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Recibido: 2 diciembre 2021 | Revisado: 21 de marzo de 2022 | Aceptado: 4 abril 2022

DOI: 10.1002/mgg3.1955

ARTÍCULO ORIGINAL

Características moleculares y neurológicas del síndrome MELAS

en pacientes pediátricos: serie de casos y revisión de la literatura

Lydia M. Semilla1 |andres decano2,3 |Deepa Krishnakumar4|poe phyu5|

Rita Horvath2 |Pooja Devi Harijan4
1Facultad de Medicina Clínica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

2Departamento de Neurociencia Clínica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

3Departamento de Histopatología, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, Reino Unido

4Departamento de Neurociencias Pediátricas, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, Reino Unido

5Departamento de Neurorradiología Clínica, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, Reino Unido

Correspondencia
Pooja Devi Harijan, Departamento de Neurología Abstracto
Pediátrica, Fideicomiso de la Fundación NHS de los Fondo:El síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes
Hospitales de la Universidad de Cambridge,
cerebrovasculares (MELAS) es una de las enfermedades mitocondriales más conocidas y la mayoría de
Cambridge, Reino Unido.

Correo electrónico: los casos se atribuyen a m.3243A>G. Los pacientes con el síndrome MELAS típicamente se presentan en
pooja.harijan@addenbrookes. nhs.uk las dos primeras décadas de vida con un fenotipo amplio y multisistémico que presenta

predominantemente manifestaciones neurológicas, episodios similares a un accidente cerebrovascular.

Información de financiación

RH es un investigador de Wellcome Sin embargo, se ha observado una marcada variabilidad fenotípica entre los pacientes pediátricos, lo
Trust (109,915/Z/15/Z), que recibe que crea un desafío clínico y retrasa los diagnósticos.
apoyo del Medical Research Council
(UK) (MR/N025431/1 y MR/ Métodos:Se realizó una revisión de la literatura de pacientes pediátricos con síndrome MELAS y
V009346/1), el Consejo Europeo de un análisis retrospectivo en un centro de neurología pediátrica terciaria del Reino Unido.
Investigación (309548), Newton Fund
Resultados:En esta serie de casos se incluyeron tres niños. Todos los pacientes presentaron
(Reino Unido/Turquía, MR/N027302/1),
Addenbrookes Charitable Trust (G100142), convulsiones y cambios en la RM que no se limitaron a un solo territorio vascular. La
Evelyn Trust, Stoneygate Trust, Lily heteroplasmia sanguínea varió considerablemente y un paciente requirió una biopsia muscular.
Foundation y un MRC premio estratégico
Según una revisión de la literatura de 114 pacientes, la edad media de presentación es de 8,1
para establecer un Centro Internacional de
Medicina Genómica en Enfermedades años y las convulsiones son la manifestación más frecuente de los episodios similares a un
Neuromusculares (ICGNMD) MR/ accidente cerebrovascular. La heteroplasmia es más alta en un tejido que no sea sangre en la
S005021/1. Esta investigación fue apoyada
mayoría de los casos. Conclusión:El umbral para investigar el síndrome MELAS en niños con
por el NIHR Cambridge Biomedical
Research Center (BRC-1215-20,014). Las síntomas neurológicos sospechosos debe ser bajo. Si el análisis de sangre m.3243A>G es
opiniones expresadas son las de los
negativo, pero la sospecha clínica sigue siendo alta, se deben considerar pruebas invasivas o un
autores y no necesariamente las del NIHR o
el Departamento de Salud y Atención
interrogatorio adicional del genoma mitocondrial.
Social.

Rita Horvath y Pooja Devi Harijan autoría principal conjunta.

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de laAtribución de Creative CommonsLicencia, que permite su uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que se cite
debidamente la obra original.
© 2022 Los autores.Genética Molecular y Medicina Genómicapublicado por Wiley Periodicals LLC.

Mol Genet Genomic Med.2022;10:e1955. wileyonlinelibrary.com/journal/mgg3 | 1 de 13

https://doi.org/10.1002/mgg3.1955
2 de 13|
PALABRAS CLAVE
encefalopatía, genética, acidosis láctica, m.3243A>G, síndrome MELAS, enfermedad mitocondrial, neurología
pediátrica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares
1|INTRODUCCIÓN
Las enfermedades mitocondriales se caracterizan por el
deterioro de la vía de fosforilación oxidativa (OXPHOS), que
genera trifosfato de adenosina (ATP) (Schon et al.,2020). Los
componentes vitales de esta vía están codificados por los
genomas mitocondrial y nuclear; Las enfermedades
mitocondriales pueden surgir de mutaciones en el ADN
mitocondrial (ADNmt) o en el ADN nuclear (ADNn). Las
enfermedades mitocondriales pueden, por lo tanto, exhibir
cualquier patrón de herencia: transmisión materna atribuible a
mutaciones del mtDNA; herencia autosómica o ligada al
cromosoma X de mutaciones del ADNn; y las mutaciones de
novo pueden surgir en cualquier genoma (Gorman et al.,2016).
Las enfermedades mitocondriales son impulsadas en gran medida
por un estado crónico de privación de energía, ya que las mitocondrias
disfuncionales no pueden generar suficiente ATP para satisfacer las
demandas de energía de las células (Gorman et al.,2016). Estas
enfermedades son clínicamente heterogéneas; debido a la naturaleza
ubicua de las mitocondrias, pueden afectar los procesos dependientes de
la energía en casi cualquier tejido del cuerpo (Gorman et al.,2016). Por lo
general, los tejidos con una mayor demanda de energía son los más
afectados. En consecuencia, las enfermedades mitocondriales se
encuentran entre las causas más comunes de enfermedades metabólicas
y neurológicas hereditarias (Gorman et al.,2016; Mc Farland et al.,2010).
El fenotipo clínico de los pacientes con mutaciones en el
mtDNA también está influenciado por la heteroplasmia, la
presencia de una mezcla de genomas mitocondriales mutados y
de tipo salvaje dentro de las células individuales que surge de la
distribución aleatoria de las mitocondrias en la segregación
mitótica (Schon et al.,2020). La relación entre el ADNmt mutante
y el natural influye en la medida en que una célula, y de hecho
un órgano, muestra el fenotipo de la enfermedad (Schon et al.,
2020). La heterogeneidad clínica entre las enfermedades
mitocondriales plantea un desafío importante para llegar a un
diagnóstico (Lucy Raymond et al.,2018).
Dado que la secuenciación de última generación del ADN de las muestras
de sangre de los pacientes se ha convertido en la herramienta de diagnóstico
de primera línea (Lucy Raymond et al.,2018), debemos asegurarnos de que las
variantes causales de mtDNA no se pasen por alto debido a la baja
heteroplasmia en la sangre. Por lo tanto, en algunos casos, aún puede ser
necesario el análisis inmunohistoquímico y genético de la biopsia muscular.
Ciertas características clínicas y moleculares asociadas con
enfermedades mitocondriales pueden agregarse en síndromes
discretos (Schon et al.,2020). Una de las enfermedades
mitocondriales mejor descritas es la mitocondrial.
SEMILLA et al.
encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios similares a
accidentes cerebrovasculares (MELAS). El síndrome MELAS se
describió por primera vez en 1984 cuando Pavlakis et al. informó
una serie de pacientes con esta tríada de características clínicas
(Pavlakis et al.,1984). La primera causa molecular del síndrome
MELAS se estableció en 1990: una mutación puntual de adenina
a guanina en la posición altamente conservada m.3243 en el
genoma mitocondrial, en elMT-TL1gen (OMIM *590050) (Goto et
al.,1990; Kobayashi et al.,1990; Instituto McKusick-Nathans de
Medicina Genética,2022). Esta mutación es responsable de ~80%
de los casos de síndrome MELAS (Goto et al.,1990), y la mayoría
de las mutaciones causales restantes ocurren en otros loci en el
genoma mitocondrial.
Más de 16 de cada 100.000 personas portan el
mutación m.3243A>G (Majamaa et al.,1998), sin embargo, el
síndrome MELAS tiene una prevalencia de solo 0,18 por
100.000 (Yatsuga et al.,2012). Los portadores de m.3243A>G
son clínicamente heterogéneos. Sus fenotipos constituyen
un amplio espectro que va desde asintomáticos hasta estar
afectados por una de las varias enfermedades, como la
diabetes y la sordera hereditarias maternas (MIDD) (van den
Ouweland et al.,1992), oftalmoplejía externa progresiva
crónica (CPEO) (Sotiriou et al.,2009) y síndrome MELAS.
Los criterios de diagnóstico clínico para el síndrome MELAS se publicaron
por primera vez en 1992 (Hirano et al.,1992). Las características clave
incluyeron: un episodio similar a un accidente cerebrovascular antes de los 40
años de edad; encefalopatía caracterizada por convulsiones o demencia; y
acidosis láctica o fibras rojas rasgadas (RRF) en la biopsia muscular. Los criterios
de diagnóstico publicados más recientemente estratifican a los pacientes según
la presencia de características clínicas de episodios similares a un accidente
cerebrovascular y evidencia de disfunción mitocondrial (Yatsuga et al.,2012).
2| MÉTODOS
2.1| Cumplimiento ético
Los pacientes y sus familiares han dado su consentimiento para
el estudio 'Genotipo y fenotipo en enfermedades neurológicas
hereditarias' (REC número 13/YH/0310).
2.2|Series de casos
Un análisis retrospectivo de pacientes pediátricos con síndrome
MELAS registrados en los Hospitales de la Universidad de Cambridge
SEMILLA et al.
NHS Foundation Trust se realizó. Los pacientes fueron identificados
enviando un correo electrónico a todos los consultores de neurología
pediátrica y genética clínica. Inicialmente se identificaron un total de cinco
pacientes (Figura 1a). Dos pacientes fueron excluidos de la serie de casos:
un paciente había sido identificado como portador de m.3243A>G en el
cribado en cascada tras un diagnóstico de MIDD en su abuela materna y
estaba asintomático; no había suficientes registros médicos disponibles
para el otro paciente (Figura 1a). Se revisaron cartas médicas, notas de
pacientes hospitalizados, informes de secuenciación genética,
resonancias magnéticas cerebrales y diapositivas de histología de
biopsias musculares para los tres pacientes.
2.3|Revisión de literatura
Se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva de informes de casos
indexados en PubMed de pacientes pediátricos con síndrome MELAS.
Se buscó el término “Niño MELAS*” y el filtro de tipo de artículo se
configuró solo para informes de casos. La búsqueda arrojó 239
resultados (Figura 1b). Las entradas de PubMed que no informaron
casos clínicos, proporcionaron información insuficiente, no estaban
escritas en inglés, informaron pacientes adultos o informaron
pacientes con síndromes similares a MELAS, síndromes de
superposición de MELAS o una enfermedad que no era el síndrome
de MELAS fueron excluidos de análisis posteriores (Figura 1b). Las
características moleculares y neurológicas de 114 pacientes
pediátricos con síndrome MELAS se informaron a partir de un
análisis de texto completo de 92 artículos.
FIGURA 1Diagramas de flujo PRISMA que muestran la selección de casos pediátricos del síndrome MELAS de (a) Cambridge University Hospital NHS
Foundation Trust incluidos en la serie de casos, y (b) la búsqueda en PubMed incluida en la revisión de la literatura
| 3 de 13
3 | RESULTADOS
3.1| Series de casos
Aquí presentamos una serie de tres pacientes pediátricos
con síndrome MELAS (tabla 1).
3.1.1|Caso 1
Varón de 15 años que consulta por cefalea de 5 días de evolución
y vómitos de 1 día de evolución, con antecedentes de dificultad
de coordinación, talla baja, hipoacusia neurosensorial e
hipertensión limítrofe. El desarrollo temprano fue normal.
Durante el ingreso empeoraron las cefaleas y tuvo episodios de
pérdida de visión unilateral y desviación de los ojos con la cabeza
inclinada. El electroencefalograma mostró convulsiones focales
subclínicas y las resonancias magnéticas cerebrales en serie
mostraron el desarrollo y la resolución de anomalías de la señal
en los lóbulos temporal medial derecho, temporal lateral
derecho y temporal lateral izquierdo durante 6 meses.Figura 2).
Pruebas genéticas dirigidas a pacientes hospitalizados para
m.3243A>G y patógenos comunesPOLGmutaciones (OMIM
*174763) (Instituto de Medicina Genética McKusick-Nathans,
2022) reveló que m.3243A>G estaba presente con un 58 % de
heteroplasmia. Se realizó un cribado en cascada en la madre del
paciente, pero no se detectó la mutación en muestras de sangre
materna o de músculo esquelético.
 4 de 13 | SEMILLA et al.

3.1.2| Caso 2
Gastrointestinal
complicaciones
Una niña de 8 años con desarrollo temprano normal presentó
dolor de cabeza, vómitos y convulsiones focales que
respondieron a lorazepam intravenoso (IV). La resonancia
−
+
+
magnética cerebral inicial reveló anomalías de la señal en el
lóbulo occipital derecho (Figura 3ai). La secuenciación del
genoma completo (WGS) (umbral de informe del 15 %), que
disturbio

incluía el genoma mitocondrial, no arrojó anomalías y no había

Visual

antecedentes familiares de síndrome MELAS. La secuenciación

+
+
−

del ADN mitocondrial de muestras de sangre, orina y músculo

esquelético detectó una nuevaMT-ND1variante (m.3955G>C) al
Dolor de cabeza

13 % de heteroplasmia en sangre, 46 % en orina y 82 % en

músculo (OMIM *516000) (McKusick-Nathans Institute of Genetic
+
+
−

Medicine,2022). La biopsia de fibra muscular mostró

proliferación mitocondrial, un mecanismo compensatorio en las
LCR (1.1–2.2)

citopatías mitocondriales (Phadke,2017)––demostrado por la

acentuación subsarcolémica tras la tinción de SDH y NADH-TR (
Nuevo Méjico

Nuevo Méjico

Figura 3bi,Figura 3bii). Tras la tinción con COX-SDH, hubo una

4.5

ausencia de fibras positivas para SDH negativas para COX (Figura

3biii).
Plasma (0,6–2,5)
TABLA 1Resumen de las características clínicas de los pacientes con síndrome MELAS en la serie de casos en la presentación inicial

3.1.3|Caso 3
lactato

Aumentó
2.7
2.9

Una niña de 6 años presentó miopatía proximal, acidosis láctica,

retraso en el desarrollo neurológico, epilepsia y pérdida de
miopatía

visión. Los FRR clásicos se visualizaron en la biopsia muscular (

Figura 4bi) y la sección teñida con H&E mostró algunas fibras
punteadas basófilamente (Figura 4bii), indicativo de FRR
+
−
−

patológicos (Niu et al.,2017). Algunas fibras se tiñeron muy

convulsiones

débilmente para la citocromo oxidasa (datos no mostrados). Las

mitocondrias anormales se visualizaron en microscopía
+
+
+

electrónica (Figura 4c). Después de ningún patógeno común

POLGdetectadas las mutaciones, se realizó la secuenciación de
Años de edad)

todo el genoma mitocondrial. Esto reveló m.3243A>G en 'niveles

altos' en el músculo, aunque no había antecedentes familiares
de condiciones asociadas con esta mutación. A la edad de 15
15
8
6

años, desarrolló seudoobstrucción intestinal recurrente y se

sometió a una remodelación de yeyunostomía de emergencia,
'Niveles altos'

pero se deterioró en el postoperatorio con sospecha de

Músculo

Nuevo Méjico
heteroplasmia

perforación intestinal y sepsis intraabdominal que requirió una

82%

ileostomía en asa terminal. En el postoperatorio, la resonancia

magnética cerebral mostró una pérdida de volumen cerebral
Sangre

13%

generalizada severa, secundaria a encefalomalacia (Figura 4aii).

Desarrolló falla multiorgánica, shock cardiovascular y acidosis
m.3243A>G 58%

m.3243A>G NM

Abreviatura: NM, no medido.

láctica severa, y falleció.

m.3955G>C
Mutación

3.2|Revisión de literatura
Caso

Se identificaron en la literatura un total de 114 pacientes

1
2
3

pediátricos con síndrome MELAS. la edad media

SEMILLA et al. | 5 de 13

FIGURA 2Resonancias magnéticas cerebrales, vista

axial ponderada en T2 (primera fila) y DWI (segunda

fila), que muestran el desarrollo y la resolución de

anomalías de la señal dentro del (i) lóbulo temporal

medial derecho en la presentación inicial, (ii) lóbulo

temporal lateral derecho 4 meses después de la

presentación inicial , y (iii) lóbulo temporal lateral

izquierdo 5 meses después de la presentación inicial

FIGURA 3(a) Secuencias FLAIR axiales de resonancia magnética cerebral que muestran anomalías en la señal de desarrollo dentro de (i) el lóbulo occipital derecho al
ingreso, (ii) que progresaron al lóbulo occipital izquierdo 5 meses después, y (iii) progresaron aún más a los lóbulos temporal, ínsula y frontal derechos a más 6
meses después. (b) Diapositivas de histología de biopsia del cuádriceps izquierdo que demuestran acentuación subsarcolemal en (i) SDH y (ii) tinción de NADH
(aumento de × 40), y (iii) fibras musculares COX-negativas-SDH-positivas obvias en COX-SDH secuencial tinción

de presentación fue de 8,1 años (DE = 4,1), variando de 4 meses a 17 años.
Todos los casos en la literatura describieron características clínicas de episodios
similares a un accidente cerebrovascular. Sin embargo, en el 11% de los casos,
los déficits transitorios en la función neurológica se describieron simplemente
en lugar de etiquetarlos e informarlos explícitamente como un "episodio similar
a un accidente cerebrovascular".
La manifestación neurológica más prevalente de los episodios
tipo ictus fue la epilepsia o las convulsiones, que estuvieron
presentes en el 84% de los casos. Se informaron dolores de cabeza,
debilidad y alteraciones visuales en el 62% de los casos. La mitad de
los casos en la literatura mostró retraso en el desarrollo (50%) y poco
más de una cuarta parte informó déficit auditivo.
6 de 13|
(26%). Las siete características neurológicas estaban presentes en
sólo seis casos.
La mutación m.3243A>G se notificó en el 54 % de los casos y
las mutaciones enMT-TL1representó más de dos tercios (67%) de
los casos en total. Se informaron niveles de heteroplasmia en el
42% de los casos: heteroplasmia sanguínea en 38 casos y
heteroplasmia muscular en 30. Se informó heteroplasmia en una
variedad de otros tejidos, a saber, fibroblastos (norte=16) y orina
(norte=11), así como cabello, mucosa bucal y uñas, entre otros,
en una minoría de casos. En
SEMILLA et al.
FIGURA 4(a) Secuencias ponderadas en T2 de
resonancia magnética cerebral que muestran atrofia
generalizada progresiva y dilatación recíproca del
sistema ventricular durante 5 años: (i) 4 años después
de la presentación inicial; (ii) 9 años después de la
presentación inicial, luego de una segunda cirugía de
emergencia. Múltiples anomalías de señal antiguas
están presentes en los ganglios basales bilaterales,
los lóbulos occipitales bilaterales y la ínsula derecha.
(b) Diapositivas de histología de una biopsia
muscular:
(i) positividad de Gomori subsarcolemal
formando los RRF característicos de la
citopatía mitocondrial (x60 aumentos); (ii)
Tinción H&E que muestra fibras musculares,
con un borde circundante claro, que varían en
tamaño, así como punteado basófilo (x40
aumentos). (c) Microscopía electrónica con (i)
aumento de ×15 000 y (ii) aumento de ×40
000, ambos mostrando mitocondrias
subsarcolémicas con formas anormales
En un informe post-mortem, se midió la heteroplasmia en 10
órganos diferentes (Stenqvist et al.,2005).
La heteroplasmia más alta reportada en sangre fue la de
la mutación m.3271T>C a un nivel de 84.3% (Brisca et al.,2015
). Tres estudios informaron niveles homoplásmicos o casi
homoplásmicos de m.12146A>G (Calvaruso et al.,2011),
m.5541C>T (Hatakeyama et al.,2015), y m.3243A>T (Longo et
al.,2008) en el músculo. También se informó homoplasmia de
m.12146A>G en fibroblastos (Calvaruso et al.,2011). Los
niveles de heteroplasmia se informaron en ambos
SEMILLA et al.
sangre y músculo u otros tejidos para 30 casos. Se detectó una
heteroplasmia mayor en un tejido distinto de la sangre en el 87% de
los casos. Los detalles completos de las características moleculares y
neurológicas de los pacientes pediátricos con síndrome MELAS
informados en la literatura están disponibles enArchivo
complementario S1.
4|DISCUSIÓN
El síndrome MELAS típicamente se presenta en la niñez, y la
mayoría de los pacientes se presentan en las primeras dos
décadas de vida (Hirano & Pavlakis,1994; Pavlakis et al.,1984), a
una edad media de 8,1 años (SD = 4,1), y un segundo pico
después de los 40 años (El-Hattab et al.,2015).
Las características clínicas definitorias del síndrome MELAS son
neurológicas. Los episodios similares a los de un accidente
cerebrovascular se manifiestan típicamente con convulsiones (84 %),
alteraciones visuales (62 %), debilidad motora (62 %) y, a menudo, se
acompañan de dolor de cabeza migrañoso (62 %), a menudo con vómitos
(El-Hattab et al. ,2015; Ng et al.,2019; Ohno et al.,1997). Una quinta parte
de los pacientes pediátricos mostró estas cuatro características
neurológicas. Por lo general, hay una recuperación a corto plazo después
de un episodio similar a un accidente cerebrovascular, pero los déficits
neurológicos se acumulan con el tiempo y progresan hasta la demencia.
Además, el 26% de los casos en la literatura presentaba hipoacusia
neurosensorial. En contraste, en adultos esto se ha informado hasta en el
75% de los pacientes (Majamaa et al.,1998), comenzando levemente pero
progresando insidiosamente (Sproule & Kaufmann,2008).
Se observó que el desarrollo temprano normal era una
'manifestación cardinal' del síndrome MELAS en los criterios de
diagnóstico originales (Hirano et al.,1992). El análisis de Hirano et al.
de 69 casos adultos y pediátricos encontró que el 91 % tenía un
desarrollo temprano normal. Sin embargo, entre los pacientes
pediátricos revisados en la literatura, antes de presentar episodios
similares a un accidente cerebrovascular, solo el 50 % de los
pacientes había alcanzado los hitos de desarrollo apropiados.
La afectación cortical a menudo se ha descrito como asimétrica,
aunque un estudio retrospectivo reciente observó lesiones simétricas
con mayor frecuencia, hasta en un tercio de los pacientes (Bhatia et
al.,2020). A pesar de la aparente preservación del lóbulo frontal, se
han observado déficits en la función ejecutiva, lo que sugiere que un
proceso neurodegenerativo o metabólico difuso adicional está
contribuyendo a este deterioro cognitivo (Kraya et al.,2019; Sproule y
Kaufmann,2008). Mientras que la acumulación de ácido láctico (Iizuka
et al.,2002), presión microvascular (Faraci & Heistad,1990) y la
concentración de iones (Muñoz et al.,2015) se cree que están
involucrados, aún no se ha establecido el mecanismo subyacente de
los episodios similares a un accidente cerebrovascular. En las
neuroimágenes, las anomalías de la señal cortical y subcortical no se
corresponden con los territorios vasculares clásicos, de ahí el
término "similar a un accidente cerebrovascular". Ellos
predominantemente
| 7 de 13
involucran las cortezas temporal, parietal y occipital (Figuras 2y
3a), que afecta con mayor frecuencia a la corteza visual primaria,
el tercio medio de la corteza somatosensorial primaria y la
corteza auditiva primaria, regiones de alta densidad neuronal y
demanda metabólica (Bhatia et al.,2020). En el entorno agudo,
puede ser difícil diferenciar el síndrome MELAS de un accidente
cerebrovascular isquémico agudo. Esta distinción es vital para
informar las decisiones terapéuticas: el tratamiento del
accidente cerebrovascular isquémico agudo implica la
trombólisis, que sería inapropiada en el síndrome MELAS.
Recientemente se ha desarrollado un criterio de puntuación
basado en los signos de los vasos a partir de imágenes de
recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR) para
diferenciar clínicamente entre estas dos presentaciones clínicas
similares (Chong et al.,2021).
La neuropatía sensitivomotora periférica es una manifestación
común, aunque a menudo subclínica, del síndrome MELAS (Kaufmann et
al.,2006). Afecta típicamente a los miembros inferiores distalmente y es
progresiva. Los estudios de conducción nerviosa han encontrado que la
pérdida axonal mixta y la neuropatía sensitivomotora desmielinizante son
las polineuropatías más comunes que afectan a los pacientes con
m.3243A>G (Kärppä et al.,2003). Los pacientes varones mayores son más
propensos a desarrollar esto.
La miopatía, aunque no específica, es otra de las características
distintivas del síndrome MELAS. También se observan a menudo
intolerancia al ejercicio y debilidad muscular, así como retraso en el
desarrollo motor en una pequeña proporción de pacientes (Sproule
& Kaufmann,2008). En una cohorte de portadores de la mutación
m.3243A>G, que tenían síndrome MELAS o eran oligosintomáticos,
las pruebas histoquímicas y los datos de fisiología del ejercicio
revelaron una correlación inversa entre la carga muscular muscular y
el consumo máximo de oxígeno y la carga de trabajo (Jeppesen et al.,
2006).
La miocardiopatía se observa en una gran proporción de
pacientes con síndrome MELAS. La hipertrofia concéntrica no
obstructiva es la más típica, aunque también se encuentran a
menudo miocardiopatías dilatadas e hipertróficas (Sproule &
Kaufmann,2008). Se ha informado hipertrofia ventricular
izquierda en ~40% de los pacientes con síndrome MELAS
(Anan et al.,1995) y también se ha identificado una
correlación lineal positiva entre el nivel de heteroplasmia
m.3243A>G y el índice de masa ventricular izquierda
(Majamaa-Voltti et al.,2002). Además, las anomalías de la
conducción cardíaca, a saber, el síndrome de Wolff-
Parkinson-White, parecen tener una prevalencia hasta cuatro
veces mayor entre los pacientes con síndrome MELAS y
m.3243A>G en comparación con la población normal, y
algunos informes de estos síntomas incluso se manifiestan
antes. que el fenotipo neurológico (Sproule et al.,2007).
El lactato en plasma sérico se elevó en todos los pacientes de
la serie de casos, y el lactato en LCR fue muy alto en el único
paciente en el que se midió (tabla 1). Como consecuencia de la
incapacidad de las mitocondrias disfuncionales para
8 de 13|
suficiente ATP a través de la vía OXPHOS, hay una derivación
de piruvato a lactato que se manifiesta sistémicamente como
acidosis láctica (Sproule & Kaufmann,2008). Por tanto, la
acidemia láctica es una manifestación clínica de la citopatía
mitocondrial y no es específica del síndrome MELAS.
La mutación m.3243A>G se ha asociado durante mucho
tiempo con la diabetes mellitus: causa MIDD (van den
Ouweland et al.,1992), y la diabetes mellitus se incluyó en la
descripción inicial del síndrome MELAS (Pavlakis et al.,1984).
La diabetes mellitus es una característica sistémica común
del síndrome MELAS en niños y está presente en hasta un
tercio de todos los pacientes (Sproule & Kaufmann,2008;
Yatsuga et al.,2012). Puede ser de naturaleza tipo 1 o tipo 2 y
se manifiesta a una edad media de 38 años (El-Hattab et al.,
2015).
Otra manifestación sistémica del síndrome MELAS es la
falta de crecimiento; se ha informado baja estatura en entre
el 33% y el 82% de las personas. Esto puede explicarse por
una asociación observada entre la mutación m.3243A>G y la
deficiencia de la hormona del crecimiento (Yorifuji et al.,1996
) o puede reflejar el estado crónico de privación de energía
sistémica (Sproule & Kaufmann,2008). Ocasionalmente se
han informado otros informes de disfunción endocrina en
pacientes con síndrome MELAS, a saber, hipotiroidismo,
hipoparatiroidismo e hipogonadismo hipogonadotrópico (El-
Hattab et al.,2015).
La mutación m.3243A>G se asocia con características de
disfunción del músculo liso gastrointestinal, como
estreñimiento, diarrea, dismotilidad gástrica, disfunción
intestinal y seudoobstrucción intestinal (Fujii et al.,2004).
Además, probablemente como consecuencia de la disfunción
del músculo liso gastrointestinal, se ha informado retraso en
el crecimiento en más de una cuarta parte de los niños con
síndrome MELAS (Yatsuga et al.,2012).
Se han descrito manifestaciones más raras del síndrome
MELAS que afectan a otros sistemas de órganos. Las
manifestaciones renales reportadas incluyen
glomeruloesclerosis focal y segmentaria, proteinuria
nefrótica e insuficiencia renal (Alcubilla-Prats et al.,2017;
Mochizuiki et al.,1996). En raras ocasiones se han observado
manifestaciones dermatológicas; vitíligo se encontró en el
11% de los pacientes (Karvonen et al.,1999). Un reporte de
caso describe hipertensión arterial pulmonar en un paciente
con síndrome MELAS, aunque no está claro si se trata de una
asociación verdadera (Sproule et al.,2008).
La mayoría de los casos de síndrome MELAS son causados por
m.3243A>G dentro delMT-TL1gen, que codifica el ARNtLeu(UUR). Se
encontró que esta mutación es responsable del 54 % de los casos
pediátricos en la literatura, que es considerablemente más baja que
la tasa informada previamente de 'más del 80 %' de todos los casos
de síndrome MELAS (Sproule & Kaufmann,2008). Esto puede ser un
reflejo de un mayor nivel de heterogeneidad genética entre los
MELAS pediátricos
SEMILLA et al.
pacientes con síndrome MELAS, pero es más probable que se deba al
sesgo de publicación: las causas más raras del síndrome MELAS son más
notables y, por lo tanto, es más probable que se publiquen en la
literatura.
Más de dos tercios de los casos pediátricos se atribuyeron a
una mutación enMT-TL1. La mayoría de las causas restantes del
síndrome MELAS se deben a otras mutaciones puntuales de
mtDNA que ocurren en genes que codifican otros tRNA o
subunidades complejas de cadena respiratoria (Tabla 2). Además
de las mutaciones en el genoma mitocondrial, también se ha
informado que las variantes en los genes nucleares que
codifican enzimas mitocondriales causan el síndrome MELAS; en
particular, variantes en el gen gamma de la polimerasa mtDNA,
POLG1, son la causa nuclear más común (Deschauer et al.,2007;
Hikmat et al.,2017).
La detección de una mutación asociada con el síndrome MELAS
no solo acelera la velocidad del diagnóstico, sino que también
elimina la necesidad de realizar más investigaciones invasivas y
costosas. Por ejemplo, en el Caso 1, luego de la detección de
m.3243A>G al 58 % de heteroplasmia en la sangre mediante
secuenciación dirigida, se estableció una causa genética del
síndrome MELAS y no se requirieron más investigaciones invasivas.
Las pruebas dirigidas para esta mutación son una investigación de
primera línea de alto rendimiento, dado que es responsable de la
mayoría de los casos de síndrome MELAS. Si es negativo, el genoma
mitocondrial yPOLGdeben ser interrogados en busca de mutaciones
patógenas mediante la aplicación de un gran ensayo de panel de
próxima generación a la secuenciación del exoma o datos WGS (Lucy
Raymond et al.,2018; Schön et al.,2020).
Sin embargo, si el umbral de detección del ensayo es más
alto que el nivel potencial de heteroplasmia en la sangre, se
requieren más pruebas para llegar a un diagnóstico, como se
demuestra en el Caso 2. Una nueva mutación enMT-ND1 WGS
inicialmente no lo detectó porque el umbral de notificación para
las variantes de llamada era más bajo que el nivel de
heteroplasmia en la sangre. Solo tras la secuenciación dirigida
del mtDNA de la muestra de sangre, que empleó técnicas de
secuenciación más sensibles, se detectó esta nueva mutación y
se llegó a un diagnóstico. El análisis retrospectivo de los datos
WGS confirmó la variante. Esto destaca la importancia de buscar
un diagnóstico molecular investigando más a fondo las variantes
de mtDNA con tasas bajas de heteroplasmia sanguínea y
posiblemente con una biopsia muscular, si un paciente muestra
un fenotipo que sugiere el síndrome MELAS a pesar de tener un
trío WGS negativo. Además, los antecedentes familiares del
síndrome MELAS solo están presentes en alrededor de una
cuarta parte de los pacientes (Hirano et al.,1992) y no estuvo
presente en ningún paciente de la serie de casos del presente
documento, lo que enfatiza aún más el valor clínico de realizar
investigaciones genómicas exhaustivas.
Los pacientes con síndrome MELAS pueden mostrar características
clínicas marcadamente diferentes con progresión variable de la
enfermedad (tabla 1). Mutaciones en diferentes loci de la mitocondria,
SEMILLA et al. | 9 de 13

TABLA 2Una lista completa de las variantes en el genoma mitocondrial reportadas en la literatura y las bases de datos en línea como
patógenas para el síndrome MELAS

Gene Tipo de lugar geométrico Variantes asociadas al síndrome MELAS Referencias

MT-TF ARNt Phe G583A, G586A, T616C Mitomap, Landrum et al. (2008)
MT-TV ARNt Val A1630G, G1606A, G1642A, G1644A mitomapa (2008)

MT-RNR2 ARNr 16S C3093G Sproule y Kaufmann (2008)

MT-TL1 ARNt Leu (UUR) A3243G, A3243T, G3244A, A3251G, A3253G, mitomapa (2008)
G3255A, C3256T, T3258C, A3260G, 3271delT,
T3271C, A3274G, T3291C, A3302G, C3303T
MT-ND1 Subunidad 1 de la NADH deshidrogenasa T3308C, G3376A, G3380A, G3481A, G3697A, mitomapa (2008)
(complejo yo) G3946A, T3949C
MT-TI ARNt Ile G4298A Landrum et al. (2008)
MT-TQ ARNt Gln G4332A mitomapa

MT-TM Met ARNt G4450A mitomapa

MT-TW ARNt Trp G5521A, 5536insT, G5538A, G5540A, C5541T, Landrum et al. (2008), mitomapa
T5543C
MT-TA ARNt Ala G5591A Landrum et al. (2008)
MT-TN ARNt Asn T5728C Landrum et al. (2008)
MT-CO1 Citocromo c oxidasa subunidad 1, A7445G Landrum et al. (2008)
(complejo IV)
MT-TS1 ARNt Ser (UCN) 7471insC, G7497A, T7511C, T7512C Landrum et al. (2008)
MT-TK ARNt Lys T8316C, A8344G, T8356C, T8362G, G8363A Landrum et al. (2008)
MT-ATP6 ATP sintasa 6 G8969A Landrum et al. (2008)
MT-CO3 Subunidad 3 de la citocromo c oxidasa T9957C Sproule y Kaufmann (2008)
(complejo IV)
MT-ND3 NADH deshidrogenasa, subunidad 3 T10158C mitomapa
(complejo yo)

MT-ND4 NADH deshidrogenasa, subunidad 4L A11084G Sproule y Kaufmann (2008)

(complejo yo)

L-J ARNt His A12146G, G12147A mitomapa

MT-TL2 ARNt Leu (CUN) G12276A, A12299C, G12315A Landrum et al. (2008)
MT-ND5 NADH deshidrogenasa, subunidad 5 A12770G, G13042A, A13045C, A13084T, T13094C, Mitomap (2008)
(complejo yo) G13513A, A13514G
MT-ND6 NADH deshidrogenasa, subunidad 6 G14453A Sproule y Kaufmann (2008)
(complejo yo)

MT-TE ARNt Glu T14674C, T14709C, G14710A, G14739A Landrum et al. (2008)
MT-CYB Citocromo b (complejo III) 14787del4, T14864C Sproule y Kaufmann (2008),
Emanuele et al. (2013)
MT-TT ARNt Thr G15915A Landrum et al. (2008)
MT-TP Pro de ARNt G15967A Landrum et al. (2008)

e incluso los genomas nucleares pueden causar el síndrome
MELAS; la heterogeneidad del locus puede explicar parte de la
heterogeneidad clínica observada. Por ejemplo, m.3243A>G es la
mutación causal en los Casos 1 y 3, mientras que el Caso 2 tiene
una nueva variante patogénica en un gen de ADNmt diferente.
Una diferencia notable en las características clínicas es la
presencia de alteraciones visuales en los Casos 1 y 3, pero no en
el Caso 2 (tabla 1). Esto podría atribuirse a las diferentes
etiologías moleculares.
Además, se observa una heterogeneidad fenotípica
llamativa entre pacientes con la misma mutación patogénica.
El caso 3 se presentó a los 6 años con miopatía proximal,
epilepsia, pérdida de visión y retraso del neurodesarrollo,
mientras que el caso 1 se presentó a los 15 años con cefalea
y vómitos, en un contexto de dificultades de coordinación,
hipoacusia y enfermedad renal. A los 15 años, el Caso 3
desarrolló complicaciones gastrointestinales que
progresaron a falla multiorgánica, cardiovascular
 |
10 de 13
shock y acidosis láctica severa, y murió, mientras que el Caso
1 no mostró anomalías gastrointestinales. Hay varios
mecanismos moleculares que pueden contribuir a la
variabilidad fenotípica.
Se ha demostrado que el nivel de heteroplasmia de
m.3243A>G se correlaciona con la carga de la enfermedad
(Grady et al.,2018). Los diferentes niveles de heteroplasmia de
las mitocondrias con la mutación patógena en los órganos
afectados probablemente contribuyan a la variación fenotípica:
una mayor carga de mitocondrias mutantes confiere un fenotipo
más grave en ese tejido. Sin embargo, como lo demuestra el
Caso 2 y la revisión de la literatura, la heteroplasmia sanguínea
no siempre refleja heteroplasmia en los órganos afectados,
como el músculo esquelético. Los niveles de heteroplasmia
fueron mayores en tejidos distintos de la sangre en el 87% de los
casos pediátricos en la literatura; la heteroplasmia en los
órganos afectados no se puede predecir de forma fiable a partir
de la heteroplasmia sanguínea. Aunque, debido a las
limitaciones de la toma de muestras de los órganos afectados, es
un desafío apreciar y determinar completamente el papel de los
niveles de heteroplasmia en la contribución a la expresión
fenotípica variable entre los pacientes con síndrome MELAS.
Investigaciones recientes han destacado el papel potencial
de las variantes genómicas nucleares en la modulación de los
fenotipos observados en pacientes con la misma mutación
patógena m.3243A>G (Pickett et al.,2018). La secuenciación del
exoma completo (WES) realizada en una serie de pacientes con
síndrome MELAS con la mutación clásica m.3243A>G reveló
mutaciones patogénicas en varios genes nucleares asociados
con aspectos del fenotipo del síndrome MELAS (Chakrabarty et
al.,2021), como la pérdida auditiva neurosensorial, la diabetes y
la miocardiopatía, lo que sugiere que los antecedentes genéticos
nucleares pueden modificar el fenotipo del síndrome MELAS
observado. El efecto aditivo de los polimorfismos nucleares en el
fenotipo del síndrome MELAS aún debe explorarse por
completo.
Las mutaciones en el genoma nuclear también pueden influir
en las mutaciones del ADNmt de penetrancia, lo que contribuye
a la variación fenotípica entre los pacientes con síndrome
MELAS. Uittenbogaardet al. informaron que una persona con
síndrome MELAS y su madre asintomática portan la mutación
m.1630A>G, que ocurre en elMT-TV gen que codifica el ARNtvalor
––a niveles casi homoplásmicos (Uittenbogaard et al.,2019)
(OMIM *590105) (Instituto de Medicina Genética McKusick-
Nathans,2022). Los fibroblastos del probando mostraban un
metabolismo de OXPHOS severamente deteriorado, sin
embargo, el metabolismo de OXPHOS era normal en los
fibroblastos de la madre. WES reveló que el probando era
heterocigoto para una mutación sin sentido en el gen nuclear,
VARS2, que interactúa con el ARNtvalor. Esta variante no se
detectó en la madre y, por lo tanto, probablemente sea
responsable de modular la penetrancia de m.1630A>G y, por lo
tanto, los fenotipos contrastantes.
SEMILLA et al.
En el estudio de Uittenbogaard et al., se realizó
microscopía electrónica de transmisión que identificó
cambios ultraestructurales en la cromatina entre el
probando y su madre, lo que sugiere una regulación
epigenómica diferencial que puede explicar la diferencia
observada en el metabolismo de OXPHOS (Uittenbogaard et
al.,2019). Se necesita más trabajo para dilucidar el papel del
epigenoma en la contribución al síndrome MELAS y, de
hecho, a otras enfermedades mitocondriales.
5|CONCLUSIÓN
El fenotipo clínico del síndrome MELAS varía mucho, como lo
demuestra la serie de casos presentada aquí, y debería haber un
umbral bajo para investigar esta enfermedad en niños y jóvenes
que presentan una variedad de síntomas neurológicos. La
evaluación sólida del fenotipo clínico es de suma importancia en
el síndrome MELAS, lo que permite una intervención más
temprana y un manejo adecuado de las convulsiones y los
episodios similares a los de un accidente cerebrovascular.
La revisión de la literatura de casos pediátricos reveló que la
presentación clínica del síndrome MELAS es muy similar a la de
los adultos, con episodios similares a un accidente
cerebrovascular y convulsiones presentes en la gran mayoría de
los pacientes, a menudo acompañados de dolores de cabeza,
trastornos visuales y debilidad. En particular, encontramos que
el retraso en el desarrollo es más frecuente aquí que en los
informes anteriores (Hirano et al.,1992). Además, los déficits
auditivos fueron mucho menos comunes en los niños que en los
adultos (Majamaa et al.,1998).
Es posible que pronto se valide clínicamente un biomarcador del
síndrome MELAS en la sangre para permitir la clasificación y el
seguimiento de la enfermedad; un estudio reciente en una cohorte
del síndrome MELAS con un fenotipo profundo reveló varios
biomarcadores mitocondriales que se correlacionan fuertemente con
la gravedad (Sharma et al.,2021). Se ha identificado un número
creciente de mutaciones en los genomas mitocondrial y nuclear
como patógenas para el síndrome MELAS. Si la sospecha clínica del
síndrome MELAS sigue siendo alta a pesar de los resultados no
concluyentes del WGS de tejido sanguíneo, se debe interrogar más el
genoma mitocondrial, con un umbral más bajo y un ensayo de alta
sensibilidad, y también se deben considerar pruebas invasivas de los
tejidos afectados, como la biopsia muscular.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Laboratorio de NCG mitocondrial de Newcastle, Laboratorios de genética
de Oxford, Centro de laboratorio de genómica del este, Alasdair Parker.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés potencial.
SEMILLA et al.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Lydia M. Seed revisó las notas médicas, realizó la revisión
bibliográfica y redactó el manuscrito. Andrew Dean interpretó y
seleccionó los portaobjetos de histología apropiados. Poe Phyu
interpretó y seleccionó resonancias magnéticas cerebrales
apropiadas. Deepa Krishnakumar y Pooja Devi Harijan
recomendaron pacientes apropiados para la serie de casos.
Andrew Dean, Deepa Krishnakumar y Poe Phyu contribuyeron
con las ediciones del manuscrito. Rita Horvath y Pooja Devi
Harijan contribuyeron a la redacción del manuscrito.
APROBACIÓN ÉTICA
Se obtuvo el consentimiento informado para estudios de diagnóstico
y de investigación para todos los sujetos de acuerdo con los
protocolos de la Declaración de Helsinki y aprobado por una junta de
revisión institucional local (Yorkshire & The Humber—Comité de ética
de investigación de Leeds Bradford 13/YH/0310).
UNA DECLARACIÓN DE CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE
Los padres de todos los pacientes dieron su consentimiento para la publicación.
DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS Los datos
adicionales pueden estar disponibles previa solicitud razonable
al primer autor.
ORCIDO
Lydia M. Semilla https://orcid.org/0000-0001-9405-3688
andres decano https://orcid.org/0000-0003-3956-8448
Rita Horvath https://orcid.org/0000-0002-9841-170X
Pooja Devi Harijan https://orcid.
org/0000-0001-5200-567X
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