación en pacientes
delirantes y posquirúrgicos. Se ha demostrado que las formas intramusculares de la ziprasidona, la olanzapina y el aripiprazol mejoran la agitación en
1–2 horas, con menos síntomas extrapiramidales que los agentes típicos como el haloperidol.
Otras indicaciones para el uso de antipsicóticos incluyen el síndrome de Tourette y el comportamiento posiblemente alterado en pacientes con
enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los ensayos controlados de antipsicóticos en el tratamiento de los síntomas conductuales en pacientes
con demencia, por lo general no han demostrado eficacia. Además, antipsicóticos de la segunda generación, así como algunos de la primera, se han
asociado con incremento de la mortalidad en estos pacientes. Los antipsicóticos no están indicados para el tratamiento de varios síndromes de
abstinencia, por ejemplo, abstinencia de opioides. En pequeñas dosis, los medicamentos antipsicóticos se han promovido (erróneamente) para aliviar
la ansiedad asociada con trastornos emocionales menores. Los sedantes ansiolíticos (véase capítulo 22) son preferidos en términos de seguridad y
aceptabilidad para los pacientes.
Los síntomas psicóticos asociados con la enfermedad de Parkinson representan un desafío clínico. Algunos medicamentos como la levodopa, que
tratan los síntomas de la enfermedad de Parkinson, también exacerban los síntomas psicóticos. Del mismo modo, los antipsicóticos que pueden tratar
los síntomas de este tipo, empeoran de manera significativa las otras sintomatologías de la enfermedad de Parkinson. En 2016 se aprobó un nuevo
tipo de antipsicótico para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson. El pimavanserin es un agonista inverso selectivo de
serotonina. Como tal, no tiene propiedades antagonistas de la dopamina y no está asociado con EPS. El pimavanserin se investiga actualmente como
un tratamiento coadyuvante para la esquizofrenia. La irritabilidad y el control inadecuado de la conducta en pacientes con trastornos del espectro
autista (ASD, autism spectrum disorders) pueden ser desafiantes para los médicos y los pacientes por igual. Dos antipsicóticos, la risperidona y el
aripiprazol, están aprobados para tratar la irritabilidad en pacientes con ASD. Sin embargo, no se conocen medicamentos para tratar y corregir los
síntomas fundamentales del ASD.
B. INDICACIONES NO PSIQUIÁTRICAS
La mayoría de los antipsicóticos de primera generación más antiguos, a excepción de la tioridazina, tienen un fuerte efecto antiemético; esta acción
se debe al bloqueo del receptor de dopamina, tanto en el centro (en la zona de activación del quimiorreceptor de la médula) como periféricamente (en
los receptores del estómago). Algunos medicamentos, como la proclorperazina y la benzquinamida, se promocionan sólo como antieméticos.
Las fenotiazinas con cadenas laterales más cortas tienen una acción considerable de bloqueo del receptor H1 y se han usado para aliviar el prurito
o, en el caso de la prometazina, como sedantes preoperatorios. La butirofenona droperidol se aplica en combinación con el fentanilo, un opioide,
en la neuroleptoanestesia. El droperidol tiene un riesgo asociado con la dosis en cuanto a la prolongación del intervalo QT, y se ha eliminado de
algunos mercados. El empleo de estos medicamentos en la práctica de la anestesia se describe en el capítulo 25.
Elección de los fármacos
La elección de los distintos antipsicóticos se basa principalmente en las diferencias entre los efectos adversos y las posibles diferencias en la eficacia.
Además, el costo y la disponibilidad de un agente dado en los formularios de medicamentos también influyen en la selección de un antipsicótico
específico. Debido a que el uso de los antiguos fármacos todavía está muy extendido, en especial para los pacientes tratados en el sector público, el
conocimiento de agentes como la clorpromazina y el haloperidol sigue siendo relevante. Por tanto, es preciso que el médico esté familiarizado con un
miembro de cada una de las tres subfamilias de las fenotiazinas, un miembro del grupo tioxanteno y butirofenona, y todos los compuestos recientes:
clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, lurasidona, iloperidona, asenapina, cariprazina y aripiprazol, pues ofrecen ventajas
especiales para pacientes seleccionados. El cuadro 29–3 presenta un grupo representativo de antipsicóticos.
Cuadro 29–3
Algunos antipsicóticos representativos
Clase de fármacos Fármaco Ventajas Desventajas
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina1 Genérico, económico Muchos efectos adversos, especialmente autónomos
conocimiento de agentes como la clorpromazina y el haloperidol sigue siendo relevante. Por tanto, es preciso que el médico esté familiarizado con un
miembro de cada una de las tres subfamilias de las fenotiazinas, un miembro del grupo tioxanteno y butirofenona, y todos los compuestos recientes:
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clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, lurasidona, iloperidona, asenapina, cariprazina y aripiprazol, pues ofrecen ventajas
especiales para pacientes seleccionados. El cuadro 29–3 presenta un grupo representativo de antipsicóticos.
Cuadro 29–3
Algunos antipsicóticos representativos
Clase de fármacos Fármaco Ventajas Desventajas
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina1 Genérico, económico Muchos efectos adversos, especialmente autónomos
Piperidina Tioridazina2 Leve síndrome extrapiramidal; genérico Límite de 800 mg/d; sin forma parenteral; cardiotoxicidad
Piperazina Flufenazina3 También disponible en forma de depósito Posible aumento de la discinesia tardía

(enantato, decanoato)
Tioxanteno Tiotixeno Forma parenteral también disponible; posible Inciertas

disminución de la discinesia tardía
Butirofenona Haloperidol Forma parenteral también disponible; genérico Síndrome extrapiramidal severo
Dibenzoxacepina Loxapina Posible no aumento de peso Inciertas
Dibenzodiacepina Clozapina Puede beneficiar a pacientes resistentes al Puede causar agranulocitosis hasta en 2% de los

tratamiento; poca toxicidad extrapiramidal pacientes; disminución del umbral convulsivo relacionada
con la dosis
Benzisoxazol Risperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfunción del Disfunción del sistema extrapiramidal e hipotensión con

sistema extrapiramidal a dosis bajas dosis más altas
Tienobenzotiacepina Olanzapina Eficaz contra los síntomas negativos y positivos; Aumento de peso; disminución del umbral convulsivo

poca o ninguna disfunción del sistema relacionada con la dosis
extrapiramidal
Dibenzotiacepina Quetiapina Similar a la olanzapina; quizá menos aumento de Puede requerir altas dosis si hay hipotensión asociada;

peso corta t½ y dosis dos veces al día
Dihidroindolona Ziprasidona Quizás un aumento de peso menor que la Prolongación de QTc

clozapina; forma parenteral disponible
Dihidrocarbostiril Aripiprazol Menor propensión a ganar peso, largo promedio Inciertas, nuevas toxicidades posibles

de vida media, potencial de mecanismo
novedoso
1Otras fenotiazinas alifáticas: promazina, triflupromazina.
2Otras piperidina fenotiazinas: piperacetazina, mesoridazina.
3Otras piperazina fenotiazinas: acetofenazina, perfenazina, carfenazina, proclorperazina, trifluoperazina.
En alrededor de 70% de los pacientes con esquizofrenia, y quizá una proporción similar de aquellos con trastorno bipolar con características
psicóticas, los antipsicóticos de primera y segunda generación tienen la misma eficacia para tratar los síntomas positivos. Sin embargo, la evidencia
favorece los medicamentos de segunda generación en beneficio de los síntomas negativos y la cognición, el riesgo disminuido de discinesia tardía y
otras formas de EPS, y por menores aumentos en los niveles de prolactina. Page 15 / 34
Algunos de los antipsicóticos de segunda generación producen más aumento tanto de peso como de los lípidos que algunos medicamentos de
primera generación. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla diabetes mellitus, con mayor frecuencia ante la clozapina y la olanzapina. La
2Otras piperidina fenotiazinas: piperacetazina, mesoridazina.
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3Otras piperazina fenotiazinas: acetofenazina, perfenazina, carfenazina, proclorperazina, trifluoperazina.
En alrededor de 70% de los pacientes con esquizofrenia, y quizá una proporción similar de aquellos con trastorno bipolar con características
psicóticas, los antipsicóticos de primera y segunda generación tienen la misma eficacia para tratar los síntomas positivos. Sin embargo, la evidencia
favorece los medicamentos de segunda generación en beneficio de los síntomas negativos y la cognición, el riesgo disminuido de discinesia tardía y
otras formas de EPS, y por menores aumentos en los niveles de prolactina.
Algunos de los antipsicóticos de segunda generación producen más aumento tanto de peso como de los lípidos que algunos medicamentos de
primera generación. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla diabetes mellitus, con mayor frecuencia ante la clozapina y la olanzapina. La
ziprasidona es el fármaco de segunda generación que causa menor aumento de peso. La risperidona, lurasidona, brexpiprazol, paliperidona y
aripiprazol, por lo regular producen pequeños incrementos en el peso y los lípidos. La asenapina y la quetiapina tienen un efecto intermedio. La
clozapina y la olanzapina con frecuencia resultan en grandes aumentos de peso y lípidos. Por tanto, deben considerarse como fármacos de segunda
línea, a menos que haya una indicación específica. Ése es el caso de la clozapina, que a altas dosis (300–900 mg/d) es efectiva en la mayoría de los
pacientes con esquizofrenia refractaria a otros fármacos, siempre que el tratamiento se continúe hasta durante seis meses. Los informes de casos y
varios ensayos clínicos sugieren que dosis altas de la olanzapina, es decir, dosis de 30–45 mg/d, también son eficaces en la esquizofrenia refractaria
cuando se administran durante un periodo de seis meses. La clozapina es el único antipsicótico de segunda generación aprobado para reducir el
riesgo de suicidio en pacientes con antecedentes de esquizofrenia. Los pacientes con esquizofrenia que han realizado intentos de suicidio deben ser
evaluados seriamente para cambiar a la clozapina.
En algunos ensayos, se ha demostrado que los nuevos antipsicóticos son más efectivos que los más antiguos para tratar los síntomas negativos. La
forma agudamente psicótica de la enfermedad acompañada por un comportamiento incontrolable, tal vez responda igual de bien a todos los
antipsicóticos potentes, pero con frecuencia se trata todavía con medicamentos más antiguos que ofrecen formulaciones intramusculares para el
tratamiento agudo y crónico. Además, el bajo costo de esos fármacos contribuye a su uso generalizado a pesar del riesgo de efectos adversos EPS.
Varios de los antipsicóticos recientes, incluyendo la clozapina, risperidona y olanzapina, muestran superioridad sobre el haloperidol en términos de
respuesta global en algunos ensayos controlados. Es preciso contar con más estudios comparativos con el aripiprazol para evaluar su eficacia relativa.
Asimismo, el perfil superior de efectos adversos de los últimos agentes, y el bajo o nulo riesgo de discinesia tardía, sugieren que éstos deberían
proporcionar la primera línea de tratamiento. Las formas genéricas de muchas drogas de segunda generación, incluyendo la clozapina, olanzapina,
aripiprazol, risperidona y quetiapina están disponibles, y el costo de estos medicamentos es mucho menos importante de lo que era antes.
La mejor guía para seleccionar un medicamento para un paciente individual es su historial de las respuestas anteriores. En la actualidad, la clozapina
se limita a aquellos pacientes que no han respondido a dosis sustanciales de antipsicóticos convencionales. La agranulocitosis y las convulsiones
asociadas con este fármaco evitan su uso extensivo. El perfil mejorado de efectos adversos de la risperidona (comparado con el del haloperidol) en
dosis de 6 mg/d o menos, y el riesgo aparentemente más bajo de discinesia tardía, han contribuido a su extendida aplicación. La olanzapina y la
quetiapina pueden tener riesgos aún más bajos y también han logrado un uso más generalizado. Al momento de escribir este artículo, el aripiprazol es
el antipsicótico de segunda generación más prescrito en Estados Unidos debido a un perfil de efectos secundarios hasta cierto punto favorable y una
comercialización agresiva.
Dosificación
El rango de dosificaciones efectivas entre diversos agentes antipsicóticos es amplio. Los márgenes terapéuticos son sustanciales. A dosis adecuadas,
los antipsicóticos—con excepción de la clozapina y tal vez la olanzapina—son de igual eficacia en grupos de pacientes ampliamente seleccionados. Sin
embargo, algunos de ellos que no responden a un medicamento, pueden responder a otro; por esta razón, se debe intentar con varios fármacos hasta
encontrar el más efectivo para un paciente en particular. Aquellos quienes se han vuelto refractarios a 2 o 3 agentes antipsicóticos administrados en
dosis sustanciales se vuelven candidatos para el tratamiento con la clozapina o dosis altas de la olanzapina. Entre 30 y 50% de los pacientes
refractarios a dosis estándar de otros antipsicóticos responden a estos fármacos. En tales casos, el mayor riesgo de la clozapina puede justificarse.
El cuadro 29–4 presenta algunas relaciones de dosificación entre diversos antipsicóticos, así como posibles intervalos terapéuticos.
Cuadro 29–4
Relaciones de dosis de los antipsicóticos
Dosis terapéutica mínima efectiva (mg) Rango usual de dosis diarias (mg)
Clorpromazina 100 100–1 000
Tioridazina 100
CAPÍTULO 29: Fármacos antipsicóticos y litio, Charles DeBattista 100–800 Page 16 / 34
Trifluoperazina 5 5–60
encontrar el más efectivo para un paciente en particular. Aquellos quienes se han vuelto refractarios a 2 o 3 agentes antipsicóticos administrados en
dosis sustanciales se vuelven candidatos para el tratamiento con la clozapina o dosis altas de la olanzapina. Entre 30 y 50% de los pacientes
refractarios a dosis estándar de otros antipsicóticos responden a estos fármacos. En tales casos, el mayor riesgo de la clozapina puede justificarse.
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El cuadro 29–4 presenta algunas relaciones de dosificación entre diversos antipsicóticos, así como posibles intervalos terapéuticos.
Cuadro 29–4
Relaciones de dosis de los antipsicóticos
Dosis terapéutica mínima efectiva (mg) Rango usual de dosis diarias (mg)
Clorpromazina 100 100–1 000
Tioridazina 100 100–800
Trifluoperazina 5 5–60
Perfenazina 10 8–64
Flufenazina 2 2–60
Tiotixeno 2 2–120
Haloperidol 2 2–60
Loxapina 10 20–160
Molindona 10 20–200
Clozapina 50 300–600
Olanzapina 5 10–30
Quetiapina 150 150–800
Risperidona 4 4–16
Ziprasidona 40 80–160
Aripiprazol 10 10–30
Preparaciones parenterales
Las formas parenterales bien toleradas de los fármacos más antiguos de alta potencia, el haloperidol y la flufenazina, están disponibles para el inicio
rápido del tratamiento, así como para el tratamiento de mantenimiento en pacientes no compatibles. Dado que los medicamentos administrados por
vía parenteral pueden tener una biodisponibilidad mucho mayor que las formas orales, las dosis deben ser sólo una fracción de lo que se podría
administrar por vía oral, y se debe consultar la literatura del fabricante. El decanoato tanto de la flufenazina como del haloperidol es adecuado para la
terapia de mantenimiento parenteral a largo plazo en pacientes que no pueden o no tomarán medicamentos orales. Además, se encuentran
disponibles nuevos antipsicóticos inyectables de acción prolongada (LAI, longacting injectable) de segunda generación, que incluyen formulaciones
de risperidona, olanzapina, aripiprazol y paliperidona. Para algunos pacientes, los medicamentos LAI recientes se toleran mejor que los inyectables de
depósito más antiguos.
Horarios de dosificación
Los antipsicóticos a menudo se administran en dosis diarias divididas, valorando hasta alcanzar una dosis efectiva. El límite inferior del rango de
dosificación en el cuadro 29–4 se debe probar durante al menos varias semanas. Después de que se haya definido una dosis diaria efectiva para un
paciente individual, las dosis pueden disponerse con menos frecuencia. Las mismas, por lo general administradas una vez al día por la noche, son
factibles para muchos pacientes durante el tratamiento de mantenimiento crónico. La simplificación de los horarios de dosificación conduce a un
mejor cumplimiento.
Tratamiento de mantenimiento
depósito más antiguos.
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Horarios de dosificación
Los antipsicóticos a menudo se administran en dosis diarias divididas, valorando hasta alcanzar una dosis efectiva. El límite inferior del rango de
dosificación en el cuadro 29–4 se debe probar durante al menos varias semanas. Después de que se haya definido una dosis diaria efectiva para un
paciente individual, las dosis pueden disponerse con menos frecuencia. Las mismas, por lo general administradas una vez al día por la noche, son
factibles para muchos pacientes durante el tratamiento de mantenimiento crónico. La simplificación de los horarios de dosificación conduce a un
mejor cumplimiento.
Una minoría de pacientes esquizofrénicos puede recuperarse de un episodio agudo y no requerir más tratamiento farmacológico durante periodos
prolongados. En la mayoría de los casos, la elección es entre el aumento de las dosis “según sea necesario” o la adición de otros medicamentos para
las exacerbaciones versus el tratamiento de mantenimiento continuo con dosificación terapéutica completa. La elección depende de factores sociales,
como la disponibilidad de familiares o amigos que estén familiarizados con los primeros síntomas de recaída, y el fácil acceso a la atención.
Combinaciones de fármacos
La combinación de antipsicóticos confunde la evaluación de la eficacia de los medicamentos que se utilizan, sin embargo, el uso de combinaciones
está muy extendido, con bastantes datos experimentales emergentes que respaldan tales prácticas. Los antidepresivos tricíclicos o, más frecuente, los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) a menudo se aplican con agentes antipsicóticos
para los síntomas de depresión que complican la esquizofrenia. La evidencia de la utilidad de esta polifarmacia es mínima. La terapia
electroconvulsiva (ECT, electroconvulsive therapy) es un complemento útil para los fármacos antipsicóticos, no sólo para tratar los síntomas del
estado de ánimo, sino también para el control de los síntomas positivos. La terapia electroconvulsiva incrementa el alcance de la clozapina cuando las
dosis máximas de la misma son ineficaces. En contraste, agregar la risperidona a la clozapina no es conveniente. A veces se agrega a los agentes
antipsicóticos el ácido valproico o litio, con beneficio para los pacientes que no responden a estos últimos medicamentos solos. Existe alguna
evidencia de que la lamotrigina es más efectiva que cualquiera de los otros estabilizadores del estado de ánimo para esta indicación (véase a
continuación). No está claro si los casos de terapia de combinación exitosa representan casos de manía o trastorno esquizoafectivo mal
diagnosticados. Las benzodiacepinas pueden ser ventajosas para pacientes con síntomas de ansiedad o insomnio no controlados por antipsicóticos.
Reacciones adversas
La mayoría de los efectos no deseados de los antipsicóticos son extensiones de sus acciones farmacológicas conocidas (cuadros 29–1 y 29–2), pero
algunos efectos son de naturaleza alérgica y otros idiosincrásicos.
A. EFECTOS DE COMPORTAMIENTO
Los antipsicóticos típicos más antiguos son desagradables de ingerir. Muchos pacientes dejan de tomar estos medicamentos debido a los efectos
adversos, que pueden mitigarse administrando pequeñas dosis durante el día y la mayor parte a la hora de acostarse. Una “pseudodepresión” que
puede deberse a acinesia inducida por fármacos, por lo regular responde a un tratamiento cauteloso con fármacos antiparkinsonianos. Otras
pseudodepresiones pueden deberse a dosis más altas que las necesarias en un paciente parcialmente remitido, en cuyo caso la disminución de la
dosis alivia los síntomas. Los estados confusionalestóxicos ocurren con dosis muy altas de medicamentos que tienen acciones antimuscarínicas
prominentes.
B. EFECTOS NEUROLÓGICOS
Las reacciones extrapiramidales que ocurren temprano durante el tratamiento con agentes más antiguos incluyen síndrome de Parkinson típico,
acatisia (inquietud incontrolable) y reacciones distónicas agudas (retrocolis espástica o tortícolis). El parkinsonismo puede tratarse, cuando sea
necesario, con fármacos antiparkinsonianos convencionales del tipo antimuscarínico o, en pocos casos, con la amantadina. (Nunca debe usarse
levodopa en estos pacientes.) El parkinsonismo puede ser autolimitado, por lo que debe intentarse retirar los antiparkinsonianos cada 3–4 meses. La
acatisia y las reacciones distónicas también responden a dicho tratamiento, pero muchos médicos prefieren utilizar un antihistamínico sedante con
propiedades anticolinérgicas, por ejemplo, la difenhidramina, que puede administrarse por vía parenteral u oral.
La discinesia tardía, como su nombre lo indica, es un síndrome tardío de movimientos coreoatetósicos anormales; éste es el efecto no deseado más
importante de los antipsicóticos. Se ha propuesto que es causada por una deficiencia colinérgica relativa, secundaria a la supersensibilidad de los
receptores de dopamina en el núcleo caudadoputamen. La prevalencia varía de forma considerable, pero se estima que la discinesia tardía se
produjo en 20–40% de los pacientes tratados crónicamente antes de la introducción de los antipsicóticos atípicos recientes. El reconocimiento
temprano es importante, ya que los casos avanzados pueden ser difíciles de revertir. Cualquier paciente con discinesia tardía tratada con un
antipsicótico típico o posiblemente la risperidona o la paliperidona, debe cambiarse a la quetiapina o clozapina, los agentes atípicos con menor
probabilidad de causar discinesia tardía. La mayoría de los expertos concuerda en que el primer paso debe ser suspender o reducir lentamente la
acatisia y las reacciones distónicas también responden a dicho tratamiento, pero muchos médicos prefieren utilizar un antihistamínico sedante con
propiedades anticolinérgicas, por ejemplo, la difenhidramina, que puede administrarse por vía parenteral u oral.
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La discinesia tardía, como su nombre lo indica, es un síndrome tardío de movimientos coreoatetósicos anormales; éste es el efecto no deseado más
importante de los antipsicóticos. Se ha propuesto que es causada por una deficiencia colinérgica relativa, secundaria a la supersensibilidad de los
receptores de dopamina en el núcleo caudadoputamen. La prevalencia varía de forma considerable, pero se estima que la discinesia tardía se
produjo en 20–40% de los pacientes tratados crónicamente antes de la introducción de los antipsicóticos atípicos recientes. El reconocimiento
temprano es importante, ya que los casos avanzados pueden ser difíciles de revertir. Cualquier paciente con discinesia tardía tratada con un
antipsicótico típico o posiblemente la risperidona o la paliperidona, debe cambiarse a la quetiapina o clozapina, los agentes atípicos con menor
probabilidad de causar discinesia tardía. La mayoría de los expertos concuerda en que el primer paso debe ser suspender o reducir lentamente la
dosis del antipsicótico actual, o cambiarlo a uno de los fármacos atípicos más nuevos. Un segundo paso lógico sería eliminar todos los medicamentos
que tengan acción anticolinérgica central, en particular los antiparkinsonianos y los antidepresivos tricíclicos; estos dos pasos a menudo bastan para
desencadenar mejoría.
En 2017 se aprobó el primer inhibidor del transportador de monoamina vesicular tipo 2 (VMAT2, vesicular monoamine transporter type2),
valbenazina, para el tratamiento de discinesia tardía. En 2018 se unió a la deutetrabenazina, un segundo fármaco VMAT2. Los inhibidores del
VMAT2 se unen de manera selectiva al transportador para disminuir de una manera reversible la dopamina para liberación. Se cree que la discinesia
tardía es el resultado de hipersensibilidad a la dopamina postsináptica, y los inhibidores del VMAT2 son más selectivos para la dopamina que para
otras monoaminas. En los ensayos clínicos que llevaron a la aprobación por la FDA, se calificó que en 40 y 60% de los pacientes la discinesia tardía
mejoró mucho o muchísimo. Los efectos secundarios más comunes de la valbenazina y de la deutetrabenazina son fatiga, somnolencia y cefaleas.
Asimismo, se han informado efectos secundarios gastrointestinales y acatisia con los inhibidores del VMAT2. Con menor frecuencia, también se ha
reportado prolongación de QT tanto con valbenazina como con deutetrabenazina.
Las convulsiones, aunque reconocidas como una complicación del tratamiento con la clorpromazina, fueron tan raras con los fármacos más
antiguos de alta potencia como para merecer poca consideración; sin embargo, pueden ocurrir convulsiones de novo en 2–5% de los pacientes
tratados con la clozapina. El uso de un anticonvulsivo controla las convulsiones en la mayoría de los casos.
C. EFECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
La mayoría de los pacientes toleran los efectos adversos antimuscarínicos de los antipsicóticos. Aquellos que se sienten demasiado incómodos o
desarrollan retención urinaria u otros síntomas graves, pueden cambiar a un agente que no tenga una acción antimuscarínica significativa. La
hipotensión ortostática o problemas de eyaculación (complicaciones comunes de la terapia con la clorpromazina o la mesoridazina) deben
controlarse al cambiar a medicamentos con acciones menos marcadas de bloqueo de los adrenorreceptores.
D. EFECTOS METABÓLICOS Y ENDOCRINOS
El aumento de peso es muy común, en especial con la clozapina y la olanzapina, y requiere control de la ingestión de alimentos, sobre todo los
carbohidratos; puede desarrollarse hiperglucemia, pero queda por aclarar si es secundario a la resistencia a la insulina asociada a la ganancia de peso
o a otros mecanismos. También ocurre hiperlipidemia. El manejo del aumento de peso, la resistencia a la insulina y el incremento de los lípidos, debe
incluir el control del peso en cada visita y la medición del azúcar y los lípidos en sangre, en ayunas, a intervalos de 3–6 meses. La medición de la
hemoglobina A1C es útil cuando es imposible estar seguro de obtener un nivel de azúcar en la sangre en ayunas. La cetoacidosis diabética se ha
reportado en pocos casos. Los triglicéridos: la proporción de HDL debe ser inferior a 3.5 en muestras rápidas. Niveles más altos indican mayor riesgo
de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
La hiperprolactinemia en mujeres produce síndrome de amenorreagalactorrea e infertilidad; en los hombres puede causar pérdida de la libido,
impotencia e infertilidad. La hiperprolactinemia puede generar osteoporosis, particularmente en mujeres. Si no está indicada la reducción de la dosis,
o es ineficaz para controlar el patrón, cambiar a uno de los agentes atípicos que no aumentan los niveles de prolactina, por ejemplo, el aripiprazol.
E. REACCIONES TÓXICAS O ALÉRGICAS
La agranulocitosis, la ictericia colestásica y las erupciones cutáneas ocurren rara vez con los fármacos antipsicóticos de alta potencia en la actualidad
utilizados.
A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la clozapina causa agranulocitosis en un pequeño pero significativo número de pacientes, alrededor de
1–2% de los tratados. Este efecto grave y potencialmente mortal, puede desarrollarse muy rápido, por lo general entre las semanas 6 y 18 de la terapia.
No se sabe si esto representa una reacción inmune, pero parece ser reversible tras la discontinuación del fármaco. Debido al riesgo de agranulocitosis,
a los pacientes que reciben clozapina se les debe realizar conteos sanguíneos semanales durante los primeros seis meses de tratamiento, y cada tres
semanas a partir de entonces.
F. COMPLICACIONES OCULARES
utilizados.
A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la clozapina causa agranulocitosis en un pequeño pero significativo número de pacientes, alrededor de
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1–2% de los tratados. Este efecto grave y potencialmente mortal, puede desarrollarse muy rápido, por lo general entre las semanas 6 y 18 de la terapia.
No se sabe si esto representa una reacción inmune, pero parece ser reversible tras la discontinuación del fármaco. Debido al riesgo de agranulocitosis,
a los pacientes que reciben clozapina se les debe realizar conteos sanguíneos semanales durante los primeros seis meses de tratamiento, y cada tres
semanas a partir de entonces.
F. COMPLICACIONES OCULARES
Los depósitos en las porciones anteriores del ojo (córnea y cristalino) son una complicación común de la terapia con clorpromazina; esto puede
acentuar los procesos normales de envejecimiento de la lente. La tioridazina es el único fármaco antipsicótico que causa depósitos retinianos, que en
casos avanzados pueden parecerse a la retinitis pigmentosa. Los depósitos por lo regular están asociados con el “oscurecimiento” de la visión. La
dosis máxima diaria de la tioridazina se ha limitado a 800 mg/día para reducir la posibilidad de esta complicación.
G. TOXICIDAD CARDIACA
La tioridazina en dosis superiores a 300 mg al día casi siempre se asocia con anormalidades menores de las ondas T que son fácilmente reversibles.
Las sobredosis de la tioridazina se relacionan con arritmias ventriculares mayores, por ejemplo, torsade de pointes, bloqueo de conducción cardiaca y
muerte súbita; no es seguro que la tioridazina pueda causar estos mismos trastornos cuando se usa en dosis terapéuticas. En vista de posibles
acciones coadyuvantes antimuscarínicas y de tipo quinidina con diversos antidepresivos tricíclicos, el medicamento debe combinarse con estos
últimos fármacos sólo con gran cuidado. Entre los agentes atípicos, la ziprasidona conlleva el mayor riesgo de prolongación QT y, por tanto, no se
debe combinar con otros medicamentos que extienden este intervalo, como la tioridazina, la pimozida y los fármacos antiarrítmicos del grupo 1A o 3.
La clozapina se relaciona a veces con miocarditis, y debe interrumpirse si ésta se manifiesta. La muerte súbita debida a arritmias es común en la
esquizofrenia. No siempre está relacionada con los fármacos, y no hay estudios que muestren definitivamente mayor riesgo con determinados
medicamentos. El monitoreo de la prolongación de QTc ha demostrado ser de poca utilidad, a menos que los valores aumenten a más de 500 ms, y
esto se manifieste en múltiples tiras de ritmo o en un estudio de monitor Holter. Un estudio de 20 000 pacientes con la ziprasidona versus la
olanzapina mostró un riesgo mínimo o nulo de torsade de pointes o muerte súbita en pacientes aleatorizados a la ziprasidona.
H. USO EN EMBARAZO; DISMORFOGÉNESIS
Aunque los antipsicóticos parecen ser relativamente seguros durante el embarazo, puede haberse ignorado un pequeño aumento en el riesgo
teratogénico. Las preguntas sobre si usar estos medicamentos durante el embarazo, y si abortar un embarazo en el que el feto ya ha estado expuesto,
deben decidirse individualmente. Si en una mujer embarazada pudiera manejarse estar libre de antipsicóticos durante el embarazo, esto sería
deseable, debido a los efectos de estos medicamentos sobre los neurotransmisores implicados en el neurodesarrollo.
I. SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO
Este trastorno, que pone en peligro la vida, ocurre en pacientes extremadamente sensibles a los efectos extrapiramidales de los agentes antipsicóticos
(véase también capítulo 16). El síntoma inicial es la rigidez muscular marcada. Si la sudoración se ve afectada, como suele ocurrir durante el
tratamiento con anticolinérgicos, aparece fiebre, que a menudo alcanza niveles peligrosos. La leucocitosis por estrés y la fiebre alta asociada con este
síndrome sugieren erróneamente un proceso infeccioso. La inestabilidad autoinmune, con presión arterial y frecuencia del pulso alteradas, a menudo
está presente.
Los niveles de creatina cinasa de tipo muscular por lo general son elevados, lo que refleja daño muscular. Se cree que este síndrome es resultado de
un bloqueo excesivamente rápido de los receptores de dopamina postsinápticos. A continuación se presenta una forma grave de síndrome
extrapiramidal. Al principio del curso vale la pena el tratamiento vigoroso de este síndrome con fármacos antiparkinsonianos. Los relajantes
musculares, en particular el diazepam, en ocasiones son beneficiosos. Se ha informado que otros relajantes musculares, como el dantroleno o los
agonistas de la dopamina, como la bromocriptina, son útiles. Si hay fiebre, se debe intentar el enfriamiento con medidas físicas. En la actualidad se
reconocen varias formas menores de este síndrome; se indica cambiar a un medicamento atípico después de la recuperación.
Interacciones medicamentosas
Debido a sus múltiples efectos, las interacciones farmacodinámicas que producen los antipsicóticos son más importantes que las farmacocinéticas;
pueden aparecer efectos adictivos cuando estos fármacos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, acción bloqueadora de los
adrenorreceptores α, efectos anticolinérgicos y—para la tioridazina y la ziprasidona—acción similar a la quinidina.
Se ha informado una variedad de interacciones farmacocinéticas, pero ninguna tiene una significación clínica importante.
Sobredosis
Los envenenamientos con agentes antipsicóticos (a diferencia de los antidepresivos tricíclicos) rara vez son mortales, con la excepción de los
Interacciones medicamentosas
Debido a sus múltiples efectos, las interacciones farmacodinámicas que producen los antipsicóticos son más importantes que las farmacocinéticas;
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pueden aparecer efectos adictivos cuando estos fármacos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, acción bloqueadora de los
adrenorreceptores α, efectos anticolinérgicos y—para la tioridazina y la ziprasidona—acción similar a la quinidina.
Se ha informado una variedad de interacciones farmacocinéticas, pero ninguna tiene una significación clínica importante.
Sobredosis
Los envenenamientos con agentes antipsicóticos (a diferencia de los antidepresivos tricíclicos) rara vez son mortales, con la excepción de los
ocasionados por la mesoridazina y la tioridazina (las cuales no están ampliamente disponibles en Estados Unidos). En general, la somnolencia pasa al
coma, con un periodo intermedio de agitación. La excitabilidad neuromuscular puede aumentar y pasar a convulsiones. Las pupilas son mióticas y los
reflejos tendinosos profundos disminuidos. La hipotensión y la hipotermia son signos regulares, aunque llega a presentarse fiebre más adelante. Los
efectos letales de la mesoridazina y la tioridazina se relacionan con la inducción de taquiarritmias ventriculares. Los pacientes deben recibir el
tratamiento “ABCD” habitual para envenenamientos (véase capítulo 58) y deben recibir un tratamiento de apoyo. El manejo de las sobredosis de la
tioridazina y la mesoridazina, que se complican con arritmias cardiacas, es similar a las de los antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 30).
Tratamiento psicosocial y reparación cognitiva
Los pacientes con esquizofrenia necesitan apoyo psicosocial en torno a las actividades de la vida diaria, incluidas las actividades hogareñas, sociales,
regreso a la escuela, obtención del nivel óptimo de trabajo del que puedan ser capaces, y restauración de las interacciones sociales.
Desafortunadamente, el financiamiento para este componente crucial del tratamiento se ha minimizado en los últimos años. Los servicios de manejo
de casos y terapia son una parte vital del programa de tratamiento que se debe proporcionar a los pacientes con esquizofrenia. Quienes han
experimentado su primer episodio necesitan particularmente de este apoyo porque a menudo niegan su enfermedad y no cumplen con la medicación.
Beneficios y limitaciones del tratamiento farmacológico
Como se señaló al comienzo de este capítulo, los antipsicóticos han tenido un gran impacto en el tratamiento psiquiátrico. En primer lugar, han
retornado a la mayoría de los pacientes de la hospitalización a largo plazo a la comunidad. Este cambio ha proporcionado una mejor vida, en
circunstancias más humanas, y en muchos casos ha hecho posible la vida sin el uso frecuente de restricciones físicas. Para otros, la tragedia de una
existencia sin sentido se está jugando en la actualidad en las calles de nuestras comunidades en lugar de en las instituciones mentales.
En segundo lugar, estos antipsicóticos han cambiado de manera notable el pensamiento psiquiátrico hacia una orientación más biológica. En parte
debido a la investigación estimulada por los efectos de estos fármacos sobre la esquizofrenia, ahora sabemos mucho más sobre la fisiología y la
farmacología del sistema nervioso central de lo que se sabía antes de la introducción de estos agentes. Sin embargo, a pesar de mucha investigación,
la esquizofrenia sigue siendo un misterio científico y un desastre personal para el paciente. Aunque la mayoría de los esquizofrénicos obtienen algún
grado de beneficio de estos fármacos—en algunos casos beneficios sustanciales—, ninguno es curado por ellos.
LITIO, FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO, Y OTROS TRATAMIENTOS PARA
EL TRASTORNO BIPOLAR
El trastorno bipolar ―antes conocido como enfermedad maniacodepresiva― se concibió como un trastorno psicótico distinto de la esquizofrenia
a finales del siglo XIX. Antes de eso, ambos trastornos se consideraban parte de un continuum. El peso de la evidencia de hoy indica que hay una
superposición profunda en estos trastornos. Sin embargo, existen diferencias fisiopatológicas importantes, y algunos tratamientos farmacológicos
son diferencialmente eficaces en estos trastornos. Se trata de entidades de enfermedades separadas, aunque la investigación continúa definiendo sus
dimensiones y sus marcadores genéticos y biológicos.
El litio fue el primer agente que demostró ser útil en el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar y que no era al mismo tiempo un
antipsicótico. El litio se dispone a veces de forma complementaria para la esquizofrenia, este fármaco aún es prescrito para la enfermedad de fase
aguda, así como para la prevención de episodios maniacos y depresivos recurrentes.
Un grupo de fármacos estabilizadores del estado de ánimo que también son agentes anticonvulsivos se utiliza más que el litio; éste incluye la
carbamazepina y el ácido valproico para el tratamiento de la manía aguda y para prevenir su recurrencia. La lamotrigina está aprobada para la
prevención de la recurrencia. La gabapentina, la oxcarbazepina y el topiramato en ocasiones son utilizados para tratar el trastorno bipolar, pero
no están aprobados por la FDA para esta indicación. El aripiprazol, clorpromazina, olanzapina, quetiapina, risperidona y la ziprasidona
están aprobados por la FDA para el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar. La olanzapina combinada con la fluoxetina, y la quetiapina,
están aprobados para el tratamiento de la depresión bipolar.
Naturaleza del trastorno afectivo bipolar
El trastorno afectivo bipolar ocurre en 1–3% de la población adulta. Quizá inicie en la infancia, pero la mayoría de los casos se diagnostican por
Un grupo de fármacos estabilizadores del estado de ánimo que también son agentes anticonvulsivos se utiliza más que el litio; éste incluye la
carbamazepina y el ácido valproico para el tratamiento de la manía aguda y para prevenir su recurrencia. La lamotrigina está aprobada para la
prevención de la recurrencia. La gabapentina, la oxcarbazepina y el topiramato en ocasiones son utilizados para tratar el trastorno bipolar, pero
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no están aprobados por la FDA para esta indicación. El aripiprazol, clorpromazina, olanzapina, quetiapina, risperidona y la ziprasidona

están aprobados por la FDA para el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar. La olanzapina combinada con la fluoxetina, y la quetiapina,
están aprobados para el tratamiento de la depresión bipolar.
Naturaleza del trastorno afectivo bipolar
El trastorno afectivo bipolar ocurre en 1–3% de la población adulta. Quizá inicie en la infancia, pero la mayoría de los casos se diagnostican por
primera vez en la tercera y cuarta décadas de la vida. Los síntomas clave del trastorno bipolar en la fase maniaca son estado de ánimo expansivo o
irritable, hiperactividad, impulsividad, desinhibición, disminución de la necesidad de dormir, pensamientos acelerados, síntomas psicóticos en
algunos (pero no en todos) de los pacientes y deterioro cognitivo. La depresión en pacientes con trastorno bipolar es fenomenológicamente similar a
aquellos con depresión profunda, con rasgos clave como depresión del estado de ánimo, variación diurna, alteración del sueño, ansiedad y, a veces,
síntomas psicóticos; también se observan síntomas maniacos y depresivos mezclados. Los pacientes con trastorno bipolar corren un alto riesgo de
suicidio.
La secuencia, el número y la intensidad de episodios maniacos y depresivos son muy variables. Se desconoce la causa de los cambios de humor
característicos del trastorno afectivo bipolar, aunque puede estar presente una preponderancia de la actividad relacionada con la catecolamina. Los
medicamentos que aumentan esta actividad tienden a exacerbar la manía, mientras que los que reducen la actividad de la dopamina o la
norepinefrina la alivian. La acetilcolina o el glutamato también están involucrados. La naturaleza del cambio abrupto de manía a depresión
experimentada por algunos pacientes es incierta. El trastorno bipolar tiene un fuerte componente familiar, y hay evidencia de que el mismo está
genéticamente determinado.
Muchos de los genes que aumentan la vulnerabilidad al desorden bipolar son comunes a la esquizofrenia, pero algunos parecen ser únicos para cada
trastorno. Los estudios de asociación de todo el genoma del trastorno bipolar psicótico han demostrado un vínculo replicado con los cromosomas 8p
y 13q. Varios genes candidatos han confirmado asociación con el trastorno bipolar con características psicóticas y con la esquizofrenia; éstos incluyen
genes para la disbindina, DAOA/G30, trastorno en esquizofrenia 1 (DISC1, disruptedinschizophrenia1) y neuregulina 1.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DEL LITIO
El litio se usó terapéuticamente por primera vez a mediados del siglo XIX en pacientes con gota. Se aplicó con brevedad como un sustituto del cloruro
de sodio en pacientes hipertensos durante la década de 1940–1949, pero se prohibió después de que probara ser demasiado tóxico para usarse sin
monitoreo. En 1949, Cade descubrió que el litio era un tratamiento efectivo para el trastorno bipolar, lo que generó una serie de ensayos controlados
que confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca de dicho trastorno.
Farmacocinética
El litio es un pequeño catión monovalente; su farmacocinética se resume en el cuadro 29–5.
Cuadro 29–5
Farmacocinética del litio
Absorción Prácticamente completa al cabo de 6–8 horas; niveles plasmáticos máximos entre 30 minutos a 2 horas.
Distribución En agua corporal total; entrada lenta en el compartimiento intracelular. El volumen inicial de distribución es de 0.5 L/kg,
llegando a 0.7–0.9 L/kg; algo de secuestro en el hueso. Sin unión a proteínas.
Metabolismo Ninguno
Excreción Prácticamente entera en orina. Depuración de litio alrededor de 20% de creatinina. Promedio de vida en plasma de alrededor
de 20 horas.
Objetivo de la 0.6–1.4 mEq/L
concentración
plasmática
Dosificación 0.5 mEq/kg/d en dosis divididas.
Farmacodinamia
que confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca de dicho trastorno.
Farmacocinética Access Provided by:
El litio es un pequeño catión monovalente; su farmacocinética se resume en el cuadro 29–5.
Cuadro 29–5
Farmacocinética del litio
Absorción Prácticamente completa al cabo de 6–8 horas; niveles plasmáticos máximos entre 30 minutos a 2 horas.
Distribución En agua corporal total; entrada lenta en el compartimiento intracelular. El volumen inicial de distribución es de 0.5 L/kg,
llegando a 0.7–0.9 L/kg; algo de secuestro en el hueso. Sin unión a proteínas.
Metabolismo Ninguno
Excreción Prácticamente entera en orina. Depuración de litio alrededor de 20% de creatinina. Promedio de vida en plasma de alrededor
de 20 horas.
Objetivo de la 0.6–1.4 mEq/L
concentración
plasmática
Dosificación 0.5 mEq/kg/d en dosis divididas.
Farmacodinamia
A pesar de una investigación considerable, la base bioquímica de las terapias estabilizadoras del estado de ánimo, que incluyen el litio y los
estabilizadores del estado de ánimo anticonvulsivos, no se entiende con claridad. El litio inhibe directamente dos vías de transducción de señales; este
elemento suprime la señalización del inositol mediante el agotamiento del inositol intracelular, e inhibe la glucógeno sintasa cinasa3 (GSK3,
glycogen synthase kinase3), una proteína cinasa multifuncional. La GSK3 es un componente de diversas vías de señalización intracelular; éstas
incluyen la señalización a través de la insulina/factor de crecimiento similar a la insulina, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain
derived neurotrophic factor) y la vía Wnt. La inhibición inducida por el litio de la GSK3 trae como resultado la reducción de la fosforilación de la β
catenina, lo que permite que ésta se acumule y se traslade al núcleo. Allí, la β catenina facilita la transcripción de una variedad de proteínas. Las vías
facilitadas por la acumulación de β catenina a través de la inhibición de GSK3 modulan el metabolismo energético, proporcionan neuroprotección y
aumentan la neuroplasticidad.
Los estudios sobre la enzima prolil oligopeptidasa y el transportador de mioinositol sódico apoyan un mecanismo de eliminación de inositol para la
acción estabilizadora del estado de ánimo. El ácido valproico reduce indirectamente la actividad de GSK3, y amplía la regulación de la expresión
genética a través de la inhibición de la histona deacetilasa. El ácido valproico también inhibe la señalización de inositol a través de un mecanismo de
eliminación del mismo. No hay evidencia de inhibición de la GSK3 por la carbamazepina, un segundo estabilizador del humor antiepiléptico. Por el
contrario, este fármaco altera la morfología neuronal a través de un mecanismo de eliminación de inositol, como se ve con el litio y el ácido valproico.
Los estabilizadores del estado de ánimo también llegan a exhibir efectos indirectos sobre los neurotransmisores y su liberación.
A. EFECTOS SOBRE LOS ELECTRÓLITOS Y EL TRANSPORTE DE IONES
El litio está estrechamente relacionado con el sodio en sus propiedades. Puede sustituir al sodio en la generación de potenciales de acción y en el
intercambio Na+Na+ a través de la membrana. En concentraciones terapéuticas (~1 mEq/L), no afecta de forma significativa al intercambiador de Na+
Ca2+ ni a la bomba de Na+/K+ATPasa.
B. EFECTOS SOBRE SEGUNDOS MENSAJEROS
Algunas de las enzimas afectadas por el litio se muestran en el cuadro 29–6. Uno de los efectos mejor definidos del litio es su acción sobre los fosfatos
de inositol. Los primeros estudios sobre el litio demostraron variaciones en los niveles de fosfato de inositol en el cerebro, pero la importancia de
estos cambios no se apreció hasta que se descubrieron las funciones de segundo mensajero 1,4,5trisfosfato de inositol (IP3, inositol1,4,5
trisphosphate) y el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol). Como se describió en el capítulo 2, el trisfosfato de inositol y el diacilglicerol son segundos
mensajeros importantes para la transmisión tanto αadrenérgica como muscarínica. El litio inhibe la monofosfatasa de inositol (IMPasa,
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monophosphatase) y otras enzimas importantes en el reciclaje normal de fosfoinosítidos de membrana, incluida la conversión de IP2 (difosfato de
inositol) a IP1 (monofosfato de inositol) y la conversión de IP1 en inositol (figura 29–4). Este bloqueo conduce a un agotamiento del inositol libre y
B. EFECTOS SOBRE SEGUNDOS MENSAJEROS
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Algunas de las enzimas afectadas por el litio se muestran en el cuadro 29–6. Uno de los efectos mejor definidos del litio es su acción sobre los fosfatos
de inositol. Los primeros estudios sobre el litio demostraron variaciones en los niveles de fosfato de inositol en el cerebro, pero la importancia de
estos cambios no se apreció hasta que se descubrieron las funciones de segundo mensajero 1,4,5trisfosfato de inositol (IP3, inositol1,4,5
trisphosphate) y el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol). Como se describió en el capítulo 2, el trisfosfato de inositol y el diacilglicerol son segundos
mensajeros importantes para la transmisión tanto αadrenérgica como muscarínica. El litio inhibe la monofosfatasa de inositol (IMPasa, inositol
monophosphatase) y otras enzimas importantes en el reciclaje normal de fosfoinosítidos de membrana, incluida la conversión de IP2 (difosfato de
inositol) a IP1 (monofosfato de inositol) y la conversión de IP1 en inositol (figura 29–4). Este bloqueo conduce a un agotamiento del inositol libre y
finalmente del 4,5bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2), el precursor de membrana de IP3 y DAG. Con el tiempo, los efectos de los transmisores en la
célula disminuyen en proporción con la cantidad de actividad en las vías dependientes de PIP2. Se postula que la actividad de estas vías aumenta
notablemente durante un episodio maniaco. Se esperaría que el tratamiento con litio disminuya la actividad en estos circuitos.
Cuadro 29–6
Enzimas afectadas por el litio en concentraciones terapéuticas
Enzima Función de la enzima; acción del litio
Monofosfatasa de Enzima limitante de la velocidad en el reciclado de inositol; inhibida por el litio, lo que resulta en el agotamiento del sustrato
inositol para la producción de IP3 (figura 29–4).
Inositol polifosfato 1 Otra enzima en el reciclaje de inositol; inhibida por el litio, lo que resulta en el agotamiento del sustrato para la producción de
fosfatasa IP3 (figura 29–4).
Bisfosfato Implicada en la producción de AMP; inhibida por el litio; puede ser un blanco que resulte en diabetes insípida nefrógena
nucleotidasa inducida por litio.
Fructosa 1,6 Involucrada en la gluconeogénesis; inhibición por litio de relevancia desconocida.
bifosfatasa
Fosfoglucomutasa Implicada en la glucogenólisis; inhibición por litio de relevancia desconocida.
Glucógeno sintasa Enzima constitutivamente activa que parece limitar los procesos neurotróficos y neuroprotectores; el litio la inhibe.
cinasa3
AMP, monofosfato de adenosina; IP3, 1,4,5trisfosfato de inositol.
Figura 29–4
Efecto del litio sobre el sistema de segundo mensajero de IP3 (trisfosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol). El diagrama esquemático muestra la
membrana sináptica de una neurona. PI, fosfato inorgánico (inorganic phosphate); PIP2, fosfatidilinositol4,5bisfosfato (phosphatidylinositol4,5
bisphosphate); PLC, fosfolipasa C (phospholipase C); G, proteína de acoplamiento [coupling protein]; efectos, activación de la proteína cinasa C,
movilización de Ca2+ intracelular, etc. El litio, al inhibir el reciclaje de sustratos de inositol, puede causar el agotamiento de la fuente del segundo
mensajero PIP2 y, por tanto, reducir la liberación de IP3 y DAG. El litio también puede actuar por otros mecanismos (véase texto).
membrana sináptica de una neurona. PI, fosfato inorgánico (inorganic phosphate); PIP2, fosfatidilinositol4,5bisfosfato (phosphatidylinositol4,5
bisphosphate); PLC, fosfolipasa C (phospholipase C); G, proteína de acoplamiento [coupling protein]; efectos, activación de la proteína cinasa C,
movilización de Ca2+ intracelular, etc. El litio, al inhibir el reciclaje de sustratos de inositol, puede causar el agotamiento de la fuente del segundo
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mensajero PIP2 y, por tanto, reducir la liberación de IP3 y DAG. El litio también puede actuar por otros mecanismos (véase texto).
Los estudios de los efectos noradrenérgicos en tejido cerebral aislado indican que el litio puede inhibir la adenil ciclasa sensible a la norepinefrina. Tal
resultado podría referirse tanto a su efecto antidepresivo como antimaniaco. La relación de estos efectos con las acciones del litio sobre los
mecanismos de IP3 es se desconoce.
Debido a que el litio afecta los sistemas de segundos mensajeros, que involucran tanto la activación de la adenil ciclasa como el recambio de
fosfoinositol, no es sorprendente que las proteínas G también se vean afectadas. Varios estudios sugieren que el litio desacopla los receptores de sus
proteínas G; de hecho, dos de los efectos secundarios más comunes del litio, la poliuria y el hipotiroidismo subclínico, pueden deberse al
desacoplamiento de los receptores de la vasopresina y de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroidstimulating hormone) de sus proteínas
G.
La principal hipótesis de trabajo actual para el mecanismo de acción terapéutico del litio supone que sus efectos sobre el recambio de fosfoinositol,
que conducen a una reducción relativa temprana del mioinositol en el cerebro humano, son parte de una cascada iniciadora de cambios
intracelulares. Los efectos sobre isoformas específicas de proteína cinasa C pueden ser los más relevantes. Las alteraciones de la señalización
mediada por proteína cinasa C alteran la expresión genética y la producción de proteínas implicadas en eventos neuroplásticos a largo plazo, que
podrían subyacer a la estabilización del estado de ánimo en el mismo periodo.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DEL LITIO
Desorden afectivo bipolar
Hasta finales de la década de 1990–1999, el carbonato de litio era el tratamiento universalmente preferido para el trastorno bipolar, en especial en la
fase maniaca. Con la aprobación del valproato, el aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y la ziprasidona para esta indicación, un porcentaje
menor de pacientes bipolares reciben litio. Esa tendencia se ve reforzada por el inicio lento de la acción del litio, que a menudo se ha complementado
con el uso concomitante de fármacos antipsicóticos o benzodiacepinas potentes en pacientes gravemente maniacos. La tasa de éxito habitual para
lograr la remisión de la fase maniaca del trastorno bipolar puede ser tan alta como 80%, pero menor entre los pacientes que requieren
hospitalización. Una situación similar se aplica al tratamiento de mantenimiento, que es alrededor de 60% eficaz, pero menos en pacientes muy
enfermos. Estas consideraciones han llevado a un mayor uso del tratamiento combinado en casos graves. Después de controlar la manía, el
antipsicótico puede suspenderse y las benzodiacepinas y el litio se continuarán como terapia de mantenimiento.
La fase depresiva del trastorno bipolar a menudo requiere el uso concomitante de otros agentes, incluidos antipsicóticos como la quetiapina o la
lurasidona. Los antidepresivos no han demostrado una utilidad constante y pueden ser desestabilizadores. Los agentes antidepresivos tricíclicos se
han relacionado con la precipitación de la manía, con ciclos de cambios de humor más rápidos, aunque la mayoría de los pacientes no muestran este
efecto. De manera similar, los agentes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI, norepinephrineserotonin
reuptake inhibitor) (véase capítulo 30) se han asociado con tasas más altas de variación a manía que algunos otros antidepresivos. Los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina tienen menos probabilidades de inducir manía, pero suelen tener una eficacia limitada. El bupropión ha
demostrado ser prometedor pero—al igual que los antidepresivos tricíclicos—propicia manía en dosis más altas. Como se muestra en ensayos
controlados recientes, la lamotrigina anticonvulsiva es efectiva para ciertos pacientes con depresión bipolar, pero los resultados han sido
inconsistentes. Sin embargo, para algunas personas, uno de los antiguos inhibidores de la monoaminooxidasa es el antidepresivo de elección. La
quetiapina y la combinación de la olanzapina más la fluoxetina han sido aprobados para su uso ante la depresión bipolar.
A diferencia de los antipsicóticos o antidepresivos, que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central o autónomo, el ion de litio a
concentraciones terapéuticas carece de efectos de bloqueo autónomos y de efectos activadores o sedantes, aunque puede producir náuseas y
temblores. Lo más importante es que el uso profiláctico de litio tiene el potencial de evitar tanto la manía como la depresión. Muchos expertos creen
reuptake inhibitor) (véase capítulo 30) se han asociado con tasas más altas de variación a manía que algunos otros antidepresivos. Los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina tienen menos probabilidades de inducir manía, pero suelen tener una eficacia limitada. El bupropión ha
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demostrado ser prometedor pero—al igual que los antidepresivos tricíclicos—propicia manía en dosis más altas. Como se muestra en ensayos
controlados recientes, la lamotrigina anticonvulsiva es efectiva para ciertos pacientes con depresión bipolar, pero los resultados han sido
inconsistentes. Sin embargo, para algunas personas, uno de los antiguos inhibidores de la monoaminooxidasa es el antidepresivo de elección. La
quetiapina y la combinación de la olanzapina más la fluoxetina han sido aprobados para su uso ante la depresión bipolar.
A diferencia de los antipsicóticos o antidepresivos, que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central o autónomo, el ion de litio a
concentraciones terapéuticas carece de efectos de bloqueo autónomos y de efectos activadores o sedantes, aunque puede producir náuseas y
temblores. Lo más importante es que el uso profiláctico de litio tiene el potencial de evitar tanto la manía como la depresión. Muchos expertos creen
que la comercialización agresiva de medicamentos recientes ha producido de forma inapropiada un cambio a medicamentos que son menos efectivos
que el litio para un número considerable de pacientes.
Otras aplicaciones
La depresión recurrente con un patrón cíclico es controlada tanto por el litio como por la imipramina, y ambos son superiores al placebo. El litio es
también uno de los agentes mejor estudiados que se utiliza para aumentar la respuesta antidepresiva estándar en la depresión profunda aguda en
aquellos pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia. Para esta aplicación, las concentraciones de litio ubicadas en el
extremo inferior del rango recomendado para el trastorno bipolar parecen ser idóneas.
El trastorno esquizoafectivo, otra afección con un componente afectivo caracterizado por una mezcla de síntomas esquizofrénicos y depresión o
excitación, se trata con medicamentos antipsicóticos solos o combinados con litio. Se agregan varios antidepresivos si hay depresión.
El litio tiene éxito sólo raras veces en el tratamiento de la esquizofrenia, pero agregarlo a un antipsicótico puede salvar a un paciente resistente al
tratamiento. La carbamazepina funciona igualmente bien cuando se agrega a un antipsicótico.
Monitoreo del tratamiento
Los médicos confían en las mediciones de las concentraciones séricas de litio para evaluar tanto la dosificación requerida para el tratamiento de la
manía aguda como para el mantenimiento profiláctico. Estas mediciones habitualmente se toman de 10–12 horas después de la última dosis, por lo
que todos los datos en la literatura correspondientes a estas concentraciones reflejan dicho intervalo.
Se debe obtener una determinación inicial de la concentración sérica de litio aproximadamente cinco días después del inicio del tratamiento,
momento en el cual deberían haberse alcanzado las condiciones de equilibrio. Si la respuesta clínica sugiere un cambio en la dosificación, la
aritmética simple (dosis nueva igual a la dosis presente multiplicada por el nivel sanguíneo deseado dividido entre el nivel sanguíneo presente)
debería producir el nivel deseado. La concentración sérica alcanzada con la dosificación ajustada se puede verificar después de otros cinco días. Una
vez que se ha alcanzado la concentración deseada, los niveles pueden medirse a intervalos crecientes, a menos que el cronograma esté influenciado
por una enfermedad intercurrente, o por la introducción de un nuevo fármaco en el programa de tratamiento.
La decisión de utilizar litio como tratamiento profiláctico depende de muchos factores: la frecuencia y gravedad de los episodios previos, un patrón de
apariencia creciente y el grado en que el paciente está dispuesto a seguir un programa de terapia de mantenimiento indefinida. Los pacientes con un
historial de dos o más ciclos de humor, o cualquier diagnóstico bipolar I claramente definido, son candidatos probables para el tratamiento de
mantenimiento. Cada vez es más evidente que cada ciclo recurrente de enfermedad bipolar deja un daño residual y empeora el pronóstico a largo
plazo. Por tanto, existe mayor consenso entre los expertos de que el tratamiento de mantenimiento debe comenzar tan pronto como sea posible para
reducir la frecuencia de recurrencia. Aunque algunos pacientes se pueden mantener con niveles séricos tan bajos como 0.6 mEq/L, los mejores
resultados se han obtenido con niveles más altos, como 0.9 mEq/L.
Interacciones farmacológicas
La eliminación renal del litio disminuye cerca de 25% con diuréticos (p. ej., las tiazidas), y las dosis pueden necesitar reducirse en una cantidad similar.
Se ha observado un descenso similar en la eliminación de litio con varios de los antiinflamatorios no esteroideos recientes que bloquean la síntesis de
prostaglandinas. Esta interacción no ha sido reportada ni para el ácido acetilsalicílico ni para el acetaminofeno. Todos los neurolépticos probados
hasta la fecha, con la posible excepción de la clozapina y los antipsicóticos atípicos más nuevos, pueden producir síndromes extrapiramidales severos
cuando se combinan con el litio.
Efectos adversos y complicaciones
Muchos efectos adversos asociados al tratamiento con litio ocurren en distintos momentos después de comenzar el mismo. Algunos son inofensivos,
pero es importante estar atentos a los efectos adversos que pueden significar inminentes reacciones tóxicas graves.
A. EFECTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS
Se ha observado un descenso similar en la eliminación de litio con varios de los antiinflamatorios no esteroideos recientes que bloquean la síntesis de
prostaglandinas. Esta interacción no ha sido reportada ni para el ácido acetilsalicílico ni para el acetaminofeno. Todos los neurolépticos probados
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hasta la fecha, con la posible excepción de la clozapina y los antipsicóticos atípicos más nuevos, pueden producir síndromes extrapiramidales severos
cuando se combinan con el litio.
Efectos adversos y complicaciones
Muchos efectos adversos asociados al tratamiento con litio ocurren en distintos momentos después de comenzar el mismo. Algunos son inofensivos,
pero es importante estar atentos a los efectos adversos que pueden significar inminentes reacciones tóxicas graves.
A. EFECTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS
El temblor es uno de los efectos adversos más comunes del tratamiento con el litio, y ocurre con dosis terapéuticas. El propranolol y el atenolol, que
se ha notificado son efectivos en el temblor esencial, también alivian el temblor inducido por el litio. Otras anormalidades neurológicas reportadas
incluyen coreoatetosis, hiperactividad motora, ataxia, disartria y afasia. Los trastornos psiquiátricos en concentraciones tóxicas por lo regular están
marcados por confusión mental y abstinencia. Cualquier nuevo síntoma o signo neurológico o psiquiátrico es una indicación clara para interrumpir
temporalmente el tratamiento con el litio, y para controlar de cerca los niveles séricos.
B. DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN TIROIDEA
El litio probablemente disminuye la función tiroidea en la mayoría de los pacientes expuestos a la droga, pero el efecto es reversible o no progresivo.
Pocos desarrollan un agrandamiento tiroideo franco, y menos aún muestran síntomas de hipotiroidismo. Aunque se han propuesto pruebas iniciales
de tiroides, seguidas de un control regular de su función, dichos procedimientos no son rentables por su costo. Sin embargo, es prudente obtener
una concentración sérica de TSH cada 6–12 meses.
C. DIABETES INSÍPIDA NEFRÓGENA Y OTROS EFECTOS ADVERSOS RENALES
La polidipsia y la poliuria son concomitantes comunes pero reversibles del tratamiento con litio, ambas se producen en las concentraciones séricas
terapéuticas. La principal lesión fisiológica involucrada es la pérdida de respuesta a la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica). La
diabetes insípida inducida por el litio es resistente a la vasopresina, pero responde a la amilorida (véase capítulo 15).
Se ha acumulado una extensa literatura sobre otras formas de disfunción renal durante la terapia del litio a largo plazo, incluida la nefritis intersticial
crónica y la glomerulopatía de cambio mínimo con síndrome nefrótico. Se han encontrado algunos casos de disminución de la tasa de filtración
glomerular, pero no hay ejemplos de azotemia marcada o insuficiencia renal.
Los pacientes que reciben litio deben evitar la deshidratación y el aumento asociado de la concentración del mismo en la orina. Son necesarias
pruebas periódicas de la capacidad de concentración renal para detectar cambios.
D. EDEMA
El edema es un efecto adverso frecuente en el tratamiento con el litio, y puede estar relacionado con algún efecto del mismo en la retención de sodio.
Aunque se espera un aumento de peso en pacientes que se vuelven edematosos, la retención de agua no explica el aumento de peso observado hasta
en 30% de los pacientes que lo toman.
E. EFECTOS ADVERSOS CARDIACOS
El síndrome de taquicardiabradicardia (“seno enfermo”) es una contraindicación definitiva para el uso del litio, porque el ion deprime aún más el
nodo sinusal. El aplanamiento de la onda T se observa a menudo en el electrocardiograma, pero tiene un significado cuestionable.
F. USO DURANTE EL EMBARAZO
La eliminación renal del litio aumenta durante el embarazo y se revierte a niveles más bajos inmediatamente después del parto. Una paciente cuya
concentración sérica de litio se encuentra en un buen rango terapéutico durante el embarazo, llega a desarrollar niveles tóxicos después del parto. Se
necesita cuidado especial para monitorear los niveles del litio en estos periodos. El litio se transfiere a los lactantes a través de la leche materna, en la
cual tiene una concentración de alrededor de un tercio a la mitad que en el suero. La toxicidad del litio en los recién nacidos se manifiesta con letargo,
cianosis, malabsorción y reflejo de Moro, y tal vez hepatomegalia.
El problema de la dismorfogénesis inducida por litio no está resuelto. Un informe anterior sugirió un aumento en las anomalías cardiacas—en especial
la anomalía de Ebstein—en bebés con litio, y se menciona como tal en el cuadro 59–1. Sin embargo, datos más recientes sugieren que el litio conlleva
un riesgo relativamente bajo de efectos teratogénicos. Se necesita más investigación en esta importante área. Page 27 / 34
G. DIVERSOS EFECTOS ADVERSOS
concentración sérica de litio se encuentra en un buen rango terapéutico durante el embarazo, llega a desarrollar niveles tóxicos después del parto. Se
necesita cuidado especial para monitorear los niveles del litio en estos periodos. El litio se transfiere a los lactantes a través de la leche materna, en la
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cual tiene una concentración de alrededor de un tercio a la mitad que en el suero. La toxicidad del litio en los recién nacidos se manifiesta con letargo,
cianosis, malabsorción y reflejo de Moro, y tal vez hepatomegalia.
El problema de la dismorfogénesis inducida por litio no está resuelto. Un informe anterior sugirió un aumento en las anomalías cardiacas—en especial
la anomalía de Ebstein—en bebés con litio, y se menciona como tal en el cuadro 59–1. Sin embargo, datos más recientes sugieren que el litio conlleva
un riesgo relativamente bajo de efectos teratogénicos. Se necesita más investigación en esta importante área.
G. DIVERSOS EFECTOS ADVERSOS
Las erupciones acneiformes transitorias se han observado de forma temprana en el tratamiento con el litio. Algunas desaparecen con la interrupción
temporal del tratamiento y no se repiten con su reanudación. La foliculitis es menos drástica y tal vez ocurre con mayor frecuencia. La leucocitosis
siempre está presente durante el tratamiento con el litio, lo que quizá refleja un efecto directo sobre la leucopoyesis en lugar de la movilización desde
la reserva marginal. Este resultado adverso se ha convertido en un efecto terapéutico en pacientes con bajos conteos de leucocitos.
Sobredosis
Las sobredosis terapéuticas del litio son más comunes que las debidas a la ingestión deliberada o accidental del fármaco. Éstas suelen deberse a la
acumulación del litio por algún cambio en el estado del paciente, como la disminución del sodio sérico, el uso de diuréticos o una función renal
fluctuante. Dado que los tejidos ya se habrán equilibrado con la sangre, las concentraciones plasmáticas del litio pueden no ser excesivamente altas
en proporción al grado de toxicidad; cualquier valor superior a 2 mEq/L debe considerarse como una indicación de toxicidad probable. Como el litio es
un ion pequeño, se dializa con facilidad. Tanto la diálisis peritoneal como la hemodiálisis son efectivas, aunque se prefiere esta última.
ÁCIDO VALPROICO
El ácido valproico (valproato), analizado con detalle en el capítulo 24 como antiepiléptico, se ha demostrado que tiene efectos antimaniacos, y en la
actualidad se utiliza en Estados Unidos para esta indicación. (La gabapentina no es eficaz, lo que deja un tanto incierto el mecanismo de acción
antimaniaco del valproato.) En general, el ácido valproico muestra una eficacia equivalente a la del litio durante las primeras semanas de tratamiento.
Resulta significativo que el ácido valproico haya sido efectivo en algunos pacientes que no han respondido al litio. Por ejemplo, los estados mezclados
y las formas de ciclo rápido del trastorno bipolar son más sensibles al valproato que al litio. Además, su perfil de efectos secundarios es tal que uno
puede aumentar con rapidez la dosis en pocos días para producir niveles sanguíneos en el rango terapéutico aparente, siendo las náuseas el único
factor limitante en algunos pacientes. La dosis inicial es de 750 mg/d, y aumenta hasta el rango de 1500–2000 mg con una dosis máxima recomendada
de 60 mg/kg/d.
Las combinaciones del ácido valproico con otros medicamentos psicotrópicos, que quizá se usen en el tratamiento de cualquiera de las fases de la
enfermedad bipolar, por lo regular son bien toleradas. El ácido valproico es un tratamiento de primera línea apropiado para la manía, aunque no está
claro que sea tan eficaz como el litio para un tratamiento de mantenimiento en todos los subconjuntos de pacientes. Muchos médicos recomiendan la
combinación del ácido valproico y el litio en quienes no responden a ninguno de los agentes por sí solos.
CARBAMAZEPINA
Se ha considerado que la carbamazepina es una alternativa razonable al litio cuando este último no es óptimamente eficaz. Sin embargo, las
interacciones farmacocinéticas de la carbamazepina y su tendencia a inducir el metabolismo de los sustratos de CYP3A4 hacen que sea un fármaco
más difícil de emplear con otros tratamientos estándar para el trastorno bipolar. El modo de acción de la carbamazepina no está claro, y la
oxcarbazepina no es efectiva. La carbamazepina puede usarse para tratar la manía aguda y también para la terapia profiláctica. Los efectos adversos
(analizados en el capítulo 24) por lo regular no son mayores, y algunas veces son menores que los asociados con el litio. La carbamazepina puede
usarse sola o, en pacientes refractarios, combinada con el litio o, rara vez, con el valproato.
El uso de la carbamazepina como estabilizador del estado de ánimo es similar a su uso como anticonvulsivo (véase capítulo 24). La dosis por lo general
comienza con 200 mg dos veces al día, con aumentos según sea necesario. La dosis de mantenimiento es similar a la utilizada para tratar la epilepsia,
es decir, 800–1200 mg/d. Se desean concentraciones plasmáticas entre 3 y 14 mg/L, aunque no se ha establecido el rango terapéutico óptimo. Las
discrasias sanguíneas han figurado prominentemente en los efectos adversos de la carbamazepina cuando se administra como anticonvulsivo, pero
no han sido un problema importante cuando se ha usado como estabilizador del estado de ánimo. Las sobredosis de la carbamazepina son una
emergencia importante, y por lo regular se deben tratar como sobredosis de antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 58).
OTROS FÁRMACOS
La lamotrigina está aprobada como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar. Aunque no es efectivo en el tratamiento de la manía
aguda, parece serlo para reducir la frecuencia de los ciclos depresivos recurrentes y en el tratamiento de la depresión bipolar. Se investigan varios
agentes novedosos para la depresión bipolar, incluido el riluzol, un agente neuroprotector aprobado para la esclerosis lateral amiotrófica; la
ketamina, un antagonista no competitivo de NMDA, previamente abordado como fármaco prototipo en la esquizofrenia; sin embargo, se cree que
discrasias sanguíneas han figurado prominentemente en los efectos adversos de la carbamazepina cuando se administra como anticonvulsivo, pero
no han sido un problema importante cuando se ha usado como estabilizador del estado de ánimo. Las sobredosis de la carbamazepina son una
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emergencia importante, y por lo regular se deben tratar como sobredosis de antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 58).
OTROS FÁRMACOS
La lamotrigina está aprobada como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar. Aunque no es efectivo en el tratamiento de la manía
aguda, parece serlo para reducir la frecuencia de los ciclos depresivos recurrentes y en el tratamiento de la depresión bipolar. Se investigan varios
agentes novedosos para la depresión bipolar, incluido el riluzol, un agente neuroprotector aprobado para la esclerosis lateral amiotrófica; la
ketamina, un antagonista no competitivo de NMDA, previamente abordado como fármaco prototipo en la esquizofrenia; sin embargo, se cree que
actúa produciendo una potenciación relativa de la actividad del receptor de AMPA, y potenciadores del receptor AMPA.
RESUMEN Antipsicóticos y litio
Mecanismo Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco Efectos Aplicaciones clínicas
de acción interacciones
FENOTIAZINAS
Clorpromazina Bloqueo de Bloqueo del receptor α (flufenazina Psiquiátrico: Formas orales y parenterales, largos

Flufenazina• receptores D2 menor) • bloqueo del receptor esquizofrenia (alivia los promedios de vida con eliminación
Tioridazina >> receptores muscarínico (M) (especialmente síntomas positivos), dependiente del metabolismo • Toxicidad:
5HT2A clorpromazina y tioridazina) • trastorno bipolar (fase extensiones de los efectos sobre los
TIOXANTENO
bloqueo del receptor H1 maniaca) • no receptores α y M • el bloqueo de los
Tiotixeno
(clorpromazina, tiotixeno) • psiquiátrico: antiemesis, receptores de dopamina puede provocar
depresión del sistema nervioso sedación preoperatoria acatisia, distonía, síntomas parkinsonianos,
central (CNS) (sedación) • (prometazina) • prurito discinesia tardía e hiperprolactinemia
disminución del umbral convulsivo
• prolongación del intervalo QT
(tioridazina)
BUTIROFENONA
Haloperidol Bloqueo de los Algún bloqueo α, pero mínimo Esquizofrenia (alivia los Formas oral y parenterales con eliminación

receptores D2 bloqueo de los receptores M, y síntomas positivos), dependiente del metabolismo • Toxicidad:
>> receptores mucho menos sedación que las trastorno bipolar (fase la disfunción extrapiramidal es el principal
5HT2A fenotiazinas maniaca), corea de efecto adverso

Huntington, síndrome
de Tourette
ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Aripiprazol Bloqueo de los Algún bloqueo α (clozapina, Esquizofrenia: mejora Toxicidad: agranulocitosis (clozapina),

Brexpiprazol receptores 5 risperidona, ziprasidona) y bloqueo los síntomas positivos y diabetes (clozapina, olanzapina),
Cariprazina HT2A > de los receptores M (clozapina, negativos • trastorno hipercolesterolemia (clozapina,
Clozapina bloqueo de los olanzapina) • bloqueo variable de bipolar (olanzapina o olanzapina), hiperprolactinemia
Lurasidona receptores D2 los receptores H1 (todos) risperidona (risperidona), prolongación del intervalo QT
Olanzapina coadyuvante con litio) • (ziprasidona), aumento de peso (clozapina,
Quetiapina agitación en pacientes olanzapina)
Risperidona con Alzheimer y
Ziprasidona Parkinson (dosis bajas) •
depresión profunda
(aripiprazol)
LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal •

acción incierto significativas en los receptores del
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• suprime la sistema nervioso autónomo o profiláctico puede Page 29 / 34
terapéutica estrecha (controlar los niveles
señalización receptores específicos del CNS • sin prevenir cambios de sanguíneos) • Toxicidad: temblor, edema,
del inositol e efectos sedantes ánimo entre manía y hipotiroidismo, disfunción renal, disritmias •
inhibe la depresión embarazo categoría D • Interacciones: la
Ziprasidona Parkinson (dosis bajas) •
depresión profunda
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(aripiprazol)
LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal •

acción incierto significativas en los receptores del bipolar: el uso promedio de vida 20 h • ventana
• suprime la sistema nervioso autónomo o profiláctico puede terapéutica estrecha (controlar los niveles
señalización receptores específicos del CNS • sin prevenir cambios de sanguíneos) • Toxicidad: temblor, edema,
del inositol e efectos sedantes ánimo entre manía y hipotiroidismo, disfunción renal, disritmias •
inhibe la depresión embarazo categoría D • Interacciones: la
glucógeno eliminación disminuyó por las tiazidas y
sintasa cinasa algunos NSAID
3 (GSK3), una
proteína
quinasa
multifuncional
OTROS AGENTES PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
Carbamazepina El mecanismo Véase capítulo 24 El ácido valproico se usa Absorción oral • dosificación una vez al día •

Lamotrigina de acción en el cada vez más como la carbamazepina forma un metabolito
Ácido valproico trastorno primera opción para la activo • la lamotrigina y el ácido valproico
bipolar no está manía aguda • la forman conjugados • Toxicidad:
claro (véase carbamazepina y la hematotoxicidad e inducción del
capítulo 24 lamotrigina también se metabolismo farmacológico P450
para acciones emplean tanto en la (carbamazepina), erupción cutánea
consideradas manía aguda como para (lamotrigina), temblor, disfunción hepática,
en los la profilaxis de la fase aumento de peso, inhibición del
trastornos depresiva metabolismo del fármaco (ácido valproico)
convulsivos).
PREPARACIONES DISPONIBLES
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Aripiprazol Abilify
Asenapina Saphris
Brexpiprazol Rexulti
Cariprazina Vraylar
Clorpromazina Genérico, Torazina
Clozapina Genérico, Clozaril, otros
Decanoato de flufenazina Genérico, Decanoato de prolixina
Éster de haloperidol Decanoato de Haldol
Flufenazina Genérico
Haloperidol Genérico, Haldol
Iloperidona Fanapt
Loxapina Adasuve
Access Provided by:
Haloperidol Genérico, Haldol
Iloperidona Fanapt
Loxapina Adasuve
Lurasidona Latuda
Molindona Moban
Olanzapina Genérico, Zyprexa
Paliperidona Invega
Perfenazina Genérico, Trilafon
Pimavanserin Nuplazid
Pimozida Orap
Proclorperazina Genérico, Compazina
Quetiapina Genérico, Seroquel
Risperidona Genérico, Risperdal
Tioridazina Genérico, Mellaril
Tiotixeno Genérico, Navane
Trifluoperazina Genérico, Stelazina
Ziprasidona Genérico, Geodon
ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO
Ácido valproico Genérico, Depakene
Carbamazepina Genérico, Tegretol
Carbonato de litio Genérico, Eskalith
Divalproex Genérico, Depakote
Lamotrigina Genérico, Lamictal
Topiramato Genérico, Topamax
REFERENCIAS
Fármacos antipsicóticos
Bhattacharjee J, ElSayeh HG: Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008;16(3):CD006617.
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Access Provided by:
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RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
La esquizofrenia se caracteriza por una desintegración de los procesos del pensamiento y la capacidad de respuesta emocional. Los síntomas
suelen incluir alucinaciones auditivas, delirios paranoicos o extraños, pensamiento y habla desorganizados, y disfunciones sociales y
ocupacionales. Para muchos pacientes, los agentes de primera generación (p. ej., el haloperidol) y de segunda generación (p. ej., la risperidona)
tienen la misma eficacia para tratar los síntomas positivos. Los agentes de segunda generación a menudo son más efectivos para tratar los síntomas
negativos y la disfunción cognitiva, y tienen un menor riesgo de discinesia tardía e hiperprolactinemia. Otras indicaciones para el uso de
antipsicóticos seleccionados incluyen trastorno bipolar, depresión psicótica, síndrome de Tourette, comportamiento alterado en pacientes con
enfermedad de Alzheimer y, en el caso de medicamentos más antiguos (p. ej., la clorpromazina), tratamiento de vómito y prurito.
NOTA DEL AUTOR
El autor agradece a Herbert Meltzer, MD, PhD, por sus contribuciones a la edición anterior de este capítulo.

Fármacos Antipsicóticos y Litio

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Investigaciones

T a s a1 D2 /5­ Potencia Toxicidad Acción Acciones

Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta

Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja

Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media

T a s a1 D2 /5­ Potencia Toxicidad Acción Acciones

Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta

Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja

Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media

Butirofenona Haloperidol Media Alta Muy alta Baja Muy baja

Dibenzodiacepina Clozapina Muy baja Media Muy baja Baja Media

Benzisoxazol Risperidona Muy baja Alta Baja2 Baja Baja

Tienobenzodiacepina Olanzapina Baja Alta Muy baja Media Baja

Dibenzotiacepina Quetiapina Baja Baja Muy baja Media De baja a media

Dihidroindolona Ziprasidona Baja Media Muy baja Baja Muy baja

Dihidrocarbostiril Aripiprazol Media Alta Muy baja Muy baja Baja

Entre los antipsicóticos de segunda generación se cuentan clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, paliperidona, risperidona,

Tipo Manifestaciones Mecanismo

Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

Tipo Manifestaciones Mecanismo

Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina

Sistema endocrino Amenorrea­galactorrea, infertilidad, impotencia Bloqueo del receptor de dopamina que resulta en

Otro Aumento de peso Posiblemente bloqueo combinado de H1 y 5­HT2

Clase de fármacos Fármaco Ventajas Desventajas

Clase de fármacos Fármaco Ventajas Desventajas

Alifática Clorpromazina1 Genérico, económico Muchos efectos adversos, especialmente autónomos

Piperidina Tioridazina2 Leve síndrome extrapiramidal; genérico Límite de 800 mg/d; sin forma parenteral; cardiotoxicidad

Piperazina Flufenazina3 También disponible en forma de depósito Posible aumento de la discinesia tardía

Tioxanteno Tiotixeno Forma parenteral también disponible; posible Inciertas

Butirofenona Haloperidol Forma parenteral también disponible; genérico Síndrome extrapiramidal severo

Dibenzoxacepina Loxapina Posible no aumento de peso Inciertas

Dibenzodiacepina Clozapina Puede beneficiar a pacientes resistentes al Puede causar agranulocitosis hasta en 2% de los

Benzisoxazol Risperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfunción del Disfunción del sistema extrapiramidal e hipotensión con

Tienobenzotiacepina Olanzapina Eficaz contra los síntomas negativos y positivos; Aumento de peso; disminución del umbral convulsivo

Dibenzotiacepina Quetiapina Similar a la olanzapina; quizá menos aumento de Puede requerir altas dosis si hay hipotensión asociada;

Dihidroindolona Ziprasidona Quizás un aumento de peso menor que la Prolongación de QTc

Dihidrocarbostiril Aripiprazol Menor propensión a ganar peso, largo promedio Inciertas, nuevas toxicidades posibles

Clorpromazina 100 100–1 000

Clorpromazina 100 100–1 000

Tioridazina 100 100–800

Quetiapina 150 150–800

no están aprobados por la FDA para esta indicación. El aripiprazol, clorpromazina, olanzapina, quetiapina, risperidona y la ziprasidona

Clorpromazina Bloqueo de Bloqueo del receptor α (flufenazina Psiquiátrico: Formas orales y parenterales, largos

Haloperidol Bloqueo de los Algún bloqueo α, pero mínimo Esquizofrenia (alivia los Formas oral y parenterales con eliminación

>> receptores mucho menos sedación que las trastorno bipolar (fase la disfunción extrapiramidal es el principal

5­HT2A fenotiazinas maniaca), corea de efecto adverso

Aripiprazol Bloqueo de los Algún bloqueo α (clozapina, Esquizofrenia: mejora Toxicidad: agranulocitosis (clozapina),

LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal •

LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal •

Carbamazepina El mecanismo Véase capítulo 24 El ácido valproico se usa Absorción oral • dosificación una vez al día •

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T a s a1 D2 /5 Potencia Toxicidad Acción Acciones

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Otro Aumento de peso Posiblemente bloqueo combinado de H1 y 5HT2

5HT2A fenotiazinas maniaca), corea de efecto adverso