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Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.
Autor Manuscrito

Publicado en forma editada final como:

Am J Med Genet A. Octubre de 2018; 176(10): 2070–2081. doi:10.1002/ajmg.a.40504.

Genética molecular del síndrome de deleción 22q11.2

Bernice E. Morrow1,*,Donna M. McDonald-McGinn2,Beverly Emanuel2,Joris R.

Vermeesch3, yPeter J. Scambler4
1Departamento de Genética, Facultad de Medicina Albert Einstein, Bronx, Nueva York, EE. UU.

2División de Genética Humana, Hospital Infantil de Filadelfia y Departamento de Pediatría, Facultad

de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, EE. UU.
Autor Manuscrito

3Centro de Genética Humana, Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), Lovaina, Bélgica

4Instituto de Salud Infantil, University College London, 30 Guilford St, Londres WC1N 1EH, Reino
Unido

Abstracto
El síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2DS) es una malformación congénita y un trastorno neuropsiquiátrico causado

por reordenamientos cromosómicos meióticos. Uno de los objetivos de esta revisión es resumir el estado actual de los

estudios de investigación básica sobre 22q11.2DS. Destaca los esfuerzos para comprender los mecanismos

responsables de la eliminación de 22q11.2 que se produce en la meiosis. Este mecanismo involucra los cuatro conjuntos

de repeticiones de copias bajas (LCR22) que están dispersas en la región 22q11.2 y la deleción está mediada por eventos

de recombinación homóloga no alélica. Esta revisión también destaca genes seleccionados que se asignan a la región
Autor Manuscrito

22q11.2 que pueden contribuir a los hallazgos clínicos típicos asociados con el trastorno y explican que las mutaciones

en genes en el alelo restante pueden descubrir condiciones recesivas raras. Otro aspecto importante del SD22q11.2 es

la existencia de heterogeneidad fenotípica. Si bien algunos pacientes se ven levemente afectados, otros tienen graves

problemas médicos, cognitivos y/o psiquiátricos. La variabilidad puede deberse en parte a la presencia de modificadores

genéticos. Esta revisión analiza los esfuerzos actuales en todo el genoma para identificar modificadores que podrían

arrojar luz sobre las vías moleculares necesarias para el desarrollo, la cognición o el comportamiento humanos

normales.

Palabras clave

síndrome de deleción 22q11.2; reordenamientos cromosómicos; malformación congénita; síndrome de

defecto de nacimiento; aparato faríngeo; síndrome de DiGeorge; síndrome velo-cardio-facial
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Aspectos clínicos del síndrome de deleción 22q11.2

La región del cromosoma 22q11.2 es susceptible a reordenamientos cromosómicos meióticos que

conducen a síndromes de malformaciones congénitas. El mejor caracterizado entre ellos es el
síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2DS; síndrome velocardiofacial (MIM#192430) o

*
Autor para correspondencia: Bernice E. Morrow, Departamento de Genética, Facultad de Medicina Albert Einstein, 1301 Morris Park Ave,
Bronx NY 10461, Bernice .morrow@einstein.yu.edu , Teléfono: 718-678-1121, Fax: 718-678 -1016.
 Morrow et al. Página 2

Síndrome de DiGeorge (MIM#188400). El trastorno es el más común entre los síndromes de

Autor Manuscrito

microdeleción y ocurre en ~1/4000 nacidos vivos (Botto et al., 2003; Devriendt, Fryns, Mortier, van
Thienen y Keymolen, 1998; Goodship, Cross, LiLing y Wren, 1998 ) y 1/1000 fetos (Grati et al., 2015;
Wapner et al., 2012). Ocurre como unde novoDeleción de 1,5 a 3 millones de pares de bases (Mb) en la
mayoría de los individuos (Lindsay et al., 1995; Morrow et al., 1995), aunque aproximadamente el 5% se
hereda (McDonald-McGinn et al., 2001). Cuando se hereda, existe un riesgo de recurrencia del 50% con
una penetrancia del 100% y una amplia expresividad. Los individuos afectados tienen características
médicas de leves a graves que incluyen, con mayor frecuencia, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia,
enfermedades autoinmunes, anomalías palatinas, hipocalcemia (a menudo asociada con
hipoparatiroidismo), enfermedades de la tiroides, diferencias gastrointestinales, anomalías renales,
anomalías esqueléticas, trombocitopenia y rasgos faciales característicos (Bassett et al., 2011; McDonald-
McGinn et al., 2015). La mayoría tiene déficits en las capacidades cognitivas y el 25% desarrolla
esquizofrenia (Bassett & Chow, 1999; Murphy, Jones, & Owen, 1999). Se producen otras anomalías
conductuales importantes, como el trastorno por déficit de atención y la ansiedad (Biswas y Furniss,
Autor Manuscrito

2016; Campbell, McCabe, Melville, Strutt y Schall, 2015; Niarchou, Martin, Thapar, Owen y van den Bree,
2015; Vangkilde et al. , 2016; Vorstman et al., 2015). Otros trastornos médicos y psiquiátricos ocurren con
menos frecuencia en las personas afectadas, pero con mayor frecuencia que en la población general
(Bassett et al., 2011; McDonald-McGinn et al., 2015; Ritter et al., 2015). Más recientemente, los pacientes
adultos con síndrome de Down 22q11.2 han desarrollado la enfermedad de Parkinson (Boot et al., 2018;
Butcher et al., 2013; Rehman, Dhamija, Williams y Barrett, 2015). Esta es una complicación recientemente
apreciada en asociación con 22q11.2DS. Los estudios de la afección brindan oportunidades para analizar
factores de riesgo o modificadores genéticos y ambientales dentro de la región 22q11.2 y en otras partes
del genoma. Dado que la condición resulta de la eliminación, es necesario comprender por qué se
produce la eliminación.
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Mecanismo de reordenamientos cromosómicos meióticos 22q11.2

La deleción de 22q11.2 generalmente ocurre mediante eventos meióticos de recombinación homóloga no

alélica (NAHR) entre repeticiones de copias bajas en el cromosoma 22q11.2, denominados LCR22
(Edelmann, Pandita y Morrow, 1999; Edelmann, Pandita, Spiteri, et al., 1999). ; Shaikh et al., 2000). Las
repeticiones de copias bajas también se denominan duplicaciones segmentarias (Bailey et al., 2002). Hay
ocho LCR22 que abarcan la región 22q11.2 denominada LCR22A a -H. Hay cuatro LCR22 que se asignan a
la región de 3 Mb asociada con el trastorno y se denominan LCR22A, -B, -C y –D. En más del 90% de los
pacientes, la región entre LCR22A-D está eliminada de forma hemicigótica. Esto se conoce como tipo de
eliminación LCR22A-D. La deleción de 1,5 Mb entre LCR22A-B es el segundo tipo de deleción más común,
mientras que la deleción de 2,0 Mb LCRA-C es la menos frecuente [(Carlson et al., 1997); Figura 1]. LCR22A
y LCR22D son los de mayor tamaño y tienen la mayor homología entre sí, lo que los convierte en buenos
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objetivos para eventos NAHR. Los LCR22 están compuestos por módulos que albergan pseudogenes que
se formaron durante la evolución de los primates mediante procesos de duplicación de genes y eventos
de conversión de genes (Babcock et al., 2003; Babcock et al., 2007; Pavlicek, House, Gentles, Jurka y
Morrow, 2005). ). Cada LCR22 es un mosaico complejo de módulos que ha sido un desafío mapear con
precisión en humanos. Esta complejidad ha hecho que sea extremadamente difícil identificar las

Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

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posición de los puntos de ruptura cromosómica en pacientes con deleción (X. Guo et al., 2016; X. Guo, Freyer,
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Morrow y Zheng, 2011).

Esfuerzos para determinar los criterios de valoración de la eliminación de 22q11.2

Ha habido mucho interés en clonar y secuenciar la posición de los puntos de ruptura del cromosoma 22q11.2 que

conducen a la eliminación típica de LCR22A-D. Debido a la complejidad de la estructura de LCR22, el uso de

métodos de secuenciación tradicionales solo ha tenido un éxito parcial, como se mencionó anteriormente (X. Guo

et al., 2016). Este desafío técnico puede potencialmente aliviarse mediante la aplicación de técnicas ópticas de

mapeo del genoma. Un enfoque utiliza moléculas individuales largas fotografiadas en matrices de nanocanales

para generar mapas moleculares (Lam et al., 2012; Mak et al., 2016). Otro enfoque es la combinación molecular

con sondas específicas que flanquean y apuntan a las subunidades LCR22, que visualizarán los patrones de las

sondas a lo largo de las fibras de ADN. El estiramiento de la cromatina es un proceso particular necesario para

formar las fibras (Michalet et al., 1997). Aprovechando la mayor sensibilidad que ofrecen los mapas ópticos largos
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de una sola molécula, junto con la secuencia del genoma completo de baja cobertura, se podría dilucidar la

arquitectura y la variación de los LCR22 y las regiones circundantes que antes no se podían mapear. Esto

proporcionará una mejor comprensión de los mecanismos responsables de la eliminación y sus fenotipos

asociados. Además, probablemente proporcionará un enfoque para la detección del punto de interrupción de la

eliminación en un entorno clínico.

Pruebas clínicas para la deleción 22q11.2

Existen varias herramientas moleculares diferentes que se han desarrollado con fines clínicos para
identificar la deleción 22q11.2. Prueba clásica por fluorescencia.en el lugarLa hibridación (FISH) utiliza
sondas comerciales como N25 o TUPLE (Figura 1). Las dos sondas FISH se asignan a la región LCR22A-B,
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por lo que las sondas identificarán eliminaciones típicas, pero omitirán eliminaciones anidadas atípicas
que ocurren fuera de la región AB. La amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA)
tiene sondas que están espaciadas a lo largo de la región 22q11.2 y pueden usarse para identificar
deleciones típicas y atípicas (Fernández et al., 2005; Vorstman et al., 2006). MLPA es más útil para
confirmar un diagnóstico sospechoso porque solo explora la región 22q11.2. Las pruebas clínicas de
microarrays de todo el genoma (polimorfismo de un solo nucleótido/microarrays de genotipado SNP o
hibridación genómica comparativa de microarrays-CGH) son útiles cuando no es posible hacer un
diagnóstico definitivo basado en la presentación clínica o cuando MLPA no está clínicamente disponible.
Uno de los descubrimientos inesperados de las pruebas de todo el genoma es la expansión del espectro
fenotípico conocido en pacientes con síndrome de Down 22q11.2. Además, ha identificado deleciones
anidadas atípicas de 22q11.2, como las deleciones LCR22B-D o CD. Estos pacientes tienen algunas
características relacionadas con aquellos con deleciones típicas, pero ocurren con penetrancia reducida
(Racedo et al., 2015; Rump et al., 2014). Lo que es realmente fascinante es que la región eliminada de
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LCR22A-B no se superpone con la región LCR22B-D o CD, lo que atribuye haploinsuficiencia de diferentes
genes a algunos fenotipos similares. El alcance de la similitud de los fenotipos debe tomarse con
precaución porque es necesario analizar más pacientes con deleciones que ocurren con menos
frecuencia para apreciar completamente el rango o la gravedad de las anomalías. La existencia de
deleciones atípicas subraya la importancia de evaluar el tamaño de la deleción, así como de comprender

Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

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la función de los genes en toda la región 22q11.2 para delinear su papel en las
anomalías individuales y el fenotipo general del trastorno.
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Genes en 22q11.2 que causan malformaciones congénitas

Hay 45 genes codificantes de proteínas conocidos, siete miARN y diez genes no codificantes que se
asignan a la región 22q11.2 de 3 Mb, así como genes codificantes y no codificantes predichos adicionales,
como se muestra en la Figura 1. Entre los genes que se asignan a la región LCR22A-B esTBX1, que codifica
un factor de transcripción de tipo T-box. Este gen ha recibido mucha atención por su papel importante en
los aspectos médicos del trastorno. Mutaciones heterocigotas dentroTBX1se han identificado en
pacientes con defectos similares a los que ocurren en aquellos con síndrome de Down 22q11.2
(Castellanos, Xie, Zheng, Cvekl y Morrow, 2014; Gong et al., 2001; Griffin et al., 2010; Ogata et al., 2014 ;
Pan et al., 2015; Stoller & Epstein, 2005; Torres-Juan et al., 2007; Xu et al., 2014; Yagi et al., 2003; Zweier,
Sticht, Aydin-Yaylagul, Campbell, & Rauch, 2007). Apoyando esto, y ocurriendo cronológicamente antes de
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que se descubrieran mutaciones en pacientes, los modelos de ratón en los queTbx1estaba inactivado
(Jerome & Papaioannou, 2001; Lindsay et al., 2001; Merscher et al., 2001). La inactivación de un alelo
resultó en defectos cardiovasculares leves, pero la inactivación de ambos alelos resultó en paladar
hendido, aplasia de las glándulas tímicas y paratiroideas, así como defectos cardiovasculares (Jerome &
Papaioannou, 2001; Lindsay et al., 2001; Merscher et al., 2001). ). Se generó una serie de alelos con
diferentes niveles de expresión deTbx1y se descubrió que el gen es muy sensible a cambios en el número
de copias, como lo que ocurre cuando se elimina un alelo en humanos (Baldini, 2006; Z. Zhang & Baldini,
2008). Curiosamente, se descubrió que diferentes tejidos y órganos tienen diferentes grados de
sensibilidad aTbx1dosis y sugiere que la regulación alterada de su expresión podría explicar la
variabilidad fenotípica en los pacientes (Z. Zhang y Baldini, 2008). Además, la sobreexpresión de humanos
o ratonesTbx1es capaz de rescatar genéticamente malformaciones que ocurren en modelos de deleción
de ratón equivalentes a la deleción de LCR22A-B (Lindsay et al., 2001; Merscher et al., 2001). El
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descubrimiento deTBX1como actor importante en los aspectos médicos de 22q11.2DS ha permitido la

exploración de vías genéticas aguas arriba y aguas abajo de TBX1necesario para el desarrollo
embrionario normal (Ivins et al., 2005; Liao et al., 2008).

En los mamíferos,Tbx1se expresa en las células embrionarias que formarán la región craneofacial, el
timo y las glándulas paratiroides, el arco aórtico y el tracto de salida cardíaco. Estas son las estructuras
afectadas en 22q11.2DS y enTbx1Pérdida de función en embriones de ratón. ElTbx1 Las células que
expresan se encuentran dentro del aparato faríngeo embrionario (Figura 2), que es una estructura que
formará branquias en los peces pero que se remodela dramáticamente en los mamíferos.Tbx1 se
expresa y funciona en las tres capas germinales del aparato faríngeo, a saber, el endodermo (Arnold et
al., 2006; Jackson, Kasah, Mansour, Morrow y Basson, 2014; Z. Zhang et al., 2005), mesodermo ( Z. Zhang,
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Huynh y Baldini, 2006) y ectodermo (Z. Zhang et al., 2005). Estas células comunican señales a las células
de la cresta neural. Las células de la cresta neural comprenden una población de células que se
delaminan y migran desde el tubo neural. Estas células contribuyen de manera importante a la
morfogénesis de las estructuras afectadas en 22q11.2DS (Calmont et al., 2009). Esto ilustra la
complejidad de las interacciones tisulares que se requieren para la morfogénesis de las estructuras
derivadas del aparato faríngeo (Papangeli & Scambler, 2013). Recientemente, se descubrieron genes
diana transcripcionales directos de la proteína TBX1 y se descubrió un vínculo con la modificación de la
cromatina en relación con

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Se identificó TBX1 (Baldini, Fulcoli e Illingworth, 2017; Fulcoli et al., 2016). Este trabajo ha llevado a la
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hipótesis de que la inhibición de las histonas desmetilasas podría rescatar el fenotipo de enfermedad
coronaria enTbx1pérdida de función de los embriones (Baldini et al., 2017; Fulcoli et al., 2016).

AdemásTBX1, hay otro gen que puede contribuir a los hallazgos médicos en 22q11.2DS y el gen se
denominaCRKL(CRK como protooncogén, proteína adaptadora). CRKLse asigna a la región LCR22C-D y
codifica una proteína adaptadora citoplasmática involucrada en la señalización del factor de crecimiento.
crcles necesario para el desarrollo del timo y las glándulas paratiroides, el arco aórtico y el corazón (Guris,
Duester, Papaioannou e Imamoto, 2006; Guris, Fantes, Tara, Druker e Imamoto, 2001; Moon et al., 2006).
De interés, la inactivación de ambos alelos decrclen el ratón produce defectos similares a los delTbx1
ratones mutantes nulos. Ratones que tienen un alelo deTbx1ycrclinactivados juntos tienen defectos
similares a los de los pacientes con SD 22q11.2 (Guris et al., 2006; Guris et al., 2001). Esto apoya la idea de
que los dos genes actúan en la misma vía genética. A diferencia deTbx1, cuya expresión está restringida
en células y tejidos específicos,crclse expresa de forma ubicua en todas las células (Guris et al., 2001). Se
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plantea la hipótesis de queTbx1actúa aguas arriba delfgf8(factor de crecimiento de fibroblastos 8), gen
del factor de crecimiento, y esto activaCRKLen las células de la cresta neural y conduce a la activación de
la señalización descendente (Moon et al., 2006). Recientemente, se encontró que la hemicigosidad de
CRKLcontribuye al desarrollo del tracto genitourinario en humanos y modelos animales, incluido el riñón
(Haller, Mo, Imamoto y Lamb, 2017; López-Rivera et al., 2017). Aunque estos no se consideran los
defectos más comunes en el síndrome 22q11.2, ocurren con más frecuencia que en la población general.
Además de los genes codificantes, los genes no codificantes, como los miARN, también podrían contribuir
a la etiología del síndrome 22q11.2DS.

Los miARN son pequeños ARN no codificantes que regulan la expresión de genes diana uniéndose a sitios
específicos en los ARN mensajeros que provocan la represión de la traducción o la degradación. Otro gen
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importante necesario para el desarrollo o la función cardiovascular y cerebral es DGCR8[Región crítica 8

de DiGeorge; (Chapnik, Sasson, Blelloch y Hornstein, 2012; Earls et al., 2012; Sellier et al., 2014)]. Este gen
codifica una subunidad de un complejo de microprocesador que media en la biogénesis de los miARN
(Gregory et al., 2004). Además, hay varios genes de miARN que se asignan a la región 22q11.2 (Figura 1) y
aún no se han estudiado en detalle. Otro gen potencialmente relevante esHIC2(Hipermetilado En Cáncer
2). HIC2se asigna a una pequeña región genómica única cerca del extremo distal de LCR22D y
generalmente no se elimina en los pacientes. Sin embargo, algunos individuos tienen deleciones atípicas
más largas en LCR22D que se extienden más alláHIC2(Dykes et al., 2014).HIRATambién es de interés
porque codifica un componente de un complejo proteico que deposita la histona variante H3.3 en
regiones reguladoras de genes, modulando así la expresión génica (Dilg et al., 2016; Farrell et al., 1999;
Majumder, Syed , Joseph, Scambler y Dutta, 2015; H. Zhang et al., 2017). Apoyando una posible función
relevante, inactivación condicional deHiraen células del mesodermo de ratón causa defectos cardíacos
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(Manchineella, Thrivikraman, Basu y Govindaraju, 2016).

Genes en 22q11.2 que afectan el cerebro o el comportamiento.

Aún se está dilucidando la importancia relativa de genes individuales en el cromosoma 22q11.2 que
contribuyen a los problemas cognitivos y conductuales en los pacientes. Los genes en la región anidada
LCR22A-B se han evaluado más ampliamente que los de la región distal LCR22B-

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Región D. La región LCR22A-B se identificó como la región más pequeña de superposición entre los tipos
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de deleción en pacientes con SD 22q11.2 que presentan las manifestaciones típicas del SD 22q11.2,
incluida la esquizofrenia (Karayiorgou et al., 1995). Los pacientes con deleciones de LCR22B-D o CD solo se
han identificado recientemente debido a la utilización clínica de microarrays para pruebas genéticas.
Debido al menor número de casos caracterizados, no se sabe si la esquizofrenia es una característica
importante en estos pacientes. Identificar qué genes contribuyen a estas anomalías ha sido un desafío
porque la gran mayoría de los genes en la región LCR22A-B se expresan en el cerebro (Maynard et al.,
2003). En los seres humanos, el gen mejor estudiado para detectar tales déficits esCOMT(Catecol-O-
metiltransferasa). La proteína COMT tiene un papel fundamental en el metabolismo del neurotransmisor
dopamina. Además, existe una variante de codificación común, denominada Val158Met, que afecta la
actividad enzimática (Li et al., 1996). Si bien algunos estudios apoyan el papel de la actividad enzimática
reducida deCOMTcausar déficits cognitivos y/o conductuales, otros no, y la importancia de esta variación
funcional enCOMTsigue siendo controvertido (Armando, Papaleo y Vicari, 2012; Franconi et al., 2016).
Otro gen que ha sido ampliamente estudiado en humanos esPRODH, que codifica la prolina
Autor Manuscrito

deshidrogenasa que convierte la prolina en glutamato, implicada en la neurotransmisión. Como es cierto

paraCOMT, el rol dePRODHaún no es definitivo (Carmel et al., 2014; Radoeva et al., 2014; Zarchi et al.,
2013). Se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido que ocurren comúnmente en genes
adicionales en pacientes con esquizofrenia, pero la mayoría de los estudios fueron de tamaño pequeño y
algunos de los hallazgos no se replicaron. Otro gen que vale la pena mencionar esPIK4CA. Este gen
codifica la fosfatidilinositol 4-quinasa alfa y se ha considerado un candidato para la esquizofrenia, aunque
esta posibilidad sigue siendo controvertida (Ikeda et al., 2010; Vorstman et al., 2009). Además, el gen se
mapea fuera de la región LCR22A-B, considerada la región crítica para la esquizofrenia en 22q11.2. Es
necesario realizar más estudios en pacientes con deleciones LCR22B-D o CD para comprender la función
de los genes en esta región como factores de riesgo de esquizofrenia.
Autor Manuscrito

Los genes de la región LCR22A-B se han evaluado cuidadosamente en modelos de ratón para determinar
su posible papel en el desarrollo o la función del cerebro (Karayiorgou & Gogos, 2004; Wang, Bryan,
LaMantia, & Mendelowitz, 2017). Los genes de interés necesarios para la función cerebral o conductual en
modelos de ratón sonZdhhc8(Dedo de zinc tipo DHHC que contiene 8; (Mukai et al., 2004)), Ranbp1
(Proteína de unión a GTPasa Ran; (Paronett, Meechan, Karpinski, LaMantia y Maynard, 2015),Rtn4r
(Receptor de reticulón 4; NOGOR; (R. Hsu et al., 2007; Kimura et al., 2017)), ydgcr8(Diamantopoulou et al.,
2017; Eom, Bayazitov, Anderson, Yu y Zakharenko, 2017; Fenelon et al., 2011; Stark et al., 2008). Se ha
apreciado recientemente en modelos de ratón que genes importantes para la función mitocondrial tienen
un papel en la etiología de la esquizofrenia (Devaraju y Zakharenko, 2017; Meechan, Maynard, Tucker y
LaMantia, 2011) y, específicamente, por ejemplo,Mrpl40[Proteína 40 de la subunidad ribosómica grande
mitocondrial; (Devaraju et al., 2017)]. Es necesario seguir trabajando para comprender la importancia
Autor Manuscrito

relativa de estos genes en los humanos.

Descubrimiento de mutaciones recesivas en 22q11.2

A lo largo de los años, se han identificado algunos sujetos con hallazgos clínicos inusuales que
coexisten con los fenotipos principales de 22q11.2DS. Una posible explicación es que hay una
mutación en un gen en el alelo haploide restante de 22q11.2 que resulta en la co-

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aparición de un trastorno recesivo. Esta explicación es exactamente lo que se ha encontrado que ocurre
Autor Manuscrito

en algunos pacientes con SD22q11.2 que también tienen fenotipos atípicos. Se ha identificado que varios
genes dentro de la región eliminada albergan mutaciones autosómicas recesivas y se enumeran en la
Tabla 1. Cinco genes,PRODH(Afenjar et al., 2007; Bender et al., 2005; Efron, 1965; Goodman, Rutberg, Lin,
Pulver y Thomas, 2000; Jacquet et al., 2003; Jacquet et al., 2002),SLC25A1[Portador familiar de solutos 25
miembro 1 (Edvardson et al., 2013; Majd, King, Smith y Kunji, 2018; Nota et al., 2013)],CDC45[Ciclo de
división celular 45; (Fenwick et al., 2016)],GP1BB[Subunidad beta de plaquetas de glicoproteína 1b;
(Budarf et al., 1995; Hayashi & Suzuki, 2000; Kato et al., 2003; Kunishima et al., 2013; Lawrence,
McDonald-McGinn, Zackai, & Sullivan, 2003; Ludlow et al., 1996; Roth, 1996; Tang et al., 2004)] yTANGO2
[Homólogo 2 de organización de transporte y golgi; (Kremer et al., 2016; Lalani et al., 2016)], mapa de la
región LCR22A-B. Además de las mutaciones que ocurren en el otro alelo en pacientes con SD 22q11.2, se
ha informado que otros pacientes tienen mutaciones puntuales en ambos alelos pero no portan la
deleción (Tabla 1). Cada trastorno recesivo tiene sus propios hallazgos clínicos característicos, como se
enumeran en la Tabla 1.BUFANDA2[Miembro 2 del receptor depurador de clase F; (Bedeschi et al., 2010)]
Autor Manuscrito

se asigna a la región LCR22B-C, mientras queSNAP29 [Proteína 29 asociada a sinaptosoma; (T. Hsu et al.,
2017; McDonald-McGinn et al., 2013; Sprecher et al., 2005)] se asigna a la región LCR22C-D. Aparte de
estos síndromes de defectos de nacimiento, la pérdida somática de heterocigosidad de un alelo y una
mutación de pérdida de función en LZTR1por otro lado, el alelo predispone a los individuos a un
trastorno hereditario de schwannomas múltiples (Piotrowski et al., 2014).

Estos hallazgos de trastornos recesivos y una posible condición somática dominante confirman que las
anomalías fenotípicas extremas observadas en un subconjunto de pacientes con 22q11.2DS pueden
deberse a mutaciones en el alelo no eliminado, lo que lleva a desenmascarar condiciones adicionales.
También es posible que mutaciones o variaciones menos graves en el alelo restante puedan contribuir a
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la variabilidad fenotípica en 22q11.2DS. Por otro lado, las mutaciones recesivas en genes esenciales
probablemente causarían una letalidad embrionaria temprana, que no podríamos identificar en la
población humana.

Variabilidad fenotípica y 22q11.2DS.

Una de las características más desafiantes de 22q11.2DS es su variabilidad fenotípica, a pesar de que la mayoría
de los pacientes tienen el mismo tamaño, una deleción de 3 Mb. Por ejemplo, entre el 60% y el 70% tienen

cardiopatía congénita, que incluye muchas anomalías diferentes del arco aórtico y/o del tracto de salida cardíaco

(Goldmuntz et al., 1993; McDonald-McGinn et al., 2015; Swillen & McDonald-McGinn, 2015) . Otras características

comunes incluyen hendidura del paladar muscular/disfunción velofaríngea, anomalías endocrinas que incluyen

hipocalcemia, enfermedad de la tiroides y deficiencia de la hormona del crecimiento, inmunodeficiencia/

Autor Manuscrito

enfermedad autoinmune, problemas gastroenterológicos, anomalías esqueléticas como escoliosis, así como

déficits neuropsiquiátricos y cognitivos. Como se mencionó anteriormente, la esquizofrenia ocurre en el 25% de

las personas que padecen el trastorno (Bassett y Chow, 1999; Murphy et al., 1999). El análisis de 21.094 casos

con esquizofrenia y 20.227 controles sin enfermedad psiquiátrica identificó la eliminación de 22q11.2 como la

variación del número de copias asociada más significativamente (Marshall et al., 2017). La deleción 22q11.2 es la

variación patógena más común en el número de copias.

Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

 Morrow et al. Página 8

asociado con la esquizofrenia. A pesar de esto, la mayoría de los pacientes con síndrome de Down 22q11.2 no desarrollan
Autor Manuscrito

esquizofrenia.

Una posible explicación a la expresión fenotípica alterada de los trastornos médicos y de conducta, es la
existencia de otras variaciones genéticas en el genoma, además de las deleciones, que actúan como
modificadores. Otra posible explicación es la aparición de eventos estocásticos durante la embriogénesis
y una tercera es la existencia de exposiciones ambientales aún desconocidas durante el embarazo. Es
interesante señalar que los gemelos monocigóticos con DS 22q11.2 suelen tener características
discordantes (Fryer, 1996; Goodship, Cross, Scambler y Burn, 1995; Halder, Jain, Chaudhary y Varma, 2012;
Hatchwell, 1996; Lu, Chung, Hwang, & Chien, 2001; McDonald-McGinn et al., 2001; Rauch et al., 1998;
Singh, Murphy, & O'Reilly, 2002; Vincent et al., 1999; Yamagishi et al., 1998). Esto implica que los eventos
estocásticos, la variación epigenética en el embarazo o las mutaciones somáticas también contribuyen a
la variación.
Autor Manuscrito

Entre las posibilidades, es posible probar la identificación de modificadores genéticos en el alelo 22q11.2

restante o en otra parte del genoma en cohortes de tamaño suficiente de individuos afectados. Esto puede

resultar útil para identificar modificadores de cardiopatías congénitas porque este fenotipo suele estar

disponible para los pacientes y se identifica poco después del nacimiento. Para ello, en primer lugar, las
mutaciones en la región codificante deTBX1se descartaron como factores que influyen en los fenotipos

cardiovasculares en una gran cohorte de pacientes con SD 22q11.2 (T. Guo et al., 2011).

En términos de factores genéticos, una categoría obvia a investigar es la presencia de variaciones de

número de copias de gran tamaño (CNV) en el segundo impacto. Las CNV pueden contener genes cuya
función es sensible al número de copias de diversos fenotipos. Algunos pueden actuar en la misma vía
genética que los genes 22q11.2 y exacerbar o suprimir fenotipos individuales. Las matrices Affymetrix 6.0
en casi mil sujetos con 22q11.2DS revelaron una duplicación común de CNV que contenía elSLC2A3
Autor Manuscrito

(miembro 2 de la familia de portadores de solutos 3) en individuos con SD 22q11.2 con cardiopatía

congénita en comparación con aquellos con la afección pero con estructuras cardíacas y/o del arco
aórtico normales (Mlynarski et al., 2015). El análisis de CNV raras que alteran el riesgo de anomalías
cardiovasculares ha sido más desafiante, sin una mayor carga específica de CNV, pero es posible, cuando
se toman en conjunto, que las CNV que albergan genes importantes para el desarrollo cardiovascular
desempeñen un papel en esta población sensibilizada (Mlynarski et al. ., 2016). Recientemente, se
demostró que las CNV raras contribuyen a la esquizofrenia y al síndrome de Down 22q11.2 (Bassett et al.,
2017).

La secuenciación completa del exoma en 184 individuos con SD22q11, en los cuales aproximadamente la mitad tenía

anomalías cardíacas graves y la otra mitad no tenía ningún defecto, identificó genes importantes para la modificación

de la cromatina como riesgo alterador (T. Guo et al., 2015), así como genes adicionales con posibles alteraciones raras.

variantes dañinas para el desarrollo cardíaco (Lin, Zhang, Cai, Morrow y Zhang, 2017). Actualmente se está llevando a
Autor Manuscrito

cabo el examen de la secuencia del genoma completo (WGS) en más de 1500 sujetos con síndrome de Down 22q11.2

para identificar factores genéticos de cardiopatías congénitas y esquizofrenia (Gur et al., 2017). La disponibilidad de

WGS permitirá a los científicos identificar variaciones de nucleótidos únicos comunes y raras en regiones codificantes y

no codificantes, así como CNV de segundo impacto, grandes o más pequeñas, que sirven como modificadores. Se

puede plantear la hipótesis de que algunos de los genes o regiones reguladoras que se descubrirán probablemente

interactúen con genes que están eliminados hemicigóticamente en la región 22q11.2.

Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

 Morrow et al. Página 9

CONCLUSIONES
Autor Manuscrito

Tras el descubrimiento de la deleción 22q11.2 en pacientes, hace casi 40 años, todavía queda mucho
que aprender sobre los aspectos moleculares de la enfermedad. Esto incluye esfuerzos para determinar
el mecanismo de las deleciones del cromosoma 22q11.2 que podrían conducir al desarrollo de mejores
métodos de detección clínica y a la comprensión de los genes responsables de los fenotipos típicos y
atípicos. Además, 22q11.2DS sirve como modelo para comprender cómo la genética y el medio
ambiente pueden modificar el fenotipo.

AGRADECIMIENTOS
Nos gustaría agradecer a las familias con SD 22q11.2 que han participado en estudios de genética molecular. Este
trabajo fue apoyado por subvenciones NIH R01 HL084410 (BSE, BEM, DMM), P01 HD070454 (BSE, BEM, DMM), MH087636
(BSE, DMM), U01 MH101720 (BSE, DMM, JV), R01 HL132577 (BEM) y una beca de la Fundación Leducq (BEM, PJS). Este
trabajo también fue financiado por la British Heart Foundation, PG/09/065/27893 (PJS). Este trabajo fue posible gracias a
subvenciones de KUL PFV/10/016 SymBioSys, GOA/12/015 G.0E1117N, la Fundación Jerome Lejeune (proyecto #1665) a
Autor Manuscrito

JRV. No tenemos conflictos de intereses que declarar.

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Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

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Figura 1. La región 22q11.2.

Esta imagen fue modificada a partir de una imagen publicada anteriormente (McDonald-McGinn et al., 2015). La
Autor Manuscrito

región 22q11.2 de 3 Mb (ensamblaje hg19, coordenadas) se muestra como una línea que abarca la región

22q11.2, distal al centrómero (Cen) y alberga cuatro conjuntos de repeticiones de copia bajas (LCR22),

denominadas LCR22A, -B. , -C y –D (cuadros grises). La posición de las sondas de diagnóstico clínico, N25 y

TUPLE, para fluorescencia clínica.en el lugarSe muestran las pruebas de hibridación (FISH) (cuadros verdes). La

mayoría de los genes codificantes y no codificantes conocidos que abarcan el intervalo se muestran debajo de la

línea que representa la región 22q11.2.TBX1está indicado en fuente azul. Los genes asociados con condiciones

genéticas recesivas se indican en fuente roja. Los genes no codificantes se indican con una estrella. Se indican el

tamaño y la posición de las eliminaciones 22q11.2 (cuadros grises). La frecuencia de las eliminaciones se obtuvo

de McDonald-McGinn y colegas en la edición especial del AJMG.

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Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

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Figura 2. Desarrollo embrionario del aparato faríngeo en estructuras adultas.

Caricatura de una vista lateral de un embrión de ratón en la etapa del día (E) 10.5 en desarrollo. La cabeza se

muestra en la parte superior y la cola se puede visualizar mientras gira alrededor del cuerpo del embrión. El

aparato faríngeo está resaltado en azul claro con arcos individuales (PA) y sus estructuras derivadas indicadas en
Autor Manuscrito

el lado izquierdo (flechas). Se indican el tracto de salida (OFT), el ventrículo derecho (RV), la extremidad anterior

(FL) y la extremidad posterior (HL). Las células migran desde el aparato faríngeo hacia la OFT cardíaca para

formar la aorta y el tronco pulmonar durante las últimas etapas de la embriogénesis.

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Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

 Autor Manuscrito Autor Manuscrito Autor Manuscrito Autor Manuscrito

Tabla 1.
Mutaciones recesivas en genes de la región 22q11.2.

Cada gen se enumera con respecto a la ubicación del mapa y a la posición de los LCR22. Las coordenadas genómicas en el ensamblaje del genoma hg19 se enumeran en la
segunda columna. El nombre del síndrome genético causado por mutaciones recesivas aparece al igual que el número de herencia mendeliana en el hombre (MIM) en línea. Se
Morrow et al.

muestran los rasgos clínicos característicos de cada trastorno. Las referencias utilizadas para crear la tabla se enumeran por PMID (PubMed ID) en la columna de la derecha y
se citan en el texto.

Nombre del gen Posición del mapa (montaje hg19) nombre de la enfermedad número de MIM Mutación 22q11.2DS+ fenotipo PMID
AB; (Cro 22:18,900,287–18,924,066) Hiperprolinemia tipo 1 239500 SÍ Déficits neurológicos, retraso 11196113;
psicomotor, hipotonía, convulsiones. 12217952;
12525555;
PRODH
14290545;
15662599;
17412540

SLC25A1 AB (Cro. 22:19.163.088–19.166.338) Síndrome D2L2AD 615182 SÍ Encefalopatía, debilidad muscular 23393310, 23561848, 29031613
grave, convulsiones, dificultad
respiratoria, desarrollo psicomotor
deficiente, muerte prematura.

CDC45 AB (Cro. 22:19.467.414–19.508.135) Síndrome de Meier-Gorlin 7 617063 NO Craneosinostosis, ano imperforado, 27374770
anomalías de las extremidades, baja estatura,
ausencia de rótula y microtia.

GP1BB AB; (Cro 22:19,705,992–19,712,297) Síndrome de Bernard-Soulier 231200 SÍ Enfermedad hematológica; 8952885;
trombocitopenia; 10805283;
aumento de megacariocitos 23566026

TANGO2 AB (chr 22:20,008,631–20,053,447) Síndrome MECRCN 616878 NO Crisis metabólicas recurrentes con 26805781;
encefalocardiomiopatía que incluye 26805782
rabdomiólisis, neurodegeneración,
pérdida de audición, enfermedad de la
tiroides, hipoglucemia, convulsiones,
distonía y muerte súbita.

Am J Med Genet A. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 01 de Octubre.

BUFANDA2 antes de Cristo (Cro. 22:20.778.874–20.792.146) van den Ende-Gupta 600920 SÍ Aracnodactilia contractual, clavículas 22140376
síndrome en gancho, luxaciones articulares y
blefarofimosis.

SNAP29 CD (chr 22:21,213,292–21,245,501) Síndrome de CEDNIK 609528 SÍ Disgenesia cerebral, neuropatía, 15968592;
ictiosis y queratodermia. 23231787;
29051910
Página 21