Las membranas que rodean la cavidad amniótica están compuestas de amnios y el corion, que

están estrechamente adheridas y que constan de varios tipos de células, incluyendo las células
epiteliales, células mesenquimales y células trofoblastos, incrustadas en una matriz
colagenosa. Ellos retienen líquido amniótico, secretan sustancias, tanto en el líquido amniótico
y hacia el útero, y protegen al feto contra la infección ascendente del tracto reproductivo. La
ruptura de las membranas normalmente se da durante el trabajo de parto.

Ruptura prematura de membranas fetales se define como la ruptura de membranas antes del
inicio del trabajo de parto.

La rotura prematura de las membranas que ocurre antes de las 37 semanas de gestación se
conoce normalmente como ruptura prematura de las membranas pretérmino.

A pesar de los avances en los cuidados perinatales, la ruptura prematura de membranas y la

ruptura prematura de las membranas pretérmino siguen siendo importantes complicaciones
obstétricas. En el plazo de 8 a 10 por ciento de las mujeres embarazadas presentan ruptura
prematura de membranas, estas mujeres tienen un riesgo mayor de infección intrauterina
cuando el intervalo entre la ruptura de membranas y el parto es prolongado. La ruptura
prematura de las membranas ocurre en aproximadamente 1% de todos los embarazos y se
asocia con el 30% y el 40% de partos pretérminos. Es, pues, la principal causa identificable de
parto pretérmino (después de menos de 37 semanas completas de gestación) y sus
complicaciones, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria neonatal, infección y
hemorragia intraventricular.

Los obstetras han atribuido tradicionalmente a la ruptura de membranas a estrés físico,

particularmente la relacionada con el trabajo. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que
la rotura de la membrana está también relacionado con los procesos bioquímicos, como la
alteración del colágeno de la matriz extracelular de amnios y el corion y la muerte programada
de las células en las membranas fetales. Se ha propuesto que las membranas fetales y el
revestimiento del útero materno (decidua) responder a varios estímulos, incluyendo el
estiramiento de la membrana y la infección del tracto reproductivo, mediante la producción de
mediadores, tales como las prostaglandinas, citoquinas, proteínas y hormonas, que regulan las
actividades de las enzimas que degradan la matriz. Revisamos aquí la asociación entre la
degradación de la matriz extracelular dentro de las membranas fetales y ruptura prematura de
membranas, en un esfuerzo para comprender mejor la fisiopatología de esas rupturas e
identificar posibles intervenciones eficaces.

Los obstetras han atribuido tradicionalmente a la ruptura de membranas a estrés físico,

particularmente la relacionada con el trabajo. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que
la rotura de la membrana está también relacionado con los procesos bioquímicos, como la
alteración del colágeno de la matriz extracelular de amnios y el corion y la muerte programada
de las células en las membranas fetales. Se ha propuesto que las membranas fetales y el
revestimiento del útero materno (decidua) responder a varios estímulos, incluyendo el
estiramiento de la membrana y la infección del tracto reproductivo, mediante la producción de
mediadores, tales como las prostaglandinas, citoquinas, proteínas y hormonas, que regulan las
actividades de las enzimas que degradan la matriz. Revisamos aquí la asociación entre la
degradación de la matriz extracelular dentro de las membranas fetales y ruptura prematura de
membranas, en un esfuerzo para comprender mejor la fisiopatología de esas rupturas e
identificar posibles intervenciones eficaces.
La estructura de las membranas fetales

El amnios humano está compuesta de cinco capas distintas (Fig. 1) no contiene vasos
sanguíneos ni nervios; los nutrientes que requiere son suministrados por el líquido amniótico.

La capa más profunda, más cercano al feto, es el epitelio amniótico.

Las Células Epiteliales Amnióticas secretan colágeno tipo III y IV y glicoproteínas (laminina,
nidogen, y fibronectina) que forman la membrana basal, la siguiente capa del amnios.

La capa compacta de tejido conectivo adyacente a la membrana basal, constituye el principal

esqueleto fibroso del amnios. Los colágenos de la capa compacta son secretados por las
células mesenquimales en la capa de fibroblastos.

Los colágenos intersticiales (tipos I y III) predominan y forman haces paralelos que mantienen
la integridad mecánica del amnios.

Colágeno tipo V y VI forma filamentosa conexiones entre los colágenos intersticiales y en la

membrana basal epitelial.

No hay interposición de masa amorfa sustancia entre fibrillas de colágeno en el tejido

conectivo amniótico en el largo plazo, por lo que el amnios mantiene su fuerza tensil durante
las últimas etapas del embarazo normal. La capa de fibroblastos es el más grueso de las capas
amnióticas, compuesto de células mesenquimales y los macrófagos dentro de una matriz
extracelular.

Los colágenos de esta capa forma una red flexible, con islas de glicoproteínas.

La capa intermedia (capa esponjosa o zona spongiosa) se encuentra entre el amnios y el

corion. Su abundante contenido de proteoglicanos hidratados y glicoproteínas de esta capa da
n su aspecto "blando" en las preparaciones histológicas, y contiene una malla de nonfibrillar
principalmente colágeno tipo III. La capa intermedia absorbe el estrés físico, permitiendo el
amnios para deslizar en el corion subyacente, que está firmemente adheridos a la decidua
materna.

Aunque el corion es más grueso que el amnios, el amnios tiene mayor resistencia a la tracción.
El corion se asemeja a un típico de la membrana epitelial, con su polaridad dirigido hacia la
decidua materna. A medida que avanza el embarazo, vellosidades trofoblásticas dentro de la
capa de la coriónica refleja las membranas fetales (placenta) libre de la recesión. Debajo de la
capa cytotrophoblast (cercana al feto) son de la membrana basal y el tejido conectivo
coriónica, que es rica en fibrillas de colágeno.

Las membranas fetales muestran variación regional que distingue a las membranas de la
placenta. Aunque no hay pruebas de la preselección hay puntos débiles cuando las
membranas se rompen y se deben de tener cuidado para evitar pasar por alto.

Historia natural y manejo de ruptura de membrana fetal

Después de la ruptura prematura de membranas a término, el 70 por ciento de las mujeres

comienzan a mano de obra dentro de las 24 horas, y el 95 por ciento dentro de las 72 horas.
Después de la ruptura prematura de las membranas, el periodo de latencia desde la rotura de
la membrana de la entrega disminuye inversamente con la edad gestacional. Por ejemplo, de
20 a 26 semanas de gestación, el período de latencia promedio es de 12 días; en 32 a 34
semanas de gestación, es de sólo 4 días.
Dada la historia natural de la relativamente rápida progresión al trabajo después de la rotura
prematura de las membranas en el largo plazo, el objetivo del tratamiento es minimizar el
riesgo de infección intrauterina sin aumentar la incidencia de parto por cesárea. En series
publicadas, la tasa de sepsis neonatal después de la ruptura prematura de las membranas
oscila entre 2 a 20 por ciento, y la incidencia de muerte neonatal causada por infección es de
aproximadamente 5 por ciento. Cuando la ruptura de las membranas fetales a término o
antes, las opciones son la conducta expectante (con la observación de signos de trabajo de
parto, nonreassuring fetalheart patrones, o tasa de infección intrauterina) o la inducción del
trabajo de parto.

Mecanismos de ruptura de membrana fetal antes y durante el trabajo de parto.

La Rotura de membranas intrapartos ha sido atribuido al debilitamiento generalizado

producido por las contracciones uterinas y el estiramiento. Esa ruptura prematura de
membranas, sin embargo, parecen ser defectuosos focalmente generalmente en lugar de
debilitarse. El área cerca del sitio de ruptura ha sido descrita como una "zona restringida de
morfología alterada extremas" que se caracteriza por una marcada inflamación y alteración de
la red de colágeno fibrilar en el compacto y esponjoso, fibroblastos o capas.

Porque esta zona no incluye todo el sitio de ruptura, puede aparecer antes de la ruptura de
membranas y representan el primer punto de interrupción.

Cambios en el contenido de colágeno, estructura y el catabolismo

El mantenimiento de la resistencia a la ruptura de membranas fetales parece implicar un

equilibrio entre la síntesis y la degradación de los componentes de la matriz extracelular. Se ha
propuesto que los cambios en las membranas, incluyendo disminución del contenido de
colágeno, alteración de la estructura del colágeno, y el aumento de la actividad collagenolytic,
están asociados con la ruptura prematura de membranas

Trastornos Connective-Tissue y deficiencias de la nutrición como factores de riesgo

Aunque hay datos contradictorios con respecto a los cambios en la composición de la

membrana fetal del colágeno, en asociación con la duración de la gestación y de la ruptura de
membranas, una disminución en el contenido de colágeno de la membrana o un cambio en la
estructura del colágeno, probablemente, precede a la ruptura de membranas.

Trastornos del tejido conectivo asociados con membranas fetales debilitada y un aumento en
la incidencia de la ruptura prematura de las membranas. Síndrome de Ehlers Danlos, un grupo
de al menos 11 trastornos hereditarios del tejido conectivo caracterizada por la
hiperelasticidad de la piel y las articulaciones, es causado por varios defectos en la síntesis o de
la estructura del colágeno. Entre los 18 pacientes con síndrome de Ehlers Danlos- cuyos
historiales de nacimiento estaban disponibles, 13 (72%) fueron prematuramente después de la
ruptura prematura de las membranas, comparado con 1 de 16 hermanos no afectados, y en
este caso se produjo en una doble gestación en que el otro gemelo de Ehlers Danlos tenía
síndrome.

Así, embarazos en que el feto está afectado por el síndrome de Ehlers Danlos son ejemplos
dramáticos de ruptura prematura de membranas de colágeno anormales asociados con el
contenido y la estructura. Las deficiencias nutricionales que predisponen a las mujeres a
estructura de colágeno anormales también se han asociado con un mayor riesgo de ruptura
prematura de membranas. Colágeno de enlaces cruzados, los cuales se forman en una serie de
reacciones iniciadas por lysyl oxidase, aumentar la resistencia a la tracción de colágeno fibrilar.
Lysyl oxidase es producida por células mesenquimales amniótico, que establecen la capa
compacta colagenosa de amnios.

Lysyl oxidasa es una enzima cobre-dependiente, y las mujeres con rotura prematura de las
membranas tienen menores concentraciones de cobre en el cordón umbilical y materna de
suero de mujeres cuyas membranas fetales son artificialmente ruptura durante el trabajo de
parto.

El Tabaco, que de forma independiente, aumenta el riesgo de ruptura prematura de

membranas, se ha asociado con una disminución de las concentraciones séricas de ácido
ascórbico

Además, el cadmio en tabaco se ha encontrado para aumentar el metal-binding protein

metalotioneína en trophoblasts, lo que puede resultar en un secuestro de cobre. Estos datos
sugieren que la disminución en la disponibilidad de cobre y ácido ascórbico puede contribuir a
una estructura anormal de la membrana fetal colágeno en los fumadores. Colectivamente, la
reducción de colágeno reticulado (posiblemente debido a deficiencias en la dieta o actividades
conductuales) puede predisponer a las mujeres con rotura prematura de membranas.

Aumento de colágeno Degradatio

La degradación del colágeno es mediada principalmente por metaloproteinasas de la matriz,

que son inhibidas por inhibidores tisulares específicos y otros inhibidores de la proteasa. Las
metaloproteinasas de matriz son una familia de enzimas producidas por diversos tipos de
células que hidrolizan al menos uno de los componentes de la matriz extracelular. A causa de
las diversas especificidades de sustrato de las metaloproteinasas de la matriz, eficaz
catabolismo del componente de muchas moléculas de la matriz extracelular requiere la acción
concertada de varias enzimas. Las colagenasas intersticiales matriz metaloproteinasa-1 (MMP-
1 y MMP-8 cleave la triple hélice del colágeno fibrilar (tipos I y III), que son posteriormente
degradada por la gelatinases MMP-2 y MMP-9. Estos también gelatinases cleave colágeno tipo
IV, fibronectina y proteoglicanos. En membranas fetales humanas, MMP-1 y MMP-9 mensajero
RNA y proteínas han sido colocalized a células epiteliales y amniótico trophoblasts coriónica.

Así, el compacto (colágeno) la capa de las membranas fetales se intercala entre dos capas de
células que producen metaloproteinasas de la matriz. Inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas 1:1 complejos estequiométrica con metaloproteinasas de la matriz e
inhiben su actividad proteolítica. Inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1) se une a
activado la MMP-1, MMP-8 y MMP-9 y TIMP2 se une a latente y formas activas de MMP-2.
Más recientemente descrita TIMP-3 y TIMP-4 parecen inhibir metaloproteinasas de matriz tan
eficientemente como los TIMP-1. Coordina las actividades de las metaloproteinasas de la
matriz e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz son esenciales para el
proceso de remodelación extracellularmatrix. La integridad de las membranas fetales se
mantiene inalterada a lo largo de la mayor parte de la gestación, quizás en parte debido a una
combinación de baja actividad de la metaloproteinasa de la matriz y una relativamente alta
concentración de TIMP-1. cerca del momento de la entrega, sin embargo, el equilibrio entre
activado metaloproteinasas de matriz y sus inhibidores tisulares desplaza hacia la degradación
proteolítica de la matriz extracelular de las membranas fetales. En el amnios de ratas,
actividades de colagenasa intersticial y MMP-9 aumentar antes del inicio del trabajo activo.

En derechos amnios y corion, aumenta la actividad de MMP-9 y TIMP-1 concentraciones

reducirá drásticamente con la mano de obra.

Análisis de membranas recogidos de las mujeres en el momento del parto por cesárea (con y
sin trabajo) y después del trabajo de parto y parto espontáneo sugieren que aumenta la
actividad de la MMP-1 antes del parto, MMP-9 y MMP-3 actividades aumentan durante el
parto, y aumentan las concentraciones de TIMP-1 después del parto.

Estos cambios pueden reflejar una progresión coordinada de eventos anteriores y durante el
parto, provocando la degradación controlada del colágeno dentro de las membranas fetales.

Ruptura prematura de las membranas también puede ser causada por un desequilibrio entre
las actividades de las metaloproteinasas de la matriz y sus inhibidores tisulares, conduciendo a
la inadecuación de la degradación de las membranas de matrices extracelulares. La colagenasa
actividad está aumentado en la ruptura de las membranas prematuramente en el largo plazo.

En general, la actividad de la proteasa es mayor en las membranas de las mujeres con ruptura
prematura de las membranas, la actividad predominante es la de MMP-9.

Además, la actividad gelatinolytic correspondiente a latente y formas activas de MMP-9 es

mayor y la concentración de TIMP-1 es baja en líquido amniótico obtenido de las mujeres cuyo
embarazo se complica por la ruptura prematura de las membranas.

Sin embargo, debido a que los especímenes de estos estudios fueron obtenidos después de la
ruptura de membranas, no podemos concluir con certeza que la degradación del colágeno en
las membranas fetales precede a la ruptura de membranas. Otras observaciones indican que
fisiológico y patológico de la degradación de la matriz extracelular es asociada con el trabajo
de parto y el parto. La actividad de la colagenasa intersticial aumenta dramáticamente en el
tejido cervical durante la dilatación cervical en el parto humano.

La enfermedad periodontal, en la cual hay aumento de la actividad de la metaloproteinasa de

la matriz de los tejidos gingivales, ha sido reportado como un factor de riesgo independiente
para el parto pretérmino.

Este hallazgo plantea la interesante posibilidad de que algunas mujeres tienen una
predisposición genética a la degradación de la matriz extracelular debido al aumento de la
actividad de la metaloproteinasa de la matriz que se manifieste clínicamente como
periodontitis, dilatación cervical prematuro o rotura prematura de las membranas

Los factores clínicos asociados con la degradación del colágeno y la ruptura prematura de
membranas

Infección

obstetras han debatido durante mucho tiempo si la infección intrauterina es una causa o
consecuencia de la rotura prematura de las membranas fetales. Existe evidencia indirecta de
que la infección del tracto genital precipita la ruptura de membranas en animales y seres
humanos. En conejas preñadas, cervical, inoculación con Escherichia Coli resultó en cultivos
positivos para E. coli en el líquido amniótico y el tejido decidual del 97 por ciento de los
animales tratados y parto pretérmino en la mitad de los animales tratados. En contraste, la
inoculación cervical con solución salina no provocó infecciones o los partos prematuros La
identificación patológica de los microorganismos en la flora vaginal poco después de la rotura
de la membrana proporciona apoyo a la idea de que la infección bacteriana puede tener un
papel en la patogénesis de la ruptura prematura de membrana.

Los datos epidemiológicos muestran una asociación entre la colonización del tracto genital por
estreptococos del grupo B, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae y los
microorganismos que causan la vaginosis bacteriana (vaginal anaerobios, Gardnerella vaginalis,
Mobiluncus y especies de micoplasmas genitales) y un mayor riesgo de ruptura prematura de
membranas.

Además, en algunos estudios, el tratamiento de las mujeres infectadas con antibióticos

disminuyó la tasa de ruptura prematura de membranas.

La infección intrauterina puede predisponer a la mujer a la ruptura de las membranas fetales a

través de varios mecanismos, cada uno de los cuales induce la degradación de la matriz
extracelular. Varios organismos que son comúnmente presentes en la flora vaginal, incluyendo
los estreptococos del grupo B, el

Staphylococcus aureus, Trichomonas vaginalis,

y los microorganismos que causan la vaginosis bacteriana, secretan proteasas que pueden
degradar el colágeno y debilitar las membranas fetales.

En un sistema in vitro, la proteólisis de la matriz de la membrana fetal puede ser inhibida por la
adición de un antibiótico.

El anfitrión de la respuesta inflamatoria a la infección bacteriana constituye otro mecanismo

potencial que pueden explicar en parte la asociación entre infección bacteriana del tracto
genital y la rotura prematura de las membranas. La respuesta inflamatoria es mediada por
células polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos que son reclutados para el sitio de la
infección y producen citoquinas, metaloproteinasas de matriz y las prostaglandinas. Citoquinas
inflamatorias, como la interleucina-1 y factor de necrosis tumoral a

, son producidos, estimulada por los monocitos y estas citocinas aumentan la MMP-1 y MMP-3
en la expresión y los niveles posttranslational transcripcional en células coriónica humana.

Infección bacteriana y la respuesta inflamatoria del huésped también induce la producción de

prostaglandina por las membranas fetales, que se cree que aumentan el riesgo de ruptura
prematura de las membranas por causar irritabilidad uterina y la degradación del colágeno
dentro de las membranas. Ciertas cepas de bacterias vaginales producen fosfolipasa A, que
libera la prostaglandina precursor el ácido araquidónico de fosfolípidos de membrana dentro
del amnios. Además, la respuesta inmune a una infección bacteriana incluye la producción de
citoquinas por los monocitos activados que aumentan la producción de prostaglandina E por
células coriónicas.
Estimulación de citocinas de prostaglandina E producción por el amnios y corion parece
implicar la inducción de la ciclooxigenasa II, la enzima que convierte el ácido araquidónico en
prostaglandinas. La precisa regulación de la síntesis de prostaglandina E en relación a infección
bacteriana y el host no se entiende la respuesta inflamatoria y un vínculo directo entre la
producción de prostaglandina y ruptura prematura de las membranas no se ha establecido

Sin embargo, las prostaglandinas (específicamente la prostaglandina E2 y prostaglandina F2)

son considerados como mediadores de la mano de obra en todos los mamíferos, y la
prostaglandina E 2 disminuye la síntesis de colágeno en las membranas fetales y aumenta la
MMP-1 y MMP-3 expresión en fibroblastos humanos.

Otro componente de la respuesta del huésped a la infección es la producción de

glucocorticoides. En la mayoría de los tejidos de la acción antiinflamatoria de los
glucocorticoides es mediada por la supresión de la producción de prostaglandina. Sin embargo,
en algunos tejidos, incluido el amnios, glucocorticoides, paradójicamente, estimular la
producción de prostaglandina. Además, la dexametasona disminuye la síntesis de fibronectina
y colágeno tipo III en cultivos primarios de células epiteliales amnióticas.

Estos hallazgos sugieren que los glucocorticoides producidos en respuesta al estrés de la

infección microbiana facilitar la ruptura de las membranas fetales. A pesar de estos resultados,
no ha sido concluyente demostración de que la infección precede a la rotura prematura de las
membranas fetales en humanos. No obstante, la infección microbiana y la respuesta
inflamatoria del huésped puede, al menos, aumentar la actividad de las metaloproteinasas de
la matriz en las membranas fetales y estar implicada en la patogénesis de algunas rupturas de
la membrana

Las hormonas

estradiol y progesterona reprimir extracellularmatrix remodelaciones en los tejidos

reproductivos. Ambas hormonas disminuye las concentraciones de MMP-1 y MMP-3 y
aumentar las concentraciones de inhibidores tisulares de las metaloproteinasas en los
fibroblastos cervicales de conejos.

Las altas concentraciones de progesterona disminuyen la producción de colagenasa en los

fibroblastos cervicales de conejillos de indias, aunque el descenso de las concentraciones de
progesterona y estradiol estimulan la producción de colagenasa en embarazadas los conejillos
de indias. La relaxina, una hormona proteica que regula la remodelación de tejidos conectivos,
se produce localmente en la decidua y la placenta e invierte los efectos inhibitorios de
estradiol y progesterona, aumentando la MMP-3 y MMP-9 actividades en membranas fetales.

Expresión de la relaxina es un gen mayor antes del trabajo de parto en las membranas fetales
humanas en el largo plazo.

Aunque es importante considerar los roles de estrógenos, progesterona y relaxina en procesos

reproductivos, su participación en el proceso de ruptura de membrana fetal aún está por
definirse

La muerte celular programada

muerte celular programada o apoptosis, ha sido implicado en la remodelación de varios tejidos

reproductivos, incluidos los del útero y el cuello uterino. La apoptosis se caracteriza por la
fragmentación del ADN nuclear y el catabolismo de 28S RNA ribosómico subunidades que son
necesarios para la síntesis de proteínas. En ratas (que tienen unos 21 días de gestación),
células Epiteliales Amnióticas sufren muerte celular apoptótica como criterios de trabajo.

Esta muerte celular parece seguir el inicio de la degradación de la matriz extracelular, lo que
sugiere que es una consecuencia y no una causa del catabolismo de la matriz extracelular de
amnios. Derechos amnios y corion obtenido en el plazo después de la rotura prematura de las
membranas que contienen muchas células apoptóticas en las zonas adyacentes al sitio de
ruptura y menos células apoptóticas en otras áreas de las membranas.

Además, en los casos de la corioamnionitis, la apoptosis de las células epiteliales amnióticas

son vistos en conjunción con adhesivo de granulocitos, sugiriendo que la respuesta inmune del
huésped puede acelerar la muerte celular de las membranas fetales.

Aunque se han identificado cambios apoptóticos en membranas fetales inmediatamente antes

de la entrega, los mecanismos de regulación de la apoptosis y los efectos subsiguientes sobre
la resistencia a la ruptura de membranas fetales aún no se han esclarecido.

Estiramiento de la membrana y la rotura prematura de las membranas

uterinas debido tanto a overdistention polihidramnios y gestación multifetal induce

estiramiento de la membrana y aumenta el riesgo de ruptura prematura de membranas.
Estiramiento mecánico de las membranas fetales up-regula la producción de varios factores,
incluyendo el amniótico prostaglandina E2

Y la interleuquina-8. Estirar también aumenta la actividad de la MMP-1 en las membranas.

Como se ha señalado anteriormente, la prostaglandina E 2 aumenta la irritabilidad uterina,

disminuye la síntesis de colágeno, la membrana fetal y aumenta la producción de MMP-1 y
MMP-3 en fibroblastos humanos. La interleuquina-8, la cual es producida por células
coriónicas y amniótico, es quimiotáctica para los neutrófilos y estimula la actividad de la
colagenasa. La producción de interleuquina-8, que está presente en concentraciones bajas en
el líquido amniótico durante el segundo trimestre, pero en concentraciones mucho más tarde
en la gestación, está inhibida por la progesterona. Así, la producción amniótico de
interleuquina-8 y prostaglandina E2 representa los cambios bioquímicos en las membranas
fetales que pueden ser iniciadas por fuerzas físicas (membrana stretch), reconciliando la
hipótesis de la fuerza inducida por rotura de la membrana inducida y bioquímicamente.