Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria

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manuscrito aceptado
Título: Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: un prematuro

enfermedad del envejecimiento causada por mutaciones en el gen LMNA
Autor: Susana Gonzalo Ray Kreienkamp Peter Askjaer
IIP: S1568-1637(16)30134-9
DOI: http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.arr.2016.06.007
Referencia: AR 687
Aparecer en: Reseñas de investigaciones sobre el envejecimiento
Fecha de recepción: 11-4-2016

Fecha revisada: 25-6-2016
Fecha de aceptación: 28-6-2016
Por favor cite este artículo como: Gonzalo, Susana, Kreienkamp, Ray, Askjaer, Peter,
Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: una enfermedad de envejecimiento prematuro causada por LMNA
mutaciones genéticas. Revisiones de investigación sobre el envejecimiento http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2016.06.007
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Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: una enfermedad de envejecimiento prematuro causada por LMNA
mutaciones genéticas
Susana Gonzalo1*, Ray Kreienkamp1 y Peter Askjaer2
1Edward A. Doisy Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, San Luis
Escuela Universitaria de Medicina, St. Louis, MO 63104, EE. UU.
2Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), CSIC/Junta de
Andalucia/Universidad Pablo de Olavide, Carretera de Utrera, km 1, 41013 Seville, Spain.
*Autor correspondiente
Susana Gonzalo
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Centro de Investigación Doisy
Escuela de Medicina de la Universidad de St Louis
1100 S Gran Avenida
S t. Louis, MO 63104, EE. UU.
Teléfono: 314-9779244
Correo electrónico: sgonzalo@slu.edu
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Reflejos
• HGPS es causado por mutaciones en el gen LMNA y la expresión de una proteína mutante “progerina” que
causa el deterioro celular y del organismo.
• Las células HGPS muestran alteración de las funciones nucleares, incluidas alteraciones epigenéticas,
expresión génica desregulada, defectos de reparación del ADN y disfunción de los telómeros.
• Los pacientes con HGPS exhiben un envejecimiento sistémico acelerado, muriendo en la adolescencia a causa de enfermedades del miocardio.
infarto o apoplejía debido a aterosclerosis severa.
• La expresión de progerina aumenta con la edad en individuos normales, lo que sugiere su implicación
en el envejecimiento fisiológico.
• Las terapias actuales tienen como objetivo reducir la toxicidad de la progerina mediante la regulación a la baja de sus niveles o
dirigiéndose directamente a los procesos celulares desregulados.
Resumen
Los productos del gen LMNA , principalmente las láminas A y C, son componentes clave del gen nuclear.
lámina, una red proteica que subyace a la membrana nuclear interna y es
esencial para una arquitectura nuclear adecuada. Alteraciones en la lámina A y C que interrumpen el
integridad de la lámina nuclear afectan a todo un repertorio de funciones nucleares, provocando
rechazar. En humanos, se han identificado cientos de mutaciones en el gen LMNA y
correlacionado con más de una docena de trastornos degenerativos, denominados laminopatías. Estos
Las enfermedades incluyen neuropatías, distrofias musculares, lipodistrofias y envejecimiento prematuro.
enfermedades. Esta revisión se centra en una de las laminopatías más graves, Hutchinson-Gilford
Síndrome de progeria (HGPS), que es causado por empalmes aberrantes del gen LMNA y
expresión de un producto mutante llamado progerina. Aquí, discutimos los puntos de vista actuales sobre el
mecanismos moleculares que contribuyen a la fisiopatología de esta devastadora enfermedad, como
así como las estrategias que se están probando in vitro e in vivo para contrarrestar la toxicidad de la progerina. En
particular, la acumulación de progerina provoca anomalías morfológicas nucleares, mal regulado
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expresión génica, defectos en la reparación del ADN, acortamiento de los telómeros e inestabilidad genómica, todos ellos
que limitan la capacidad proliferativa celular. En los pacientes que albergan esta mutación, una grave
La enfermedad de envejecimiento prematuro se desarrolla durante la infancia. Curiosamente, la progerina también se produce
en células senescentes y células de personas mayores, lo que sugiere que la acumulación de progerina
podría ser un factor en el envejecimiento fisiológico. Descifrar los mecanismos moleculares por los que
expresión de progerina conduce a HGPS es un área emergente de investigación, que podría traernos
más cerca de comprender la patología del envejecimiento.
Palabras llave: Laminopatías; lámina nuclear; progerina; inestabilidad genómica; patología HGPS;
tratamiento HGPS
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1. Introducción
La lámina nuclear se ha convertido en un compartimento nuclear con funciones críticas en la
mantenimiento de la arquitectura nuclear y la estabilidad, así como la organización del genoma y
función (Burke y Stewart 2014, Gruenbaum y Foisner 2015, Gruenbaum y Medalia
2015). La lámina nuclear está compuesta por las proteínas de filamento intermedio tipo V tipo A
laminas (principalmente lamina A/C) y laminas tipo B (lamina B1/B2), ademas de lamina
proteínas asociadas. Las láminas de tipo B se expresan en todas las células y se encuentran casi exclusivamente en
la periferia nuclear. Las láminas tipo A (lamin A/C) resultan del empalme alternativo de la
gen LMNA y se encuentran en la lámina nuclear y en todo el interior nuclear, siendo
se expresa principalmente en células diferenciadas. La opinión actual es que las láminas sirven de andamiaje
papel, anclando la cromatina y los factores de transcripción a la periferia nuclear, proporcionando la
compartimentación del genoma que se requiere para las transacciones de ADN adecuadas, como
transcripción, replicación y reparación, así como la transducción de señales del citoesqueleto
en el núcleo. Además, el nivel de expresión de lamin está directamente relacionado con la estabilidad mecánica.
del núcleo, y la rigidez y plasticidad de los tejidos (Swift, Ivanovska et al. 2013). La Asociación
de mutaciones en proteínas lamina, principalmente en el gen LMNA , con más de una docena degenerativas
trastornos subraya la importancia de las láminas nucleares en la salud y la enfermedad. Lamin
enfermedades asociadas o laminopatías abarcan una gama de fenotipos con diferentes tejido
patologías, incluidos los trastornos de distrofia muscular (por ejemplo, Emery-Dreyfus Muscular
distrofia o EDMD), neuropatías periféricas (p. ej., enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1
o CMT2B), lipodistrofias, así como síndromes de envejecimiento prematuro como Hutchinson
Síndrome de Gilford Progeria (HGPS), Síndrome de Werner atípico (AWS) y restrictivo
dermopathy (RD) (Worman, Fong et al. 2009, Gordon, Rothman et al. 2014, Gonzalo and
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Kreienkamp 2015, Vidak y Foisner 2016). A pesar de la intensa investigación, las relaciones
entre genotipos y fenotipos en las laminopatías siguen siendo poco conocidos (Smith,
Kudlow et al. 2005, Bertrand, Chikhaoui et al. 2011). Algunas mutaciones hotspot en el LMNA
gen han sido identificados y asociados con tipos específicos de laminopatías, tal es el
caso de HGPS. Sin embargo, diferentes mutaciones en el gen LMNA pueden causar el mismo
tipo de trastorno, y diferentes sustituciones de la misma base pueden causar diferentes trastornos.
Además, la misma mutación en LMNA puede causar enfermedad en algunos individuos y ser
asintomáticos en otros, destacando la enorme variabilidad fenotípica en las laminopatías
(Rodríguez y Eriksson 2011). Esta variabilidad sugiere que otros mecanismos además de LMNA
mutaciones contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Entender los factores que
determinar la gravedad de la enfermedad en las laminopatías es un área activa de investigación.
Otra pregunta intrigante en el campo ha sido por qué las laminopatías afectan solo a un
uno o unos pocos tejidos, cuando lamina A/C se expresa de forma ubicua. Algunos modelos proponen
que las alteraciones de las láminas impactan en la organización 3D del genoma, induciendo cambios en los genes
expresión. Estos cambios varían entre los tejidos, lo que proporciona una especificidad tisular de las laminopatías.
Otros modelos proponen que las alteraciones en las láminas afectan las propiedades de mecanotransducción.
de las células, siendo especialmente perjudicial para los tejidos como el músculo que están expuestos a fuertes
tensión mecánica. Aquí repasamos el conocimiento sobre los mecanismos moleculares
donde las mutaciones en el gen LMNA provocan el declive celular y del organismo, así como la
fisiopatología de HGPS y estrategias terapéuticas actuales para mejorar esto
devastadora enfermedad.
2. HGPS es causado por la expresión de una proteína mutante lamina A "progerina"
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El gen LMNA codifica cuatro láminas (A, C, Cÿ10 y C2) a través de corte y empalme alternativo, de
cuyas láminas A y C son las que se expresan de forma más ubicua. Las láminas A y C son idénticas hasta
residuo 574. Lamin C posee cinco residuos C-terminales únicos, y lamin A se sintetiza
como prelamina de 664 residuos Un precursor que después del procesamiento postraduccional da como resultado un
proteína lamina A madura de 646 residuos. La prelamina A contiene un motivo C-terminal -CAAX que
se farnesila, seguido de la escisión de los últimos tres residuos y la carboximetilación de
la cisteína terminal (Figura 1A). Estas modificaciones facilitan la asociación de prelamin
A con la envoltura nuclear. Posteriormente, la endoproteasa Zmpste24 (FACE-1) escinde
los 15 residuos C-terminales, lo que hace que la lámina A madura. Hasta la fecha, más de 400 mutaciones en el
El gen LMNA ha sido identificado y asociado con la enfermedad (http://www.umd.be/LMNA/).
En 2003, dos laboratorios informaron simultáneamente de la identificación de una mutación en
el gen LMNA que causa HGPS (De Sandre-Giovannoli, Bernard et al. 2003, Eriksson,
marrón et al. 2003). Esta mutación es una sustitución de base única de novo dentro del exón LMNA
11 (c.1824C>T) que activa un sitio de empalme críptico, lo que lleva a una eliminación en el marco de 50 amino
ácidos cerca del extremo C de la prelamina A (Figura 1B). La proteína anormal producida,
conocida como 'progerina', retiene el motivo –CAAX y está farnesilada y carboximetilada.
Sin embargo, la progerina carece del segundo sitio para la escisión endoproteolítica y, por lo tanto, permanece
permanentemente farnesilado y carboximetilado. Esta forma mutante de lamina A actúa en un
forma dominante para inducir toda una variedad de anomalías en los procesos nucleares, que
eventualmente conducen a la declinación celular y del organismo. De hecho, un oligonucleótido de morfolino
inhibir el uso del sitio de empalme críptico disminuye la producción de progerina y significativamente
mejora los fenotipos celulares (Scaffidi y Misteli 2006). Aunque c.1824C>T permanece
la mutación más frecuente en pacientes con HGPS, se han identificado otras mutaciones en el gen LMNA
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informaron que dan como resultado un mayor uso del sitio de empalme críptico. Algunas de estas mutaciones
causar un fenotipo más severo que el HGPS clásico. Varios estudios indican que la cantidad
de progerina en relación con la prelamina A dicta la gravedad de la enfermedad (Moulson, Fong et al.
2007, Reunert, Wentzell et al. 2012).
Las modificaciones postraduccionales de la progerina parecen desempeñar un papel importante en la
fisiopatología de la enfermedad (Toth, Yang et al. 2005, Yang, Bergo et al. 2005, Fong, Frost et al.
2006, Varela, Pereira et al. 2008, Ibrahim, Sayin et al. 2013). Por ejemplo, bloquear
farnesilación de progerina da como resultado una marcada mejora de las anomalías nucleares en
fibroblastos de pacientes con HGPS y modelos de progeria en ratones. Además, el tratamiento
con inhibidores de prenilación in vivo mejora el fenotipo similar al envejecimiento de los ratones y
aumenta la esperanza de vida (Varela, Pereira et al. 2008). De manera similar, un modelo de ratón de progeria con un
alelo hipomórfico de la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa (ICMT), la enzima
que metila el extremo C-terminal de la prelamina A/progerina, exhibe una marcada mejora
del fenotipo y aumento de la supervivencia. La inhibición de ICMT también retrasa la senescencia en HGPS
fibroblastos (Ibrahim, Sayin et al. 2013).
Otras modificaciones postraduccionales de lamina A incluyen fosforilación y
sumoilación. La fosforilación de la lamina A facilita el desmontaje de los filamentos de la lamina y
descomposición de la lámina nuclear en preparación para la mitosis (Snider y Omary 2014). En
Células HGPS, se reduce la fosforilación de un sitio prominente (S22) por CDK1 durante la interfase,
y los inhibidores de la prenilación pueden rescatar este defecto (Moiseeva, Lopes-Paciencia et al. 2016).
Además, la prevención de la fosforilación de lamina A/progerina por inhibidores de CDK acelera
senescencia en fibroblastos HGPS. Sumoilación de lamina A en lisina K201 por SUMO E2
Se ha informado que la enzima Ubc9 requiere el residuo E203 conservado (Zhang
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y Sarge 2008). La sumoilación es importante para la correcta localización de la lámina A dentro de la
núcleo. Expresión de proteínas mutantes de lamina A marcadas con GFP K201R, E203G o E203K, que
todos tienen sumoilación reducida, muestra un patrón de localización alterado, con el mutante
Proteínas que se acumulan en focos cerca de la periferia nuclear en lugar de una más continua.
patrón. Esto se acompaña de una disminución de la viabilidad celular. Además, los fibroblastos de un paciente
con la mutación E203K lamin A muestra una disminución de la sumoilación de lamin A y un aumento celular
muerte, apoyando un papel para la sumoilación en la localización y función de lamina A. En tono rimbombante,
Los fibroblastos derivados de pacientes con HGPS exhiben una reducción en el núcleo/citoplasma
concentración de Ran GTPase, lo que resulta en niveles nucleares reducidos de Ubc9, así como TPR, un
nucleoporina de la canasta del complejo del poro nuclear (Kelley, Datta et al. 2011). Ectópico
la expresión de progerina en células HeLa fue suficiente para reducir los niveles nucleares de Ubc9, mientras que
la localización forzada de Ubc9 en el núcleo mejoró estos fenotipos inducidos por progerina.
Estos datos sugieren que la progerina afecta la función de Ran GTPase y la sumoilación.
caminos En general, estos estudios demuestran que lamin A sufre una variedad de post
modificaciones traslacionales que son importantes para su adecuada localización y función.
Las alteraciones en estas modificaciones con progerina contribuyen a los fenotipos inducidos por progerina.
La expresión de progerina provoca el declive celular, provocando cambios morfológicos nucleares.
anomalías, expresión génica mal regulada, cambios en la cromatina, mitocondrial
disfunción, defectos en la reparación del ADN, empalme alternativo, acortamiento acelerado de los telómeros y
senescencia prematura (Figura 1C) (Goldman, Shumaker et al. 2004, Prokocimer, Barkan et al.
Alabama. 2013, Gonzalo y Kreienkamp 2015, Gonzalo y Eissenberg 2016). A pesar de enorme
avances en los últimos años identificando procesos celulares alterados por la progerina, aún nos falta un
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imagen clara de los mecanismos moleculares por los cuales la expresión de progerina causa todos estos
fenotipos celulares.
3. Mecanismos moleculares detrás de la disminución celular en HGPS
3.1. Anomalías morfológicas nucleares
El sello citológico de los fibroblastos derivados de pacientes HGPS es nuclear
anormalidad morfológica (Figura 2). Los núcleos de HGPS parecen más grandes y dismórficos, con
protuberancias y hernias de cromatina en todas partes, así como engrosamiento del núcleo
lámina y desorganización de poros nucleares y cromatina (Goldman, Shumaker et al.
2004). Además, los núcleos de HGPS acumulan un nivel basal de daño en el ADN debido a deficiencias
en los mecanismos de reparación del ADN (Figura 3). Estos defectos nucleares se exacerban durante
proliferación en cultivo, concomitante con acumulación de progerina e inmovilización de
lámina A en la lámina nuclear. Estudios recientes han demostrado un efecto dependiente de la dosis de
expresión de progerina en fibroblastos normales que inducen fenotipos característicos de HGPS
fibroblastos (Chojnowski, Ong et al. 2015). Esto sugiere que la reducción de los niveles de progerina bajo
un umbral podría ser suficiente para reducir la severidad del fenotipo. De hecho, Lee y sus colegas han
informó la eficacia de un oligonucleótido antisentido (ASO) del exón 11 del gen LMNA
aumentando la producción de lámina C a expensas de la lámina A en fibroblastos primarios normales (Lee,
Nobumori et al. 2016). Estas células no presentaron un fenotipo detectable, consistente con
los ratones con lamin C solo están libres de enfermedad (Fong, Ng et al. 2006). Este ASO fue capaz de reducir
expresión de progerina en fibroblastos HGPS. Es importante destacar que la administración del exón 11 ASO en un
modelo de ratón de progeria redujo significativamente los niveles de lamina A y progerina en tejidos de ratón
y mejora de la patología aórtica. Esta estrategia para reducir la progerina podría ser de utilidad terapéutica.
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aplicabilidad. Mecánicamente, el estudio mostró que el factor de empalme rico en serina/arginina
2 (SRSF2) es fundamental para el empalme alternativo del gen LMNA , con pérdida de función de SRSF2
desplazando la salida del empalme hacia la lámina C, con menor expresión de todas las formas de la lámina A.
La progerina también tiene un comportamiento diferente al de la lamina A durante la mitosis. Progerina causas
defectos en la segregación cromosómica y el reensamblaje de la envoltura nuclear además de atrapar
componentes de la lámina y proteínas de la envoltura nuclear interna en el retículo endoplásmico después
mitosis (Eisch, Lu et al. 2016). Curiosamente, la progerina parece desplazar el centrómero.
proteína F (CENP-F) de los cinetocoros, lo que resulta en una mayor inestabilidad genómica, que en
a su vez contribuye a la senescencia prematura.
Otra característica de los fibroblastos HGPS es su mayor rigidez nuclear con
aumentando el paso y su sensibilidad a la tensión mecánica. Mientras que la aplicación de tensión en
las células normales inducen señales proliferativas, las células HGPS carecen de esta respuesta de activación del ciclo celular
(Verstraeten, Ji et al. 2008). Además, la microscopía de polarización mostró que las láminas en HGPS
los núcleos tienen una capacidad reducida para reorganizarse bajo estrés mecánico (Dahl, Scaffidi et al. 2006).
Estas diferentes respuestas a la fuerza pueden explicar los efectos específicos de tejido de la progerina. Para
Por ejemplo, tejidos con altos niveles de estrés mecánico como hueso, músculo esquelético, corazón,
y los vasos sanguíneos podrían verse especialmente afectados por la expresión de progerina. Así, deteriorado
la mecanotransducción podría contribuir a defectos óseos y vasculares en pacientes con HGPS
(Prokocimer, Barkan et al. 2013).
3.2. Cambios epigenéticos
Alteraciones en las modificaciones de histonas, metilación del ADN, modificadores de la cromatina
Se han observado actividades y la arquitectura general de la cromatina en los que expresan progerina.
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celulares (Arancio, Pizzolanti et al. 2014). En HGPS, hay pérdida de heterocromatina periférica.
y niveles reducidos de modificaciones represivas de histonas (H3K9me3, H3K27me3) (Figura 3)
y proteínas asociadas (HP1), así como un aumento de la transcripción del satélite pericentromérico
repite (Scaffidi y Misteli 2006, Shumaker, Dechat et al. 2006, Dechat, Pfleghaar et al.
2008). Curiosamente, estos cambios de cromatina y expresión de progerina también se observan
en células de individuos viejos, sugiriendo su implicación en el envejecimiento fisiológico (Scaffidi y
Misteli 2006). Los niveles de H3K9me3 varían con los cambios de la histona metiltransferasa Suv39h1
expresión en células HGPS en cultivo (Liu, Wang et al. 2013). Esta enzima parece jugar un papel clave
papel en la progeria porque la eliminación de Suv39h1 en un modelo de ratón de progeria mejora una
variedad de fenotipos. Los cambios en H3K27me3 se correlacionan con la regulación al alza de
genes expresados y regulación a la baja de genes altamente expresados, una tendencia que se observa en
células HGPS senescentes (McCord, Nazario-Toole et al. 2013). Recientemente, la desregulación de
H3K27me3 en las células HGPS se ha relacionado con una interacción deficiente de la progerina con la lámina
polipéptido-ÿ asociado (LAP2ÿ). Esta proteína se une fuertemente a la lámina A, facilitando la
interacción de la lamina A con la eucromatina (Gesson, Rescheneder et al. 2016). De hecho, el
El perfil de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) de la lamina A/C muestra una fuerte superposición con ese
de LAP2ÿ (Gesson, Rescheneder et al. 2016)ÿÿDe acuerdo con estos datos, las células deficientes en LAP2ÿ
muestran unión reducida de lamin A/C a dominios eucromáticos. Por el contrario, la progerina interactúa
débilmente con LAP2ÿ, y la expresión de progerina reduce drásticamente los niveles celulares de
LAP2ÿÿ(Vidak, Kubben et al. 2015)ÿ Esto va acompañado de niveles reducidos de H3K27me3 y
defectos de proliferación, que se salvan aumentando los niveles de LAP2ÿ (Chojnowski, Ong et al.
2015, Vidak, Kubben et al. 2015). El factor de barrera a la autointegración (BAF) es otra lámina
proteína asociada recientemente propuesta para mediar defectos de cromatina en la expresión de
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prelamina A/progerina (Loi, Cenni et al. 2015). Se requiere BAF para los cambios en H3K9me3,
HP1 y LAP2ÿ observados en respuesta a la acumulación de prelamina A. La progerina interactúa con
BAF y este estudio muestran que los defectos de localización nuclear LAP2ÿ observados en células HGPS
implica la interacción progerina-BAF. Estos hallazgos establecen vínculos funcionales entre la lámina
proteínas asociadas y formas patológicas de lámina A/C.
Las células de pacientes con HGPS también exhiben una expresión reducida de componentes de NURD
(Nucleosome Remodeling Deacetylase), que incluye RBBP1, RBBP7, MTA3 y
Subunidades HDCA1 (Pegoraro, Kubben et al. 2009). Pérdida de las subunidades NURD RBBP1 y RBBP7
precede a la acumulación de daños en el ADN en las células que expresan progerina y al agotamiento de estas
subunidades en las células normales provoca una disminución de la metilación de la histona H3 y daños en el ADN. En
Además, la función de SIRT6, un miembro de la familia de las sirtuinas con desacetilación y
actividades de ribosilación de mono-ADP, está significativamente comprometida en células que expresan progerina.
Se ha propuesto que la deficiencia de SIRT6 contribuye a los defectos de reparación del ADN y la falla genómica.
inestabilidad en células HGPS (Ghosh, Liu et al. 2015). Además, la hipoacetilación de la histona H4
se ha informado en un modelo de progeria en ratones y se ha relacionado con la deficiencia en la histona
acetiltransferasa MOF. Tratamiento de células de progeria de ratón con una histona desacetilasa
El inhibidor mejoró la reparación del ADN y retrasó la entrada en la senescencia (Krishnan, Chow et al.
2011).
Además de las modificaciones de las histonas, los patrones de metilación del ADN se alteran en
células de progeria. En particular, la hipermetilación de los genes del ARN ribosómico y, por lo tanto, una reducción
en su producción ha sido reportada en un modelo de ratón con progeria (Osorio, Varela et al.
2010). Las células HGPS también muestran una ganancia en la metilación de los sitios CpG que tienden a ser
hipometilado en células normales, y una disminución en la metilación de los sitios CpG normalmente
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hipermetilado (Heyn, Moran et al. 2013). Todos estos estudios revelan que los cambios epigenéticos
son inducidos por la expresión de progerina y que las estrategias que revierten estos cambios podrían
ser investigado como una posibilidad terapéutica.
3.3. Expresión génica mal regulada
El perfil de expresión de todo el genoma de los fibroblastos HGPS reveló una amplia
mala regulación transcripcional en comparación con los fibroblastos normales. Factores de transcripción
(TFs) y las proteínas de la matriz extracelular (ECM) fueron las proteínas funcionales más prominentes
categorías expresadas diferencialmente en células HGPS (Csoka, English et al. 2004). el reportado
perfil de expresión génica es consistente con trastornos que afectan mesodérmico y mesenquimatoso
linajes celulares. En particular, los fibroblastos HGPS exhiben una alta expresión de proteínas ECM y baja
expresión de enzimas de remodelación de ECM, lo que puede resultar en una deposición aberrante de ECM. en un
modelo de ratón portador de una mutación progeric dentro del gen Lmna , inhibición de la Wnt
se informó la vía, lo que lleva a una función reducida del factor de transcripción LEF1, que
regula la expresión de proteínas ECM (Hernandez, Roux et al. 2010). Estos estudios sugieren
que las deficiencias en la señalización de Wnt podrían causar cambios en la composición de ECM, contribuyendo a
rigidez vascular en HGPS (Vidak y Foisner 2016).
Además, los fibroblastos HGPS presentan defectos en la proteína del retinoblastoma (pRb)
vía de señalización y estos defectos son revertidos por el inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI)
tratamiento (Marji, O'Donoghue et al. 2010). Miembros de la familia del retinoblastoma, que
incluyen pRb, p107 y p130, participan en múltiples procesos celulares como el ciclo celular
progresión, diferenciación, senescencia y apoptosis (Gonzalo y Blasco 2005). Rb
Las proteínas inducen un estado de cromatina represiva alrededor de los promotores eucromáticos y también
participar en el ensamblaje de dominios de heterocromatina como centrómeros y telómeros
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(Gonzalo, García-Cao et al. 2005). Por lo tanto, la deficiencia en la función de Rb en las células HGPS podría
contribuyen a defectos de proliferación, cambios en la expresión génica, así como alteraciones en la
estructura y función de los dominios de heterocromatina.
Además, los fibroblastos HGPS activan los efectores aguas abajo de la señalización de Notch.
vía (Scaffidi y Misteli 2008). Esto se debe a que la progerina libera el secuestro de
el coactivador de Notch SKIP por láminas de tipo salvaje, lo que resulta en la activación transcripcional de
genes aguas abajo como TEL1, HES1 y HES5. Este fenotipo también se observa en
inducción de la expresión de progerina en hMSC (células madre mesenquimales humanas), que a su vez
impacta en su potencial de diferenciación. Estos datos proporcionan un vínculo entre el envejecimiento acelerado
en pacientes con HGPS y disfunción de células madre adultas. Más apoyo para células madre alteradas
Las funciones en HGPS provinieron de la reprogramación celular de fibroblastos HGPS para inducir
células madre pluripotentes (iPSC), seguido de la diferenciación de HGPS-iPSC en diferentes
linajes (Zhang, Lian et al. 2011). En particular, este estudio identificó músculos lisos vasculares
y defectos de células madre mesenquimales. Por lo tanto, la escasez o el agotamiento de las células madre necesarias para
el reemplazo de tejido podría representar una causa importante de la patología de HGPS.
Curiosamente, la interacción aberrante de la progerina con los TF que controlan la adipogénesis
ha sido propuesto como un mecanismo detrás de la lipodistrofia en HGPS. Por ejemplo, SREBP1
se une con alta afinidad a la progerina, lo que resulta en el secuestro de SREBP1 en el núcleo
periferia y reducción de su actividad transcripcional (Duband-Goulet, Woerner et al. 2011).
De manera similar, la diferenciación deficiente de las células madre mesenquimales humanas (hMSC) en el
linaje adiposo fue reportado recientemente sobre la acumulación de prelamin A (Ruiz de Eguino,
Infante et al. 2012). Este efecto se debe al secuestro del factor de transcripción Sp1 por
prelamina A, lo que da como resultado una expresión alterada de los genes ECM.
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El secuestro de TF parece ser un tema recurrente en las laminopatías. Enfoques sobre
una escala global han intentado mapear el interactoma de lamin A, y dilucidar cómo
la progerina altera estas interacciones. Un examen de dos híbridos de levadura identificó 225 progerina
interacciones específicas, 51 proteínas que interactuaron tanto con la lamina A como con la progerina, y 61
interacciones específicas de la lamina A (Dittmer, Sahni et al. 2014). La mayoría de la progerina
proteínas específicas que interactúan se localizaron en la envoltura nuclear (89%), mientras que sólo la mitad de
Las proteínas de unión a lamina A se acumulan en este lugar. Los interactuadores específicos de progerina fueron
enriquecido para proteínas de membrana intrínsecas con función de canal y transporte, incluido ER
componentes y proteínas involucrados en la organización de la membrana, localización de proteínas y
transporte mediado por vesículas. Por el contrario, muchos componentes de lámina y envoltura nuclear
se encontraron entre las proteínas que interactúan con lamina A específica. Es tentador especular que
la ganancia o pérdida de interacciones lamin A/C específicas de tejido podría proporcionar especificidad de tejido de
laminopatías. La expresión de progerina puede aumentar o disminuir el secuestro
de proteínas en la periferia nuclear o en el interior nuclear, afectando su función.
Un estudio reciente también ha demostrado que lamin A/C juega un papel en la compartimentación
y función del grupo Polycomb (PcG) de proteínas, reguladores clave del desarrollo y
diferenciación (Cesarini, Mozzetta et al. 2015). El agotamiento de las láminas de tipo A conduce a
dispersión de las proteínas PcG, dificultando sus funciones represivas génicas. Como consecuencia, la pérdida
de expresión de lamin A/C acelera la diferenciación de mioblastos a miotubos (Cesarini,
Mozzetta et al. 2015). Estos datos indican que a través de la regulación del grupo de factores PcG,
Las proteínas lamin A/C pueden modular la expresión de una variedad de genes. Otros estudios son
necesario para determinar si la expresión de progerina puede afectar la localización y función de PcG
15
proteínas, y si estos procesos contribuyen a las alteraciones en la expresión génica observadas en
Células derivadas de pacientes HGPS.
3.4. Defectos en la reparación del ADN e inestabilidad genómica
Exhibición de fibroblastos de pacientes con HGPS y de modelos de progeria en ratones
acumulación de daño en el ADN, inestabilidad cromosómica, aumento de la sensibilidad al ADN
agentes dañinos (Liu, Wang et al. 2005, Varela, Cadinanos et al. 2005), y un permanente
Respuesta activada al daño del ADN (DDR) (Figura 3) (Scaffidi y Misteli 2006). Molecular
Los mecanismos que contribuyen al daño del ADN en HGPS incluyen: defectos en el reclutamiento de ADN
factores de reparación 53BP1, Rad50 y Rad51 a sitios de daño que en su lugar exhiben aberrante
acumulación de la proteína de reparación por escisión de nucleótidos XPA (Liu, Wang et al. 2005, Liu, Wang
et al. 2008); reclutamiento retrasado de fosfo-NBS1 y MRE11, componentes del MRN
complejo necesario para detectar lesiones de ADN (Constantinescu, Csoka et al. 2010); y
disminución de los niveles nucleares de los componentes de la holoenzima DNAPK (DNAPKcs, Ku70 y
Ku80) (Liu, Barkho et al. 2011). Estas deficiencias son consistentes con puntos de control retrasados
respuesta y defectos en la reparación de roturas de doble cadena (DSB) mediante unión de extremos no homólogos
(NHEJ) y recombinación homóloga (HR). En modelos de ratón de progeria, defectos en ATM
Se informó la señalización de KAP-1 y la remodelación de la cromatina inducida por daños en el ADN (Liu, Wang
et al. 2013), y propuso contribuir a las deficiencias en el reclutamiento y retención de
Proteínas reparadoras del ADN en lesiones heterocromáticas.
Curiosamente, las iPSC generadas a partir de fibroblastos HGPS carecen de morfología nuclear.
anormalidades y expresión de progerina, consistentes con el gen LMNA siendo silenciado en
células madre (Liu, Barkho et al. 2011). Diferenciación de HGPS-iPSCs a células de músculo liso
(SMC) da como resultado la expresión de progerina y la aparición de fenotipos inducidos por progerina como
dieciséis
como daño en el ADN, lo que conduce a la senescencia prematura. Es importante destacar que estas células exhiben una marcada
supresión de la Poli-(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), una enzima que participa en la
reparación de roturas de ssDNA y es fundamental para la fidelidad de la replicación del ADN. Pérdida de PARP1 en
Los SMC de HGPS conducen a una regulación positiva aberrante de NHEJ durante la fase S, lo que contribuye a la mitosis.
catástrofe y muerte celular (Liu, Barkho et al. 2011).
Otros factores que contribuyen a la inestabilidad genómica en las células HGPS incluyen la
acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) debido a la disfunción mitocondrial. HGPS
los fibroblastos se ven obstaculizados en su capacidad para reparar el daño del ADN inducido por ROS, exhibiendo
mayor sensibilidad al estrés oxidativo que los fibroblastos normales (Richards, Muter et al. 2011).
La acumulación de roturas de ADN irreparables en las células HGPS se correlaciona con la proliferación
defectos y eliminadores de ROS reducen el daño del ADN y mejoran el crecimiento celular. Además,
Análisis SILAC (marcaje de isótopos estables con aminoácidos) realizado en HGPS y normal
fibroblastos muestra una reducción en los niveles de proteínas mitocondriales que participan en
fosforilación oxidativa en fibroblastos HGPS, que se acompaña de mitocondrial
disfunción (Rivera-Torres, Acin-Perez et al. 2013). Una disfunción mitocondrial similar fue
observado en modelos de ratón de progeria, lo que sugiere que estos problemas son comunes en
laminopatías.
La actividad deteriorada de la vía NRF2 también contribuye al aumento del estrés oxidativo en
HGPS (Kubben, Zhang et al. 2016). Normalmente, la vía NRF2 activa genes antioxidantes
uniéndose a motivos de elementos sensibles a antioxidantes (ARE). Curiosamente, la progerina fuertemente
se une a NRF2, causando la mala localización subnuclear de NRF2 e interrumpiendo la formación de
complejos de factores de transcripción en motivos ARE. En consecuencia, los genes diana de NRF2-ARE son
reprimido en HGPS, y abunda el estrés oxidativo crónico. Emocionante, reactivación de la NRF2
17
vía mejora las alteraciones clásicas en las células HGPS, reduciendo los niveles de proteína progerina,
reduciendo el estrés oxidativo y restaurando los niveles de lamin B1. Este hallazgo subraya la
importancia del estrés oxidativo para el fenotipo HGPS y sugiere que la activación de NRF2
los compuestos podrían ser un medio para mejorar el fenotipo HGPS.
3.5. Acortamiento de telómeros
Los fibroblastos derivados de pacientes de HGPS exhiben un desgaste de telómeros más rápido durante
proliferación en cultivo que los fibroblastos normales, lo que causa daño en el ADN y
entrada en senescencia (Gonzalo y Kreienkamp 2015). Expresión ectópica de telomerasa o
La inactivación de p53 reduce el daño del ADN y suprime los defectos proliferativos, lo que sugiere
que la disfunción de los telómeros y la activación de los puntos de control contribuyen a estos defectos (Kudlow,
Stanfel et al. 2008). Es importante destacar que la expresión de la telomerasa también revierte la inducida por la progerina.
cambios en la expresión génica. En particular, muchos genes desregulados en los que expresan progerina
las células están vinculadas a la senescencia, y la telomerasa puede rescatar la mayoría de estos cambios
(Chojnowski, Ong et al. 2015). Además, este estudio demostró que las células madre embrionarias
(ESCs), que expresan altos niveles de telomerasa, están protegidos de la inducida por progerina
fenotipos. Estos hallazgos respaldan la idea de que la progerina causa disfunción de los telómeros.
y que la telomerasa protege a las células del paciente HGPS de los efectos tóxicos de la progerina.
Estudios recientes también han demostrado que las alteraciones en la biología de los telómeros inducen
acumulación de progerina. Por ejemplo, la inducción de la disfunción de los telómeros por la expresión de
una proteína TRF2 negativa dominante (TRF2ÿBÿM) da como resultado un aumento de los niveles de progerina (Cao,
Blair et al. 2011). Además, la senescencia replicativa de los fibroblastos humanos normales es
acompañado de una producción elevada de progerina, mientras que este efecto no se observa durante
senescencia independiente de los telómeros (Cao, Blair et al. 2011). Esta regulación al alza de la progerina
18
parece deberse a cambios en el empalme alternativo del gen LMNA . Curiosamente, un todo
variedad de genes se empalmaron alternativamente en respuesta al daño de los telómeros. En tono rimbombante,
la expresión de telomerasa en fibroblastos normales reduce el uso del sitio de empalme críptico
que resulta en la producción de progerina. Aunque el mecanismo por el cual la disfunción de los telómeros
activa la producción de progerina, es tentador especular que la unión reducida
de proteínas teloméricas del complejo de refugio, o activación de la respuesta al daño del ADN
podría afectar el corte y empalme previo al ARNm en general, y el corte y empalme alternativo del gen LMNA en
especial.
En general, estos estudios revelan una relación tóxica recíproca entre los telómeros y
progerina, con disfunción de los telómeros que induce la producción de progerina y la expresión de progerina
causando disfunción de los telómeros. Esta relación desastrosa podría contribuir al celular
disminución durante el envejecimiento fisiológico. De hecho, tanto el acortamiento de los telómeros como la expresión de
progerina se observan en células de personas mayores. Por lo tanto, mantener la función de los telómeros
protege del envejecimiento celular no solo al prevenir la inestabilidad cromosómica, sino también al
consiguiente control adecuado del splicing alternativo, que en el caso del gen LMNA puede tener
efectos altamente perjudiciales.
4. Fisiopatología del HGPS
Los pacientes con HGPS presentan clásicamente alopecia (pérdida de cabello), anomalías óseas y articulares,
pérdida de grasa subcutánea y aterosclerosis severa (Ullrich y Gordon 2015). Los pacientes viven
durante un promedio de solo 14,6 años, y la mayoría muere en sus primeros años de adolescencia a causa de
infarto de miocardio o accidente cerebrovascular como resultado de la aterosclerosis rápidamente progresiva (Gordon,
Massaro et al. 2014) (Figura 4). Afortunadamente, esta enfermedad es extremadamente rara, con una
19
estimado de 350-400 niños en todo el mundo. Sin embargo, a pesar de su escasez, esta enfermedad provoca
mucha atención a la investigación. No sólo se necesita desesperadamente un tratamiento, sino mejores
comprender HGPS podría aclarar misterios en el proceso normal de envejecimiento. Esto es porque
la progerina, que se produce en altos niveles en HGPS, también se produce durante el envejecimiento en el
población envejecida normal (Scaffidi y Misteli 2006).
Los procesos de la enfermedad de HGPS probablemente comienzan en el útero. A pesar de esto, los pacientes con HGPS son
aparentemente normales al nacer y tienen un peso normal al nacer. Sin embargo, es probable que algunos sutiles
las características de la enfermedad, como la palidez perioral, ya están discretamente presentes al nacer. Este
el fenotipo inicial leve puede ser sorprendente dado el fenotipo drástico que se desarrolla más tarde
en enfermedad Sin embargo, el retraso en las manifestaciones de la enfermedad puede resultar de la atenuación
expresión de lamina A/C y progerina en células indiferenciadas o embrionarias, y puede tomar
algún tiempo antes de que los niveles de progerina alcancen un nivel umbral para provocar la enfermedad
(Constantinescu, Gray et al. 2006, Zhang, Lian et al. 2011). Sin embargo, a los 9-12 meses de edad,
Los pacientes a menudo presentan retraso en el crecimiento, anormalidades en la piel, alopecia, perioral
cianosis, venas prominentes del cuero cabelludo y disminución del rango de movimiento (Merideth, Gordon et al.
2008, Ullrich y Gordon 2015). Con el tiempo, estos primeros problemas aumentan en magnitud y
introducir el fenotipo característico de la enfermedad.
Los pacientes con HGPS desarrollan una apariencia progeroide única. Son distintivamente pequeños,
la mayoría nunca alcanza los cuatro pies o los 30 kg. Una tasa de aumento de peso disminuida y lineal evita
crecimiento comparable al de sus pares de la misma edad (Gordon, McCarten et al. 2007, Kieran, Gordon et al.
Alabama. 2007). Los pacientes comienzan a perder cabello craneal alrededor de los 10 meses de edad. Sin embargo, con el tiempo,
los pacientes pierden el vello corporal y las cejas y progresan a una alopecia casi completa (Rork,
Huang et al. 2014). Los pacientes con HGPS también tienen características craneofaciales distintivas,
20
desarrollo de micrognatia, ojos prominentes y nariz picuda (Kieran, Gordon et al. 2007,
Domingo, Trujillo et al. 2009). Las venas prominentes del cuero cabelludo de la frente y la cianosis perioral se vuelven
evidente, ambos probablemente como resultado de la disminución de la grasa subcutánea (Rork, Huang et al. 2014).
Los pacientes también tienen múltiples anomalías dentales, que incluyen tanto la falta de dientes como
apiñamiento dental, que puede manifestarse como filas dobles de dientes (Gordon, McCarten et al. 2007,
Domingo, Trujillo et al. 2009). Anomalías del oído medio y aberraciones en el canal auditivo también
conducir a la pérdida de audición de baja frecuencia en muchos pacientes (Guardiani, Zalewski et al. 2011).
HGPS es una "enfermedad de envejecimiento segmentario", ya que están presentes algunas características del envejecimiento normal,
mientras que otras características están notablemente ausentes. El hígado, los riñones, los pulmones y el aparato digestivo
son normalmente competentes en estos pacientes (Kieran, Gordon et al. 2007, Ullrich y Gordon
2015). Sin embargo, otros tipos de células y tejidos, como los de origen mesenquimatoso, son
particularmente susceptible a los defectos celulares inducidos por la progerina, lo que hace que los pacientes con HGPS
aprovechar anomalías notables de grasa y huesos (McClintock, Ratner et al. 2007, Merideth,
Gordon et al. 2008, Zhang, Lian et al. 2011). Una pérdida profunda de grasa subcutánea es fácilmente
evidente en el examen de estos pacientes. Sin embargo, la pérdida de grasa subcutánea provoca otras
desafíos más allá de los que son evidentes. Pérdida de grasa en algunas zonas del cuerpo, como los pies,
puede provocar molestias y, a menudo, requiere terapias de apoyo (Gordon, Massaro et al.
2014).
Las anomalías óseas y articulares son un sello distintivo de HGPS que progresa a un esquelético
displasia (Gordon, Gordon et al. 2011). Los problemas óseos incluyen clavículas pequeñas, costillas delgadas y
acroosteólisis. Los pacientes exhiben densidad mineral ósea reducida con acentuado
desmineralización al final de los huesos largos. La necrosis avascular también está presente, incluso en la
cabeza femoral, probablemente como resultado de un compromiso vascular (Cleveland, Gordon et al. 2012).
21
Curiosamente, la incidencia de fracturas entre los pacientes con HGPS no aumenta en comparación con la
población general, aunque los pacientes con HGPS son más susceptibles a las fracturas de cráneo. Este es
probablemente el resultado de la formación ósea interrumpida en el cráneo. Patente anterior y posterior
fontanelas pueden persistir en pacientes de hasta nueve años de edad, y estos pacientes a menudo también tienen
suturas craneales ensanchadas y un cráneo delgado (Ullrich y Gordon 2015).
Las alteraciones de la piel a menudo se encuentran entre las primeras manifestaciones de HGPS. Aunque
Las manifestaciones pueden presentarse con diferentes grados de severidad, las alteraciones típicas incluyen
áreas de decoloración, pigmentación punteada y áreas tensas que restringen el movimiento.
Cambios esclerodermoides, que le dan a la piel una apariencia de hoyuelos con variaciones
pigmentación, aparecen con frecuencia sobre el abdomen y las extremidades inferiores (Rork, Huang et al.
Alabama. 2014).
Los problemas más significativos en el HGPS, y que en última instancia subyacen a la muerte del paciente,
son las complicaciones cardiovasculares. Los pacientes desarrollan severa y progresiva
aterosclerosis, que eventualmente conduce a isquemia miocárdica, infarto y accidente cerebrovascular (Stehbens,
Wakefield et al. 1999). Las manifestaciones cardíacas incluyen aumento de la poscarga y angina.
(Ullrich y Gordon 2015). Sorprendentemente, se estima que el 50% de los niños tienen
accidentes cerebrovasculares detectables radiográficamente a la edad de ocho años, y los infartos eran comunes en
estudios de imagen de pacientes entre cinco y 10 años de edad (Silvera, Gordon et al. 2013).
La mayoría de estos accidentes cerebrovasculares suelen ser clínicamente silenciosos. Esto sugiere que los problemas cardiovasculares
están presentes mucho antes del final de la vida y contribuyen tanto a la morbilidad como a la mortalidad.
La aterosclerosis que se desarrolla en HGPS tiene algunas diferencias importantes con la
envejecimiento normal de la población, aunque la calcificación, la inflamación y la ruptura de la placa son
presentes tanto en HGPS como en el envejecimiento normal. Curiosamente, los pacientes con HGPS no desarrollan
22
hipercolesterolemia o aumento de la proteína C reactiva de alta sensibilidad sérica, dos
características que a menudo se observan con la enfermedad cardiovascular en la población normal (Stehbens,
Wakefield et al. 1999, Oliva, Harten et al. 2010). Además, los buques disponen de una más completa
fibrosis en toda la pared del vaso, ya que las arterias y las venas muestran una marcada fibrosis adventicia
con un borde denso de colágeno. Este endurecimiento completo de la pared conduce a muchas medidas medibles
cambios en la vasculatura. Los pacientes pueden volverse hipertensos, y algunos pacientes también tienen
intervalos QT alargados por EKG (Merideth, Gordon et al. 2008, Gerhard-Herman, Smoot et al.
2012). La velocidad de la onda del pulso carótido-femoral se eleva drásticamente, lo que indica un aumento
en la rigidez arterial. Los pacientes también tienen paredes vasculares anormalmente ecodensas por ultrasonido,
se cree que corresponde a una matriz fibrótica dramáticamente engrosada. En estos pacientes, además
como modelos de ratón de la enfermedad, hay un agotamiento sorprendente de las células del músculo liso vascular
de la media, incluso en las unidades laminares más externas adyacentes a la adventicia, es decir
reemplazado por proteoglicanos y colágeno (Varga, Eriksson et al. 2006, Osorio, Navarro et al.
2011, Gerhard-Herman, Smoot et al. 2012, Villa-Bellosta, Rivera-Torres et al. 2013). This is
probablemente debido a la extrema sensibilidad de las células del músculo liso vascular a la expresión de progerina.
Las anormalidades vasculares presentes en HGPS causan enfermedad neurológica
manifestaciones también. Curiosamente, los pacientes con HGPS tienen una cognición normal y no muestran
evidencia de problemas de memoria o cognitivos a menudo asociados con el proceso normal de envejecimiento
(Ullrich y Gordon 2015). Este hallazgo potencialmente sorprendente podría explicarse por la
observación de que la expresión de lamin A está limitada en el cerebro por miR-9, evitando así
expresión significativa de progerina en células y tejidos neuronales (Jung, Coffinier et al. 2012).
Por lo tanto, mientras que las células neuronales evitan la muerte directa de la expresión de progerina, muchas HGPS
Los pacientes experimentan síntomas neurológicos como dolores de cabeza, debilidad muscular o
23
convulsiones como resultado del flujo sanguíneo deteriorado y vasculatura enferma. Los dolores de cabeza pueden ser solos.
o recurrente y, a menudo, adquiere una calidad similar a la de la migraña. Los AINE se pueden usar para tratar
dolores de cabeza si ocurren con frecuencia (Ullrich y Gordon 2015).
Con tal multitud de síntomas y sistemas de órganos afectados, el tratamiento de la enfermedad es
desafiante. Tras el diagnóstico, los médicos caracterizan las manifestaciones específicas del paciente de
enfermedad con una variedad de pruebas (Ullrich y Gordon 2015). Algunas manifestaciones pueden ser
retrasado con terapias adecuadas. Sin embargo, la enfermedad no tiene cura y ha limitado
opciones de tratamiento para mejorar sistémicamente el fenotipo de la enfermedad.
5. Estrategias terapéuticas para HGPS
En los últimos años, varias terapias se han mostrado prometedoras en etapas preclínicas para
tratamiento de la enfermedad (Figura 1C). Ahora se están iniciando ensayos clínicos con algunos compuestos para
determinar su mérito en pacientes humanos. El primero de estos compuestos en alcanzar el éxito en
Las células derivadas de pacientes con HGPS in vitro y en modelos de ratones con progeria in vivo han sido FTI,
que funcionan al inhibir el procesamiento de la prelamina A para madurar lamina A, o en HGPS, para
progerin (Hong, Frost et al. 2006, Yang, Meta et al. 2006, Varela, Pereira et al. 2008, Gordon,
Kleinmann et al. 2012). Administración del FTI lonafarnib durante dos años en un ensayo clínico de
Los pacientes con HGPS mejoraron los resultados secundarios, como la velocidad de la onda del pulso, la arteria carótida
la ecodensidad de la pared y la incidencia de accidentes cerebrovasculares, dolores de cabeza y convulsiones (Gordon, Kleinman et al.
2012, Gordon, Massaro et al. 2014). Sin embargo, el tratamiento sólo prolongó la supervivencia en un
estimado de 1,6 años. Como resultado, ahora se están iniciando nuevos ensayos clínicos para determinar si
las terapias combinadas podrían mejorar aún más el fenotipo de la enfermedad. Un ensayo en curso incluye
dos compuestos adicionales al lonafarnib, la estatina pravastatina y el bisfosfonato
24
zoledronato, con el objetivo de inhibir múltiples pasos en la vía biosintética del farnesilo.
Este ensayo es estimado para ser terminado por Julio 2017
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00916747?term=Hutchinson
Gilford+Enfermedad&rango=2).
Además de los inhibidores de la prenilación, otras estrategias terapéuticas han demostrado una
se benefician mejorando el fenotipo de las células HGPS y los modelos de progeria en ratones. Estos
incluyen inhibidores de la enzima responsable de la carboximetilación de la farnesilcisteína
de progerina (Ibrahim, Sayin et al. 2013); rapamicina y sulforafano, compuestos que
aumentar el aclaramiento de progerina por autofagia (Cao, Graziotto et al. 2011, Cenni, Capanni et al.
2011, Gabriel, Roedl et al. 2014); el eliminador de ROS N-acetil cisteína, que reduce la
cantidad de daño irreparable en el ADN causado por el aumento de la generación de ROS (Pekovic,
Gibbs-Seymour et al. 2011, Richards, Muter et al. 2011, Lattanzi, Marmiroli et al. 2012,
Sieprath, Darwiche et al. 2012); azul de metileno, un antioxidante dirigido a las mitocondrias
(Xiong, Choi et al., 2015); o resveratrol, un potenciador de la actividad desacetilasa SIRT1 que
alivia las características progeroides (Liu, Ghosh et al. 2012). Recientemente, un ensayo clínico de fase 1 y 2
se inició para determinar el efecto de la administración combinada de everolimus, un inhibidor
de la vía mTOR similar para rapamicina, y lonafarnib
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02579044?term=Hutchinson
Gilford+Enfermedad&rango=1). Se espera que everolimus pueda reducir los niveles de progerina en
activando su eliminación y podría hacer sinergia con lonafarnib (Cao, Graziotto et al. 2011).
Sin embargo, un estudio comparativo del efecto de tres tratamientos -un FTI, rapamicina o un
combinación de zoledronato y pravastatina sobre células madre mesodérmicas derivadas de HGPS
Las iPSC dieron resultados variables (Blondel, Jaskowiak et al. 2014). Si bien todos los tratamientos mejoraron
25
morfología nuclear, se observaron diferencias entre los tratamientos en la mejora de
otros fenotipos celulares. Además, algunas combinaciones tuvieron efectos citotóxicos. Por lo tanto,
se debe tener precaución al diseñar ensayos clínicos para pacientes con HGPS, ya que esto
la toxicidad socavará los beneficios. El mejor tratamiento para los pacientes con HGPS sigue siendo una cuestión de
activa discusión y controversia. Comprender el espectro completo de los efectos funcionales de
los distintos fármacos nos permitirán encontrar estrategias en los próximos años que mejoren la
fenotipos dramáticos característicos de HGPS mientras se reduce la toxicidad.
Estudios recientes han identificado nuevos compuestos que ejercen un efecto beneficioso en
modelos de progeria. Por ejemplo, la remodelina, un inhibidor de la N-acetiltransferasa-10 (NAT10)
rescata anomalías morfológicas nucleares y defectos de proliferación. Además,
la remodelina aumenta la compactación de la cromatina y mejora la acumulación de ADN
daño característico de las células que expresan progerina (Larrieu, Britton et al. 2014). En curso
los estudios están monitoreando el efecto de la remodelina en la expresión génica y evaluando su
potencial como estrategia terapéutica mediante el uso de modelos de progeria en ratones.
Otro conjunto de compuestos prometedores son los retinoides (Swift, Ivanovska et al. 2013).
Recientemente se demostró que el promotor del gen LMNA contiene ácido retinoico sensible
(L-RARE) y que el tratamiento con todo el ácido transretinoico (ATRA) da como resultado
Regulación a la baja de la expresión del gen LMNA . En fibroblastos derivados del paciente HGPS ATRA
el tratamiento reduce significativamente la expresión de progerina. Curiosamente, ATRA hace sinergia con
rapamicina en la regulación negativa de los niveles de progerina, que a su vez mejora una variedad de
fenotipos inducidos por progerina (Pellegrini, Columbaro et al. 2015). Los retinoides también fueron
identificado en una evaluación basada en alto contenido y alto rendimiento de una biblioteca de aprobados por la FDA
fármacos como una clase de compuestos capaces de revertir los fenotipos celulares de HGPS (Kubben,
26
Brimacombe et al. 2015). Estos resultados subrayan la importancia de probar in vivo la eficacia
de retinoides para mejorar los defectos de HGPS sin inducir toxicidad. Además, nuestra reciente
Los estudios muestran que la activación de la señalización del receptor de vitamina D por el ligando (1,25ÿ-dihidroxi
la unión de vitamina D3) mejora un amplio repertorio de fenotipos de HGPS derivados de pacientes
células (Kreienkamp, Croke et al. 2016). Es probable que la terapia combinada sea la mejor estrategia
para obtener sinergia entre estos compuestos, al tiempo que reduce la toxicidad debido a la reducción de la
dosis de cada compuesto individual. Ensayos preclínicos con estos nuevos compuestos ya sea como
Se necesitan agentes o en combinación para determinar su posible aplicabilidad terapéutica.
6. Observaciones finales
A pesar de todo lo que se sabe sobre HGPS y los notables avances realizados en
entender la enfermedad, queda mucho por aprender. Sólo algunas de las paradojas de este
la enfermedad ha sido resuelta. Por ejemplo, fue sorprendente que los pacientes con progeroides no
desarrollar cáncer, dada la asociación entre cáncer y envejecimiento. Mientras que algunos originalmente
planteó la hipótesis de que la vida útil reducida de HGPS enmascaraba una mayor propensión al cáncer
desarrollo en células que expresan progerina, investigaciones recientes indican que la progerina
expresión puede en realidad inhibir la transformación celular, lo que explica un riesgo de cáncer normal en estos
pacientes (Fernández, Scaffidi et al. 2014). Quedan muchas otras paradojas y preguntas por resolver.
apreciado: ¿Qué contribuye a la variación en la vida útil de estos pacientes? Por qué hacer algo
los pacientes viven 24 meses y otros 20 años? Qué fenotipos inducidos por la progerina
son los responsables en última instancia del compromiso celular inducido por la progerina? Por qué son
¿Algunos tejidos son más susceptibles a la expresión de progerina que otros? ¿Por qué los pacientes de HGPS
27
tan susceptible a la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares? ¿Qué factores celulares clave podrían
ser dirigido para revertir o aliviar la producción de progerina?
En la última década se han hecho enormes progresos en la comprensión de esta enfermedad. Él
La próxima década representa un kairos para construir sobre estos hallazgos y avanzar en la novela.
estrategias terapéuticas para ayudar a estos pacientes. A medida que avanza la investigación, HGPS continúa
revelar misterios no apreciados del envejecimiento. HGPS, con todas sus complejidades, ofrece una experiencia única
modelo para dilucidar nuevos roles de lamina A/C y progerina en la célula.
Conflicto de intereses
Todos los autores declaran que no existen conflictos de interés.
Expresiones de gratitud
Deseamos agradecer a Víctor Carranco por la ayuda con las cifras. Pedimos disculpas a nuestros compañeros.
cuyo trabajo no ha sido discutido aquí debido a limitaciones de espacio. El trabajo en el laboratorio SG fue
respaldado por NIH RO1 GM094513-01. El trabajo en el laboratorio de megafonía está financiado por el Ministerio de España
de Economía y Competitividad [BFU2013-42709P] y el Consejo Regional Europeo
Fondo de Desarrollo. RK cuenta con el apoyo de una beca predoctoral de la AHA
(16PRE27510016).
28
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36
Pies de figura
Figura 1. Procesamiento anormal de lamina A en HGPS. (A) La lámina A madura se produce a partir de
prelamina A, que se farnesila seguida de recorte y metilación en el extremo C-terminal.
Finalmente, la escisión por la proteasa Zmpste24 entre los residuos de aminoácidos 646-647 elimina
el extremo C-terminal farnesilado. (B) En pacientes con HGPS, una mutación en el exón 11 activa un
sitio de empalme críptico que conduce a la eliminación de 50 residuos de aminoácidos de la proteína precursora,
incluido el sitio de escisión final de Zmpste24 y la acumulación de progerina farnesilada. (C)
Descripción general de las consecuencias celulares de la expresión de progerina, así como proteínas, pequeño
compuestos y procesos que influyen en los niveles de progerina y/o defectos inducidos por progerina.
37
Figura 2. La expresión de progerina altera la organización nuclear y la estabilidad del genoma.
Las células de pacientes con HGPS se caracterizan por una serie de alteraciones que incluyen una reducción
expresión de componentes de matriz extracelular (ECM), vesículas de envoltura nuclear, agrupamiento de
complejos de poros nucleares (NPC), pérdida de heterocromatina periférica y reorganización
microtúbulos. La expresión de progerina también afecta la dinámica de la envoltura nuclear
proteínas transmembrana (NET), incluida la emerina, y sus interacciones con la cromatina
proteínas asociadas, como BAF, factores de transcripción (TF) y modificadores de la cromatina. HGPS
Las células tienen niveles más altos de especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño en el ADN, mientras que LAP2ÿ
está regulado a la baja.
39
Figura 3. Defectos nucleares en células HGPS. Inmunofluorescencia realizada en primaria
fibroblastos humanos normales (NF) y fibroblastos derivados del paciente HGPS (HGPS) con anticuerpos
reconociendo lamin A (verde, paneles superiores), modificación de histona H3K9me3 (rojo, medio
paneles) y ÿH2AX (amarillo, paneles inferiores), un marcador de daño en el ADN. La tinción DAPI fue
utilizado para demarcar núcleos (tinción azul en todos los paneles). Observe cómo el paciente HGPS derivó
Los fibroblastos exhiben anomalías morfológicas nucleares, niveles reducidos de H3K9me3 y
acumulación de niveles basales de daño de ADN no reparado, en comparación con lo normal
fibroblastos.
41
Figura 4. Fisiopatología del HGPS. El esquema muestra los síntomas y signos prominentes de
HGPS, así como tratamientos potenciales para probar en el futuro para mejorar la fisiopatología
de esta devastadora enfermedad.
42

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Título: Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: un prematuro

Autor: Susana Gonzalo Ray Kreienkamp Peter Askjaer

Aparecer en: Reseñas de investigaciones sobre el envejecimiento

Fecha de recepción: 11-4-2016

Susana Gonzalo1*, Ray Kreienkamp1 y Peter Askjaer2

1Edward A. Doisy Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, San Luis

Escuela Universitaria de Medicina, St. Louis, MO 63104, EE. UU.

2Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), CSIC/Junta de

Andalucia/Universidad Pablo de Olavide, Carretera de Utrera, km 1, 41013 Seville, Spain.

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

Centro de Investigación Doisy

Escuela de Medicina de la Universidad de St Louis

1100 S Gran Avenida

S t. Louis, MO 63104, EE. UU.

Correo electrónico: sgonzalo@slu.edu

lámina, una red proteica que subyace a la membrana nuclear interna y es

integridad de la lámina nuclear afectan a todo un repertorio de funciones nucleares, provocando

rechazar. En humanos, se han identificado cientos de mutaciones en el gen LMNA y

Las enfermedades incluyen neuropatías, distrofias musculares, lipodistrofias y envejecimiento prematuro.

mecanismos moleculares que contribuyen a la fisiopatología de esta devastadora enfermedad, como

particular, la acumulación de progerina provoca anomalías morfológicas nucleares, mal regulado

más cerca de comprender la patología del envejecimiento.

La lámina nuclear se ha convertido en un compartimento nuclear con funciones críticas en la

mantenimiento de la arquitectura nuclear y la estabilidad, así como la organización del genoma y

función (Burke y Stewart 2014, Gruenbaum y Foisner 2015, Gruenbaum y Medalia

gen LMNA y se encuentran en la lámina nuclear y en todo el interior nuclear, siendo

papel, anclando la cromatina y los factores de transcripción a la periferia nuclear, proporcionando la

transcripción, replicación y reparación, así como la transducción de señales del citoesqueleto

trastornos subraya la importancia de las láminas nucleares en la salud y la enfermedad. Lamin

o CMT2B), lipodistrofias, así como síndromes de envejecimiento prematuro como Hutchinson

Síndrome de Gilford Progeria (HGPS), Síndrome de Werner atípico (AWS) y restrictivo

asintomáticos en otros, destacando la enorme variabilidad fenotípica en las laminopatías

mutaciones contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Entender los factores que

determinar la gravedad de la enfermedad en las laminopatías es un área activa de investigación.

tensión mecánica. Aquí repasamos el conocimiento sobre los mecanismos moleculares

fisiopatología de HGPS y estrategias terapéuticas actuales para mejorar esto

2. HGPS es causado por la expresión de una proteína mutante lamina A "progerina"

se farnesila, seguido de la escisión de los últimos tres residuos y la carboximetilación de

la cisteína terminal (Figura 1A). Estas modificaciones facilitan la asociación de prelamin

A con la envoltura nuclear. Posteriormente, la endoproteasa Zmpste24 (FACE-1) escinde

El gen LMNA ha sido identificado y asociado con la enfermedad (http://www.umd.be/LMNA/).

En 2003, dos laboratorios informaron simultáneamente de la identificación de una mutación en

conocida como 'progerina', retiene el motivo –CAAX y está farnesilada y carboximetilada.

permanentemente farnesilado y carboximetilado. Esta forma mutante de lamina A actúa en un

eventualmente conducen a la declinación celular y del organismo. De hecho, un oligonucleótido de morfolino

2007, Reunert, Wentzell et al. 2012).

Las modificaciones postraduccionales de la progerina parecen desempeñar un papel importante en la

fibroblastos de pacientes con HGPS y modelos de progeria en ratones. Además, el tratamiento

alelo hipomórfico de la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa (ICMT), la enzima

fibroblastos (Ibrahim, Sayin et al. 2013).

Otras modificaciones postraduccionales de lamina A incluyen fosforilación y

sumoilación. La fosforilación de la lamina A facilita el desmontaje de los filamentos de la lamina y

descomposición de la lámina nuclear en preparación para la mitosis (Snider y Omary 2014). En

Además, la prevención de la fosforilación de lamina A/progerina por inhibidores de CDK acelera

senescencia en fibroblastos HGPS. Sumoilación de lamina A en lisina K201 por SUMO E2

Se ha informado que la enzima Ubc9 requiere el residuo E203 conservado (Zhang

y Sarge 2008). La sumoilación es importante para la correcta localización de la lámina A dentro de la

modificaciones traslacionales que son importantes para su adecuada localización y función.

La expresión de progerina provoca el declive celular, provocando cambios morfológicos nucleares.

anomalías, expresión génica mal regulada, cambios en la cromatina, mitocondrial

3. Mecanismos moleculares detrás de la disminución celular en HGPS

3.1. Anomalías morfológicas nucleares