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Diabetes

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 2399

417
CUADRO 4171 Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
Diabetes mellitus: diagnóstico, I. DM tipo 1 (destrucción de las células β, que habitualmente provoca déficit
clasificación y fisiopatología absoluto de insulina)
A. Inmunitaria
Alvin C. Powers B. Idiopática
II. DM tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit
relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resis-
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos tencia a la insulina)
frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios
tipos diferentes de DM resultado de una interacción compleja entre genéti- III. Otros tipos específicos de diabetes
ca y factores ambientales. De acuerdo con la causa de la DM, los factores A. Defectos genéticos del desarrollo o de la función de las células beta
que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secreción caracterizados por mutaciones en:
de insulina, disminución de la utilización de glucosa o aumento de la pro- 1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4α (MODY 1)
ducción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la 2. Glucocinasa (MODY 2)
DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas 3. HNF-1α (MODY 3)
orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la enfer-
4. Factor promotor de insulina (IPF-1; MODY 4)
medad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la primera
causa de nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease), de 5. HNF-1β (MODY 5)
amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en 6. NeuroD1 (MODY 6)
adultos. También predispone a enfermedades cardiovasculares. Dado que 7. DNA mitocondrial
está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las 8. Subunidades del conducto de potasio sensible a ATP
primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo.
9. Proinsulina o insulina
10. Otros reguladores/proteínas del islote pancreático como KLF11,
CLASIFICACIÓN PAX4, BLK, GATA4, GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6, GLIS3
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiper- B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
glucemia, a diferencia de criterios previos como edad de inicio o tipo de 1. Resistencia a la insulina de tipo A
tratamiento (fig. 417-1). Las dos categorías amplias de la DM se designan
tipo 1 y tipo 2 (cuadro 417-1). Sin embargo, cada vez se reconocen más 2. Leprechaunismo
otras formas de diabetes cuya patogenia se comprende mejor. Estas otras 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
formas de diabetes pueden compartir características de la DM tipo 1 o 2. 4. Síndromes de lipodistrofia
Tanto la DM tipo 1 como la tipo 2 van precedidas por una fase de homeos- C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía,
tasis anormal de la glucosa conforme progresan los procesos patogénicos. neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalcu-

CAPÍTULO 417
La diabetes tipo 1 es resultado de la deficiencia completa o casi total de losa, mutaciones en el gen de lipasa de carboxil-éster
insulina, y la tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se caracte- D. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma,
feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma,
aldosteronoma
Hiperglucemia E. Inducida por fármacos o agentes químicos: glucocorticoides, vacor
Prediabetes* Diabetes mellitus (un rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas
adrenérgicos β, tiazidas, calcineurina e inhibidores mTOR, hidantoína,
Alteraciones de No se Se necesita Se
Tolerancia la glucemia necesita insulina para necesita
asparaginasa, interferón α, inhibidores de proteasa, antipsicóticos (atípi-
Tipo de normal a en el ayuno o insulina control de insulina cos y otros), adrenalina

Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología

diabetes la glucosa de la tolerancia la glucemia para la F. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie
a la glucosa sobrevida
G. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria: síndrome del “hombre
Tipo 1
rígido”, anticuerpos contra el receptor de insulina
Tipo 2
Otros H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: síndrome
tipos de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de
específicos Turner, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de
Diabetes Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader-
gestacional Willi
Tiempo (años) IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM)
FPG <5.6 mmol/L (100-125 mg/dL) ≥7.0 mmol/L Abreviatura: MODY, diabetes hereditaria juvenil de tipo 2.
(100 mg/dL) 7.8-11.0 mmol/L (126 mg/dL)
<7.8 mmol/L ≥11.1 mmol/L Fuente: Adaptado de la American Diabetes Association. Diabetes Care 37(Suppl 1):S514, 2014.
PG 2 h (140 mg/dL) (140-199 mg/dL) (200 mg/dL)

HbA1c <5.6% 5.7-6.4% ≥6.5%

FIGURA 4171. Espectro de la homeostasis de la glucosa y la diabetes mellitus
(DM). El espectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa hasta las DM tipo
1, DM tipo 2, otros tipos específicos de diabetes y diabetes gestacional se muestra
de izquierda a derecha. En la mayor parte de los tipos, el individuo atraviesa fases
que van desde tolerancia normal a la glucosa, pasando por alteración de la toleran-
cia a la glucosa, hasta diabetes manifiesta (esto debe ser visto no como categorías
abruptas sino como un espectro). Las flechas indican que en algunos tipos de
diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales.
Por ejemplo, los individuos con diabetes tipo 2 pueden volver a la categoría de
alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes ges-
tacional, la diabetes puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o
incluso a tolerancia normal a la glucosa después del parto. La glucosa plasmática
en ayunas (FPG), la glucosa plasmática (PG) a las 2 h de una sobrecarga de glucosa
y la hemoglobina A1c (HbA1c) en los distintos grupos de tolerancia a la glucosa se
muestran en la parte inferior de la figura. Estos valores no son válidos para el diag-
nóstico de diabetes gestacional. Algunos tipos de DM pueden o no requerir del
uso de insulina para la sobrevida. * Algunos utilizan el término “riesgo aumentado
de diabetes” (ADA) o “hiperglucemia intermedia (WHO)” en lugar de prediabetes.
(Adaptado de American Diabetes Association, 2014.)
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rizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor secreción de
dicha hormona y una mayor producción de glucosa. Diversos defectos
genéticos y metabólicos en la acción, secreción o ambas funciones de la
insulina causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM tipo 2 y
tienen grandes posibilidades terapéuticas en la época actual, en que se dis-
pone de fármacos para corregir o modificar trastornos metabólicos espe-
cíficos. La DM tipo 2 es precedida por un periodo de homeostasis anormal
de la glucosa clasificado como intolerancia a la glucosa en ayuno (IFG,
impaired fasting glucose) o intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose
tolerance).
Dos características de la clasificación actual de la DM difieren de las
clasificaciones previas. En primer lugar se han vuelto obsoletos los térmi-
nos diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM, insulin-dependent diabetes
mellitus) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM, noninsu-
lin-dependent diabetes mellitus). Debido a que muchos individuos con DM
tipo 2 acaban requiriendo tratamiento con insulina para el control de la
glucemia, el empleo del término NIDDM generaba confusión considera-
ble. Una segunda diferencia es que ha dejado de emplearse la edad como

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 2400 criterio. Aunque la DM tipo 1 se desarrolla con
mayor frecuencia antes de los 30 años, puede
producirse un proceso de destrucción autoin-
munitaria de las células beta a cualquier edad.
De hecho, se estima que entre 5 y 10% de las
personas que padecen DM después de los 30
años tiene DM tipo 1. De modo similar, aunque
es más típico el desarrollo de DM tipo 2 con el
paso de los años, también se da en niños y adul-
tos jóvenes, en especial en adolescentes obesos.

OTROS TIPOS DE DM
Otras causas de DM son defectos genéticos es-
pecíficos de la secreción o acción de la insulina,
alteraciones metabólicas que trastornan la se-
creción de insulina, trastornos mitocondriales y
un sinnúmero de situaciones que alteran la tole- FIGURA 4172. Prevalencia mundial de diabetes mellitus. El cálculo mundial es de 382 millones de personas
rancia a la glucosa (cuadro 417-1). La diabetes con diabetes. Se muestran las estimaciones regionales del número de individuos con diabetes (20-79 años de
hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY, maturity edad) (2013). (Usado con autorización del IDF Diabetes Atlas, the International Diabetes Federation, 2013.)
onset diabetes of the young) y la diabetes monogé-
nica son un subtipo de DM que se caracteriza
por transmitirse por herencia autosómica domi-
nante, inicio precoz de la hiperglucemia (por lo
común antes de los 25 años de edad; a veces en el periodo neonatal) y prevalencia). Los países con el mayor número de personas con diabetes en
trastorno de la secreción de insulina (que se revisa más adelante en este 2013 fueron China (98.4 millones), India (65.1 millones), Estados Unidos
capítulo). Las mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de (24.4 millones), Brasil (11.9 millones) y la Federación Rusa (10.9 millo-
trastornos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la mis- nes). Hasta 80% de los individuos con diabetes viven en países con ingre-
ma. sos bajos o intermedios. En la estimación más reciente para Estados
La DM puede resultar de enfermedad del páncreas exocrino cuando se Unidos (2012), los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) cal-
destruye gran parte de los islotes pancreáticos. La DM relacionada con fi- cularon que 9.3% de la población tenía diabetes (~28% de los individuos
brosis quística es de consideración importante en esta población de pa- diabéticos no estaban diagnosticados; se calcula que en todo el mundo
cientes. Las hormonas que antagonizan la acción de la insulina pueden más de 50% de los diabéticos no se ha diagnosticado). Los CDC calcularon
producir DM. Por tal motivo, la DM es a menudo una manifestación de que la incidencia y prevalencia de diabetes se duplicó entre 1990 y 2008,
PARTE 16

ciertas endocrinopatías, como acromegalia y síndrome de Cushing. La pero parece que se estabilizaron entre 2008 y 2012. La DM aumenta con la
destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a infecciones vira- edad. En 2012, la prevalencia calculada de DM en Estados Unidos era de
les, pero son una causa muy poco común de DM. En Japón se ha observa- 0.2% entre personas <20 años de edad y de 12% entre los mayores de esa
do una forma de diabetes tipo 1 de inicio agudo llamada fulminante y edad. En personas >65 años de edad, la prevalencia de DM fue 26.9%. La
pudiera vincularse con una infección de los islotes de Langerhans por un prevalencia es similar en varones y mujeres en la mayoría de los intervalos
virus. de edad (14 y 11%, respectivamente, en personas >20 años). En todo el
mundo, la mayoría de los individuos con diabetes tiene entre 40 y 59 años
de edad.
Endocrinología y metabolismo

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Existe una variación geográfica considerable en la incidencia de la DM

La intolerancia a la glucosa que se desarrolla durante el embarazo se clasi- tipo 1 y la de tipo 2. Escandinavia tiene la incidencia más alta de DM tipo
fica como diabetes gestacional (GDM, gestational diabetes mellitus). La 1; la más baja se encuentra en los países de la Costa del Pacífico, donde es
resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del 20 a 30 veces menor. El norte de Europa y Estados Unidos tienen una tasa
final del embarazo aumenta las necesidades de insulina y puede provocar intermedia. Se piensa que buena parte del aumento del riesgo de DM tipo
IGT o diabetes. La GDM se presenta en alrededor de 7% (rango de 1 a 1 es el reflejo de la frecuencia de alelos de alto riesgo del antígeno leucocí-
14%) de los embarazos en Estados Unidos; la mayoría de las mujeres recu- tico humano (HLA, human leukocyte antigen) en grupos étnicos de dife-
pera una tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tienen un rentes zonas geográficas. La prevalencia de DM tipo 2 y su precursora, la
riesgo sustancial (35 a 60%) de padecer DM en los siguientes 10 a 20 años. IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico y en el Medio Oriente e
Los International Association Diabetes and Pregnancy Study Groups y la intermedia en países como India y Estados Unidos. Es probable que esta
American Diabetes Association (ADA) recomiendan que la diabetes diag- variabilidad se deba tanto a factores genéticos, conductuales y ambienta-
nosticada en la visita prenatal inicial, debe clasificarse como diabetes “ma- les. La prevalencia de la DM varía también entre las diferentes etnias den-
nifiesta” más que GDM. Con las tasas crecientes de obesidad, el número de tro de un país determinado, con las poblaciones indígenas que en general
mujeres con diagnóstico de GDM o diabetes manifiesta va en aumento en tienen mayor incidencia de diabetes que la población abierta del país. Por
todo el mundo. ejemplo, los CDC estimaron que la prevalencia de DM ajustada por edad
en Estados Unidos (personas mayores de 20 años; 2010-2012) era de 8% en
caucásicos no hispanos, 9% en asiáticos americanos, 13% en hispanos,
EPIDEMIOLOGÍA Y CONSIDERACIONES MUNDIALES 13% en individuos de raza negra no hispanos, y 16% en poblaciones de
La prevalencia mundial de la diabetes mellitus ha aumentado de nativos norteamericanos y de Alaska. El inicio de DM tipo 2 ocurre, en
manera impresionante en los últimos 20 años; en 1985 se calcu- promedio, a edad más temprana en los grupos étnicos distintos del caucá-
laba que había 30 millones de casos, en tanto que en el año 2013 sico no hispano. En Asia, la prevalencia de diabetes se está incrementando
se calculó en 382 millones (fig. 417-2). Con ajuste a las tendencias actuales, con rapidez y el fenotipo de diabetes parece ser diferente del de Estados
la International Diabetes Federation estima que para el año 2035 tendrán Unidos y Europa (el inicio es con menor BMI, edad más joven, mayor
diabetes 592 millones de personas (véase http://www.idf.org/). La pre- adiposidad visceral y capacidad secretora disminuida de insulina).
valencia de diabetes tipos 1 y 2 aumenta a nivel mundial, pero la del tipo 2 La diabetes es la causa principal de muerte, pero algunos estudios indi-
lo hace con mayor rapidez, al parecer por el incremento en la frecuencia de can que es probable que esta enfermedad no sea notificada con la frecuen-
obesidad y la disminución de actividad física conforme se industrializa un cia debida como causa de fallecimiento. En Estados Unidos en 2010 la
número cada vez mayor de países, y por el envejecimiento de la población. diabetes ocupó el séptimo lugar como causa de muerte. Un cálculo recien-
En 2013, la prevalencia de diabetes en personas de 20 a 79 años de edad te sugirió que la diabetes fue la causa de casi 5.1 millones de muertes, u 8%
fluctuó entre 23 y 37% en los 10 países con la prevalencia más alta (Tuvalu, de las muertes en todo el mundo en 2013. En dicho año se calculó que se
Estados Federados de Micronesia, Islas Marshall, Kiribati, Vanuatu, Islas gastaron 548 000 millones de dólares, 11% de los gastos mundiales en sa-
Cook, Arabia Saudita, Nauru, Kuwait y Qatar, en orden descendiente de lud, en personas con diabetes.
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 CUADRO 4172 Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus
• Síntomas de diabetes más concentración de glucemia al azar ≥11.1 mmol/L
(200 mg/100 mL)a o bien
• Glucosa plasmática en ayunas ≥7.0 mmol/L (126 mg/100 mL)b o bien
• Hemoglobina A1c ≥6.5%c o bien
• Glucosa plasmática a las 2 h ≥11.1 mmol/L (200 mg/100 mL) durante una
prueba oral de tolerancia a la glucosad
a Se define como “al azar” la extracción sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la
última toma de alimento. b Se define como “ayunas” la ausencia de ingestión calórica por al
menos 8 h. c La prueba de hemoglobina A1c debe realizarse en un laboratorio que use un
método aprobado por el National Glycohemoglobin Standarization Program y correlacionado
con el análisis de referencia del Diabetes Control and Complications Trial. El valor de la hemo-
globina A1c en el punto de atención no debe usarse con fines diagnósticos. d Esta prueba
debe realizarse con una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa
anhidra disuelta en agua; no se recomienda en la práctica clínica sistemática.
Nota: En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica aguda, de-
berán confirmarse estos criterios mediante repetición de estos estudios en un día distinto.
Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(Suppl 1):S14, 2014.
DIAGNÓSTICO
La tolerancia a la glucosa se clasifica en tres categorías amplias: homeosta-
sis normal de la glucosa, diabetes mellitus y homeostasis alterada de la
glucosa. La tolerancia a la glucosa se puede valorar utilizando la glucosa
plasmática en ayunas (FPG, fasting plasma glucose), la respuesta a una car-
ga oral de glucosa o la hemoglobina A1c (HbA1c). Una FPG <5.6 mmol/L
(100 mg/100 mL), una glucosa en plasma <140 mg/100 mL (11.1 mmol/L)
después de una reacción a una carga oral de glucosa y una HbA1c <5.7% se
considera que definen la tolerancia normal a la glucosa. El International
Expert Committee con miembros designados por la American Diabetes As-
sociation, la European Association for the Study of Diabetes y la Internatio-
nal Diabetes Federation han formulado criterios diagnósticos para DM
(cuadro 417-2), con base en las siguientes premisas: 1) la FPG, la reacción
a una carga oral de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa oral [OGTT,
oral glucosa tolerante test]), y HbA1c varían entre los individuos, y 2) la
DM se define como el nivel de glucemia al que ocurren las complicaciones
específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir de una me-
dia basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la retinopatía en
los nativos estadounidenses (específicamente los indios pima) empieza a
incrementarse a una FPG >6.4 mmol/L (116 mg/100 mL) (fig. 417-3).
La FPG ≥7.0 mmol/L (126 mg/100 mL), una glucosa >11.1 mmol/L
(200 mg/100 mL) 2 h después de la reacción a la glucosa oral, o una HbA1c
≥6.5%, justifican el diagnóstico de diabetes mellitus (cuadro 417-2). La
concentración de glucosa plasmática ≥11.1 mmol/L (200 mg/100 mL) to-
mada en forma aleatoria y acompañada de los síntomas clásicos de DM
(poliuria, polidipsia y pérdida de peso) también basta para el diagnóstico
de DM (cuadro 417-2).
A cuentran disponibles algunos inmunomarcadores de la diabetes tipo 1 (que
FPG
15
PG 2 h
A1c
Retinopatía (%)
10
5 Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., padres o hermanos con diabetes tipo 2)
0
FPG (mg/dL) 70 89 93 97 100 105 109 116 136 226
PG 2 h (mg/dL) 38 94 106 116 126 138 156 185 244 364
HbA1c (%) 3.4 4.8 5.0 5.2 5.3 5.5 5.7 6.0 6.7
FIGURA 4173. Relación entre una complicación específica de la diabetes y
tolerancia a la glucosa. Esta figura muestra la incidencia de retinopatía en los
americanos nativos Pima en función de la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la
glucosa plasmática a las 2 h de una sobrecarga de glucosa de 75 g por vía oral (PG
2 h), o la hemoglobina A1c (HbA1c). Obsérvese que la incidencia de retinopatía
aumenta de manera notable con una glucosa plasmática en ayunas >116 mg/100
mL, o una glucosa plasmática a las 2 h de 185 mg/100 mL, o una HbA1c>6.5%. (Las
concentraciones de glucemia se muestran en mg/100 mL; para convertir a mmol/L
se divide entre 18.) (Copyright 2002, American Diabetes Association. Tomado de
Diabetes Care 25[Suppl1]: S5-S20, 2002.)
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La homeostasis anormal de la glucosa (fig. 417-1) se define como: 1) 2401
FPG = 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 mL) la cual se define como
glucosa en ayuno anormal (IFG, impaired fasting glucose); 2) las concentra-
ciones de glucosa en plasma entre 7.8 y 11 mmol/L (140 y 199 mg/100 mL)
posteriores a la prueba de tolerancia a la glucosa oral que se denomina
intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance), o 3) HbA1c de
5.7 a 6.4%. Un valor de HbA1c de 5.7 a 6.4%, IFG e IGT no identifican a los
mismos individuos, pero las personas que están en los tres grupos tienen
mayor riesgo de progresar a DM tipo 2, tienen mayor riesgo de enferme-
dad cardiovascular y deben recibir asesoría sobre las medidas para reducir
estos riesgos (véase más adelante). Algunos usan los términos prediabetes,
riesgo aumentado de diabetes o hiperglucemia intermedia (Organización
Mundial de la Salud) para esta categoría. Estos valores para la glucosa plas-
mática en ayuno, la glucosa después de una carga de glucosa oral y la
HbA1c son variables continuas y no categorías discretas. Los criterios ac-
tuales para el diagnóstico de DM hacen énfasis en la HbA1c o la FPG como
las pruebas más confiables y convenientes para identificar la DM en perso-
nas asintomáticas (sin embargo, algunos sujetos cumplen los criterios de
una prueba, pero no de la otra). La prueba de sobrecarga oral de glucosa,
aunque sigue siendo un método válido de diagnóstico de DM, no se utiliza
con frecuencia en la atención sistemática.
El diagnóstico de DM tiene implicaciones profundas para el individuo
desde los puntos de vista médico y financiero. Por tanto, deben persistir las
anomalías indicadoras de diabetes en estudios repetidos antes de estable-
cer el diagnóstico definitivo de la enfermedad, a menos que se encuentren
trastornos metabólicos agudos o concentración plasmática de glucosa nota-
blemente elevada (cuadro 417-2). Los criterios revisados permiten, además,
eliminar el diagnóstico de DM en las situaciones en las que la intolerancia
a la glucosa se normaliza.
DETECCIÓN
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG y de la HbA1c como prue-
bas de detección de DM tipo 2 porque: 1) un gran número de los individuos
CAPÍTULO 417
que satisfacen los criterios actuales de DM son asintomáticos y no se perca-
tan de que la padecen, 2) los estudios epidemiológicos sugieren que puede
existir DM tipo 2 hasta por un decenio antes de establecerse el diagnóstico,
3) algunos individuos con DM tipo 2 tienen una o más complicaciones es-
pecíficas de la diabetes al momento de su diagnóstico y 4) el tratamiento de
la DM tipo 2 puede alterar favorablemente la historia natural de la enferme-
dad, el diagnóstico de la prediabetes debe estimular los esfuerzos para pre-
venir la diabetes. La ADA recomienda practicar estudios de detección
inicial a toda persona >45 años, cada tres años, y hacer lo mismo en sujetos
Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología
en fase más temprana de la vida si tienen sobrepeso [índice de masa corpo-
ral (BMI, body mass index) >25 kg/m2 o una definición relevante desde el
punto de vista étnico para sobrepeso] y además, un factor de riesgo para
mostrar diabetes (cuadro 417-3). A diferencia de lo que sucede en la DM
tipo 2, es poco común que un individuo con diabetes tipo 1 tenga un perio-
do prolongado de hiperglucemia asintomática antes del diagnóstico. Se en-
se revisan más adelante en este capítulo), pero en la actualidad se desacon-
seja su empleo a la espera de identificar intervenciones que supongan bene-
ficios clínicos en individuos con riesgo elevado de desarrollar DM tipo 1.
CUADRO 4173 Factores de riesgo de diabetes mellitus tipo 2
Obesidad (BMI ≥25 kg/m2 o una definición relevante desde el punto de vista
étnico para sobrepeso)
Inactividad física habitual
Raza o etnicidad (p. ej., estadounidense de raza negra, hispanoestadounidense,
americano nativo, ascendencia asiática, isleño del Pacífico)
IFG, IGT o una A1c de 5.7 a 6.4% previamente identificada
9.5 Antecedentes de GDM o nacimiento de un niño con peso >4 kg
Hipertensión (presión arterial ≥140/90 mmHg)
Concentración de colesterol de HDL <35 mg/100 mL (0.90 mmol/L), concentra-
ción de triglicéridos >250 mg/100 mL (2.82 mmol/L) o ambas situaciones
Síndrome de ovario poliquístico o acantosis nigricans
Antecedentes de enfermedad cardiovascular
Abreviaturas: BMI, índice de masa corporal; GDM, diabetes mellitus gestacional; HDL, lipo-
proteína de alta densidad; IFG, trastorno de la glucosa en ayunas; IGT, trastorno de la toleran-
cia a la glucosa.
Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(Suppl 1):S14, 2014.
 2402 REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
REGULACIÓN GENERAL DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
La homeostasis de la glucosa refleja un balance entre la producción hepá-
tica de glucosa, y la captación y utilización periféricas de la glucosa. La
insulina es el regulador más importante de este equilibrio metabólico,
pero los impulsos neurales, las señales metabólicas y otras hormonas (p.
ej., glucagon) participan en el control integrado del suministro y utiliza-
ción de la glucosa (fig. 417-4). Los órganos que regulan la glucosa y los
lípidos se comunican por mecanismos neurales y humorales con la grasa y
músculo que producen adipocinas, miocinas y metabolitos que influyen
en la función hepática. En ayuno, la concentración baja de insulina eleva
la producción de glucosa porque favorece la gluconeogénesis hepática y la
glucogenólisis, y reduce la captación de glucosa en tejidos sensibles a la in-
sulina (músculo esquelético y grasa), lo que favorece la movilización de
precursores almacenados como aminoácidos y ácidos grasos libres (lipóli-
sis). El glucagon, secretado por las células α del páncreas cuando las con-
centraciones de glucosa o insulina son bajas, estimula la glucogenólisis y la
gluconeogénesis en el hígado y la médula renal (cap. 420). Después de
comer, la carga de glucosa induce un aumento de la insulina y descenso del
glucagon, lo que revierte estos procesos. La insulina, una hormona anabó-
lica, estimula el almacenamiento de carbohidrato y grasa, así como la sín-
tesis de proteínas. La mayor parte de la glucosa posprandial se usa en el
músculo esquelético, un efecto de captación de glucosa estimulado por la
insulina. Otros tejidos, en particular el cerebro, usan la glucosa de manera
independiente de la insulina. Los factores secretados por los miocitos es-
queléticos (irisina), adipocitos (leptina, resistina, adiponectina, etc.) y el
hueso también influyen en la homeostasis de la glucosa.
BIOSÍNTESIS DE LA INSULINA
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos. Al
inicio se sintetiza como un polipéptido precursor con una única cadena de
86 aminoácidos, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico posterior
elimina el péptido señalizador amino terminal, generando la proinsulina, la
PARTE 16
cual está emparentada de modo estructural con los factores de crecimiento
similares a las insulinas I y II, que se unen débilmente al receptor de la
hormona. La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 resi-
duos genera el péptido C y las cadenas A (de 21 aminoácidos) y B (30 ami-
noácidos) de la insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro. La molécula
de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se segregan de
forma simultánea desde los gránulos secretores de las células beta. Como el
péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la insulina,
Endocrinología y metabolismo
constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferen-
ciar a las insulinas de origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipo-
glucemia (caps. 113 y 420). Las células beta del páncreas secretan
conjuntamente polipéptido de amiloide insular (IAPP, islet amyloid polypep-
tide) o amilina, un péptido de 37 aminoácidos, junto con la insulina. No se
ha definido completamente la función fisiológica del IAPP en el sujeto nor-
mal, pero constituye el componente principal de las fibrillas de amiloide
Cerebro
Hígado
Utilización de
Glucosa la glucosa
Producción,
almacenamiento Insulina
Glucagon Músculo, grasa
de glucosa
Islote pancreático
FIGURA 4174. Regulación de la homeostasis de la glucosa. Los órganos mos-
trados contribuyen a la utilización, producción o almacenamiento de glucosa.
Véase el texto respecto a la descripción de las comunicaciones (flechas), que
pueden ser neurales o humorales.
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que aparecen en los islotes de sujetos con diabetes tipo 2, y a veces se utiliza
un análogo para tratar las dos formas de diabetes. En la actualidad, la insu-
lina humana se produce por tecnología de DNA recombinante; las modifi-
caciones estructurales de uno o más residuos de aminoácidos son útiles
para variar sus características físicas y farmacológicas (cap. 418).
SECRECIÓN DE INSULINA
La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por las célu-
las beta pancreáticas, aunque también ejercen su influencia aminoácidos,
cetonas, diversos nutrientes, péptidos gastrointestinales y neurotransmi-
sores. Las concentraciones de glucosa mayores de 3.9 mmol/L (70 mg/100
mL) estimulan la síntesis de insulina primordialmente al intensificar la
traducción y el procesamiento de la proteína. La glucosa comienza a esti-
mular la secreción de insulina cuando aquélla es introducida en la célula
beta por un transportador facilitador de glucosa (fig. 417-5). La fosforila-
ción de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que
controla la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo
ulterior de la glucosa-6-fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato
de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), que inhibe la actividad de un
conducto de K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas se-
paradas: una es el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sul-
fonilureas, meglitinidas), y el otro es una proteína de conducto de K+
rectificadora hacia el interior (Kir6.2). La inhibición de este conducto de
K+ induce la despolarización de la membrana de la célula beta, lo que abre
conductos de calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente de
calcio en la célula) y estimula la secreción de insulina. Las características
de la secreción de insulina revelan un modelo pulsátil de descarga de la
hormona, con ráfagas secretoras pequeñas aproximadamente cada 10 min
superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. Las célu-
las neuroendocrinas de las vías gastrointestinales después de la ingestión
de alimentos liberan incretinas, y amplifican la secreción de insulina esti-
mulada por glucosa y suprimen la de glucagon. El péptido glucagonoide 1
(GLP-1, glucagon-like peptide 1), que es la incretina más potente, es libera-
do de las células L en el intestino delgado y estimula la secreción de insu-
lina sólo cuando la glucemia rebasa el nivel del ayuno. Los análogos de la
incretina o los fármacos que prolongan la actividad del GLP-1 intensifican
la secreción de insulina.
ACCIÓN DE LA INSULINA
Una vez que se secreta la insulina hacia el sistema venoso portal, casi 50%
de ella es removida y degradada en el hígado. La insulina que no extrae el
FIGURA 4175. Mecanismos de secreción de insulina estimulada por glucosa y
anomalías en diabetes. La glucosa y otros nutrientes regulan la secreción de in-
sulina por la célula beta pancreática. La glucosa es transportada por un transporta-
dor de glucosa (GLUT1, GLUT2 o ambos en los humanos y GLUT2 en los roedores);
el metabolismo subsecuente de la glucosa por la célula beta modifica la actividad
del canal de iones, lo que tiene como consecuencia secreción de insulina. El recep-
tor SUR es el sitio de unión para fármacos que actúan como secretagogos de la in-
sulina. Las mutaciones en los eventos o las hormonas cuyos nombres se han subra-
yado en la figura son causas de formas monogénicas de diabetes. ADP, difosfato de
adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico;
IAPP, polipéptido de amiloide insular o amilina; SUR, receptor de sulfonilurea.
hígado llega a la circulación general, donde se une en receptores de sus
sitios blanco. La insulina que se une a su receptor estimula la actividad
intrínseca de tirosincinasa, lo que da por resultado autofosforilación del
receptor y reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares,
como los sustratos del receptor de insulina (IRS, insulin receptor substra-
tes). Estas proteínas adaptadoras y otras inician una cascada compleja de
reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término pro-
vocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por
ejemplo, la activación de la vía de la cinasa de fosfatidilinositol 3′ (phos-
phatidylinositol-3′, PI-3-kinase) estimula la traslocación de los transporta-
dores facilitadores de glucosa (p. ej., GLUT4) a la superficie celular, un
suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo esquelético y el
tejido adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de
insulina induce la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteínas, la lipogé-
nesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insu-
lina.
PATOGENIA
DIABETES MELLITUS TIPO 1
La DM tipo 1 es consecuencia de interacciones de factores genéticos, am-
bientales e inmunológicos, que culminan en la destrucción de las células
beta del páncreas y la deficiencia de insulina. La DM tipo 1, que puede
desarrollarse a cualquier edad, comienza con mayor frecuencia antes de
los 20 años de edad. En todo el mundo, la incidencia de DM tipo 1 au-
menta a un ritmo de 3 a 4% por año por razones desconocidas. Dicha
enfermedad es consecuencia de destrucción autoinmunitaria de las células
mencionadas, y muchas personas que la tienen (no todas) expresan mani-
festaciones de autoinmunidad dirigida contra islotes. Algunos sujetos que
presentan el fenotipo clínico de DM tipo 1 no tienen marcadores inmuno-
lógicos que denoten la presencia de un fenómeno autoinmunitario que
afecte a las células beta y carecen de marcadores genéticos de DM tipo 1.
Se piensa que tales pacientes terminan por mostrar deficiencia de insulina
por mecanismos no inmunitarios desconocidos y fácilmente presentan
cetosis; muchos de ellos son descendientes de estadounidenses de raza ne-
gra o asiáticos. En la figura 417-6 se muestra de forma esquemática el
desarrollo temporal de la DM tipo 1 en función de la masa de células beta.
Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de
células beta al momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por
destrucción inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este
proceso autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o
ambiental, y que es mantenido por una molécula específica de las células
beta. En la mayoría de los individuos aparecen inmunomarcadores des-
Inmunoactivador
Anomalías inmunitarias
Predisposición
genética Trastorno progresivo de
Masa de células beta (% del máximo)
100 la liberación de insulina
Diabetes manifiesta
50
Sin diabetes
Diabetes
0
0 Fisiopatología A pesar de que otros tipos de células de los islotes [células
(Nacimiento) Tiempo (años)
FIGURA 4176. Modelo temporal del desarrollo de la DM tipo 1. Los individuos
genéticamente predispuestos están expuestos a un inmunoactivador que inicia
un proceso autoinmunitario cuya consecuencia es una disminución gradual de la
masa de células beta; la pendiente de descenso varía de un individuo a otro y
puede no ser continua. Este trastorno progresivo de la liberación de insulina
produce diabetes cuando se ha destruido alrededor de 80% de la masa de células
beta. Se puede ver una fase de “luna de miel” en el año o los dos años que siguen
al inicio de la diabetes, que se asocia de disminución de las necesidades de insu-
lina. (Adaptado de ER Kaufman: Medical Management of type 1 Diabetes, 6th ed.
American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2012.)
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pués del suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se mani- 2403
fieste en clínica. Después empieza a declinar la masa de las células beta y se
trastorna en forma progresiva la secreción de insulina, a pesar de mante-
nerse una tolerancia normal a la glucosa. La velocidad de declive de la
masa de células beta es muy variable de un individuo a otro, y algunos
pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes, mientras en
otros la evolución es más lenta. Las características de la diabetes no se ha-
cen evidentes sino hasta que se ha destruido la mayor parte de las células
beta (alrededor de 70 a 80%). En este punto, todavía existen células beta
residuales, pero son insuficientes en número para mantener la tolerancia a
la glucosa. Los sucesos que desencadenan la transición entre la intoleran-
cia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de
las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o
la pubertad. Luego de la presentación inicial de una DM tipo 1, puede
haber una fase de “luna de miel” durante la cual es posible controlar la
glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescin-
diendo de ésta. Sin embargo, esta fase fugaz de producción de insulina
endógena por las células beta residuales desaparece y el sujeto sufre un
déficit completo de insulina. Muchos individuos con diabetes tipo 1 de
larga duración producen una pequeña cantidad de insulina (reflejado por
la producción de péptido C) y algunos sujetos con más de 50 años con DM
tipo 1 tienen células positivas a insulina en el páncreas al momento de la
necropsia.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
En la susceptibilidad a la DM tipo 1 intervienen múltiples genes. La
concordancia de la DM tipo 1 en gemelos idénticos oscila entre 40 y
60%, lo que indica que debe haber otros factores modificadores que
contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El principal gen
de predisposición a la DM tipo 1 se localiza en la región HLA del cromo-
soma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 40 a
50% del riesgo genético de padecer DM tipo 1. Esta región contiene genes
CAPÍTULO 417
que codifican las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) clase II, que presentan el antíge-
no a los linfocitos T colaboradores y por tanto participan en el inicio de la
reacción inmunitaria (cap. 373e). La capacidad de las moléculas del MHC
clase II de presentar el antígeno depende de la composición de aminoáci-
dos de sus lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos
pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la
afinidad de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.
La mayoría de los pacientes con DM tipo 1 tienen el haplotipo HLA
Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología
DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de ge-
notipificación de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos
DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados
con DM tipo 1. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con
DM tipo 1, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos. Sin
embargo, la mayoría de las personas con haplotipos predisponentes no
terminan por desarrollar diabetes.
Además de las asociaciones del MHC clase II, mediante estudios de
asociación del genoma se han identificado al menos 20 diferentes loci que
contribuyen a la susceptibilidad de mostrar diabetes tipo 1 (polimorfismos
en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA-4, el receptor de
interleucina 2, CTLA4 y PTPN22, etc.). También existen genes que brin-
dan protección contra el desarrollo de la enfermedad. El haplotipo
DQA1*0102, DQB1*0602 es muy raro en personas con DM tipo 1 (menos
de 1%) y al parecer protege contra tal forma de la enfermedad.
El riesgo de que aparezca DM tipo 1 aumenta 10 veces en parientes de
personas con la enfermedad, pero el riesgo es relativamente pequeño: 3 a
4% si el progenitor tiene DM tipo 1 y 5 a 15% en un hermano (según los
haplotipos de HLA compartidos). En consecuencia, muchos sujetos con
DM tipo 1 no tienen un pariente de primer grado con el trastorno.
alfa (productoras de glucagon), células delta (productoras de somatostatina),
o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son similares desde
el punto de vista funcional y embriológico a las células beta y expresan la
mayor parte de las mismas proteínas que éstas, resultan indemnes del proce-
so autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células
de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denomi-
nado insulitis). Se cree que después de la destrucción de las células β, el pro-
ceso inflamatorio cede y los islotes se vuelven atróficos. Los estudios sobre la
insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM tipo 1 (ratón NOD
y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humo-
ral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra
 2404 células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáti-
cos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proli-
feran cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de
citocinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser en especial vul-
nerables al efecto tóxico de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-α, tumor necrosis factor alpha], interferón gamma e interleucina 1 [IL-
1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero
tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y
efectos citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+. La destrucción de islo-
tes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido
insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con
la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes
a animales. Los esfuerzos para suprimir el proceso autoinmunitario al
momento del diagnóstico de la diabetes han sido inefectivos o sólo han teni-
do eficacia transitoria para enlentecer la destrucción de las células β.
Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del
proceso autoinmunitario se cuentan insulina, ácido glutámico descarboxila-
sa (GAD [glutamic acid decarboxylase], la enzima biosintética del neuro-
transmisor del ácido aminobutírico gamma [GABA, gamma aminobutyric
acid]), ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosina fosfatasas) y un trans-
portador de cinc específico de las células beta (ZnT-8). La mayor parte de los
autoantígenos no son específicos de las células beta, lo que suscita la interro-
gante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales
favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una mo-
lécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a
medida que el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una
serie de autoantígenos secundarios. Las células beta de quienes padecen DM
tipo 1 no son diferentes de las células beta de las personas normales, porque
los islotes trasplantados de un gemelo genéticamente idéntico son destrui-
dos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM tipo 1.
Inmunomarcadores Los autoanticuerpos contra las células de los islotes
(ICA, islet cell autoantibodies) son una combinación de varios anticuerpos
diferentes dirigidos contra moléculas del islote pancreático como GAD,
insulina, IA-2/ICA-512, y ZnT8, y sirven como marcadores del proceso
PARTE 16
autoinmunitario de la DM tipo 1. Se encuentran disponibles en el comercio
pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65. La determinación de los ICA
puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1 e identificar indivi-
duos no diabéticos con riesgo de padecerla. Los ICA están presentes en la
mayoría (>85%) de los individuos con diagnóstico reciente de DM tipo 1,
en una minoría significativa de diabéticos tipo 2 recién diagnosticados (5
a 10%) y, en ocasiones, en GDM (<5%). En 3 a 4% de los familiares de
primer grado de los sujetos con DM tipo 1 existen ICA. Junto con la pre-
Endocrinología y metabolismo
sencia de un trastorno de la secreción de insulina en la prueba de toleran-
cia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de padecer DM tipo
1 en los cinco años siguientes. En la actualidad la medición de los ICA en
individuos no diabéticos es un instrumento limitado al campo de la inves-
tigación, porque no se ha aprobado tratamiento alguno para evitar la ocu-
rrencia o el avance de la DM tipo 1.
Factores ambientales Se ha señalado que numerosos sucesos ambientales
desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulne-
rables; sin embargo, no se ha relacionado de manera concluyente ninguno
de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un desencadenante
ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de
la diabetes (fig. 417-6). Entre los desencadenantes ambientales hipotéticos
se cuentan virus (en especial coxsackie, de la rubeola y enterovirus), proteí-
nas de la leche de vaca y nitrosoureas. Cada vez hay más interés en el micro-
bioma y la diabetes tipo 1 (cap. 86e).
Prevención de la DM tipo 1 Varias intervenciones previenen la diabetes en
modelos animales. Ninguna de estas intervenciones ha tenido éxito para
prevenir la DM tipo 1 en humanos. Por ejemplo, el Diabetes Prevention
Trial-type 1 concluyó recientemente que la administración de insulina por
vía IV u oral a individuos que experimentaban un alto riesgo de desarro-
llar DM tipo 1, no impidió que la sufrieran después. Ésta es un área de
investigación clínica activa.
DIABETES MELLITUS TIPO 2
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos
centrales del desarrollo de DM tipo 2. Aunque persisten las controversias
en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a
favor de que la resistencia a dicha hormona precede a los defectos de su
secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si la secreción de insulina se
torna inadecuada. La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de en-
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fermedades con el fenotipo común de hiperglucemia. La mayor parte del
conocimiento actual (y la revisión que se presenta más adelante en este
capítulo) de la fisiopatología y genética, se basa en estudios de individuos
de descendencia europea. Cada vez es más aparente que la DM en otros
grupos étnicos (asiáticos, africanos y latinoamericanos) tiene una fisiopa-
tología diferente pero aún no definida. En general, los latinos tienen ma-
yor resistencia a la insulina y los individuos del sur y el oriente de Asia
tienen mayor disfunción de las células β, pero ambos defectos existen en
las dos poblaciones. Los habitantes del sur y el este de Asia parecen desa-
rrollar DM tipo 2 a menor edad y con BMI más bajo. En algunos grupos,
la DM que es propensa a cetosis (con frecuencia en obesos) o que es resis-
tente a ésta (con frecuencia en delgados) se identifica.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordan-
cia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%.
Los individuos con un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor ries-
go de padecer diabetes; si ambos progenitores tienen DM tipo 2, el riesgo
en la descendencia puede alcanzar 40%. En muchos familiares en primer
grado no diabéticos de sujetos con DM tipo 2 existe resistencia a la insuli-
na, demostrada por un menor uso de glucosa por el músculo esquelético.
La enfermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la suscep-
tibilidad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y acti-
vidad física) modulan el fenotipo. El ambiente in utero también contribuye,
y el peso aumentado o disminuido al nacimiento incrementan el riesgo de
desarrollar DM tipo 2 en la vida adulta. No se han identificado por com-
pleto los genes que predisponen a la aparición de diabetes tipo 2, pero es-
tudios recientes de asociación de genoma completo han detectado un gran
número de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que
surja ese tipo de la enfermedad (>70 genes, cada uno con un riesgo relativo
de 1.06 a 1.5). De gran importancia es una variante del gen 2 similar al
factor 7 de transcripción, que se ha asociado en algunas poblaciones con
DM tipo 2 y con la menor tolerancia a la glucosa en una población expues-
ta al elevado riesgo de mostrar diabetes. También se han observado poli-
morfismos asociados con la DM tipo 2 en los genes que codifican el
receptor gamma activado por proliferadores de peroxisoma, el conducto
de potasio de rectificación interna expresado en células beta, el transpor-
tador de cinc, IRS y calpaína 10. No se han identificado los mecanismos
por los cuales tales loci genéticos incrementan la susceptibilidad a presen-
tar DM tipo 2, pero la mayor parte se predice que altera la función o el
desarrollo insular, o la secreción de insulina. Mientras la investigación de
la susceptibilidad genética a la DM tipo 2 se encuentra bajo investigación
activa (se estima que <10% del riesgo genético está determinado por loci
identificados hasta ahora), en la actualidad no es posible utilizar una com-
binación de loci genéticos conocidos para predecir DM tipo 2.
Fisiopatología La DM tipo 2 se caracteriza por secreción alterada de insu-
lina, resistencia a la insulina, producción hepática excesiva de glucosa y
metabolismo anormal de la grasa. La obesidad, en particular la visceral o
central (demostrada por el índice cintura-cadera), es muy frecuente en la
DM tipo 2 (≥80% de los pacientes tiene obesidad). En las etapas iniciales
del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal, a pesar de
la resistencia a la insulina, porque las células β del páncreas compensan
mediante el incremento en la producción de insulina (fig. 417-7). Confor-
me avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensato-
ria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de mantener
el estado hiperinsulinémico. Entonces aparece la IGT, caracterizada por
aumentos en la glucosa posprandial. Un descenso adicional en la secreción
de insulina y un incremento en la producción hepática de glucosa condu-
cen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Al final sobrevie-
ne la falla celular β. Aunque tanto la resistencia a la insulina como la
secreción alterada de insulina contribuyen a la patogenia de la DM tipo 2,
la contribución relativa de cada una varía de una persona a otra.
Anomalías metabólicas  METABOLISMO ANORMAL DE MÚSCULO Y GRASA Un sig-
no notable de la DM tipo 2 es la resistencia a la insulina, que es la menor
capacidad de la hormona para actuar eficazmente en los tejidos blanco (en
particular músculo, hígado y grasa) y es consecuencia de una combinación
de susceptibilidad genética y obesidad. La resistencia es relativa, porque las
concentraciones supranormales de insulina circulante normalizan la gluce-
mia plasmática. Las curvas dosis-respuesta de la insulina muestran un des-
plazamiento hacia la derecha, que indica menor sensibilidad, y una
respuesta máxima reducida, que refleja disminución global del empleo de
glucosa (30 a 60% inferior al de los sujetos normales). La resistencia a la
acción de la insulina altera la utilización de glucosa por los tejidos sensibles

1 000
Secreción de insulina
(pmol/min)
B
C
NGT
500
IGT A
D secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la insulinorresis-
DM tipo 2
0 pio, el defecto en la secreción de insulina es leve y afecta de manera selectiva
0 50
Sensibilidad a la insulina
Valor de M (μmol/min/kg)
FIGURA 4177. Cambios metabólicos que ocurren durante el desarrollo de la
diabetes mellitus (DM) tipo 2. La secreción de insulina y la sensibilidad a ésta
se encuentran relacionadas, y conforme el individuo se hace más resistente a
dicha hormona (al pasar del punto A al punto B) se incrementa su secreción. La
incapacidad de compensar el problema mediante aumento de la secreción de
insulina resulta, inicialmente, en trastorno de la tolerancia a la glucosa (IGT, punto
C) y en última instancia DM tipo 2 (punto D). NGT, tolerancia normal a la glucosa
(Adaptado de SE Kahn: J Clin Endocrinol Metab 86:4047, 2001; RN Bergman, M Ader:
Trends Endocrinol Metab 11:351, 2000.)
a insulina y aumenta la producción hepática de glucosa; ambos efectos con-
tribuyen a la hiperglucemia de la diabetes. El aumento de la producción
hepática de glucosa, de manera predominante se debe a los elevados niveles
de FPG, mientras que el decremento de la utilización periférica de glucosa
produce hiperglucemia posprandial. En el músculo esquelético existe un
trastorno mayor del uso no oxidativo de la glucosa (formación de glucóge-
no) que del metabolismo oxidativo de la glucosa por la glucólisis. El meta-
bolismo de la glucosa por los tejidos independientes de la insulina no está
alterada en la DM tipo 2.
Aún no se conoce el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la
insulina en la DM tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de actividad
de tirosincinasa en el músculo esquelético están disminuidos, pero lo más
probable es que tales alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y
no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina
el factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor
en la fosforilación/desfosforilación regulada por insulina. Las anormalida-
des incluyen la acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos, que
afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la producción mito-
condrial de ATP estimulada por insulina. La oxidación alterada de los áci-
dos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos esqueléticos
también pueden generar especies reactivas de oxígeno, como peróxidos de
lípidos. Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las seña-
les de la insulina son resistentes a los efectos de esta hormona (p. ej., las
que controlan el crecimiento y la diferenciación celulares y emplean la vía
de la proteína cinasa activada por mitógenos). Como consecuencia, la hi-
perinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de estas
vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos relacionados con la diabe-
tes, como la aterosclerosis.
La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la obesidad
central o visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno (cap.
415e). Además a estos depósitos de grasa blanca, ahora se reconoce que los
humanos tienen grasa parda, que tiene una capacidad termogénica mucho
mayor. Hoy en día se realizan esfuerzos para aumentar la actividad o canti-
dad de la grasa parda (p. ej., una miocina, la irisina, puede convertir la
grasa blanca en parda). La mayor masa de adipocitos hace que aumenten
las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos
de los adipocitos. Por ejemplo, dichas células secretan diversos productos
biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4 que se une a
retinol; leptina, TNF-α, resistina, IL-6 y adiponectina). Las adipocinas,
además de regular el peso corporal, el apetito y el gasto de energía, también
modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos gra-
sos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en
músculo esquelético y en el hígado. Por ejemplo, los ácidos grasos mencio-
nados disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo esquelé-
tico, estimulan la producción de glucosa por el hígado y alteran la función
de las células beta. A diferencia de ello, en la obesidad disminuye la produc-
ción de adiponectina por parte de los adipocitos, que es un péptido insuli-
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nosensibilizante, y ello podría contribuir a la resistencia a la insulina, por 2405
parte del hígado. Los productos de los adipocitos y las adipocinas también
generan un estado inflamatorio, lo que podría explicar por qué aumentan
las concentraciones de marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína
C reactiva en la DM tipo 2. Además, se han identificado células inflamato-
rias que infiltran el tejido adiposo. La inhibición de las vías de señalización
inflamatorias como las del factor nuclear κB (NFκB, nuclear factor κB), al
parecer disminuyen la resistencia a la insulina y mejoran la hiperglucemia
en modelos animales, y están en pruebas en humanos.
TRASTORNO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA La secreción de insulina y la sensibi-
lidad a la misma están relacionadas entre sí (fig. 417-7). En la DM tipo 2, la
tencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al princi-
100 la secreción de insulina estimulada por glucosa, con un descenso marcado
de la primera fase secretoria. Se conserva la respuesta a otros secretagogos
distintos a la glucosa, como la arginina, pero la función general beta se reduce
hasta en 50% al inicio de la DM tipo 2. Las alteraciones en el procesamiento
de la proinsulina se reflejan en un incremento de la secreción de proinsuli-
na en la DM tipo 2. Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza.
La razón (o razones) del declive de la capacidad secretora de insulina en
la DM tipo 2 no está clara, a pesar de que se supone que un segundo defec-
to genético (superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de las
células beta. La masa de las células beta está disminuida en casi 50% en
individuos con DM tipo 2 de larga evolución. El polipéptido amiloide de
los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y forma el depósito
de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de individuos con
diabetes tipo 2 de larga evolución. Se ignora si estos depósitos insulares de
amiloide son un fenómeno primario o secundario. Asimismo, el ambiente
metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes.
Por ejemplo, la hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la fun-
ción de los islotes (“toxicosis por glucosa”) y lleva a empeoramiento de la
hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia con frecuencia se
CAPÍTULO 417
acompaña de un mejor funcionamiento insular. Además, la elevación de
las concentraciones de ácidos grasos libres (“lipotoxicosis”) y la grasa de la
dieta también empeora el funcionamiento de los islotes. Es probable que la
acción reducida de GLP-1 contribuya a disminuir la secreción de insulina.
AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y LÍPIDOS En la DM tipo 2, la
resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsuline-
mia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayu-
nas y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el
Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología
periodo posprandial. El aumento de la producción hepática de glucosa
ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aunque proba-
blemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción insulínica
y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Como resultado de
la resistencia a la insulina en tejido adiposo, la lipólisis y el flujo de ácidos
grasos libres (FFA, free fatty acid) desde los adipocitos aumenta y como
consecuencia se incrementa la síntesis de lípidos [lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein) y de triglicéridos] en los
hepatocitos. Este almacenamiento de lípidos o esteatosis del hígado puede
ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica (cap. 367e) y anomalías en las
pruebas de función hepática. La situación anterior también ocasiona la dis-
lipidemia que aparece en la DM tipo 2 [incremento de la concentración de
triglicéridos, disminución de la lipoproteína de alta densidad (HDL, hi-
gh-density lipoprotein) e incremento del número de partículas densas pe-
queñas de lipoproteína de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein)].
Síndromes de resistencia a la insulina La resistencia a la insulina caracteriza
a un espectro de trastornos; entre ellos la hiperglucemia representa una de
las características que se diagnostican con más facilidad. Síndrome meta-
bólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son términos
empleados para describir una constelación de trastornos del metabolismo
que incluye resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia (concen-
tración baja de HDL y elevación de los triglicéridos), obesidad central o
visceral, DM tipo 2 o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular acelera-
da. Este síndrome se revisa en el capítulo 422.
Diversas formas relativamente raras de resistencia grave a la insulina
abarcan características de la DM tipo 2 o IGT (cuadro 417-1). Las muta-
ciones en el receptor de insulina que interfieren con la unión o con la
transducción de señales son causas poco frecuentes de resistencia a la in-
sulina. Son también manifestaciones físicas frecuentes acantosis nigricans
y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en mu-
jeres). Se han descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia
grave a la insulina: 1) el tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteri-
 2406 za por hiperinsulinemia grave, obesidad y datos de hiperandrogenismo, y
2) el tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por hi-
perinsulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos autoin-
munitarios. Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de
tipo A tienen un defecto no precisado en la vía de señalización de la insu-
lina; los pacientes con el tipo B poseen autoanticuerpos contra el receptor
de insulina. Éstos pueden bloquear la unión de la insulina o estimular al
receptor, provocando hipoglucemia intermitente.
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovary syndrome)
es un trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopáusicas y se ca-
racteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo (cap. 412). En un
grupo significativo de mujeres con PCOS se observa resistencia a la insu-
lina, y el trastorno aumenta notablemente el riesgo de DM tipo 2, con in-
dependencia de los efectos de la obesidad.
Prevención A la DM tipo 2 le precede un periodo de IGT o IFG y diversas
modificaciones del estilo de vida y varios fármacos previenen o retrasan su
inicio. Las personas con prediabetes o aumento del riesgo de diabetes
deben referirse a un programa estructurado para reducir el peso corporal y
aumentar la actividad física, además de detectar enfermedad cardiovascu-
lar. El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios inten-
sivos en el estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la
semana) de los individuos con IGT evitaron o retrasaron el desarrollo de la
DM tipo 2 en 58% de los casos en comparación con lo ocurrido en el grupo
de placebo. Este efecto se observó en todos los casos señalados indepen-
dientemente de edad, género o grupo étnico. En el mismo estudio, la met-
formina evitó o retrasó la diabetes en 31% de los casos en comparación con
lo observado en el grupo de placebo. Los sujetos del grupo de intervención
en el estilo de vida perdieron 5 a 7% del peso corporal durante los tres años
que duró el estudio. Los estudios realizados en poblaciones finlandesas y
chinas indicaron una eficacia semejante de la dieta y el ejercicio para evitar
o retrasar la DM tipo 2. Varios fármacos, incluidos los inhibidores de la
glucosidasa α, metformina, tiazolidinedionas, modificadores de la vía del
receptor para GLP-1 y orlistat, previenen o retrasan la DM tipo 2, pero no
están aprobados para esta indicación. Los individuos con antecedentes
PARTE 16
familiares importantes de DM tipo 2 y las personas con IFG o IGT, deben
ser alentados con firmeza para que conserven un índice de masa corporal
(BMI) normal y realicen actividad física con regularidad. En la actualidad
es un aspecto controvertido la farmacoterapia en sujetos con prediabetes,
porque se desconoce su rentabilidad y su perfil de inocuidad. El grupo por
consenso de ADA ha sugerido que podría utilizarse metformina en sujetos
con IFG e IGT que tienen un riesgo elevado de evolucionar hasta presentar
diabetes (<60 años, BMI ≥35 kg/m2, antecedente familiar de diabetes en un
Endocrinología y metabolismo
pariente de primer grado, y mujeres con antecedente de GDM). Los indivi-
duos con IFG, IGT o una HbA1c de 5.7 a 6.4% deben vigilarse anualmente
para determinar si están presentes los criterios diagnósticos de diabetes.
FORMAS MONOGÉNICAS GENÉTICAMENTE DEFINIDAS DE DIABETES
MELLITUS RELACIONADAS CON SECRECIÓN REDUCIDA DE INSULINA
Se han identificado algunas formas monogénicas de diabetes mellitus. Más
de 10 variantes diferentes de MODY, causadas por mutaciones en los genes
que codifican los factores de transcripción insulares enriquecidos o la gluco-
cinasa (fig. 417-5; cuadro 417-1) son transmitidos en la forma de trastornos
autosómicos dominantes. Las MODY 1, MODY 3 y MODY 5 son causadas
por mutaciones en el factor de transcripción nuclear de hepatocitos (HNF,
hepatocyte nuclear transcription factor) 4α, HNF-1α y HNF-1β, respectiva-
mente. Como su nombre lo señala, los HNF son expresados en el hígado,
pero también en otros tejidos como los islotes pancreáticos y el riñón. Muy
probablemente los factores afectan el desarrollo insular o la expresión de
genes importantes en la secreción de insulina estimulada por glucosa o la
conservación de la masa de células beta. Por ejemplo, los individuos con una
mutación de HNF-1α (MODY 3) muestran un deterioro progresivo en el
control de la glucemia, pero reaccionan a las sulfonilureas. De hecho, al ini-
cio se pensó que algunos de tales pacientes tenían DM tipo 1, pero más tarde
se observó que reaccionaban a una sulfonilurea y se interrumpió el uso de
insulina. Los individuos con una mutación en HNF-1β muestran deficiencia
progresiva de la secreción de insulina, resistencia a la insulina hepática y
necesitan tratamiento con la hormona (respuesta mínima a las sulfoni-
lureas). Tales sujetos suelen tener otras anomalías como quistes renales, in-
suficiencia exocrina pancreática leve y anomalías en las pruebas de función
hepática. Las personas con MODY 2, resultado de mutaciones en el gen de
glucocinasa, tienen hiperglucemia leve a moderada aunque estable, que no
mejora con los hipoglucemiantes orales. La glucocinasa cataliza la forma-
ción de glucosa-6-fosfato a partir de la glucosa, reacción que es importante
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para que las células beta perciban la glucosa (fig. 417-5) y para la utilización
de dicho carbohidrato por parte del hígado. Como consecuencia de muta-
ciones de la glucocinasa, se necesitan mayores concentraciones de glucosa
para desencadenar respuestas secretoras de insulina, y de este modo, se alte-
ra el punto prefijado para la secreción de la hormona. Los estudios de pobla-
ciones con DM tipo 2 sugieren que las mutaciones de los genes relacionados
con MODY son causa infrecuente de DM tipo 2 (<5%). Las mutaciones en el
DNA mitocondrial se relacionan con diabetes y sordera.
La diabetes transitoria o permanente del recién nacido comienza antes
de los 12 meses de edad. La diabetes permanente del recién nacido puede
ser causada por mutaciones genéticas, requiere la administración de insuli-
na y fenotípicamente es similar a la DM tipo 1. Las causas principales de
diabetes neonatal permanente son las mutaciones en las subunidades del
conducto de potasio sensible a ATP (Kir6.2 y ABCC8) y en el gen de insu-
lina (interfieren con el plegamiento y procesamiento de la proinsulina)
(fig. 417-5). Las mutaciones activantes en las subunidades del conducto de
potasio sensible a ATP disminuyen la secreción de insulina estimulada por
glucosa, pero tales lactantes pueden reaccionar a las sulfonilureas y es posi-
ble tratarlos con dichos fármacos. Estas mutaciones se asocian con un es-
pectro de la disfunción neurológica. MODY 4 es una variante rara causada
por mutaciones en el factor promotor de la insulina (IPF, insulin promoter
factor) 1, un factor de trascripción que regula el desarrollo pancreático y la
trascripción del gen de la insulina. Las mutaciones inactivantes homocigo-
tas causan agenesia pancreática, mientras que las mutaciones heterocigotas
pueden causar DM. Las mutaciones en el factor de trascripción de GATA6
son la causa más frecuente de agenesia pancreática. Las mutaciones homo-
cigotas en la glucocinasa producen una forma grave de diabetes neonatal.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Diabetes mellitus
Una vez que se hace el diagnóstico de DM, la atención debe enfocarse
en los síntomas relacionados con la diabetes (agudos y crónicos) y en
la clasificación del tipo de diabetes. La DM y sus complicaciones gene-
ran una amplia variedad de síntomas y signos; los secundarios a la
hiperglucemia aguda pueden ocurrir en cualquier etapa de la enferme-
dad, mientras que los relacionados a la hiperglucemia crónica empie-
zan a aparecer durante la segunda década de hiperglucemia (cap. 419).
Las personas con DM tipo 2 no detectada antes pueden tener ya com-
plicaciones crónicas de la enfermedad al momento del diagnóstico. El
interrogatorio y la exploración física permiten valorar los síntomas o
signos de la hiperglucemia aguda y deben examinarse en busca de
complicaciones crónicas y trastornos asociados con la DM.
INTERROGATORIO
Es preciso realizar un interrogatorio médico completo con énfasis espe-
cial en los aspectos relevantes de la DM, como peso, antecedente familiar
de la enfermedad y sus complicaciones, factores de riesgo para enferme-
dad cardiovascular, ejercicio, tabaquismo y consumo de etanol. Los sín-
tomas de hiperglucemia incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso,
fatiga, debilidad, visión borrosa, infecciones superficiales frecuentes
(vaginitis, infecciones cutáneas micóticas) y cicatrización lenta de lesio-
nes cutáneas después de traumatismos menores. Los trastornos metabó-
licos se relacionan sobre todo con la hiperglucemia (diuresis osmótica) y
con el estado catabólico del paciente (pérdida urinaria de glucosa y calo-
rías, pérdida muscular por degradación de proteínas y síntesis proteínica
reducida). La visión borrosa se debe a cambios en el contenido de agua
del cristalino y se resuelve cuando se controla la hiperglucemia.
En un paciente con DM establecida, la valoración inicial también
debe incluir énfasis especial en la atención previa de la diabetes, como
el tipo de tratamiento, cifras previas de HbA1c, resultados de autovigi-
lancia de la glucemia, frecuencia de la hipoglucemia, presencia de
complicaciones diabéticas y valoración del conocimiento del paciente
sobre la diabetes, el ejercicio y la nutrición. Las complicaciones de la
diabetes afectan varios sistemas orgánicos, y es probable que un pa-
ciente tenga algunos, todos o ninguno de los síntomas relacionados
con las complicaciones de la DM (cap. 419). Además, debe buscarse la
presencia de morbilidad concomitante (enfermedad cardiovascular,
hipertensión, dislipidemia). Deben confirmarse los planes de embara-
zo de mujeres en edad reproductiva.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Además de una exploración física completa, debe ponerse atención
especial en aspectos relevantes de la DM, como el peso o el BMI, exa-
men de la retina, presión sanguínea ortostática, exploración de los
pies, pulsos periféricos y sitios de inyección de insulina. La presión
sanguínea >140/80 mmHg se considera hipertensión en pacientes
diabéticos. Como la enfermedad periodontal es más frecuente en la
DM, también deben examinarse los dientes y encías.
El examen anual de los pies debe 1) valorar el flujo sanguíneo, sen-
sibilidad (sensación vibratoria [diapasón de 128 MHz en la base del
primer dedo], capacidad para percibir el tacto con un monofilamento
[monofilamento 5.07, 10-g], sensibilidad al pinchazo, prueba de refle-
jos del tobillo y umbral de percepción de vibración con un biotesióme-
tro), reflejos del tobillo y cuidado de las uñas; 2) buscar deformidades
del pie, como dedos en martillo o en garra y pie de Charcot, y 3)
identificar los sitios de ulceración potencial. La ADA recomienda la
detección anual de neuropatía simétrica distal desde el momento del
diagnóstico, y detección anual de neuropatía autonómica cinco años
después del diagnóstico de DM tipo 1 y al momento de diagnosticar la
DM tipo 2. Esto incluye pruebas para detectar la pérdida de sensibili-
dad protectora (LOPS, loss of protective sensation) con la prueba de
monofilamento más una de las siguientes pruebas: vibración, pincha-
zo, reflejos del tobillo o umbral de percepción vibratoria (con un bio-
tesiómetro). Si la prueba con el monofilamento o alguna de las otras
resulta anormal, se hace el diagnóstico de LOPS y se proporciona la
asesoría pertinente (cap. 419).
CLASIFICACIÓN DE LA DM EN UN INDIVIDUO
La etiología de la diabetes en un individuo con enfermedad de recien-
te inicio casi siempre puede asignarse con base en criterios clínicos.
Las personas con DM tipo 1 tienden a tener las siguientes característi-
cas: 1) inicio de la enfermedad antes de los 30 años; 2) complexión
corporal delgada; 3) requerimiento de insulina como tratamiento ini-
cial; 4) propensión a desarrollar cetoacidosis, y 5) mayor riesgo de
otros trastornos autoinmunitarios, como enfermedad tiroidea autoin-
munitaria, insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa, enfermedad
celiaca y vitíligo. En contraste, los sujetos con DM tipo 2 a menudo
tienen las características siguientes: 1) desarrollan la enfermedad des-
pués de los 30 años de edad; 2) casi siempre son obesos (80% tiene
obesidad, pero los pacientes ancianos pueden ser delgados); 3) es
probable que no necesiten insulina como tratamiento inicial, y 4) pue-
den tener trastornos relacionados, como resistencia a la insulina, hi-
pertensión, enfermedad cardiovascular, dislipidemia o PCOS. En la
DM tipo 2, la resistencia a la insulina a menudo se asocia con obesidad
abdominal (a diferencia de la obesidad en cadera y muslos) e hipertri-
gliceridemia. Aunque la mayoría de las personas con diagnóstico de
DM tipo 2 tienen edad avanzada, la edad al momento del diagnóstico
va en descenso y existe un aumento notable entre los niños y adoles-
centes con sobrepeso. Algunos individuos con DM tipo 2 fenotípica se
presentan con cetoacidosis diabética, pero carecen de marcadores au-
toinmunitarios y es probable que más tarde se traten con fármacos
orales reductores de la glucosa, no con insulina (este cuadro clínico a
menudo se refiere como DM tipo 2 proclive a la cetosis). Por otra parte,
algunas personas (5-10%) con la apariencia fenotípica de DM tipo 2 no
tienen deficiencia absoluta de insulina, pero tienen marcadores au-
toinmunitarios (autoanticuerpos contra GAD y otros ICA) sugestivos
de DM tipo 1 (llamada diabetes autoinmunitaria latente del adulto).
Estos individuos tienen mayor probabilidad de ser menores de 50
años, delgados y tener antecedente personal o familiar de otra enfer-
medad autoinmunitaria en comparación con los diabéticos tipo 2. Es
mucho más probable que requieran insulina antes de cinco años. Las
formas monogénicas de diabetes (descritas antes) deben considerarse
en pacientes con inicio de la enfermedad antes de los 30 años, con
patrón hereditario autosómico de la diabetes y con falta de deficiencia
de insulina casi total. A pesar de los avances recientes en la compren-
sión de la patogenia de la diabetes, aún es difícil clasificar a algunos
pacientes de manera inequívoca. Los individuos que se desvían del
perfil clínico de la DM tipos 1 y 2, o que tienen otros defectos relacio-
nados como sordera, enfermedad pancreática exocrina y otros trastor-
nos endocrinos, deben clasificarse en consecuencia (cuadro 417-1).
PRUEBAS DE LABORATORIO
La valoración de laboratorio debe confirmar primero si el paciente
cumple los criterios diagnósticos para DM (cuadro 417-2) y luego va-
lorar el grado de control de la glucemia (cap. 418). Además de las
pruebas de laboratorio estándar, debe hacerse la detección de los tras-
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tornos relacionados con DM (p. ej., albuminuria, dislipidemia, disfun-
2407
ción tiroidea).
La clasificación del tipo de DM se facilita con los análisis de labora-
torio. Las mediciones de insulina sérica o péptido C a menudo no
permiten distinguir entre los tipos 1 y 2 de la enfermedad, pero una
cifra baja de péptido C confirma la necesidad de insulina del paciente.
Muchas personas con DM tipo 1 de inicio reciente conservan cierta
producción de péptido C. La medición de anticuerpos contra células
del islote al momento del inicio de la enfermedad puede ser útil si no
está claro el tipo de DM con base en las características descritas antes.
418 Diabetes mellitus: control
y tratamiento
Alvin C. Powers
PRINCIPIOS GENERALES
Los objetivos del tratamiento de la DM tipo 1 o 2 son: 1) eliminar los sín-
tomas relacionados con la hiperglucemia; 2) eliminar o reducir las compli-
caciones de microangiopatía o macroangiopatía a largo plazo (cap. 419), y
3) permitir al paciente un estilo de vida tan normal como sea posible. Para
CAPÍTULO 418
lograr estos objetivos, el médico debe identificar una meta de control glucé-
mico en cada paciente, proporcionarle los recursos de educación y fármacos
para lograr este nivel, y vigilar y tratar las complicaciones relacionadas con
la DM. Los síntomas de la diabetes suelen resolverse cuando la glucosa
plasmática es <11.1 mmol/L (200 mg/100 mL), y por tanto la mayor parte
del tratamiento de la enfermedad se centra en lograr el segundo y tercer
objetivos. Este capítulo revisa primero el tratamiento constante de la dia-
betes en condiciones ambulatorias y luego discute la terapéutica de la hi-
perglucemia grave, así como el tratamiento de la diabetes en pacientes
Diabetes mellitus: control y tratamiento
hospitalizados.
La atención del paciente con DM tipo 1 o 2 requiere un equipo interdis-
ciplinario. Para el éxito de este equipo es fundamental la participación del
paciente, de sus aportaciones y de su entusiasmo, todos ellos esenciales
para un tratamiento óptimo de la diabetes. Los miembros del equipo de
salud incluyen el médico de atención primaria, el endocrinólogo o diabe-
tólogo, o ambos, un educador en diabetes certificado, un especialista en
nutrición y un psicólogo. Además, cuando surgen las complicaciones de la
diabetes son fundamentales subespecialistas con experiencia en las com-
plicaciones de la enfermedad (como neurólogos, nefrólogos, cirujanos
vasculares, cardiólogos, oftalmólogos y podólogos).
ASPECTOS DE LA ATENCIÓN INTEGRAL DE LA DIABETES
Los diferentes enfoques de la atención de la diabetes a veces reciben dife-
rentes denominaciones, como insulinoterapia intensiva, control glucémi-
co intensivo y “control estricto”. Sin embargo, en este capítulo y en otras
fuentes se utiliza el término atención integral de la diabetes para resaltar el
hecho de que el tratamiento óptimo de la enfermedad implica algo más
que el control de la glucosa plasmática y los medicamentos. Aunque el
control de la glucemia es fundamental en el tratamiento ideal de la diabe-
tes, la atención integral en la DM tipo 1 o 2 debe detectar y tratar las com-
plicaciones específicas de la enfermedad (cap. 419) y modificar los factores
de riesgo de las enfermedades asociadas a la DM. Los elementos clave de
la atención integral de la diabetes se resumen en el cuadro 418-1. Además
de los aspectos físicos de la DM pueden tener también un impacto en la
asistencia de esta enfermedad otros de tipo social, familiar, económico,
cultural y laboral. La International Diabetes Federation (IDF), después de
aceptar que los recursos disponibles para la enfermedad varían amplia-
mente en todo el mundo, ha publicado directrices para la atención siste-
mática (una base de servicios perfectamente desarrollada y con sistemas
de financiamiento asistencial, consumen una porción importante del pre-
supuesto nacional); atención mínima (situaciones asistenciales en que son
 2408 CUADRO 4181 Guías para la atención médica continua e integral
de pacientes con diabetes
• Control glucémico óptimo e individualizado
• Autovigilancia de la glucemia (con frecuencia individualizada)
• Pruebas de HbA1c (2-4 veces al año)
• Educación del paciente en el control de la diabetes (anual); educación para el
autotratamiento de la enfermedad y apoyo
• Terapia nutricional médica y educación (anual)
• Examen ocular (cada 1 o 2 años, cap. 419)
• Examen de los pies (1-2 veces/año por parte del médico, diario por parte del
paciente; cap. 419)
• Detección de nefropatía diabética (anual, cap. 419)
• Medición de la presión sanguínea (trimestral)
• Perfil de lípidos y creatinina sérica (GFR calculada) (anual, cap. 419)
• Inmunizaciones para gripe (influenza), neumococos y hepatitis B
• Considera tratamiento antiplaquetario (cap. 419)
Abreviaturas: GFR, tasa de filtración glomerular; HbA1c, hemoglobina A1c.
muy escasos los recursos), y atención integral (situaciones asistenciales en
que se cuenta con recursos considerables). El presente capítulo brinda
orientación respecto al nivel integral de asistencia de diabéticos. Los obje-
tivos terapéuticos para los pacientes diabéticos se resumen en el cuadro
418-2 y deben individualizarse.
DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES
Las tasas de morbilidad y mortalidad de las complicaciones diabéticas
(cap. 419) pueden reducirse mucho con procedimientos de vigilancia
oportunos y consistentes (cuadro 418-1). Estos procedimientos de detec-
ción están indicados para todas las personas con DM, pero muchas perso-
nas con diabetes no reciben una atención integral. Un optometrista u
PARTE 16
oftalmólogo calificados deben realizar un examen ocular completo. Como
muchas personas con DM tipo 2 han tenido diabetes asintomática por va-
rios años antes del diagnóstico, la American Diabetes Association (ADA)
recomienda el siguiente programa de examen oftalmológico: 1) los indivi-
duos con DM tipo 1 deben someterse a un examen ocular inicial en los
cinco años siguientes al diagnóstico; 2) a las personas con DM tipo 2 se les
debe practicar un examen ocular inicial al momento de diagnosticar la
enfermedad; 3) las mujeres con DM embarazadas y que planean un emba-
Endocrinología y metabolismo
razo deben someterse a un examen ocular antes de la concepción y duran-
te el primer trimestre, y 4) si la exploración oftalmológica es normal, se
repite dos o tres años después.
CUADRO 4182 Objetivos terapéuticos en adultos con diabetesa
Índice Cifra como objetivo
Control de la glucemiab
HbA1c <7.0%c
Glucosa plasmática capilar en fase 4.4-7.2 mmol/L (80-130 mg/dL)
preprandial
Glucosa plasmática capilar en fase <10.0 mmol/L (<180 mg/dL)
posprandial (pico)d
Presión arterial <140/90 mmHge
Lipidosf
Lipoproteína de baja densidad <2.6 mmol/L (100 mg/dL)g
Lipoproteína de alta densidad >1 mmol/L (40 mg/dL) en varones
>1.3 mmol/L (50 mg/dL) en mujeres
Triglicéridos <1.7 mmol/L (150 mg/dL)
a Como recomienda la ADA; es importante individualizar objetivos para cada paciente (con-
sultar el texto), pues dichos objetivos pueden ser diferentes en algunas poblaciones de enfer-
mos. b HbA1c es el objetivo primario. c Prueba basada en el Diabetes Control and Complications
Trial. d 1-2 h después de iniciar una comida. e El objetivo <130/80 mmHg puede ser adecuado
para las personas más jóvenes. f En orden decreciente de prioridad. Los lineamientos recientes
del American College of Cardiology y la American Heart Association ya no sugieren objetivos
específicos para LDL y HDL (véanse también los caps. 291e y 419). g Objetivo <1.8 mmol/L
(70 mg/100 mL) puede ser adecuado para personas con enfermedad cardiovascular.
Abreviatura: HbA1c, hemoglobina A1c.
Fuente: Adaptado de la American Diabetes Association: Diabetes Care 38(Suppl 1):S1, 2015.
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EDUCACIÓN DEL PACIENTE SOBRE DM, NUTRICIÓN Y EJERCICIO
El paciente con DM tipo 1 o 2 debe recibir educación sobre nutrición,
ejercicio, atención a la diabetes durante otras enfermedades y fármacos
que disminuyen la glucosa plasmática. Además de mejorar el cumplimien-
to, la educación del paciente permite a los diabéticos asumir mayores cuo-
tas de responsabilidad en su autocuidado. La educación del paciente debe
concebirse como un proceso continuado en el tiempo con visitas regulares
de refuerzo, y no como algo que termina después de una o dos consultas
con una enfermera educadora o un especialista en nutrición. La ADA se
refiere a la educación sobre el plan terapéutico para el paciente como edu-
cación para el autocontrol de la diabetes (DSME, diabetes self-management
education) y apoyo para el autocontrol de la diabetes (DSMS, diabetes
self-management support). El DSME y el DSMS son maneras de mejorar el
conocimiento, habilidades y capacidades del paciente necesarias para el
autocontrol de la enfermedad, y deben hacer énfasis en los aspectos psico-
sociales y el bienestar emocional. El control de la glucemia mejora gracias
al contacto frecuente entre la persona y el grupo encargado del tratamien-
to de la enfermedad (p. ej., medios electrónicos y teléfono).
Educación de diabetes El educador en diabetes es un profesional de la
salud (enfermera, dietista o farmacéutico) con cualidades especializadas
en educación de pacientes, certificado en educación en diabetes (p. ej., de
la American Association of Diabetes Educators). Entre los temas importan-
tes para la asistencia óptima de la diabetes se encuentran autovigilancia de
la glucosa en sangre, vigilancia de las cetonas urinarias (DM tipo 1), admi-
nistración de insulina, guías de referencia para el tratamiento de la diabe-
tes durante enfermedades concurrentes, tratamiento y prevención de la
hipoglucemia (cap. 420), cuidado de los pies y la piel, asistencia de la dia-
betes antes del ejercicio, durante éste y una vez terminado, y actividades
que modifican los factores de riesgo.
Aspectos psicosociales Como el individuo con DM puede enfrentar desa-
fíos que afectan muchos aspectos de la vida diaria, la valoración y terapéu-
tica psicosociales son una parte crucial de la atención integral para la
diabetes. El individuo con DM debe aceptar que puede desarrollar compli-
caciones. Incluso con un esfuerzo considerable, la normoglucemia puede
ser un objetivo elusivo, y es probable que las soluciones a la agravación del
control glucémico no sean fáciles de identificar. El paciente debe conside-
rarse a sí mismo como un miembro esencial del equipo para atención de la
diabetes y no como alguien atendido por el equipo terapéutico. El estrés
emocional puede inducir un cambio en el comportamiento, de manera
que las personas ya no cumplen con el régimen dietético, de ejercicio o
terapéutico. Esto deriva en la aparición de hiperglucemia o hipoglucemia.
Los trastornos de la alimentación, como la ingestión compulsiva, la buli-
mia y la anorexia nerviosa parecen más frecuentes en personas con DM
tipo 1 o 2.
Nutrición El tratamiento nutricional médico (MNT, medical nutrition the-
rapy) es un término empleado por la ADA para describir la coordinación
óptima del consumo calórico con otros aspectos del tratamiento de la dia-
betes (insulina, ejercicio, pérdida de peso). La prevención primaria en el
MNT se orienta a evitar o retrasar el inicio de DM tipo 2 en sujetos de alto
riesgo (obesos o con prediabetes), al alentar la pérdida de peso. El trata-
miento médico de la obesidad es un terreno en evolución rápida y se expo-
ne en el capítulo 416. Las medidas de prevención secundaria del MNT se
orientan a evitar o retrasar las complicaciones propias de la diabetes en los
enfermos de este mal al mejorar el control de la glucemia. Las medidas de
prevención terciaria se dirigen a tratar las complicaciones propias de la
diabetes (enfermedad cardiovascular, nefropatía). El MNT en personas
con diabetes y enfermedades cardiovasculares debe incorporar principios
dietéticos propios de pacientes no diabéticos, con enfermedades cardio-
vasculares. Aunque las recomendaciones para los tres tipos de MNT se
superponen, en este capítulo se subrayan las medidas de MNT para la pre-
vención secundaria. En pacientes elegibles se deben considerar algunos
métodos farmacológicos que faciliten la pérdida de peso y la cirugía bariá-
trica (caps. 415e y 416).
En general los componentes del MNT óptimo son similares para indi-
viduos con DM tipo 1 o 2 y semejante para sujetos de población abierta
(frutas, verduras, alimentos con fibra y pocas grasas; cuadro 418-3). Un
componente importante de la atención integral es la enseñanza sobre
MNT y debe reforzarse por orientación regular al enfermo. Históricamen-
te, la nutrición ha impuesto dietas restrictivas y complicadas al paciente.
Las costumbres actuales han cambiado en gran medida, aunque muchos
pacientes y profesionales sanitarios siguen viendo a la dieta diabética
como monolítica y estática. Por ejemplo, en el caso de los diabéticos tipo 2
 CUADRO 4183 Recomendaciones nutricionales para adultos con diabetes
o prediabetesa
Dieta para pérdida ponderal (en prediabetes y DM tipo 2)
• Dieta hipocalórica baja en carbohidratos
Grasa en la dieta (se desconoce el % óptimo de la dieta, debe ser individualizado)
• Consumo mínimo de grasa trans
• Puede ser mejor una dieta estilo mediterráneo, rica en ácidos grasos
monoinsaturados
Carbohidratos en la dieta (se desconoce el % óptimo de la dieta, debe ser indi-
vidualizado)
• Vigilar el consumo de carbohidratos respecto a las calorías
• Pueden consumirse alimentos que contengan sacarosa, con ajustes en la
dosis de insulina, pero debe minimizarse su ingestión
• La cantidad de carbohidratos se determina mediante el cálculo de gramos
de carbohidratos en la dieta (DM tipo 1)
• Usar el índice glucémico para predecir cómo el consumo de un alimento
particular puede afectar la glucemia
• Es preferible la fructosa sobre la sacarosa o el almidón
Proteína en la dieta (se desconoce el % de la dieta, debe ser individualizado)
Otros componentes
• Fibra dietética, verduras, frutas, cereales integrales, productos lácteos e inges-
tión de sodio según las recomendaciones para la población general
• Edulcorantes sin calorías
• No se recomiendan suplementos habituales de vitaminas, antioxidantes u oli-
goelementos
a Véase el texto respecto a las diferencias para pacientes con diabetes tipos 1 y 2.
Fuente: Adaptado a partir de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(Suppl 1):S14,
2014.
el MNT actual incluye alimentos con sacarosa y trata de modificar otros
factores de riesgo como hiperlipidemia e hipertensión, en lugar de cen-
trarse exclusivamente en la pérdida de peso. El índice glucémico es un esti-
mado del incremento posprandial de la glucemia cuando la persona
consume una cantidad precisa de glucosa. El consumo de alimentos con
bajo índice glucémico al parecer disminuye las oscilaciones posprandiales
de la glucemia y mejora el control de la misma. Es útil emplear alimentos
hipocalóricos y edulcorantes no nutritivos. En la actualidad, la evidencia
no apoya el uso de suplementos de la alimentación con vitaminas, antioxi-
dantes (vitaminas C y E) o micronutrientes (cromo) en diabéticos.
El objetivo del MNT en el diabético tipo 1 es coordinar y acompañar el
aporte calórico, tanto en el tiempo como en la cantidad, con la dosis apro-
piada de insulina. El MNT y la autovigilancia de la glucosa se deben inte-
grar en la DM tipo 1 para definir el régimen óptimo de insulina. La ADA
alienta a los enfermos y a quienes los cuidan a utilizar el recuento de carbo-
hidratos o sistemas de intercambio para calcular el contenido de nutrientes
de una comida o un bocadillo. Con base en el estimado del contenido de
carbohidratos de una comida, hecho por el propio paciente, por empleo de
la proporción de insulina/carbohidratos, se calcula la dosis de la hormona
para administrar en forma directa, correspondiente a una comida o un bo-
cadillo. El MNT debe ser lo suficientemente flexible para permitir el ejerci-
cio, y la pauta de insulina debe permitir desviaciones en el aporte calórico.
Un componente importante del MNT en la DM tipo 1 es reducir al mínimo
el aumento de peso que a menudo se asocia al tratamiento intensivo.
Los objetivos del MNT en la DM tipo 2 deben enfocarse en la pérdida
de peso y abordar la prevalencia mucho mayor de factores de riesgo (hi-
pertensión, dislipidemia, obesidad) y de enfermedad cardiovascular en
esta población. La mayoría de estos individuos son obesos, y se sigue acon-
sejando encarecidamente la pérdida de peso, que debe continuar siendo
un objetivo importante. Las dietas hipocalóricas y la pérdida discreta de
peso (5 a 7%) con frecuencia provocan un descenso rápido e impresionan-
te de la glucosa en individuos con DM tipo 2 de inicio reciente. Sin embar-
go, numerosos estudios documentan que es poco común la pérdida de
peso a largo plazo. El MNT en la DM tipo 2 debe hacer énfasis en reduc-
ción discreta de las calorías (pocos carbohidratos) y aumento de la activi-
dad física. El aumento del consumo de fibra soluble dietética puede
mejorar el control de la glucemia en individuos con diabetes tipo 2. La
pérdida de peso y ejercicio mejoran la resistencia a la insulina.
Ejercicio Éste tiene múltiples beneficios, entre ellos disminución del ries-
go cardiovascular y de la presión arterial, conservación de la masa muscu-
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lar, reducción de la grasa corporal y pérdida de peso. Tanto en la DM tipo 2409
1 como en la DM tipo 2, el ejercicio también es útil para disminuir la glu-
cosa plasmática (durante el ejercicio y después de él) y aumentar la sensi-
bilidad a la insulina. En los pacientes con diabetes, la ADA recomienda
cada semana 150 min (distribuidos como mínimo en tres días) de ejerci-
cios aeróbicos sin pausas mayores de dos días. El régimen de ejercicio tam-
bién debe incluir entrenamiento de resistencia.
A pesar de los beneficios que produce, el ejercicio plantea desafíos a los
individuos que experimentan DM porque carecen de los mecanismos gluco-
rreguladores normales (la insulina disminuye y el glucagon aumenta duran-
te el ejercicio). El músculo esquelético es un lugar importante de consumo
de combustible metabólico en reposo, y con el aumento de la actividad mus-
cular durante el ejercicio aerobio enérgico las necesidades de combustible
aumentan mucho. Los individuos con diabetes tipo 1 son propensos tanto a
la hiperglucemia como a la hipoglucemia durante el ejercicio, dependiendo
de las concentraciones de glucosa plasmática previas al ejercicio, las concen-
traciones de insulina circulante y el nivel de catecolaminas inducido por el
ejercicio. Si el valor de insulina es demasiado bajo, el incremento de las cate-
colaminas puede aumentar de manera excesiva la glucosa plasmática, pro-
mover la formación de cetonas y, posiblemente, provocar cetoacidosis. Por el
contrario, cuando las concentraciones de insulina circulante son excesivas,
esta hiperinsulinemia relativa puede disminuir la producción hepática de
glucosa (reducir la glucogenólisis, disminuir la gluconeogénesis) y aumentar
la entrada de glucosa en el músculo, provocando hipoglucemia.
Para evitar la hiperglucemia o la hipoglucemia que ocurre después de
ejercicio, las personas con DM tipo 1 deben: 1) cuantificar su glucemia
antes del ejercicio, durante el mismo y después de realizado; 2) diferir la
práctica de ejercicio si la glucemia es >14 mmol/L (250 mg/100 mL) y apa-
recen cetonas; 3) si la glucemia es <5.6 mmol/L (100 mg/100 mL), se ingie-
ren carbohidratos antes del ejercicio; 4) vigilar la concentración de glucosa
en sangre durante el ejercicio e ingerir carbohidratos para evitar la hipo-
glucemia; 5) disminuir las dosis de insulina (con base en la experiencia
precedente) previo al ejercicio e inyectarse insulina en una zona que no sea
CAPÍTULO 418
ejercitada, y 6) aprender a conocer las respuestas individuales de la gluco-
sa a los diferentes tipos de ejercicio y aumentar la ingestión de alimentos
por hasta 24 h después de éste, dependiendo de su intensidad y duración.
En la DM tipo 2 las hipoglucemias relacionadas con el ejercicio son menos
frecuentes, pero pueden suceder tanto en sujetos tratados con insulina
como en los que reciben secretagogos de insulina.
A pesar de que la enfermedad cardiovascular asintomática aparece a
una menor edad en la DM tipos 1 y 2, no se ha demostrado que la detec-
ción habitual de enfermedad coronaria sea efectiva y no se recomienda
Diabetes mellitus: control y tratamiento
(cap. 419). La retinopatía proliferativa no tratada es una contraindicación
relativa del ejercicio vigoroso, puesto que podrían producirse hemorragia
hacia el cuerpo vítreo y desprendimiento de retina.
VIGILANCIA DEL GRADO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA
La vigilancia óptima del control de la glucemia implica la realización de
mediciones de glucosa plasmática por el paciente y la valoración del con-
trol a largo plazo por el médico (determinación de la hemoglobina A1c
[HbA1c] y revisión de las cuantificaciones de glucosa realizadas por el pa-
ciente). Tales determinaciones son complementarias: las llevadas a cabo
por el paciente proporcionan una panorámica del control glucémico a cor-
to plazo, mientras que la HbA1c refleja el control promedio de la glucemia
a lo largo de los dos a tres meses previos.
Autovigilancia de la glucemia La autovigilancia de la glucemia (SMBG,
self-monitoring of blood glucose) es la norma de la atención de la diabetes y
permite al paciente controlar su glucemia en cualquier momento. En la
SMBG basta una gota de sangre y una reacción enzimática fácil de detectar
para cuantificar la glucosa plasmática capilar. Muchos dispositivos de
determinación automática de la glucosa pueden cuantificar este carbohi-
drato de manera rápida y precisa (calibrado para generar una cifra de glu-
cosa plasmática a pesar de que se cuantifique la glucemia), en pequeñas
cantidades de sangre (3 a 10 μL) obtenida de la punción de la yema del
dedo; otros sitios de obtención de sangre (p. ej., antebrazo) son menos
fiables, en particular si la glucemia cambia rápidamente (fase pospran-
dial). Se dispone de muy diversos dispositivos glucométricos y el orienta-
dor certificado en diabetes tiene máxima importancia para que la persona
escoja el aparato óptimo y aprenda a utilizarlo de la mejor manera. Al
combinar las cuantificaciones de glucosa con antecedentes dietéticos,
cambios de fármacos y antecedentes ergométricos, el médico y el paciente
mejorarán el programa terapéutico.
Se debe individualizar la frecuencia de la SMBG adaptándola a los ob-
jetivos del tratamiento. Los pacientes con DM tipo 1 o 2, que utilizan múl-
 2410 tiples inyecciones de insulina, deben cuantificar su glucemia entre tres y
más veces al día para calcular y seleccionar los bolos de insulina de acción
corta de las comidas y modificar las dosis de insulina de acción prolonga-
da. La mayoría de los diabéticos tipo 2 requieren determinaciones menos
frecuentes, si bien no se ha determinado con precisión la frecuencia ópti-
ma de autovigilancia. Los diabéticos tipo 2 quienes se están administrando
insulina deben utilizar SMBG con frecuencia en comparación de los que
están ingiriendo otros fármacos. En la DM tipo 2 que se trata con fárma-
cos orales se realiza autovigilancia como método para valorar la eficacia de
su medicación y dieta. Como los valores de glucosa plasmática varían me-
nos en estos sujetos, puede bastar una o dos determinaciones por día (o
menos en enfermos que reciben fármacos orales o que se controlan con
dieta). Es importante hacer casi todas las cuantificaciones en personas
con uno u otro tipo de diabetes antes de una comida, y complementarlas con
las cuantificaciones posprandiales, a fin de obtener los objetivos de gluce-
mia posprandial (cuadro 418-2).
En Estados Unidos la FDA aprobó dispositivos para la cuantificación
continua de la glucemia (CGM, continuous glucose monitoring) y otros es-
tán en diversas fases de desarrollo. Estos dispositivos no sustituyen la
necesidad de las cuantificaciones usuales de la glucemia y es preciso cali-
brarlos con la SMBG. La tecnología mencionada en evolución rápida obli-
ga a contar con enorme experiencia por parte del grupo asistencial de la
diabetes y el paciente. Los sistemas CGM actuales cuantifican a la glucosa
en el líquido intersticial, que está en equilibrio con la glucemia. Estos dis-
positivos proporcionan información útil a corto plazo sobre los patrones
de cambios en la glucosa y mejoran la capacidad de detectar episodios de
hipoglucemia. Los sistemas de alarma avisan al paciente si la glucemia dis-
minuye dentro de los límites hipoglucémicos. La experiencia clínica con
tales dispositivos va en aumento; éstos son útiles en individuos con hipo-
glucemia “inconsciente”, personas con hipoglucemia frecuente o en aque-
llos que no han alcanzado metas glucémicas a pesar de grandes esfuerzos.
No se ha determinado la utilidad de la CGM en la unidad de cuidados
intensivos (ICU).
Valoración del control de la glucemia a largo plazo La determinación de la
PARTE 16
glucohemoglobina es el método habitual de valoración del control glucé-
mico a largo plazo. Cuando la glucosa plasmática está elevada de manera
sistemática, aumenta la glucosilación no enzimática de la hemoglobina; tal
alteración refleja la historia de la glucemia en los dos o tres meses previos,
porque la sobrevida media de los hematíes es de 120 días (la glucemia del
mes previo contribuye con sólo 50% al valor de HbA1c). La medición de
HbA1c en el “punto o estación de enfermería” permite una retroalimenta-
ción más rápida y puede ser útil para ajustar el tratamiento.
Endocrinología y metabolismo
La HbA1c debe medirse en todos los diabéticos durante su valoración
inicial y como parte de la atención integral. Como predictor fundamental
de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, la HbA1c debería refle-
jar, hasta cierto punto, las mediciones a corto plazo de la SMBG. Las dos
determinaciones son complementarias, porque las enfermedades intercu-
rrentes pueden afectar las determinaciones de la autovigilancia pero no la
HbA1c. De manera similar, la hiperglucemia posprandial y nocturna pue-
de no ser detectada por la SMBG de la glucosa plasmática capilar en ayu-
nas y preprandial, pero se reflejará en la HbA1c. En estudios estandarizados,
el valor de la hemoglobina HbA1c se aproxima a los siguientes valores de la
glucosa plasmática: una HbA1c de 6% equivale a 7.0 mmol/L (126 mg/100
mL); una de 7%, a 8.6 mmol/L (154 mg/100 mL); de 8%, a 10.2 mmol/L
(183 mg/100 mL); de 9%, a 11.8 mmol/L (212 mg/100 mL); de 10%, a 13.4
mmol/L (240 mg/100 mL); de 11%, a 14.9 mmol/L (269 mg/100 mL), y de
12%, a 16.5 mmol/L (298 mg/100 mL). Para los pacientes que logran la
concentración ideal de glucosa, la ADA recomienda medir la HbA1c dos
veces al año. Se justifican las determinaciones más frecuentes (cada tres
meses) cuando el control de la glucemia no es el adecuado o cuando ha
cambiado el tratamiento. Ya se establecieron estándares de laboratorio
para la prueba de HbA1c y deben correlacionarse con la prueba de referen-
cia del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Los trastornos
clínicos, como las hemoglobinopatías, anemias, reticulocitosis, transfusio-
nes y uremia, interfieren con el resultado de HbA1c. El grado de glucosila-
ción de otras proteínas, como la albúmina, puede usarse como indicador
alternativo del control glucémico cuando el resultado de HbA1c es inexac-
to. La prueba de fructosamina (cuantifica la albúmina glucosilada) refleja
el estado glucémico de las dos semanas previas.
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA DIABETES
La atención integral de la DM tipos 1 y 2 requiere mucha atención en la
nutrición, ejercicio y vigilancia del control glucémico, pero por lo general
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también incluye fármaco(s) reductores de la glucemia. Este capítulo des-
cribe las clases de esos fármacos, pero no todos los medicamentos para
reducir la glucosa disponibles en todo el mundo. El primer paso es elegir
un objetivo glucémico individualizado para el paciente.
ESTABLECIMIENTO DEL NIVEL DE CONTROL GLUCÉMICO DESEADO
Como las complicaciones de la DM se relacionan con el control de la glu-
cemia, el objetivo deseable es lograr la normoglucemia o una glucemia
cercana a la normal, pero para la mayoría de los pacientes es difícil de al-
canzar. La normalización o casi normalización de la glucosa plasmática
por periodos prolongados es difícil en extremo, como lo demuestran el
DCCT y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Sin im-
portar el grado de hiperglucemia, la mejora del control glucémico dismi-
nuirá el riesgo de complicaciones diabéticas (cap. 419).
El objetivo de control glucémico (reflejado por la HbA1c) se debe indi-
vidualizar, y el profesional de la salud debe establecer las metas del trata-
miento junto con el paciente después de considerar varios aspectos
médicos, sociales y del estilo de vida. La ADA llama a esto una estrategia
centrada en el paciente, y otras organizaciones como la IDF y la American
Association of Clinical Endocrinologists (AACE) también sugieren un con-
trol glucémico individualizado. Los factores importantes que se deben te-
ner en cuenta son edad del paciente, su capacidad de comprender y poner
en práctica un tratamiento complejo, presencia y gravedad de complica-
ciones de la diabetes, enfermedad cardiovascular conocida (CVD, cardio-
vascular disease), habilidad para reconocer los síntomas de la hipoglucemia
y la presencia de otras enfermedades o tratamientos que puedan alterar la
respuesta al tratamiento, estilo de vida y ocupación (p. ej., las posibles con-
secuencias de sufrir una hipoglucemia en el trabajo) y nivel de apoyo por
parte de la familia y los amigos.
En general, la ADA sugiere que el objetivo glucémico es alcanzar HbA1c
lo más cercana a lo normal, como sea posible, minimizando el riesgo de
hipoglucemia significativa. En términos generales, la cifra por alcanzar
con HbA1c debe ser <7.0% (cuadro 418-2) con otro objetivo más exigente
en algunos enfermos. Por ejemplo, el objetivo de HbA1c para un adulto
joven con DM tipo 1 puede ser 6.5%; una cifra más alta puede ser adecua-
da para las personas muy jóvenes o ancianos, o para personas con esperan-
za de vida limitada o enfermedades concomitantes. Por ejemplo, un
objetivo apropiado de HbA1c en ancianos con múltiples enfermedades
crónicas y dificultad para las actividades de la vida diaria sería 8.0% u
8.5%. Una consideración relevante es la frecuencia y gravedad de la hipo-
glucemia, ya que ésta se vuelve más frecuente cuando se establece un obje-
tivo de HbA1c más estricto.
El control más estricto de la glucemia (HbA1c ≤6%) no es provechoso, y
puede ser nocivo, para los pacientes con DM tipo 2 y riesgo alto de CVD.
Grandes estudios clínicos (UKPDS, Action to Control Cardiovascular Risk
in Diabetes [ACCORD], Action in Diabetes and Vascular Disease; Preterax
and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE], Veterans Affairs
Diabetes Trial [VADT], cap. 419) han examinado el control de la glucemia
en personas con DM tipo 2 y riesgo bajo de CVD, riesgo alto de CVD o
con CVD establecida, y encontraron que el control más intenso de la glu-
cemia no es provechoso y en algunas poblaciones de pacientes puede tener
un impacto negativo en algunos resultados. Estos resultados divergentes
subrayan la necesidad de objetivos glucémicos personalizados con base en
los siguientes lineamientos generales: 1) en la etapa temprana de la evolu-
ción de la DM tipo 2, cuando el riesgo de CVD es menor, es probable que
el control más estricto de la glucemia mejore el resultado cardiovascular,
pero este beneficio se obtiene más de una década después del periodo de
control glucémico mejorado; 2) el control glucémico intenso en personas
con CVD establecida o riesgo alto de CVD no aporta ventajas, y puede ser
nocivo, luego de un seguimiento de tres a cinco años; un objetivo de HbA1c
<7.0% no es apropiado para esta población; 3) debe evitarse la hipogluce-
mia en poblaciones con riesgo tan alto (ancianos, CVD), y 4) el mejor
control de la glucemia reduce las complicaciones microvasculares de la
diabetes (cap. 419), incluso si no mejora las complicaciones macrovascu-
lares, como la CVD.
DIABETES MELLITUS TIPO 1
Generalidades En el cuadro 418-2 se resumen las recomendaciones de la
ADA en cuanto a las metas de glucemia en ayunas y al acostarse y de HbA1c.
El objetivo es diseñar y poner en marcha pautas de insulinoterapia que imi-
ten la secreción fisiológica de insulina. Dado que en la DM tipo 1 se carece
de producción endógena parcial o total de ésta, la administración de insulina
basal es esencial para regular la degradación de glucógeno, la gluconeogéne-
sis, la lipólisis y la cetogénesis. De manera similar, el tratamiento sustitutivo CUADRO 4184 Propiedades de las preparaciones de insulinaa 2411
con insulina posprandial debe ser adecuado para la ingestión de carbohidra-
tos y promover un empleo y almacenamiento normales de la glucosa. Cronología de acción
Efecto
Tratamiento intensivo Éste tiene como finalidad lograr la euglucemia o máximo Duración
una glucemia casi normal. Este criterio requiere múltiples recursos, entre Preparado Inicio, h (pico), h efectiva, h
ellos educación profunda y sostenida del paciente, registro preciso de las
De acción corta
cuantificaciones de la glucosa plasmática y la alimentación del individuo y
régimen de insulina variable que equipare la ingestión de glucosa con la Aspart <0.25 0.5-1.5 2-4
dosis de insulina. Los regímenes de insulina suelen consistir en muchos Glulisina <0.25 0.5-1.5 2-4
componentes, múltiples inyecciones al día (MDI, multiple daily injections) Lispro <0.25 0.5-1.5 2-4
o dispositivos de goteo continuo de esta hormona exógena (cada uno de
Simple (regular) 0.5-1.0 2-3 3-6
éstos se revisa más adelante en este capítulo).
Los beneficios del tratamiento intensivo de la diabetes y la mejoría del De acción larga
control glucémico comprenden disminución de las complicaciones mi- Detemir 1-4 —b 12-24c
croangiopáticas de la DM y disminución de las complicaciones asociadas Glargina 2-4 —b 20-24
a la diabetes. Desde el punto de vista psicológico, el paciente experimenta NPH 2-4 4-10 10-16
un mayor control sobre su DM y a menudo nota un aumento de su sensa-
ción de bienestar, una mayor flexibilidad en el horario y la composición de Combinaciones de insulinad
las comidas, y la capacidad de modificar la dosis de insulina con el ejerci- El esquema 75/25 <0.25 Duale 10-16
cio. Además, el tratamiento intensivo de la diabetes previo y durante el incluye 75% de lispro
embarazo, disminuye el riesgo de malformaciones fetales y de morbilidad. protamina y 25% de lis-
En pacientes con DM tipo 1 recién diagnosticada se recomienda encareci- pro
damente el tratamiento intensivo porque puede prolongar el periodo de El esquema 70/30 <0.25 Duale 15-18
producción de péptido C, lo que suele redundar en un mejor control glu- incluye 70% de aspart
cémico y reducción en el riesgo de hipoglucemia grave. Aunque los bene- protamina y 30% de
aspart
ficios del tratamiento intensivo son impresionantes, su costo personal y
económico es considerable y no es adecuado en todos los individuos. El esquema 50/50 <0.25 Duale 10-16
incluye 50% de lispro
Preparaciones de insulina Hoy los preparados de insulina son producidos protamina con 50% de
por tecnología de DNA recombinante y su secuencia de aminoácidos es la lispro
de la insulina humana o sus variantes. En Estados Unidos, casi toda la insu- El esquema 70/30 0.5-1 Duale 10-16
lina se formula como U-100 (100 unidades/mL). También se encuentra incluye 70% de NPH y
disponible la insulina regular en fórmula de U-500 (500 unidades/mL) y en 30% de insulina simple

ocasiones es útil en pacientes con resistencia grave a la insulina. También se
ha producido una tecnología aplicada de la insulina humana con aspectos
farmacocinéticos peculiares o genéticamente modificada, para que se ase-
meje lo más cercanamente posible a la secreción fisiológica de insulina. Las
insulinas se clasifican en hormonas de acción corta o de acción larga (cua-
dro 418-4). Por ejemplo, una preparación de insulina de acción corta, la
insulina lispro, es un análogo de insulina en el que los aminoácidos 28 y 29
(lisina y prolina) en la insulina de las cadenas B están invertidos por tec-
nología de DNA recombinante. Otros análogos de la insulina modificados
CAPÍTULO 418
a Preparaciones disponibles de insulina en Estados Unidos; hay otras disponibles en el Reino
Unido y Europa. b Glargina y detemir tienen un pico mínimo de actividad. c La duración de-
pende de la dosis (más corta con menores dosis). d Existen otras combinaciones de insulina.
e Doble; dos picos, uno en 2-3 h y el segundo varias horas después.
Fuente: Adaptado a partir de FR Kaufman: Medical Management of Type 1 Diabetes, 6th edition.
Alexandria, VA: American Diabetes Association, 2012.
cular las preparaciones de acción corta). Por ejemplo, la absorción de lispro

Diabetes mellitus: control y tratamiento

genéticamente y con propiedades semejantes a las de la lispro son la insu-
lina aspart y la insulina glulisina. Los tres análogos tienen plena actividad
biológica pero menor tendencia a la autoagregación, con lo cual su absor-
ción e inicio de acción son más rápidas y la duración de ésta es más corta.
Tales características son en especial ventajosas para la capacitación en la
inyección de insulina y para la acción cuando la glucemia se eleve después
de las comidas. La duración más corta de la acción parece ir acompañada de
un descenso del número de episodios de hipoglucemia, fundamentalmen-
te porque el declive de la acción de la lispro parece corresponder mejor
con el descenso de la glucosa plasmática después de una comida. De este
modo la insulina aspart, lispro o glulisina se prefiere sobre la regular para
cobertura prandial. La insulina glargina es una forma humana biosintética
de acción prolongada que difiere de la insulina normal en que la asparagi-
na está sustituida por glicina en el aminoácido 21, y se han añadido dos
residuos de arginina en el extremo C terminal de la cadena B. Cuando se
compara con la insulina NPH, el comienzo de la acción de la insulina glar-
gina es más tardío, la duración de la acción más prolongada (casi 24 h) y se
presenta un pico menos pronunciado. Se ha reportado que la insulina glar-
gina ocasiona una menor incidencia de hipoglucemia, en especial por la
noche, cuando se comparaba con NPH. La evidencia más reciente no res-
palda una relación entre la insulina glargina y un aumento en el riesgo de
cáncer. La insulina detemir posee una cadena lateral de ácidos grasos que
prolongan su acción al lentificar su absorción y su catabolismo. En ocasio-
nes se necesitan dos inyecciones al día de insulina glargina o detemir para
proporcionar cobertura por 24 h. La insulina simple (regular) y la NPH
poseen la secuencia original de aminoácidos de la hormona.
Las necesidades basales de insulina se cubren gracias a las presentaciones
de acción prolongada (insulina NPH, insulina glargina o insulina detemir).
Por lo común se les administra junto con una insulina de acción corta, en un
intento de simular la liberación fisiológica de la hormona, con los alimentos.
Muy a menudo se mezclan las insulinas NPH y la de acción corta, pero tal
combinación quizá modifique el perfil de absorción de la insulina (en parti-
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se retrasa si se mezcla con NPH. La alteración en la absorción de insulina
cuando el paciente mezcla diferentes presentaciones de ella no debe desalen-
tar a la mezcla de estas hormonas. Sin embargo, hay que cumplir con algu-
nas directrices como: 1) mezclar en la jeringa las diversas presentaciones de
insulina inmediatamente antes de inyectarlas (la inyección se hará en térmi-
no de 2 min después de la mezcla); 2) no se almacenará la insulina una vez
mezclada; 3) se cumplirán las mismas normas en términos de mezclado de
insulina y administración para estandarizar la respuesta fisiológica a la hor-
mona inyectada, y 4) no se mezclará insulina glargina o detemir con otras
formas de la hormona. La capacidad de mezclado de las insulinas regulares
humana y NPH permite lograr combinaciones de insulinas que contienen
70% de NPH y 30% de insulina simple (70/30) o mezclas iguales de una y
otra variantes (50/50). Al incluir algún análogo de insulina mezclado con
protamina, dichas combinaciones tienen un perfil de acción corta y de ac-
ción larga (cuadro 418-4). Aunque son más cómodas para el paciente (sólo
se aplican dos inyecciones al día), las presentaciones en combinación no
permiten el ajuste independiente de la actividad breve y de la larga. Algunas
presentaciones de insulina se distribuyen con dispositivos en forma de plu-
ma, que pudieran ser más cómodas para algunos pacientes. En fecha recien-
te se aprobó la administración de insulina por inhalación, pero aún no está
disponible. Hay otras insulinas en desarrollo, como aquella cuyo efecto dura
varios días, pero aún no están disponibles en Estados Unidos.
Regímenes de insulina En la figura 418-1 se presentan ejemplos de diver-
sos regímenes de insulina que pueden utilizarse para tratar la DM tipo 1.
Aunque los perfiles de insulina se ilustran como curvas “suaves” y simétri-
cas, hay variaciones considerables de un paciente a otro respecto al nivel
máximo y la duración. En todos los regímenes, las insulinas de acción pro-
longada (NPH, glargina o detemir) ofrecen las concentraciones basales
necesarias, en tanto que los tipos regular, aspart, glulisina y lispro propor-
cionan la insulina prandial. Los análogos de insulina de acción corta deben
inyectarse poco antes (antes de 10 min) de una comida, o exactamente des-
pués de ella; la insulina simple se aplica 30 a 45 min antes de la comida. A

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 2412 Comienzo Comienzo Comienzo
de la Medio- de la de la
Mañana Mediodía noche Noche

Efecto de la insulina
Mañana día noche Noche Mañana Mediodía noche Noche
Efecto de la insulina

Efecto de la insulina
Análogo Análogo Análogo Análogo Análogo
de de de
insulina* insulina* insulina* de insulina* de insulina* Bolo Bolo Bolo
Simple Simple
Infusión basal
Insulina de acción NPH
prolongada^ NPH

B L S HS B B L S HS B B L S HS B

Comidas Comidas Comidas

A B C

FIGURA 4181. Regímenes representativos de insulina para el tratamiento de la diabetes. En lo que toca a cada gráfico, el eje de las ordenadas señala el grado
del efecto de la insulina y el eje de las abscisas, los momentos del día. B, desayuno (breakfast); L, comida de mediodía (lunch); S, cena (supper); HS, hora de acostarse
(bedtime). * Se pueden usar lispro, glulisina o insulina aspart. La hora de inyección de la insulina se señala con una flecha vertical y el tipo de la hormona se inscribe
por arriba de cada curva de insulina. A. Un régimen con múltiples componentes consiste en insulina de acción prolongada (∧ una inyección de glargina o detemir)
para lograr la cobertura basal de insulina y tres inyecciones de glulisina, lispro o insulina aspart, para la protección glucémica que cubra cada comida. B. La aplicación
de dos inyecciones de insulina de acción prolongada (NPH) y un análogo de la insulina de acción corta [glulisina, lispro, insulina aspart (línea gruesa roja) o insulina
regular (línea verde de guiones)]. Se utiliza sólo una presentación de insulina de acción corta. C. Se muestra la administración por medio de un aparato de goteo, con
la insulina basal y una inyección rápida (en bolo) en cada comida. La tasa de insulina basal disminuye durante la noche y aumenta un poco antes que la persona se
despierte por la mañana. Glulisina, lispro o insulina aspart se utilizan con la bomba de insulina. [Con autorización de H Lebovitz (ed): Therapy for Diabetes Mellitus. American
Diabetes Association, Alexandria, VA, 2004.]

veces, los análogos de insulina de acción corta se inyectan justo después de
una comida (gastroparesia, ingestión impredecible de alimentos).
Un inconveniente de los regímenes actuales de insulina es que ésta pe-
netra inmediatamente en la circulación general, mientras que la insulina
endógena se segrega en el sistema venoso porta.
Por tanto, la insulina exógena expone al hígado a dosis infrafisiológicas
de insulina. Ninguna dosificación de insulina reproduce con precisión el
modelo secretor del islote pancreático. Sin embargo, las pautas más fisio-
lógicas entrañan un mayor número de inyecciones, mayor dependencia de
las insulinas de acción corta y determinaciones más frecuentes de glucosa
plasmática capilar. En general, los diabéticos tipo 1 requieren 0.5 a 1 U de
insulina/kg/día repartida en varias dosis, y alrededor de 50% de la insulina
PARTE 16
de comidas y su contenido varían, o si aumenta la actividad física, puede
surgir hiperglucemia o hipoglucemia. El cambio de la insulina de acción
larga, y en vez de aplicarla antes de la cena, hacerlo a la hora de acostarse,
podría evitar la hipoglucemia nocturna y aportar más insulina porque las
concentraciones de glucosa aumentan en las primeras horas de la mañana
(el llamado fenómeno del amanecer). La dosis de insulina en estos regíme-
nes debe ajustarse con base en los resultados de SMBG, y para ello se parte
de las suposiciones generales siguientes: 1) la concentración de glucosa en
el ayuno depende de manera predominante de la insulina de acción pro-
longada aplicada en la noche anterior; 2) la glucosa antes de la comida de
mediodía está en función de la insulina de acción corta de la mañana; 3) la
concentración de glucosa antes de la cena está en función de la insulina de

se da como insulina basal.
El término regímenes insulínicos con múltiples componentes denota la
combinación de insulina basal y la que se administra de manera inmediata
en bolos (insulina de acción corta, preprandial). El horario y la dosis de la
presentación preprandial de acción corta se modifican para acomodar los
resultados de SMBG, el consumo previsto de alimentos y la actividad física.
Dichos regímenes hacen que la persona con DM tipo 1 tenga mayor flexibi-
lidad en su estilo de vida y mejores posibilidades de alcanzar una situación
Endocrinología y metabolismo
acción prolongada aplicada en la mañana, y 4) la glucosa a la hora de acos-
tarse está en función de la insulina de acción corta, antes de la cena; el
anterior no es un régimen óptimo para la persona con DM tipo 1, pero en
ocasiones se utiliza en la que tiene DM tipo 2.
La infusión subcutánea continua de insulina (CSII, continuous subcuta-
neous insulin infusion) constituye un régimen muy eficaz para la persona
con DM tipo 1 (fig. 418-1C). A la aplicación basal por infusión se adminis-
tra insulina preprandial (“inyección directa o en bolo”), por medio del dis-

cercana a la normoglucemia. Un régimen de este tipo que se incluye en la
figura 418-1B consiste en insulina basal con glargina o detemir y lispro pre-
prandial, glulisina o insulina aspart. La dosis de insulina aspart, glulisina o
lispro se basa en algoritmos individualizados que integran elementos como la
glucosa preprandial y el consumo previsto de carbohidratos. Para calcular el
componente de alimentos propio de la dosis de insulina preprandial el pa-
ciente utiliza una razón insulina/carbohidrato (una razón frecuente es 1 a 1.5
unidades/10 g de carbohidrato, pero tal cifra debe calcularse para cada perso-
na). A la dosis anterior de insulina se agrega la hormona complementaria o
de corrección basada en la glucemia preprandial [una fórmula utiliza 1 uni-
dad de insulina por cada 2.7 mmol/L (50 mg/100 mL), en exceso de la cifra
de glucosa preprandial prefijada; otra fórmula utiliza (el peso corporal en kg)
× (la glucemia – la cifra deseada de glucosa en mg/100 mL)/1 500]. Otro ré-
gimen con múltiples componentes consiste en utilizar insulina NPH a la
hora de acostarse, una dosis pequeña de la misma insulina en el desayuno
(20 a 30% de la dosis nocturna) y una insulina preprandial de acción corta.
Se utilizan variaciones de este régimen, pero tienen la desventaja de que
NPH alcanza un pico significativo de tal forma que se torna más frecuente la
aparición de hipoglucemia. En todos los tipos de regímenes insulínicos es en
absoluto esencial practicar frecuentemente SMBG (más de tres veces al día).
En el pasado, un régimen de uso frecuente consistió de inyecciones de
NPH dos veces al día, mezclada con una insulina de acción corta, antes del
desayuno y la cena (fig. 418-1B). En estos regímenes por lo común se apli-
can dos tercios de la dosis diaria total en la mañana (aproximadamente
dos tercios se administran en la forma de insulina de acción larga, y un
tercio de acción corta) y un tercio antes de la cena (en promedio la mitad
se aplica en la forma de insulina de acción prolongada y la otra mitad de
corta acción). El inconveniente del régimen anterior es que plantea un
programa rígido al paciente, en término de actividades de la vida diaria
y del contenido y horario de comidas. El régimen es una forma sencilla y
eficaz de evitar la hiperglucemia profunda, pero no genera un control cer-
cano a lo normal en muchas personas con DM tipo 1. Además, si el orden
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positivo de infusión de insulina, basada en las instrucciones que el médico
reciba del paciente, que utilizará un algoritmo individualizado que incor-
pore las cifras de glucemia preprandial y el consumo previsto de carbohi-
dratos. Estos dispositivos completos para la infusión de insulina expulsan
con precisión dosis pequeñas de la hormona (microlitros por hora) y tienen
algunas ventajas: 1) es posible programar velocidades diversas de goteo bá-
sicas para incluir las necesidades de insulina nocturnas, en comparación
con las basales diurnas; 2) es posible alterar en los periodos de ejercicio la
velocidad de goteo básica; 3) las cifras diferentes de goteo, con la adminis-
tración rápida que se relaciona con una comida permiten ajustar mejor las
dosis de insulina, de acuerdo con la composición de la comida, y 4) los al-
goritmos programados toman en consideración la administración previa
de la hormona así como las cifras de glucemia, para calcular la dosis de la
misma. Los dispositivos obligan a la participación de un profesional con
experiencia considerable en los aparatos de goteo insulínico e interacciones
frecuentes del paciente con el grupo de tratamiento de la diabetes. Los apa-
ratos de goteo presentan problemas peculiares como la infección en el sitio
de penetración de la hormona, hiperglucemia no explicada porque el equi-
po de goteo se obstruye, o cetoacidosis diabética en caso de desconexión de
la bomba. La mayoría de los médicos utilizan lispro, glulisina o insulina
aspart en CSII, pero la corta semivida de tales preparaciones culmina a muy
breve plazo en deficiencia de insulina si se interrumpe el sistema de admi-
nistración. Un aspecto esencial para el empleo seguro de los dispositivos de
infusión es la enseñanza integral del enfermo en cuanto a la función de la
bomba y la práctica frecuente de SMBG. No se han interrumpido los inten-
tos para crear un sistema de asa cerrada en que los datos provenientes de la
cuantificación de glucosa regulen la velocidad de goteo de la insulina.
Otros fármacos que mejoran el control de la glucemia No se ha dilucidado la
importancia de la amilina, un péptido de 37 aminoácidos secretado conjun-
tamente con insulina por las células β del páncreas, en la homeostasis normal
de la glucosa. Sin embargo, con base en el dato teórico de que los sujetos con

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deficiencia insulínica también muestran deficiencia de la amilina, se creó un
análogo de esta última (pramlintida), y se observó que disminuía las oscila-
ciones glucémicas posprandiales en los pacientes con DM tipos 1 y 2 que
recibían insulina. La pramlintida inyectada poco antes de una comida retrasa
el vaciamiento del estómago y suprime la acción del glucagon, pero no modi-
fica las concentraciones de insulina; en Estados Unidos se le ha aprobado
para usar en individuos que reciben insulina y que tienen DM tipos 1 y 2. La
adición de dicho producto causa una pequeña disminución en HbA1c y al
parecer disminuye las oscilaciones de la glucosa vinculadas con las comidas.
En la diabetes tipo 1, la pramlintida se inicia como inyección SC de 15 μg
antes de cada comida y se titula hasta un máximo de 30 a 60 μg según se
tolere. En la DM tipo 2 se inicia como inyección SC de 60 μg antes de cada
comida y puede titularse hasta un máximo de 120 μg. Los principales efectos
secundarios son náusea y vómito y es importante titular lentamente la dosis
para evitar las reacciones adversas. La pramlintida retrasa el vaciamiento
gástrico y por ello puede influir en la absorción de otros fármacos, por lo que
no debe utilizarse en combinación con otros medicamentos que lentifican la
motilidad del tubo digestivo (GI). La dosis de insulina de acción corta, apli-
cada antes de la comida se disminuirá al inicio, para evitar la hipoglucemia,
y después se harán ajustes en ella conforme se manifiesten los efectos de la
pramlintida. Otro fármaco que puede utilizarse en personas con DM tipo 1
son los inhibidores de glucosidasa α (véase más adelante en este capítulo).
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Generalidades Los objetivos del tratamiento para controlar la glucemia en
la DM tipo 2 son similares a los de DM tipo 1. Aunque el control glucémi-
co suele dominar el tratamiento de la DM tipo 1, la atención del paciente
tipo 2 debe prestar atención también al tratamiento de los trastornos aso-
ciados con este tipo de diabetes (p.ej., obesidad, hipertensión, dislipide-
mia, patología cardiovascular) y a la detección y tratamiento de las
complicaciones específicas de la diabetes (fig. 418-2). Tiene importancia
capital la reducción del riesgo cardiovascular, porque ésta es la primera
causa de muerte en tales pacientes.
El tratamiento de la DM tipo 2 debe comenzar con MNT (expuesto en
párrafos anteriores). También se iniciará un régimen de ejercicios para me-
jorar la sensibilidad a la insulina y estimular la pérdida de peso. Entre las
estrategias farmacológicas para tratar la DM tipo 2 se encuentran los fárma-
cos hipoglucemiantes orales, insulina y otros medicamentos que mejoren el
control de la glucemia; muchos médicos y enfermos prefieren hipogluce-
miantes orales como fármacos de primera línea. Cualquier tratamiento que
mejore el control glucémico aminora la “toxicidad por glucosa” para las cé-
lulas beta y mejora la secreción de insulina endógena. Sin embargo, la DM
tipo 2 es una enfermedad progresiva que al final obliga a utilizar múltiples
fármacos terapéuticos y a menudo insulina en la mayoría de los pacientes.
Fármacos hipoglucemiantes Los progresos en el tratamiento de la DM tipo
2 han generado enorme entusiasmo por los hipoglucemiantes orales que
actúan en diversos procesos fisiopatológicos en ese tipo de DM. Con base
en sus mecanismos de acción, estos fármacos se dividen en compuestos
que aumentan la secreción de insulina, los que reducen la producción de
glucosa, los que aumentan la sensibilidad a la insulina, los que intensifican
la acción de GLP-1 y los que inducen la excreción urinaria de glucosa
(cuadro 418-5). Los hipoglucemiantes aparte de la insulina (con excep-
ción de los inhibidores de glucosidasa α y un análogo amilínico) no son
eficaces en la DM tipo 1 y será mejor no utilizarlos para tratar a personas
en muy grave estado con DM tipo 2. En ocasiones el hipoglucemiante ini-
cial es la insulina en la DM tipo 2.
Tratamiento de
la DM tipo 2
Control 5SBUBNJFOUP
EF
%FUFDDJÓO
Z
USBUBNJFOUP

glucémico USBTUPSOPT
BTPDJBEPT
EF
MBT
DPNQMJDBDJPOFT

r
%JTMJQJEFNJB
EF
MB
EJBCFUFT

individualizado
r
%JFUB
Z
FTUJMP
r
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r
3FUJOPQBUÎB



EF
WJEB
r
0CFTJEBE
r
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r
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r
$PSPOBSJPQBUÎB

DBSEJPWBTDVMBS

r
.FEJDBDJÓO r
/FGSPQBUÎB

r
/FVSPQBUÎB

r
0USBT



DPNQMJDBDJPOFT
FIGURA 4182. Elementos esenciales de la atención integral de la DM tipo 2.
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BIGUANIDAS La metformina es representativa de esta clase de fármacos; 2413
disminuye la producción hepática de glucosa y mejora ligeramente la uti-
lización periférica de ese azúcar (cuadro 418-5). La metformina activa a la
cinasa de proteínas dependiente de AMP e ingresa a la célula a través de
transportadores de cationes orgánicos (los polimorfismos de éstos pueden
influir en la respuesta a la metformina). La evidencia reciente indica que el
mecanismo de la metformina para reducir la producción hepática de glu-
cosa es contrarrestar la capacidad del glucagon para generar cAMP en los
hepatocitos. Reduce asimismo la glucosa plasmática y la insulina en ayu-
nas, mejora el perfil lipídico y promueve una discreta pérdida de peso. Se
cuenta con una forma de liberación extendida y pudiera generar menos
efectos adversos del tubo digestivo (diarrea, anorexia, náusea y sabor me-
tálico). Dado su inicio de acción relativamente lento y los síntomas diges-
tivos que se producen con las dosis superiores, la dosis inicial debe ser baja
y se debe incrementar en forma gradual cada dos a tres semanas con base
en las mediciones de SMBG. La metformina es eficaz como monoterapia y
puede utilizarse en combinación con otros fármacos orales o con insulina.
El principal efecto tóxico de la metformina, la acidosis metabólica, es poco
común y se puede evitar seleccionando de manera cuidadosa a los pacien-
tes. Las concentraciones de vitamina B12 disminuyen casi 30% durante el
tratamiento con metformina. Este fármaco no se debe emplear en pacien-
tes con insuficiencia renal (GFR <60 mL/min), cualquier forma de acido-
sis, insuficiencia cardiaca congestiva inestable, hepatopatía o hipoxemia
grave. Algunos consideran que estos lineamientos son demasiado estrictos
y previenen que los individuos con daño renal leve a moderado reciban un
tratamiento seguro con metformina. El National Institute for Health and
Clinical Excellence en el Reino Unido sugiere usar la metformina con una
GFR >30 mL/min, con dosis reducida cuando la GFR sea <45 mL/min. La
metformina debe suspenderse en pacientes hospitalizados, en quienes no
toleren la vía oral y en los que reciben material de contraste radiográfico.
Se debe administrar insulina hasta poder reiniciar la metformina.
SECRETAGOGOS DE INSULINA: FÁRMACOS QUE AFECTAN AL CONDUCTO DE K+ SENSIBLE A
ATP Los secretagogos de insulina estimulan la secreción de ésta a través de
CAPÍTULO 418
la interacción con el conducto de potasio sensible a trifosfato de adenosina
(ATP) de la célula beta (cap. 417). Estos fármacos son más eficaces en la DM
tipo 2 de inicio relativamente reciente (<5 años), que tienen una producción
endógena residual de insulina. Las sulfonilureas de primera generación
(clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) tienen semivida más prolongada,
mayor incidencia de hipoglucemia e interacciones farmacológicas más fre-
cuentes; ya no se usan. Las sulfonilureas de segunda generación tienen inicio
de acción más rápido y una mejor cobertura del ascenso posprandial de la
glucosa, pero la semivida más corta de algunos de estos fármacos hace nece-
Diabetes mellitus: control y tratamiento
saria más de una dosis al día. Las sulfonilureas reducen tanto la glucosa en
ayunas como la posprandial, y el tratamiento se debe iniciar con dosis bajas,
incrementándolas a intervalos de una a dos semanas con base en la autovi-
gilancia; en general, aumentan la insulina de manera inmediata y por tanto
deben tomarse poco antes de las comidas; con el tratamiento crónico, la li-
beración de insulina es más prolongada. La glimepirida y la glipizida se pue-
den administrar en una sola dosis al día y se les prefiere en vez de la
gliburida, sobre todo en los ancianos. La repaglinida, la nateglinida y la mi-
tiglinida no son sulfonilureas pero también interactúan con el conducto de
potasio sensible a ATP. A causa de su semivida corta, suelen administrarse
con cada comida o inmediatamente antes, para reducir las oscilaciones de la
glucosa relacionadas con las tomas de alimento.
Los secretagogos de insulina, en especial los de acción prolongada, tie-
nen el potencial de provocar hipoglucemia profunda y persistente, parti-
cularmente en ancianos. La hipoglucemia suele estar relacionada con
retraso en las comidas, aumento en la actividad física, consumo de alcohol
o insuficiencia renal. Los individuos que ingieren una sobredosis de estos
fármacos presentan una hipoglucemia prolongada y grave y deben vigilar-
se en forma estrecha en el hospital (cap. 420). Gran parte de las sulfonil-
ureas se metabolizan en el hígado a compuestos (algunas activas) que se
eliminan por el riñón. Por tanto, no es aconsejable su empleo en pacientes
con disfunción hepática o renal importante. El aumento de peso, un efecto
secundario del tratamiento con sulfonilureas, es resultado del incremento
de las concentraciones de insulina y del mejor control glucémico. Algunas
sulfonilureas tienen interacciones farmacológicas importantes con el alco-
hol y algunos medicamentos como warfarina, ácido acetilsalicílico, keto-
conazol, inhibidores de la glucosidasa α y fluconazol. En el miocardio y el
encéfalo existe una isoforma afín de conductos de potasio sensibles a ATP.
Los fármacos mencionados, salvo la gliburida, tienen poca afinidad por
dicha isoforma. A pesar de la preocupación de que ésta pudiera afectar la
respuesta del miocardio a la isquemia y de que estudios observacionales
sugieren que las sulfonilureas agravan el riesgo cardiovascular, los estudios
 2414 CUADRO 4185 Fármacos para el tratamiento de diabetes tipo 1 o 2
Reducción
Mecanismo de HbA1c Ventajas específicas Desventajas específi-
de acción Ejemplosa (%)b del fármaco cas del fármaco Contraindicaciones
Orales
Biguanidasc* ↓ Producción hepá- Metformina 1-2 Neutral en peso, no Diarrea, náusea, aci- Creatinina sérica >1.5
tica de glucosa causa hipogluce- dosis láctica mg/100 mL (varones),
mia, costo bajo, >1.4 mg/100 mL (muje-
amplia experien- res) (véase el texto); CHF,
cia, ↓ eventos CV estudios con contraste
radiográfico, pacientes
hospitalizados, acidosis
Inhibidores de glucosi- ↓ Absorción de glu- Acarbosa, miglitol, 0.5-0.8 Reduce glucemia Flatulencia, pruebas Enfermedad renal o hepá-
dasa αc** cosa voglibosa posprandial de función hepáti- tica
cas
Inhibidores de dipeptidil Prolongan la acción Alogliptina, anaglip- 0.5-0.8 Bien tolerados, no Menor dosis en enferme-
peptidasa IVc*** de GLP-1 endó- tina, gemiglip- causan hipoglu- dad renal; una se asocia
geno tina, linagliptina, cemia con mayor riesgo de
saxagliptina, sita- insuficiencia cardiaca;
gliptina, teneli- posible asociación con
gliptina, vidaglip- angioedema inducida
tina por inhibidor de ACE
Secretagogos de insu- ↑ Secreción de insu- Glibornurida, glicla- 1-2 Inicio de acción Hipoglucemia, Enfermedad renal o hepá-
lina: sulfonilureasc* lina zida, glimepirida, rápido, menor aumento de peso tica
glipizida, gliqui- glucosa pos-
dona, gliburida, prandial, bajo
glucopiramida costo
Secretagogos de insu- ↑ Secreción de insu- Nateglinida, repagli- 0.5-1.0 Inicio de acción Hipoglucemia Enfermedad renal o hepá-
lina: no sulfonil- lina nida, mitiglinida rápido, menor tica
ureasc*** glucosa pos-
prandial
Inhibidores del cotrans- ↑ Excreción urinaria Canagliflozina, 0.5-1.0 Independiente de Infecciones urinarias y Experiencia clínica limitada,
portador 2 de de glucosa dapagliflozina, la secreción y vaginales, deshi- insuficiencia renal
sodio-glucosa*** empagliflozina acción de la dratación, aumenta moderada
insulina tendencia a hiper-
PARTE 16

potasemia
Tiazolidinedionasc*** ↓ Resistencia a la Rosiglitazona, piogli- 0.5-1.4 Reduce requeri- Edema periférico, CHF, enfermedad hepática
insulina tazona mientos de insu- CHF, aumento de
↑ Utilización de glu- lina peso, fracturas,
cosa edema macular
Parenterales
Agonistas de amilinac,d*** Enlentece el vacia- Pramlintida 0.25-0.5 Reduce glucemia Inyección, náusea, Fármacos que también
miento gástrico, posprandial, pér- ↑ riesgo de hipo- reducen la motilidad GI
Endocrinología y metabolismo

↓ glucagon dida de peso glucemia con

insulina
Agonistas del receptor ↑ Insulina, ↓ gluca- Exenatida, liraglu- 0.5-1.0 Pérdida de peso, no Inyección, náusea, Enfermedad renal, fárma-
GLP-1c*** gon, retrasa el tida, dulaglutida causa hipogluce- ↑ riesgo de hipo- cos que también redu-
vaciamiento gás- mia glucemia con los cen la motilidad GI, car-
trico, saciedad secretagogos de cinoma medular de la
insulina tiroides
Insulinac,d**** ↑ Utilización de la glu- Véase texto y cua- No limitado Perfil de seguridad Inyección, aumento
cosa, ↓ producción dro 418-4 conocido de peso, hipoglu-
hepática de glu- cemia
cosa, otras accio-
nes anabólicas
Tratamiento nutricio- ↓ Resistencia a la insu- Dieta baja en calo- 1-3 Otros beneficios Difícil de cumplir,
nal médico y activi- lina, ↑ secreción de rías, baja en para la salud éxito bajo en el
dad físicac* insulina grasa, ejercicio largo plazo
aLos ejemplos están aprobados en al menos un país, pero muchos no están disponibles en Estados Unidos o en todos los países. Los ejemplos no incluyen todos los fármacos de la clase.
b Lareducción de HbA1c (absoluta) depende en parte de la HbA1c inicial. c Se usa para tratamiento de diabetes tipo 2. d Se usa junto con insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Costo
de los fármacos: * bajo, ** moderado, *** alto, **** variable.
Nota: Algunos fármacos usados para el tratamiento de la DM tipo 2 no se incluyen en el cuadro (véase texto).
Abreviaturas: ACE, enzima convertidora de angiotensina; CHF, insuficiencia cardiaca congestiva; CV, cardiovascular; GI, gastrointestinal; HbA1c, hemoglobina A1c.

no han mostrado una mayor cifra de mortalidad de origen cardiaco con la
gliburida u otros compuestos de esta clase.
SECRETAGOGOS DE INSULINA: FÁRMACOS QUE INTENSIFICAN LAS SEÑALES DEL RECEPTOR
GLP1 Las “incretinas” amplifican la secreción de insulina estimulada por
la glucosa (cap. 417). Los fármacos que actúan como agonistas del receptor
para GLP-1 o intensifican la actividad de GLP-1 endógena están aprobados
para el tratamiento de la DM tipo 2 (cuadro 418-5). Los fármacos en esta
clase no ocasionan hipoglucemia por la naturaleza dependiente de glucosa
de la secreción de insulina estimulada por incretina (a menos que se esté
utilizando de manera concomitante un fármaco que pueda ocasionar hipo-
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glucemia, como las sulfonilureas, etc.). Un análogo de GLP-1 es la exena-
tida, versión sintética de un péptido detectado originalmente en la saliva
del monstruo de Gila (exendina 4). A diferencia de GLP-1 nativo que tiene
una semivida >5 min, las diferencias en la secuencia de aminoácidos de la
exenatida la tornan resistente a la enzima que degrada GLP-1 (dipeptidil
peptidasa IV o DPP-IV). De este modo, la exenatida tiene una acción pro-
longada similar a GLP-1, al unirse a los receptores de GLP-1 que están
en los islotes pancreáticos, vías gastrointestinales y el encéfalo. La liraglu-
tida, otro agonista del receptor GLP-1, es casi idéntica a la GLP-1 nativa,
excepto por una sustitución de aminoácido y la adición de un grupo acilo
graso (acoplado con un espaciador del ácido gamma glutámico) que pro-

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mueve la unión a albúmina y proteínas plasmáticas, y prolonga su semivi-
da. Los agonistas al receptor de GLP-1 intensifican la secreción de insulina
estimulada por glucosa, suprimen el glucagon y lentifican el vaciamiento
gástrico. Dichos productos no estimulan el incremento ponderal; de hecho,
muchos pacientes presentan pérdida de peso moderado e inhibición del
apetito. El tratamiento con estos fármacos debe iniciar con una dosis baja
para evitar los efectos adversos iniciales; el factor limitante es la náusea. Los
agonistas del receptor para GLP-1, disponibles en formulaciones inyecta-
bles dos veces al día, una vez al día y semanal, pueden usarse en regímenes
combinados con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas. Algunos
pacientes que toman secretagogos de la insulina requieren una dosis menor
de esos fármacos para prevenir la hipoglucemia. Los principales efectos
colaterales son náusea, vómito y diarrea. Algunas formulaciones llevan una
advertencia en recuadro de la FDA por el mayor riesgo de tumores de célu-
las C tiroideas en roedores, y están contraindicados en personas con carci-
noma medular de la tiroides o neoplasia endocrina múltiple. Los agonistas
de los receptores de GLP-1 retrasan el vaciamiento gástrico, por lo que in-
fluyen en la absorción de otros fármacos. No se sabe si estos fármacos pro-
longan la sobrevida de células beta, estimulan su proliferación o alteran el
curso natural de la DM tipo 2. Otros agonistas de los receptores de GLP-1 y
sus presentaciones se encuentran en fase de desarrollo.
Los inhibidores de DDP-IV inhiben la degradación de GLP-1 nativo y
por tanto intensifican el efecto de las incretinas. El DPP-IV se expresa am-
pliamente en las superficies celulares endoteliales y de algunos linfocitos, y
degrada un gran número de péptidos (no específicos de GLP-1). Los inhibi-
dores de DPP-IV estimulan la secreción de insulina en ausencia de hipoglu-
cemia o incremento ponderal y al parecer tienen un efecto preferente en la
glucemia posprandial. Los efectos del GLP-1 en el paciente son mayores con
los agonistas del receptor para GLP-1 que con los inhibidores de DPP-IV.
Éstos se usan solos o combinados con otros medicamentos orales en la DM
tipo 2. Deben administrarse dosis bajas a los pacientes con insuficiencia re-
nal. Las preocupaciones iniciales sobre los efectos colaterales pancreáticos
de los agonistas del receptor para GLP-1 y los inhibidores de DPP-IV (pan-
creatitis, posibles lesiones premalignas) parecen infundadas.
INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA α Los inhibidores de la glucosidasa α reducen
la hiperglucemia posprandial retrasando la absorción de glucosa; no afectan
a la utilización de glucosa ni a la secreción de insulina (cuadro 418-5). La
hiperglucemia posprandial, secundaria al trastorno de la eliminación hepá-
tica y periférica de la glucosa, contribuye de manera significativa al estado
hiperglucémico en la DM tipo 2. Estos fármacos, tomados inmediatamente
antes de cada comida, reducen la absorción de glucosa inhibiendo la enzi-
ma que desdobla los oligosacáridos en azúcares simples en la luz intestinal.
El tratamiento se debe iniciar con una dosis baja con la comida de la tarde
aumentándolo a una dosis máxima a lo largo de semanas a meses. Los prin-
cipales efectos secundarios (diarrea, flatulencia, distensión abdominal) es-
tán relacionados con el aumento de la llegada de oligosacáridos al colon y
se pueden disminuir hasta cierto punto con un incremento gradual de la
dosis. Los inhibidores de la glucosidasa α pueden aumentar las concentra-
ciones de sulfonilureas e incrementar la incidencia de hipoglucemia. Se
debe tratar de evitar el tratamiento simultáneo con resinas fijadoras de áci-
dos biliares y antiácidos. Tales fármacos no se deben utilizar en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia o creatinina sérica
>177 μmol/L (2 mg/100 mL). Este grupo de fármacos no es tan potente
como otros para disminuir la HbA1c, pero es único porque reduce la eleva-
ción de la glucemia posprandial, incluso en los individuos con diabetes tipo
1. Si la hipoglucemia ocurre mientras se están tomando dichos medica-
mentos, el paciente deberá recibir glucosa porque estarán retardadas la de-
gradación y la absorción de los carbohidratos complejos.
TIAZOLIDINEDIONAS Estos fármacos (cuadro 418-5) reducen la resistencia a
la insulina mediante la unión al receptor nuclear (que forma un heterodí-
mero con el receptor de retinoides X) PPAR-γ (receptor activado por el
proliferador de peroxisoma gamma [peroxisome proliferator activated re-
ceptor-gamma]). El receptor PPAR-γ se encuentra en sus máximas concen-
traciones en los adipocitos, pero se expresa a concentraciones más bajas en
muchos otros tejidos. Los agonistas de este receptor regulan muy diversos
genes, estimulan la diferenciación de adipocitos, aminoran la acumula-
ción de grasa en hígado y estimulan el almacenamiento de ácidos grasos.
Las tiazolidinedionas estimulan una redistribución de grasa, de sitios cen-
trales a los periféricos. Las concentraciones de insulina circulante dismi-
nuyen cuando se administran tiazolidinedionas, lo que indica reducción
de la resistencia a esa hormona. Aunque no se han realizado comparacio-
nes directas, las dos tiazolidinedionas disponibles en la actualidad parecen
tener eficacia semejante. El prototipo de esta clase de fármacos, la troglita-
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zona, fue retirado del mercado de Estados Unidos luego de que hubo in- 2415
formes de hepatotoxicidad y de una asociación con una reacción hepática
idiosincrásica que culminaba a veces en insuficiencia hepática. Aunque la
rosiglitazona y la pioglitazona no parecen inducir las anomalías hepáticas
que se observan con la troglitazona, la FDA recomienda efectuar pruebas
de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos.
La rosiglitazona incrementa levemente las concentraciones de LDL,
HDL y triglicéridos. La pioglitazona hace que aumenten HDL en grado
mayor, y LDL en grado menor, pero disminuye los triglicéridos. Se desco-
noce la importancia clínica de los cambios de lípidos con los fármacos en
cuestión y pudiera ser difícil identificarlos, porque muchos pacientes de
DM tipo 2 también reciben estatinas.
Las tiazolidinedionas se asocian con incremento ponderal (2 a 3 kg), dis-
minución pequeña en el valor hematocrito y aumento leve en el volumen
plasmático; el edema periférico y la CHF son más frecuentes en personas
tratadas con estos medicamentos. Dichos fármacos están contraindicados
en sujetos con hepatopatía o CHF (clase III o IV). En Estados Unidos la
FDA planteó una advertencia de que pacientes muy ocasionales que reci-
ben tales fármacos pueden presentar empeoramiento del edema macular
de tipo diabético; en mujeres se observa un mayor peligro de fracturas. Se
ha demostrado que las tiazolidinedionas inducen la ovulación en mujeres
premenopáusicas que padecen síndrome de ovario poliquístico. Es nece-
sario advertir a las mujeres sobre los riesgos del embarazo con las tiazoli-
dinedionas, puesto que no se ha establecido la seguridad de estos fármacos
durante la gestación.
Las preocupaciones sobre el aumento del riesgo cardiovascular asocia-
do con la rosiglitazona dieron lugar a restricciones considerables para su
uso y a que la FDA emitiera una advertencia “en recuadro” en 2007. Sin
embargo, con base en información nueva, la FDA revisó sus lineamientos
y clasificó la rosiglitazona como similar a otros fármacos para DM tipo 2.
Debido a un posible aumento en el riesgo de cáncer vesical, pioglitazona es
parte de una revisión de seguridad por parte de la FDA.
Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SLGT2) Estos fármacos
CAPÍTULO 418
(cuadro 418-5) reducen la glucemia por inhibición selectiva de este cotrans-
portador, que se expresa casi de manera exclusiva en el túbulo contorneado
proximal de los riñones. Esto inhibe la reabsorción de glucosa, disminuye
el umbral renal para glucosa y aumenta la excreción urinaria de glucosa.
Por tanto, el efecto hipoglucémico es independiente de la insulina y no se
acompaña de cambios en la sensibilidad o secreción de la insulina. Como
estos fármacos son la clase más nueva para tratar la DM tipo 2 (cuadro
418-5), la experiencia clínica es limitada. Debido al aumento de la glucosa
urinaria, son más frecuentes las infecciones urinarias o vaginales, y el efec-
Diabetes mellitus: control y tratamiento
to diurético puede reducir el volumen intravascular. Como parte de la
aprobación de la canagliflozina por parte de la FDA en 2013, se realizan
estudios posteriores a la comercialización sobre los resultados cardiovas-
culares y para la vigilancia del riesgo de cáncer vesical y urinario.
OTROS TRATAMIENTOS PARA LA DM TIPO 2
Resinas fijadoras de ácidos biliares La evidencia indica que los ácidos biliares, a
través de su señalización con receptores nucleares, pueden tener una fun-
ción en el metabolismo. El metabolismo de los ácidos biliares es anormal
en la DM tipo 2. La resina fijadora de ácidos biliares, colesevelam, se apro-
bó para el tratamiento de DM tipo 2 (ya aprobada para el tratamiento de la
hipercolesterolemia). Se desconoce la forma en que las resinas fijadoras de
ácidos biliares disminuyen la glucemia, debido a que estas resinas se ab-
sorben poco en la circulación general. Los efectos secundarios más comu-
nes son los gastrointestinales (constipación, dolor abdominal y náusea).
Las resinas fijadoras de ácidos biliares pueden aumentar los triglicéridos en
plasma y deben utilizarse con precaución en pacientes con tendencia a la
hipertrigliceridemia. La función de esta clase de fármacos en el tratamien-
to de la DM tipo 2 no se ha definido.
Bromocriptina La FDA aprobó para el tratamiento de la DM tipo 2 una formu-
lación del agonista de los receptores de dopamina, bromocriptina (Cycloset).
Sin embargo, su función en el tratamiento de la DM tipo 2 es incierta.
INSULINOTERAPIA EN LA DM TIPO 2 Se debe considerar la insulina como trata-
miento inicial en la DM tipo 2, sobre todo en sujetos delgados o en los que
sufrieron una pérdida de peso intensa, en personas con nefropatía o hepa-
topatía de base, que impiden el empleo de antidiabéticos orales, en sujetos
hospitalizados o en pacientes con enfermedad aguda. La insulinoterapia
termina siendo necesaria en un porcentaje sustancial de diabéticos tipo 2
por la naturaleza progresiva del trastorno y el déficit relativo de insulina
que se desarrolla en la DM de larga evolución. La aversión del médico y del
paciente suele retrasar el comienzo de la insulinoterapia, pero con ella me-
 2416 joran el control de la glucosa y el bienestar del enfermo, en aquellos en que
no se ha alcanzado el objetivo glucémico.
Debido a que la secreción de insulina endógena continúa y puede ejercer
cierta cobertura para la ingestión calórica en las comidas, la insulina casi
siempre se inicia en una sola dosis de insulina de acción prolongada (0.3 a
0.4 U/kg al día), aplicada por la noche (NPH) o justo antes de acostarse
(NPH, glargina, determir). Como la hiperglucemia en ayunas y la produc-
ción hepática incrementada de glucosa son aspectos prominentes de la DM
tipo 2, en los estudios clínicos la insulina administrada a la hora de dormir
ha tenido más eficacia que la dosis matutina única. La insulina glargina a la
hora de dormir causa menos hipoglucemia nocturna que la NPH. Algunos
médicos prefieren una dosis inicial fija relativamente baja de insulina de
acción larga (5 a 15 U) o en dosis basada en el peso (0.2 U/kg). A continua-
ción podrá ajustarse la posología de la insulina en incrementos de 10% con
base en los resultados de las valoraciones de glucosa realizadas por el pro-
pio paciente. Puede emplearse la insulina de acción larga tanto matutina
como a la hora de dormir en combinación con fármacos orales reductores
de la glucosa. En el comienzo quizá baste la insulina básica, pero suele ser
necesaria la protección insulínica prandial con inyecciones múltiples de in-
sulina conforme evolucione la diabetes (véase regímenes de insulina utili-
zados en DM tipo 1). A veces se utilizan en personas con DM tipo 2 otras
presentaciones que incluyen una combinación de insulinas de acción corta
y larga (cuadro 418-4), por comodidad, pero no permiten el ajuste de cada
una de las insulinas, es decir, por separado y con frecuencia no se alcanza el
mismo grado de control glucémico que los regímenes de insulina basal y en
bolo. En individuos escogidos con DM tipo 2, cabe pensar en el uso de
aparatos de goteo continuo de insulina.
ELECCIÓN DEL HIPOGLUCEMIANTE INICIAL El nivel de hiperglucemia y el objeti-
vo individualizado del paciente (véase “Establecimiento del nivel de con-
trol glucémico deseado”) influyen en la elección del tratamiento inicial. Si
se supone que se ha logrado un beneficio máximo del tratamiento nutri-
cional médico (MNT) y del aumento de la actividad física, los pacientes
con hiperglucemia leve a moderada [FPG <11.1 a 13.9 mmol/L (200 a 250
mg/100 mL)] suelen responder bien a un solo hipoglucemiante oral. Quie-
PARTE 16
nes experimentan hiperglucemia más grave [FPG >13.9 mmol/L (250
mg/100 mL)] pueden responder de manera parcial, pero es poco probable
que logren la normoglucemia con monoterapia oral. Puede aplicarse un
criterio escalonado que consiste en empezar con un solo fármaco y añadir
otro para lograr la glucemia deseada (véase “Tratamiento de combinación
con fármacos hipoglucemiantes”, más adelante en este capítulo). Se puede
utilizar insulina como fármaco terapéutico inicial en los individuos que
experimentan hiperglucemia grave [FPG <13.9 a 16.7 mmol/L (250 a 300
Endocrinología y metabolismo
mg/100 mL)] o en los que tienen síntomas por la hiperglucemia. Este cri-
terio se basa en la suposición de que el control más rápido de la glucemia
reducirá la “toxicidad de la glucosa” para las células insulares, mejorará la
secreción de insulina endógena y posiblemente permitirá que los fármacos
hipoglucemiantes orales sean más eficaces. Si sucede así, podrá interrum-
pirse la administración de insulina.
Los secretagogos de insulina, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa,
tiazolidinedionas, agonistas del receptor GLP-1, inhibidores DPP-IV e in-
sulina están aprobados como monoterapia de la DM tipo 2. Aunque cada
grupo de antidiabéticos orales tiene ventajas y desventajas peculiares (cua-
dro 418-5), son válidas ciertas generalizaciones: 1) los secretagogos de insu-
lina, biguanidas, agonistas del receptor GLP-1 y tiazolidinedionas mejoran
el control de la glucemia en un grado similar (reducción de la HbA1c de 1
a 2%) y son más eficaces que los inhibidores de la glucosidasa α, los inhibi-
dores DPP-IV y los inhibidores de SLGT2; 2) suponiendo un grado similar
de mejoría de la glucemia, no se ha demostrado que un grupo de fármacos
concreto tenga ventajas, y cualquier tratamiento que mejore el control de la
glucemia es beneficioso; 3) los secretagogos de insulina, los agonistas del
receptor GLP-1, los inhibidores DPP-IV y los inhibidores de la glucosidasa
α comienzan a disminuir la glucemia de inmediato, mientras que los efec-
tos hipoglucemiantes de biguanidas y tiazolidinedionas se retrasan varias
semanas; 4) no todos los fármacos son eficaces en todos los pacientes con
DM tipo 2; 5) biguanidas, inhibidores de la glucosidasa α, agonistas del
receptor GLP-1, inhibidores de DPP-IV, tiazolidinedionas e inhibidores de
SLGT2, no provocan hipoglucemia directamente; 6) la mayoría de los pa-
cientes terminará por necesitar más de un grupo de antidiabéticos orales o
insulina, lo que refleja la naturaleza progresiva de la DM tipo 2; 7) la dura-
ción del control glucémico es discretamente menor con gliburida en com-
paración con metformina o rosiglitazona.
La experiencia clínica acumulada con sulfonilureas y metformina es
considerable, porque han estado disponibles por varios decenios. Se asu-
me que los inhibidores de la glucosidasa α, agonistas de GLP-1, inhibido-
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Sujeto con DM tipo 2
Objetivos glucémicos individualizados
Tratamiento médico
nutricional
Mayor actividad física,
pérdida de peso
+ metformina
Cuantificar de
nuevo HbA1c
Combinación de tratamientos:
metformina + segundo fármaco
Cuantificar de
nuevo HbA1c
Combinación de
tratamientos: Cuantificar de Insulina + metformina
metformina + otros dos nuevo HbA1c
fármacos
FIGURA 4183. Tratamiento de la glucemia en DM tipo 2. Consúltese el texto
para obtener datos del tratamiento de la hiperglucemia grave o la sintomática.
Entre los fármacos que se combinan con metformina están los secretagogos de
insulina, las tiazolidinedionas, los inhibidores de la glucosidasa α, los inhibidores
de DPP-IV, los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de SLGT2, y la insu-
lina. HbA1c, hemoglobina HbA1c.
res de DPP-IV, tiazolidinedionas e inhibidores de SLGT2 reducirán las
complicaciones de la DM al mejorar el control de la glucemia, pero aún no
existen datos de largo plazo. En teoría, las tiazolidinedionas son atractivas
porque se dirigen a una alteración fundamental en la DM tipo 2, la resis-
tencia a la insulina. Sin embargo, todos estos fármacos son más costosos
que la metformina y las sulfonilureas.
Los algoritmos terapéuticos de varias sociedades profesionales (ADA/
European Association of the Study of Diabetes [EASD], IDF, AACE) sugie-
ren la metformina como el tratamiento inicial por su eficacia, perfil cono-
cido de efectos colaterales y bajo costo (fig. 418-3). Las ventajas de la
metformina son que favorece una pérdida ligera de peso, reduce la con-
centración de insulina y mejora un poco el perfil de lípidos. Con base en
los resultados de SMBG y la HbA1c, la dosis de metformina debe elevarse
hasta lograr el objetivo glucémico o llegar a la dosis máxima. Si la metfor-
mina no es tolerable, es razonable iniciar el tratamiento con un secretago-
go de insulina o inhibidor de DPP-IV.
TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN CON FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES Diversas com-
binaciones de fármacos terapéuticos logran buenos resultados en la DM
tipo 2 (metformina + un segundo agente oral, metformina + agonista del
receptor de GLP-1, o metformina + insulina), y sus dosis en combinación
son las mismas que cuando se usan solos. Los mecanismos de acción del
primer y del segundo fármaco deben ser diferentes, razón por la cual el
efecto en el control de la glucemia suele ser aditivo. Hay pocos datos para
apoyar la elección de una combinación sobre otra. Los costos de los medi-
camentos son muy variables (cuadro 418-5), lo que a menudo influye en la
elección del fármaco. Existen varias combinaciones en dosis fijas de fár-
macos orales, pero no hay evidencia de que sean mejores que la titulación
de un solo fármaco hasta la dosis máxima con adición posterior de un se-
gundo compuesto. Si no se logra el control adecuado con la combinación
de dos fármacos (con base en una nueva medición de HbA1c cada tres
meses), debe agregarse un tercer compuesto oral o insulina basal (fig. 418-
3). Las estrategias terapéuticas varían mucho de un país a otro. Por ejem-
plo, los inhibidores de la α-glucosidasa se usan a menudo en el sur de Asia
(India), pero pocas veces en Estados Unidos o Europa. No está claro si esto
representa una diferencia subyacente en la enfermedad o la preferencia del
médico.
 La insulinoterapia se torna necesaria conforme la DM tipo 2 entra en la
fase de deficiencia relativa de dicha hormona (como se observa en la DM de
larga duración) y es anunciada por el control glucémico inadecuado, con
uno o dos hipoglucemiantes orales. Se utiliza la insulina sola o en combina-
ción en individuos que no alcanzan el objetivo glucémico. Por ejemplo, una
sola dosis de insulina de acción prolongada aplicada a la hora de acostarse
es eficaz en combinación con metformina. En cambio, los secretagogos de
insulina tienen poca utilidad una vez que se inicia la administración de
insulina. La experiencia con el uso de fármacos tipo incretina e insulina es
limitada. Dado que la producción endógena de insulina disminuye aún
más, se necesitan múltiples inyecciones de las insulinas de acción larga y
corta para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial. Los regí-
menes insulínicos son idénticos a las combinaciones de insulinas de acción
larga y corta que se revisan en la DM tipo 1. Debido a que la hiperglucemia
de la DM tipo 2 tiende a ser “más estable”, los regímenes se pueden modifi-
car en incrementos de 10% cada dos a tres días, para lo cual se utilizan los
resultados de la glucemia en ayunas. El aumento de peso y la hipoglucemia
son los principales efectos adversos del tratamiento con insulina. La dosis
de insulina diaria necesaria puede alcanzar gran magnitud (1 a 2 U/kg al
día), conforme disminuya la producción endógena de insulina y persista la
resistencia a dicha hormona. Se debe considerar a los sujetos que necesitan
más de 1 U/kg de peso al día de insulina de acción prolongada para emplear
alguna combinación con metformina o una tiazolidinediona. La adición de
uno u otro fármaco puede disminuir las dosis necesarias de insulina en al-
gunas personas con DM tipo 2, en tanto conserva o incluso mejora el con-
trol de la glucemia. La insulina y además una tiazolidinediona estimulan el
incremento ponderal y a veces se acompañan de edema periférico. La adi-
ción de una tiazolidinediona al régimen insulínico puede obligar a dismi-
nuir la dosis de la hormona, para evitar hipoglucemia. Los pacientes que
requieren grandes dosis de insulina (>200 unidades/día) pueden tratarse
con una forma más concentrada de insulina, U-500.
es la hipoglucemia, y en el capítulo 420 se revisa su tratamiento con glu- 2417
cosa oral o una inyección de glucagon. La hipoglucemia profunda y repe-
titiva obliga a revisión del régimen terapéutico y del objetivo glucémico
para el paciente individual. Hay incremento ponderal con muchos regíme-
nes terapéuticos (insulina, secretagogos de insulina o tiazolidinedionas),
aunque no con todas las modalidades (metformina, inhibidores de gluco-
sidasa α, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores DPP-IV) que mejo-
ran el control de la glucemia. Ello se debe en parte a los efectos anabólicos
de la insulina y la disminución de la glucosuria. Como resultado de con-
troversias recientes sobre la meta glucémica óptima y la preocupación
acerca de la seguridad, la FDA ahora solicita información sobre el perfil de
riesgo cardiovascular como parte de su nueva valoración para el trata-
miento de la DM tipo 2.
TRASTORNOS AGUDOS RELACIONADOS CON HIPERGLUCEMIA GRAVE
En las personas con DM tipo 1 o tipo 2 e hiperglucemia grave (>16.7
mmol/L [300 mg/100 mL]) debe valorarse la estabilidad clínica, incluido
estado mental e hidratación. Según el paciente y la rapidez y duración de
la hiperglucemia grave, algunos individuos requieren un tratamiento más
intenso y rápido para reducir la glucemia. Sin embargo, muchos pacientes
con diabetes mal controlada e hiperglucemia tienen pocos síntomas. El
médico debe valorar si el paciente se encuentra estable o si considera que
existe cetoacidosis diabética o un estado hiperosmolar hiperglucémico.
Las cetonas, un indicador de la cetoacidosis diabética, deben cuantificarse
en personas con DM tipo 1 cuando la glucosa plasmática sea >16.7 mmol/L
(300 mg/100 mL), durante alguna enfermedad intercurrente o con síntomas
como náusea, vómito o dolor abdominal. Es preferible la cuantificación de
β-hidroxibutirato que las pruebas urinarias basadas en nitroprusiato que
sólo cuantifican acetoacetato y acetona.
La cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) y el estado hiper-
glucémico hiperosmolar (HHS, hyperglycemic hyperosmolar state) son
trastornos agudos y graves relacionados de manera directa con la diabetes.
Antes, la DKA se consideraba un rasgo distintivo de la DM tipo 1, pero

TRATAMIENTOS NOVEDOSOS
El trasplante de páncreas completo (que por lo común se realiza de forma
simultánea al trasplante renal) normaliza la tolerancia a la glucosa y cons-
tituye una opción terapéutica importante en la DM tipo 1 con ESRD, pero
requiere experiencia considerable y va acompañado de los efectos secun-
darios de la inmunodepresión. El trasplante de los islotes pancreáticos tie-
ne innumerables limitaciones en cuanto al aislamiento de dicho tejido y la
sobrevida del injerto, y aún sigue siendo un área de investigación clínica.
Muchas personas con DM tipo 1 de larga duración producen aun cantida-
CAPÍTULO 418
también ocurre en personas que carecen de las manifestaciones inmunita-
rias de la DM tipo 1 y que a veces pueden tratarse con hipoglucemiantes
orales (estos sujetos obesos con DM tipo 2 a menudo tienen ascendencia
hispana o afroamericana). El HHS se observa sobre todo en personas con
DM tipo 2. Ambos trastornos se asocian con deficiencia absoluta o relativa
de insulina, hipovolemia y trastornos acidobásicos. La DKA y el HHS exis-
ten en un continuo de hiperglucemia, con o sin cetosis. Las similitudes
metabólicas y diferencias entre DKA y HHS se resaltan en el cuadro 418-6.
Ambos trastornos se relacionan con complicaciones que pueden ser gra-

Diabetes mellitus: control y tratamiento

des muy pequeñas de insulina o tienen células insulinopositivas en el pán-
creas; ello sugiere regeneración lenta de las células beta, pero son ves si no se diagnostican y tratan pronto.
destruidas de modo rápido por el proceso autoinmunitario. De este modo,
se encuentran en marcha intentos para suprimir el proceso autoinmunita-
rio y estimular la regeneración de células beta, al momento del diagnóstico CUADRO 4186 Valores de laboratorio en la cetoacidosis diabética (DKA)
y en los años después de que se diagnosticó DM tipo 1. Las bombas de ci- y en los estados hiperosmolares hiperglucémicos (HHS)
clo cerrado que inyectan la cantidad adecuada de insulina en respuesta a (valores representativos al momento de la presentación)
las concentraciones cambiantes de glucosa son potencialmente factibles
ahora que se ha desarrollado la tecnología de vigilancia continua de la DKA HHS
glucosa. Las bombas bihormonales que suministran insulina y glucagon Glucosa,ammol/L 13.9-33.3 (250-600) 33.3-66.6 (600-1 200)
están en desarrollo. Los nuevos tratamientos en proceso para la DM tipo 2 (mg/100 mL)
incluyen activadores de la glucocinasa, inhibidores de la 11 β-hidroxieste- Sodio, meq/L 125-135 135-145
roide deshidrogenasa-1, agonistas de GPR40, anticuerpos monoclonales
para reducir la inflamación y salsalato. Potasio,a,b Normal a ↑ Normal
La cirugía bariátrica para pacientes obesos con DM tipo 2 parece muy Magnesioa Normal Normal
alentadora, a veces con resolución drástica de la diabetes o grandes reduc-
Cloruroa Normal Normal
ciones en la dosis necesaria de fármacos hipoglucemiantes (cap. 416). Va-
rios estudios clínicos extensos no cegados demostraron una eficacia Fosfato,a,b Normal Normal
mucho mayor de la cirugía bariátrica que del tratamiento médico en la DM Creatinina Ligeramente ↑ Moderadamente ↑
tipo 2; se desconoce la durabilidad de la reversión o mejoría de la diabetes.
Las guías clínicas de la ADA establecen que debe considerarse dicha ciru- Osmolalidad, mOsm/mL 300-320 330-380
gía en individuos con DM y BMI >35 kg/m2. Cetonas plasmáticasa ++++ +/–
Bicarbonato sérico,a <15 Normal o ligeramente ↓
meq/L
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
pH arterial 6.8-7.3 >7.3
Como sucede con cualquier tratamiento, es necesario ponderar los bene-
ficios de los esfuerzos del control de la glucemia contra los riesgos del tra- PCO2 arterial,a mmHg 20-30 Normal
tamiento (cuadro 418-5). Entre los efectos secundarios del tratamiento Desequilibrio aniónicoa ↑ Normal o ligeramente ↑
intensivo se encuentra aumento de la frecuencia de hipoglucemia grave, [Na – (Cl + HCO3)]
ganancia de peso, costo más alto y mayores exigencias para el paciente. En aSe producen grandes variaciones durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
el DCCT, la calidad de vida fue muy similar en los grupos de tratamiento bAunque las concentraciones plasmáticas pueden ser normales o estar elevadas en el mo-
intensivo y ordinario. La complicación más grave del tratamiento con DM mento de la presentación, las reservas corporales suelen estar disminuidas.
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 2418 CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Manifestaciones clínicas En el cuadro 418-7 se indican los signos y sínto-
mas físicos de la DKA, que suelen desarrollarse en plazo de 24 h. La DKA
puede ser el complejo sintomático inicial que culmina en el diagnóstico de
DM tipo 1, pero ocurre con mayor frecuencia en personas que experimen-
tan diabetes establecida. A menudo la náusea y vómito son prominentes, y
su presencia en un individuo diabético justifica la valoración de laborato-
rio en busca de DKA. El dolor abdominal puede ser intenso y simular
pancreatitis aguda o estallamiento de víscera. La hiperglucemia produce
glucosuria, disminución de volumen y taquicardia. Puede ocurrir hipo-
tensión a causa de la deficiencia de volumen combinada con vasodilata-
ción periférica. Dos signos clásicos de este trastorno son respiración de
Kussmaul y aliento afrutado (por acidosis metabólica y aumento de los
cuerpos cetónicos). El letargo y depresión del sistema nervioso central
pueden evolucionar hasta el coma en caso de DKA grave, pero deben
inducir de inmediato la valoración en busca de otros motivos del trastorno
del estado mental (p. ej., infección, hipoxia). En niños se observa con
mayor frecuencia edema cerebral, que es una complicación extremada-
mente grave de la DKA. En la exploración física deben buscarse signos de
infección, que pueden desencadenar DKA, incluso en ausencia de fiebre.
Otro factor desencadenante es la isquemia tisular (cardiaca, cerebral). La
omisión de la insulina por un trastorno de la alimentación, trastornos
mentales o un ambiente psicosocial inestable a veces desencadena la DKA.
Fisiopatología La DKA es el resultado de déficit relativo o absoluto de
insulina combinado con exceso de hormonas antagonistas (glucagon,
catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento). Para que se desarrolle
una DKA es especialmente necesaria la combinación de déficit de insulina
y exceso de glucagon. El descenso de la proporción entre insulina y gluca-
gon incrementa la gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos
cetónicos en el hígado, además de incrementar el suministro al hígado de
sustratos procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, ami-
noácidos). Los marcadores de inflamación (citocinas, proteína C reactiva)
están elevados tanto en DKA como en HHS.
PARTE 16
La combinación de déficit de insulina e hiperglucemia disminuye las
concentraciones de fructosa-2,6-fosfato en el hígado, lo que altera la acti-
vidad de la fosfofructocinasa y de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. El exceso de
glucagon disminuye la actividad de piruvatocinasa, mientras que el déficit
de insulina aumenta la actividad de fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Tales
alteraciones hepáticas desplazan la manipulación del piruvato hacia la sín-
tesis de glucosa y lo apartan de la glucólisis. Las concentraciones aumen-
tadas de glucagon y catecolaminas en caso de concentraciones bajas de
Endocrinología y metabolismo
insulina promueven la glucogenólisis. La deficiencia de insulina reduce
también las concentraciones del transportador de glucosa GLUT4, lo que
trastorna la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido
graso y reduce el metabolismo intracelular de este azúcar.
La cetosis es el resultado de un incremento notable de los ácidos grasos
libres procedentes de los adipocitos, con el resultado de un desplazamien-
to hacia la síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los
valores de insulina, combinado con elevaciones de catecolaminas y hor-
mona del crecimiento, aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos
libres. Normalmente, estos ácidos grasos libres son biotransformados en
CUADRO 4187 Manifestaciones de la cetoacidosis diabética
Síntomas Datos exploratorios
Naúseas y vómito Taquicardia
Sed y poliuria Deshidratación e hipotensión
Dolor abdominal Taquipnea, respiración de Kussmaul
y dificultad respiratoria
Disnea
Sucesos desencadenantes Sensibilidad abdominal a la palpa-
ción (puede simular pancreatitis
Administración inadecuada de aguda o abdomen agudo qui-
insulina rúrgico)
Infección (neumonía, UTI, gastroen- Letargo, embotamiento, edema
teritis, septicemia) cerebral, posiblemente coma
Infarto (cerebral, coronario, mesen-
térico, periférico)
Drogas (cocaína)
Embarazo
Abreviatura: UTI, infección de vías urinarias.
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triglicéridos y VLDL en el hígado, pero en la DKA la hiperglucagonemia
altera el metabolismo hepático favoreciendo la formación de cuerpos ce-
tónicos, a través de la activación de la enzima carnitina palmitoiltransfera-
sa I. Esta enzima es crucial para la regulación del transporte de ácidos
grasos al interior de las mitocondrias, donde ocurre la oxidación beta y la
biotransformación en cuerpos cetónicos. En el pH fisiológico, los cuerpos
cetónicos existen en forma de cetoácidos, que son neutralizados por bicar-
bonato. Al agotarse los depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis
metabólica. A ella contribuye también el aumento de la producción de
ácido láctico. El incremento de los ácidos grasos libres aumenta la produc-
ción hepática de triglicéridos y VLDL. La eliminación de estas últimas
también se encuentra disminuida por la menor actividad de la lipasa de
lipoproteína sensible a insulina en el músculo y en el tejido adiposo. La
intensidad de la hipertrigliceridemia puede ser suficiente para provocar
pancreatitis.
El desencadenante de la DKA es el aumento de las necesidades de insu-
lina, como sucede en caso de enfermedades concomitantes (cuadro 418-7).
La falla para aumentar el tratamiento con insulina con frecuencia agrava el
problema. La omisión completa o la administración inadecuada de insulina
por el paciente o el personal sanitario (en un diabético de tipo 1 hospitali-
zado) pueden desencadenar DKA. Los pacientes que emplean dispositivos
de infusión de insulina con insulina de acción corta tienen más potencial
de DKA, porque incluso una breve interrupción del suministro de insulina
(p. ej., a causa de una avería mecánica) provoca rápidamente un déficit de
insulina.
Anomalías de laboratorio y diagnóstico Es fundamental diagnosticar a
tiempo la DKA, lo que permite iniciar el tratamiento con rapidez. La DKA
se caracteriza por hiperglucemia, cetosis y acidosis metabólica (con
aumento del desequilibrio aniónico) además de algunas otras alteraciones
metabólicas secundarias (cuadro 418-6). En ocasiones está elevada sólo en
grado mínimo la glucosa sérica. Es frecuente que el bicarbonato sérico sea
<10 mmol/L, y el pH arterial oscile entre 6.8 y 7.3, dependiendo de la gra-
vedad de la acidosis. A pesar del déficit de potasio corporal total es frecuen-
te que en el momento de la presentación el potasio sérico esté ligeramente
elevado, como consecuencia de la acidosis. También están disminuidas las
reservas totales de sodio, cloruro, fósforo y magnesio, pero su valor sérico
no lo refleja con precisión debido a la hipovolemia y la hiperglucemia. La
disminución del volumen intravascular se refleja en un ascenso del nitró-
geno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen) y de la creatinina séri-
ca. Las determinaciones de creatinina sérica pueden estar falsamente
elevadas por una interferencia provocada por el acetoacetato. También se
encuentran a menudo leucocitosis, hipertrigliceridemia e hiperlipoprotei-
nemia. La hiperamilasemia puede sugerir diagnóstico de pancreatitis,
sobre todo si se acompaña de dolor abdominal. No obstante, en la DKA la
amilasa suele ser de origen salival y no es diagnóstica de pancreatitis. Si se
sospecha pancreatitis debe realizarse determinación de la lipasa sérica.
Las concentraciones de sodio sérico están disminuidas como conse-
cuencia de la hiperglucemia [el sodio sérico reduce 1.6 mmol/L (1.6 meq)
por cada 5.6 mmol/L (100 mg/100 mL) de ascenso de la glucosa sérica]. Las
concentraciones normales de sodio en caso de DKA indican déficit de agua
más profundo. En unidades “convencionales”, la osmolalidad sérica calcu-
lada [2 × (sodio sérico + potasio sérico) + glucosa plasmática (mg/100
mL)/18 + BUN/2.8] está ligera a moderadamente elevada, aunque en un
grado menor que en caso de HHS (véase más adelante en este capítulo).
En la DKA, el cuerpo cetónico hidroxibutirato β se sintetiza tres veces
más rápido que el acetoacetato; sin embargo, es éste el que se detecta de
manera preferencial con un reactivo de uso frecuente en la detección de ce-
tosis (nitroprusiato). Existen concentraciones importantes de cetonas séri-
cas (por lo común positivas a una dilución de 1:8 o más). A menudo se
utiliza una pastilla o barra de nitroprusiato para detectar cetonas en orina;
ciertos fármacos, como captoprilo o penicilamina, pueden provocar reac-
ciones falsamente positivas. Los valores séricos o plasmáticos de hidroxibu-
tirato β son los preferidos porque reflejan con más precisión el verdadero
valor corporal de cetonas.
El espectro de alteraciones metabólicas de la DKA comienza con acido-
sis ligera, en la cual una hiperglucemia moderada evoluciona hacia pará-
metros de mayor gravedad. No necesariamente existe correlación estrecha
entre el grado de acidosis y la hiperglucemia, porque diversos factores in-
fluyen en el nivel de hiperglucemia (ingestión oral, glucosuria). La cetone-
mia es un dato consistente en la DKA, y la diferencia de la hiperglucemia
simple. El diagnóstico diferencial de la cetoacidosis diabética incluye ce-
toacidosis por inanición, cetoacidosis alcohólica (bicarbonato >15 meq/L)
y otras acidosis con aumento del desequilibrio aniónico (cap. 66).

TRATAMIENTO CETOACIDOSIS DIABÉTICA
En el cuadro 418-8 se muestra el tratamiento de la DKA. Una vez ins-
taurados la reposición de líquidos por vía IV y el tratamiento con insu-
lina, se debe buscar y tratar en forma enérgica el agente o suceso que
desencadenó el episodio de DKA. Si el paciente está vomitando o su
nivel de conciencia está alterado, es necesario introducir una sonda
nasogástrica para evitar la aspiración de contenido gástrico. Para el
éxito del tratamiento de la DKA es crucial vigilar de cerca al paciente y
revalorarlo con frecuencia, a fin de asegurarse de la mejoría del pacien-
te y de las alteraciones metabólicas. Se deben registrar en una gráfica
las variaciones cronológicas de las constantes vitales, los ingresos y
egresos de líquidos y los parámetros analíticos en función de la insulina
administrada.
Después del bolo inicial de solución salina normal se realiza la repo-
sición del déficit de sodio y de agua libre durante las 24 h siguientes
(con frecuencia el déficit es de 3 a 5 L). Una vez lograda la estabilidad
hemodinámica y una diuresis adecuada, se cambia el líquido intrave-
noso a solución salina a 0.45% dependiendo del déficit de volumen
calculado. Este cambio ayuda a reducir la tendencia a la hipercloremia
de las fases posteriores de la DKA. Como alternativa, el uso inicial de
solución intravenosa de Ringer con lactato puede reducir la hiperclore-
mia que se observa a menudo con la solución salina normal.
Se administra de inmediato un bolo intravenoso (0.1 unidades/kg)
de insulina de acción corta (cuadro 418-8), y el tratamiento subsecuente
debe proporcionar concentraciones continuas y suficientes de insulina
circulante. Se prefiere la administración intravenosa (0.1 unidades/kg de
insulina regular/h) porque garantiza una distribución rápida y permite
el ajuste de la tasa de infusión conforme el paciente responde al trata-
miento. En los episodios leves de DKA se pueden utilizar en plano sub-
CUADRO 4188 Tratamiento de la cetoacidosis diabética
1. Confirmar el diagnóstico (glucosa plasmática elevada, cetonas séricas posi-
tivas, acidosis metabólica)
2. Ingreso en el hospital; puede ser necesario el internamiento en la unidad
de cuidados intensivos para la vigilancia frecuente o si el pH es <7.00 o el
paciente ha perdido el estado de alerta
3. Valorar:
Electrolitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl–, bicarbonato, fosfato)
Estado acidobásico (pH, HCO3–, PCO2, hidroxibutirato β)
Función renal (creatinina, excreción urinaria)
4. Remplazar líquidos: 2 a 3 L de solución salina a 0.9% durante las primeras 1
a 3 h (10 a 20 mL/kg/h); de manera subsecuente, solución salina a 0.45% a
la dosis de 250 a 500 mL/h; cambiar a solución glucosada a 5% con solu-
ción salina a 0.45% a la dosis de 150 a 250 mL/h cuando la glucosa plasmá-
tica llegue a 250 mg/100 mL (13.9 mmol/L)
5. Administrar insulina de acción corta: IV (0.1 unidades/kg) y acto seguido 0.1
unidades/kg/h en solución IV continua; aumentar dos a tres veces la dosis
si no hay reacción en un plazo de 2 a 4 h. Si la concentración sérica inicial
de potasio es <3.3 mmol/L (3.3 meq/L), no administrar insulina hasta que la
concentración de potasio se haya corregido
6. Valorar al paciente: investigar qué precipitó la crisis (no cumplió con el tra-
tamiento, infección, traumatismo, infarto, consumo de cocaína). Inicia la
investigación apropiada del suceso precipitante (cultivos, CXR, ECG)
7. Cuantificar la glucosa capilar cada 1 a 2 h; cuantificar los electrolitos (en
particular K+, bicarbonato, fosfato) y el desequilibrio aniónico cada 4 h las
primeras 24 h
8. Vigilar la presión arterial, pulso, respiraciones, estado mental e ingreso y
egreso de líquidos cada 1 a 4 h
9. Remplazar K+: 10 meq/h cuando el K+ plasmático sea <5.0 a 5.2 meq/L (o
de 20 a 30 meq/L de líquidos de infusión), se normalicen el ECG, la excre-
ción de orina y la creatinina urinaria; administrar 40 a 80 meq/h cuando el
K+ plasmático sea <3.5 meq/L o si se administra bicarbonato. Si el potasio
sérico inicial es >5.2 mmol/L (5.2 meq/L), no complementar el K+, hasta que
se corrija el potasio
10. Ver el texto para la suplementación de bicarbonato y fosfato
11. Continuar con todo lo anterior hasta que el paciente se estabilice, se
obtenga la glucemia deseada 8.3 a 13.9 mmol/L (150 a 250 mg/100 mL) y
se haya resuelto la acidosis. La posología de la insulina puede disminuirse
hasta 0.05 a 0.1 U/kg/h
12. Administrar insulina de acción prolongada tan pronto como el paciente
vuelva a comer. Permitir la superposición entre la venoclisis de solución de
insulina y la inyección subcutánea de ésta
Abreviaturas: CXR, radiografía de tórax (chest x-ray); ECG, electrocardiograma.
Fuente: Adaptado de M Sperling, en Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, Ameri-
can Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998; y AE Kitabchi et al.: Diabetes Care 32:1335, 2009.
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cutáneo los análogos de insulina de acción corta. Debe proseguirse con 2419
la insulina por vía IV hasta que se resuelva la acidosis y se estabilice al
paciente desde el punto de vista metabólico. Al irse resolviendo la aci-
dosis y la resistencia a la insulina asociadas con la DKA, podrá reducirse
la velocidad de la administración intravenosa de insulina (a un ritmo de
0.05 a 0.1 unidades/kg/h). En cuanto el paciente vuelve a tomar alimen-
tos por vía oral se debe administrar insulina de acción prolongada junto
con la insulina de acción corta SC (subcutánea), porque esto facilita la
transición a un régimen de insulina ambulatoria y acorta la estancia
hospitalaria. Es fundamental continuar el goteo continuo de insulina
hasta lograr valores adecuados por vía SC. Incluso breves periodos de
administración inadecuada de la hormona en esta fase de transición
pueden ocasionar la recidiva de la cetoacidosis diabética.
La hiperglucemia suele mejorar a un ritmo de 4.2 a 5.6 mmol/L (75
a 100 mg/100 mL) por hora como resultado de la eliminación de gluco-
sa mediada por insulina, disminución de la liberación hepática de glu-
cosa y rehidratación. Esta última disminuye las catecolaminas, aumenta
la pérdida de glucosa por la orina y expande el volumen intravascular.
La reducción de la glucosa plasmática en la primera o las primeras 2 h
puede ser más rápida, y está relacionada, fundamentalmente, con la
expansión de volumen. Cuando la glucosa plasmática alcanza 13.9
mmol/L (250 mg/100 mL) se debe añadir glucosa al goteo de solución
salina a 0.45% para mantener la glucosa plasmática en el orden de 8.3 a
13.9 mmol/L (150 a 250 mg/100 mL), y se debe mantener la infusión de
insulina. La cetoacidosis empieza a resolverse porque la insulina reduce
la lipólisis, aumenta la utilización periférica de las cetonas por el cuerpo,
suprime la formación hepática de cuerpos cetónicos y promueve la re-
generación de bicarbonato. Sin embargo, la acidosis y la cetosis se re-
suelven más lentamente que la hiperglucemia. A medida que mejora la
cetoacidosis, el hidroxibutirato β se biotransforma en acetoacetato.
Puede parecer que aumentan las concentraciones de cuerpos cetónicos
con los métodos de laboratorio basados en la reacción del nitroprusia-
to, que sólo detectan los valores de acetoacetato y acetona. La mejoría
CAPÍTULO 418
de la acidosis y del desequilibrio aniónico como resultado de la regene-
ración de bicarbonato y del descenso de los cuerpos cetónicos se refle-
ja en el valor de bicarbonato sérico y del pH arterial. Dependiendo del
ascenso del cloruro sérico se normaliza el desequilibrio aniónico (pero
no el bicarbonato). A menudo sobreviene acidosis hiperclorémica [bi-
carbonato sérico de 15 a 18 mmol/L (15 a 18 meq/L)] después del trata-
miento con buenos resultados, y se resuelve de manera gradual
conforme los riñones regeneran el bicarbonato y excretan cloruro.
Las reservas de potasio se agotan en caso de DKA [el déficit calcula-
Diabetes mellitus: control y tratamiento
do es de 3 a 5 mmol/kg (3 a 5 meq/kg)]. Durante el tratamiento con
insulina y líquidos, diversos factores contribuyen al desarrollo de hipo-
potasemia. Entre ellos están el transporte de potasio al interior de las
células mediado por insulina, la resolución de la acidosis (que también
promueve la entrada de potasio al interior de las células) y la pérdida
de sales potásicas de ácidos orgánicos por la orina. Así, la reposición de
potasio debe iniciar en cuanto se demuestre diuresis adecuada y pota-
sio sérico normal. Si las concentraciones séricas de potasio están eleva-
das, la reposición de éste debe aplazarse hasta que se normalice. Es
razonable incluir 20 a 40 meq de potasio en cada litro de líquido intra-
venoso, pero pueden ser necesarios más complementos. Para reducir
la cantidad de cloruro administrado se puede emplear fosfato o aceta-
to potásicos en lugar de cloruro potásico. El objetivo es mantener el
potasio sérico >3.5 mmol/L (3.5 meq/L).
A pesar del déficit de bicarbonato, no suele ser necesario restituir
este ion. De hecho, se ha planteado que la administración de bicarbo-
nato y la corrección de la acidosis con rapidez pueden afectar la fun-
ción cardiaca, reducir la oxigenación hística y propiciar hipopotasemia.
Los resultados de la mayor parte de los estudios no se inclinan a favor
de la restitución sistemática de bicarbonato, y en un estudio en niños
se encontró que la administración de bicarbonato se asocia con au-
mento del riesgo de edema cerebral. Sin embargo, en presencia de
acidosis grave (pH arterial <7.0), la ADA recomienda administrar bicar-
bonato [50 mmol/L (meq/L) en la forma de bicarbonato sódico en 200
mL de agua estéril con 10 meq/L de KCl/h durante 2 h, hasta que el pH
sea >7.0]. La hipofosfatemia puede ser consecuencia del mayor consu-
mo de glucosa, pero investigaciones clínicas con asignación al azar no
han mostrado que la reposición de fosfato sea beneficiosa en casos de
DKA. Si el fosfato sérico es <0.32 mmol/L (1.0 mg/100 mL) se debe
considerar la administración de suplementos de fosfato y vigilar el
calcio sérico. En el transcurso de la cetoacidosis es posible que se pre-
sente hipomagnesemia, que también puede requerir suplementos.
 2420 Con tratamiento adecuado, la mortalidad de la DKA es baja (<1%) y
está más relacionada con el suceso subyacente o desencadenante,
como infección o infarto de miocardio. En ocasiones la DKA se compli-
ca con trombosis venosa, hemorragia de tubo digestivo y síndrome
apneico del adulto. La principal complicación no metabólica de la DKA
es el edema cerebral, que ocurre más a menudo en niños a medida que
se resuelve la DKA. No están bien establecidos la etiología y el trata-
miento óptimo del edema cerebral, pero se debe evitar la reposición
excesiva de agua libre.
Tras el éxito del tratamiento de la DKA, el médico y el paciente de-
ben revisar la secuencia de sucesos que condujeron a ella para evitar
recidivas futuras. La educación del paciente sobre los síntomas de la
DKA, sus factores desencadenantes y el tratamiento de la diabetes
durante las enfermedades concomitantes tiene gran importancia. En
las enfermedades, o cuando existen dificultades de consumo oral, los
pacientes deben: 1) medir a menudo la glucemia capilar; 2) cuantificar
las cetonas en orina cuando la glucosa sérica es >16.5 mmol/L (300
mg/100 mL); 3) ingerir líquidos para mantener la hidratación; 4) conti-
nuar o aumentar la insulina, y 5) pedir ayuda médica si ocurren deshi-
dratación, vómito persistente o hiperglucemia incontrolada. Aplicando
tales estrategias es posible detectar y tratar en forma adecuada una
DKA temprana en el paciente ambulatorio.
ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO
Manifestaciones clínicas El paciente prototípico en estado hiperosmolar
hiperglucémico (HHS) es un anciano con DM tipo 2 con antecedentes de
varias semanas de duración con poliuria, pérdida de peso y disminución
del consumo oral que culminan en confusión mental, letargo o coma. Los
datos de la exploración física reflejan deshidratación grave e hiperosmola-
lidad así como hipotensión, taquicardia y trastorno del estado mental. Es
notable la ausencia de síntomas como náusea, vómito, dolor abdominal y
la respiración de Kussmaul característica de la DKA. Con frecuencia el
HHS es precipitado por una enfermedad concurrente grave, como infarto
PARTE 16
del miocardio o apoplejía. Otros factores precipitantes frecuentes son sep-
ticemia, neumonía y otras infecciones, y se debe investigar su presencia.
Asimismo pueden contribuir al desarrollo de este trastorno padecimien-
tos debilitantes (apoplejía previa o demencia) o situaciones sociales que
obstaculizan el consumo de agua.
Fisiopatología El déficit relativo de insulina y el aporte insuficiente de
líquidos son las causas que subyacen al HHS. El déficit de insulina aumen-
Endocrinología y metabolismo
ta la producción hepática de glucosa (a través de la glucogenólisis y gluco-
neogénesis) y altera la utilización de glucosa en el músculo esquelético
(véase antes DKA). La hiperglucemia induce una diuresis osmótica que
provoca disminución del volumen intravascular, que se exacerba aún más
por el aporte insuficiente de líquidos. No se comprende por completo la
ausencia de cetosis en el HHS. Es posible que el déficit insulínico sea sólo
relativo y menos grave que en el caso de la DKA. En algunos estudios se
han encontrado concentraciones más bajas de hormonas contrarregulado-
ras y de ácidos grasos libres en el HHS que en la DKA. También es posible
que el hígado sea menos capaz de sintetizar cuerpos cetónicos o que el
cociente insulina/glucagon no favorezca la cetogénesis.
Anomalías de laboratorio y diagnóstico En el cuadro 418-6 se resumen las
características de laboratorio del HHS. Las más destacadas son la hiper-
glucemia marcada [la glucosa plasmática puede ser >55.5 mmol/L (1 000
mg/100 mL)], la hiperosmolalidad (>350 mosm/L) y la hiperazoemia pre-
rrenal. El sodio sérico cuantificado puede ser normal o ligeramente bajo a
pesar de la notable hiperglucemia. El sodio sérico corregido suele estar
aumentado [se añade 1.6 meq al sodio cuantificado por cada 5.6 mmol/L
(100 mg/100 mL) de incremento en la glucosa sérica]. A diferencia de lo
que sucede en la DKA, no suele haber acidosis ni cetonemia, o éstas son
leves. Puede haber una discreta acidosis con desequilibrio aniónico secun-
dario al aumento del ácido láctico. Si existe cetonuria moderada se debe a
la inanición.
TRATAMIENTO ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO
La disminución de volumen y la hiperglucemia son características des-
tacadas tanto en el HHS como en la DKA. En consecuencia, en el trata-
miento de ambos procesos existen varios elementos compartidos
(cuadro 418-8). En ambos es crucial la vigilancia cuidadosa del estado
de hidratación, valores de laboratorio y velocidad del goteo intraveno-
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so de insulina. Es necesario buscar y tratar en forma enérgica proble-
mas de base o desencadenantes. En caso de HHS, las pérdidas de
líquidos y la deshidratación son más intensas que en caso de DKA, a
causa de la duración más prolongada de la enfermedad. El paciente
con HHS suele ser de mayor edad y es más probable que presente un
estado mental alterado, y por tanto es más propenso a sufrir un suceso
potencialmente letal con los procesos comórbidos asociados. Incluso
con tratamiento adecuado, la mortalidad del HHS es sustancialmente
más elevada que la de la DKA (hasta 15% en algunas series clínicas).
Al principio, la reposición de volumen debe estabilizar el estado
hemodinámico del paciente (1 a 3 L de solución salina normal a 0.9%
en el transcurso de las primeras 2 a 3 h). Como el déficit de líquidos del
HHS se ha acumulado a lo largo de un periodo de días a semanas,
la rapidez de la corrección del estado hiperosmolar debe equilibrar la
necesidad de reponer agua libre y el riesgo de que una corrección ex-
cesivamente rápida empeore el estado neurológico. Si el sodio sérico
es mayor de 150 mmol/L (150 meq/L) se debe emplear solución salina
a 0.45%. Una vez lograda la estabilidad hemodinámica, la administra-
ción de líquidos intravenosos se orienta a compensar el déficit de agua
libre empleando líquidos hipotónicos (inicialmente solución salina a
0.45% y después dextrosa a 5% en agua [D5W, 5% dextrose in water]). El
déficit de agua libre calculado (que en promedio es de 9 a 10 L) debe
corregirse por uno a dos días (velocidades de infusión de soluciones
hipotónicas de 200 a 300 mL/h). Suele ser necesario reponer potasio,
guiándose por determinaciones séricas repetidas. En aquellos pacien-
tes que toman diuréticos el déficit de potasio puede ser bastante gran-
de e ir acompañado de déficit de magnesio. En el transcurso del
tratamiento es posible la hipomagnesemia, que puede mejorar con el
uso de KPO4 y la instauración de medidas de nutrición.
Como en la DKA, la rehidratación y la expansión de volumen dismi-
nuyen inicialmente la glucosa plasmática, pero también se necesita
insulina. Un régimen razonable de HHS inicia con la administración
endovenosa rápida de insulina (en bolo) de 0.1 unidades/kg seguidas
por goteo endovenoso, con un ritmo constante de 0.1 unidades/kg/h.
Si no hay disminución de la hiperglucemia se aumenta al doble la velo-
cidad de goteo de la solución con insulina. Al igual que ocurre en DKA,
se agrega glucosa a la solución IV si la glucemia disminuye a 13.9
mmol/L (250 mg/100 mL) y se reduce la velocidad de goteo de la insu-
lina a 0.05 a 0.1 unidades/kg/h. La infusión de insulina se continúa
hasta que el paciente reinicia la dieta y puede recibir un régimen de
insulina subcutánea. El paciente debe ser dado de alta con tratamiento
insulínico, aunque en algunos casos se puede intentar más tarde la
administración de antidiabéticos orales.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES EN UN PACIENTE HOSPITALIZADO
Todas las subespecialidades médicas y quirúrgicas participan en la aten-
ción de los pacientes hospitalizados con diabetes. La hiperglucemia en un
paciente con o sin diagnóstico conocido de diabetes parece un factor pre-
dictivo de mal pronóstico en pacientes hospitalizados. La anestesia gene-
ral, cirugía, infección o enfermedad concurrente eleva las concentraciones
de hormonas contrarreguladoras (cortisol, hormona del crecimiento, cate-
colaminas y glucagon) y citocinas que generan resistencia transitoria a la
insulina e hiperglucemia. Estos factores aumentan los requerimientos de
insulina porque incrementan la producción de glucosa y afectan la utiliza-
ción de la misma, lo que agrava el control de la glucemia. La enfermedad
concurrente o la intervención quirúrgica pueden hacer que la absorción
de insulina sea variable y también impiden que el paciente diabético coma de
manera normal, lo que puede ocasionar hipoglucemia. El control de la glu-
cemia debe valorarse mediante HbA1c al momento del ingreso, así como
los electrolitos, función renal y estado del volumen intravascular. Por la
elevada prevalencia de CVD en personas diabéticas (en particular con DM
tipo 2), se requiere una evaluación cardiovascular preoperatoria (cap.
419).
Los objetivos del control de la diabetes durante la hospitalización son
una glucemia cercana a la normal, prevención de hipoglucemia y regreso
al régimen terapéutico ambulatorio de la diabetes. Desde el ingreso al hos-
pital debe iniciarse la vigilancia frecuente de la glucemia, al igual que la
planeación para el control de la diabetes después del egreso. El control de
la glucemia parece mejorar los resultados clínicos en diversas situaciones,
pero no se han definido por completo los objetivos óptimos de la glucemia
para el paciente hospitalizado. En varios estudios transversales de pacien-
tes con diabetes, un mayor grado de hiperglucemia se relacionó con peores
resultados cardiacos, neurológicos e infecciosos. En algunos estudios, los
pacientes sin diabetes preexistente, pero con aumentos modestos de la glu-
cemia durante la hospitalización, parecen beneficiarse con el logro de una
glucemia casi normal mediante insulina. Sin embargo, un extenso estudio
clínico aleatorizado (NICE-SUGAR, Normoglycemia in Intensive Care
Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation) en pacientes de la
ICU (la mayoría de los cuales se mantenía con ventilación mecánica) en-
contró una mayor tasa de mortalidad y mayor número de episodios de
hipoglucemia grave con el control muy estricto de la glucemia (glucemia
deseada 4.5 a 6 mmol/L, 81 a 108 mg/100 mL) en comparación con indi-
viduos con un objetivo más moderado para el control glucémico (glucosa
sanguínea media 8 mmol/L o 144 mg/100 mL). En la actualidad, la mayo-
ría de los datos sugiere que el control muy estricto de la glucemia en pa-
cientes con enfermedades agudas parece agravar los resultados y aumenta
la frecuencia de hipoglucemia. La ADA sugiere los siguientes objetivos
glucémicos para pacientes hospitalizados: 1) en pacientes graves: glucosa
de 7.8 a 10.0 mmol/L o 140 a 180 mg/100 mL; 2) en pacientes no graves,
glucemia preprandial <7.8 mmol/L (140 mg/100 mL) y glucemia en otros
momentos <10 mmol/L (180 mg/100 mL).
Los aspectos cruciales para la atención óptima de la diabetes en el hos-
pital incluyen los siguientes. 1) Se necesita una estrategia del sistema hos-
pitalario para tratar la hiperglucemia y evitar la hipoglucemia. Cada vez
son más frecuentes los equipos intrahospitalarios para tratamiento de la
diabetes consistentes en personal de enfermería y médicos. 2) Los planes
terapéuticos para la diabetes deben enfocarse en la transición de la ICU y
la transición de la atención intrahospitalaria a la ambulatoria. 3) Es nece-
sario un ajuste del régimen terapéutico para el egreso de pacientes cuya
diabetes estaba mal controlada al momento del ingreso (según la HbA1c).
El médico que atiende al paciente con diabetes en el periodo periopera-
torio, durante episodios de infección o enfermedades físicas graves, o que
sólo cuando el paciente ayuna para algún procedimiento diagnóstico, debe
vigilar de cerca la glucosa plasmática, ajustar el régimen terapéutico para
la diabetes y suministrar una infusión de glucosa en caso necesario. La
hipoglucemia es frecuente en pacientes hospitalizados y muchos de estos
episodios son evitables. Los sistemas hospitalarios deben tener un proto-
colo terapéutico para la diabetes a fin de evitar la hipoglucemia intrahos-
pitalaria. Las medidas para reducir o prevenir la hipoglucemia incluyen
vigilancia frecuente de la glucosa y anticipación de las posibles modifica-
ciones en la administración de insulina y glucosa debidas a los cambios en
la situación clínica o el tratamiento (p. ej., reducción gradual de glucocor-
ticoides) o interrupción de las infusiones enterales o parenterales, o de la
ingestión oral.
Según la gravedad de la enfermedad del paciente y de la institución
hospitalaria, el médico puede usar una infusión de insulina o insulina SC.
Las infusiones de insulina son preferibles en la ICU o en situaciones de
inestabilidad clínica. La absorción de la insulina SC puede ser variable en
tales situaciones. Las infusiones de insulina también controlan bien la glu-
cosa plasmática en el periodo perioperatorio y cuando el paciente es inca-
paz de ingerir cualquier cosa. Para la infusión IV se utiliza insulina regular
en lugar de análogos de la insulina porque es menos costosa y su efectivi-
dad es la misma. El médico debe considerar con cuidado la situación clíni-
ca en la que se usará la infusión de insulina, incluso si se dispone del
personal auxiliar adecuado para vigilar la glucemia con frecuencia y si
pueden ajustar el ritmo de la infusión de insulina para mantener la glucosa
plasmática en el intervalo óptimo. Los algoritmos para infusión de insuli-
na deben integrar la sensibilidad a la insulina del paciente, vigilancia fre-
cuente de la glucosa sanguínea y la tendencia de los cambios en la glucemia
para determinar el ritmo de infusión de insulina. Se recomiendan algorit-
mos para infusión de insulina desarrollados en conjunto e implementados
por el personal de enfermería y los médicos. Debido a la semivida corta de
la insulina regular IV, es necesario administrar insulina de acción prolon-
gada antes de suspender la infusión de insulina (2 a 4 h antes de suspen-
derla) para evitar un periodo con deficiencia de insulina.
En pacientes que no están graves o no están en la ICU, se administra
insulina de acción prolongada basal o “programada” por vía SC, comple-
mentada con dosis prandial o “correctiva” de insulina de acción corta (se
prefieren los análogos de insulina). El uso de insulina de acción corta sola
en una “escala deslizante”, en la que no se aplica insulina a menos que la
glucemia esté elevada, es inadecuada para el control intrahospitalario de
la glucosa y no debe usarse. La dosis preprandial de insulina de acción
corta incluye la cobertura para el consumo de alimentos (con base en la
ingestión anticipada de carbohidratos) más la insulina correctiva o com-
plementaria basada en la sensibilidad a la insulina del paciente y la gluce-
mia. Por ejemplo, si el paciente es delgado (y probablemente sensible a la
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insulina), un complemento correctivo de insulina podría ser una unidad 2421
por cada 2.7 mmol/L (50 mg/100 mL) por arriba de la glucemia deseada.
Si el paciente es obeso y resistente a la insulina, la insulina complementaria
debe ser de 2 unidades por cada 2.7 mmol/L (50 mg/100 mL) sobre la glu-
cemia deseada. Es crucial individualizar el régimen y ajustar con frecuen-
cia la dosis de insulina basal o “programada” según la insulina correctiva
necesaria. Un plan dietético para diabetes con carbohidratos consistentes
para los pacientes hospitalizados proporciona una cantidad predecible de
carbohidratos para cada comida particular del día (pero no siempre la
misma cantidad en el desayuno, comida y cena). La dieta del hospital debe
estar planeada por un nutriólogo; ya no se usan términos como dieta de la
ADA o dieta baja en azúcar.
Las personas con DM tipo 1 programadas para anestesia general y ciru-
gía, o que se encuentran graves deben recibir insulina continua, ya sea
mediante infusión IV de insulina o por administración SC de una dosis
reducida de insulina de acción prolongada. La insulina de acción corta
sola es insuficiente. No son infrecuentes la prolongación de un procedi-
miento quirúrgico o el retraso en la sala de recuperación y pueden generar
periodos con deficiencia de insulina que conducen a la DKA. La infusión
de insulina es el método preferido para controlar a los pacientes con DM
tipo 1 en el periodo perioperatorio o en presencia de una enfermedad con-
currente grave (0.5-1 unidades/h de insulina regular). Si el procedimiento
diagnóstico o quirúrgico es breve y se realiza con anestesia local o regio-
nal, puede bastar con una dosis baja de insulina SC de acción prolongada
(reducción de 30 a 50%, con omisión o reducción de la insulina de acción
corta). Esta estrategia facilita el regreso a la insulina de acción prolongada
después del procedimiento. Puede infundirse glucosa para prevenir la hi-
poglucemia. La glucosa sanguínea debe vigilarse con frecuencia durante la
enfermedad o en el periodo perioperatorio.
Los individuos con DM tipo 2 pueden tratarse con infusión de insulina
o insulina SC de acción prolongada (reducción de 25 a 50%, según la situa-
ción clínica) más insulina preprandial de acción corta. Los hipogluce-
miantes orales deben suspenderse al momento del ingreso y no son útiles
CAPÍTULO 418
para regular la glucemia en situaciones en las que los requerimientos de
insulina y la ingestión de glucosa varían con rapidez. Además, estos fárma-
cos orales pueden ser peligrosos si el paciente ayuna (p. ej., hipoglucemia
con las sulfonilureas). La metformina debe suspenderse cuando se planea
administrar medios de contraste radiográfico o en presencia de CHF ines-
table, acidosis o declive de la función renal.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN LA DIABETES MELLITUS
NUTRICIÓN PARENTERAL TOTAL
Diabetes mellitus: control y tratamiento
(Véase también el cap. 98e) La nutrición parenteral total (TPN, total pa-
renteral nutrition) aumenta mucho las necesidades de insulina. Además,
las personas sin diagnóstico previo de DM pueden desarrollar hipergluce-
mia durante la TPN y requieren tratamiento con insulina. La infusión de
insulina IV es el tratamiento preferido para la hiperglucemia, y la titula-
ción rápida hasta la dosis necesaria de insulina es más eficiente si se usa
una infusión separada con insulina. Después de calcular la dosis total de
insulina, ésta puede agregarse de manera directa a la solución de TPN o,
de preferencia, administrarse en una infusión separada o por vía subcutá-
nea. A menudo, los pacientes que reciben TPN o nutrición enteral reciben
la carga calórica de manera continua, sin “horas de comida”; los regímenes
de insulina SC deben ajustarse en consecuencia.
GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides aumentan la resistencia a la insulina, reducen la uti-
lización de la glucosa, aumentan la producción hepática de glucosa y afec-
tan la secreción de insulina. Estos cambios agravan el control glucémico
en pacientes con DM y pueden desencadenar la diabetes en otras personas
(“diabetes por esteroides”). Los efectos de los glucocorticoides en la ho-
meostasis de la glucosa se relacionan con la dosis, casi siempre son rever-
sibles y son más pronunciados en el periodo posprandial. Si la FPG es
cercana al intervalo normal, los fármacos orales antidiabéticos (p. ej., sul-
fonilureas, metformina) pueden bastar para reducir la hiperglucemia. Si la
FPG es >11.1 mmol/L (200 mg/100 mL), los medicamentos orales casi
nunca son eficaces y se requiere insulina. Es probable que se necesite insu-
lina de acción corta para complementar la de acción prolongada y contro-
lar las excursiones posprandiales de la glucemia.
ASPECTOS REPRODUCTIVOS
La capacidad reproductiva de los varones y mujeres con DM parece nor-
mal. Es posible que los ciclos menstruales se relacionen con alteraciones
 2422 en el control de la glucemia en mujeres con DM. El embarazo se acompaña
de intensa resistencia a la insulina; los mayores requerimientos de insulina
a menudo desencadenan DM y conducen al diagnóstico de diabetes melli-
tus gestacional (GDM, gestational diabetes mellitus). La glucosa, que en
concentraciones altas es teratógena para el feto en desarrollo, cruza con
facilidad la placenta, pero la insulina no. Por tanto, la hiperglucemia de la
circulación materna estimula la secreción de insulina en el feto. Los efec-
tos anabólicos y de crecimiento de la insulina causan macrosomía. La
GDM complica ~7% (intervalo 1-14%) de los embarazos. La incidencia de
GDM aumenta mucho en ciertos grupos étnicos, como el afroamericano y
el latino, consistente con un aumento similar en el riesgo de DM tipo 2.
Las recomendaciones actuales incluyen vigilancia de la tolerancia a la glu-
cosa entre las 24 y 28 semanas de embarazo en mujeres con riesgo alto de
GDM (≥25 años; obesidad; antecedente familiar de DM; grupo étnico lati-
no, nativo norteamericano, asiático, afroamericano o de las islas del Pací-
fico). El tratamiento para la GDM es similar al de personas con diabetes
durante el embarazo e incluye MNT e insulina, si la hiperglucemia persis-
te. Los hipoglucemiantes orales no están aprobados para el uso en el em-
barazo, pero los estudios con metformina o gliburida mostraron eficacia y
no encontraron efectos tóxicos. Sin embargo, muchos médicos utilizan
insulina para tratar la GDM. Con las prácticas actuales, las tasas de morbi-
lidad y mortalidad de la madre con GDM y el feto no difieren de las de la
población no diabética. Las personas que desarrollan GDM tienen un ries-
go mucho más alto de desarrollar DM tipo 2 en el futuro y deben someter-
se a detección periódica de DM. La mayoría de las pacientes con GDM
recuperan la tolerancia normal a la glucosa después del parto, aunque al-
gunas continúan con diabetes manifiesta o alteración de la tolerancia a la
glucosa después del parto. Además, los hijos de mujeres con GDM parecen
tener riesgo de obesidad e intolerancia a la glucosa, además de un riesgo
mayor de diabetes en la adolescencia tardía.
El embarazo en personas con DM diagnosticada requiere una planea-
ción meticulosa y cumplimiento de estrictos regímenes terapéuticos. El
tratamiento intensivo de la diabetes y la normalización de la HbA1c son
esenciales para las pacientes con DM que planean un embarazo. El perio-
PARTE 16
do más crucial de control glucémico es poco después de la fecundación. El
riesgo de malformaciones fetales es cuatro a 10 veces mayor en personas
con DM no controlada al momento de la concepción; el objetivo debe ser
mantener la glucosa plasmática normal durante el periodo previo a la con-
cepción y durante los periodos de desarrollo orgánico en el feto.
DIABETES MELLITUS LIPODISTRÓFICA
Endocrinología y metabolismo
La lipodistrofia, o pérdida del tejido adiposo subcutáneo, puede ser gene-
ralizada en ciertos trastornos genéticos, como el leprechaunismo. La lipo-
distrofia generalizada se relaciona con resistencia grave a la insulina y a
menudo se acompaña de acantosis nigricans y dislipidemia. La lipodistro-
fia localizada asociada con las inyecciones de insulina se ha reducido mu-
cho con el uso de insulina humana.
Inhibidores de la proteasa y lipodistrofia Los inhibidores de la proteasa usa-
dos en el tratamiento de la infección por VIH (cap. 226) se asocian con
acumulación centrípeta de grasa (visceral y en la región abdominal), acu-
mulación de grasa en la región dorsocervical, pérdida de grasa en las
extremidades, disminución de la sensibilidad a la insulina (aumento de la
insulina en ayuno y menor tolerancia a la glucosa en la prueba de toleran-
cia a glucosa IV) y dislipidemia. Aunque muchos aspectos de la apariencia
física de estos individuos son semejantes a los del síndrome de Cushing, la
concentración alta de cortisol no explica la apariencia. Existe la posibili-
dad de que esto se relacione con la infección por VIH por algún mecanis-
mo no definido, ya que algunos rasgos del síndrome se observaron antes
de la introducción de los inhibidores de la proteasa. No hay un tratamien-
to establecido para la lipodistrofia relacionada con VIH.
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419 Diabetes mellitus: complicaciones
Alvin C. Powers
Las complicaciones relacionadas con la diabetes afectan a numerosos sis-
temas e influyen de manera importante sobre la morbilidad y la mortali-
dad asociada con la enfermedad. De manera sorprendente, en Estados
Unidos la diabetes es la causa principal de ceguera en adultos, de insufi-
ciencia renal y de amputaciones no traumáticas de extremidades inferio-
res. Las complicaciones relacionadas con esta patología no aparecen hasta
la segunda década de hiperglucemia. Debido a que la diabetes mellitus
(DM) tipo 2 a menudo tiene un periodo asintomático de hiperglucemia
antes de ser diagnosticada, muchos individuos afectados ya presentan
complicaciones cuando se realiza el diagnóstico. Por fortuna es posible
prevenir o retrasar la progresión de gran parte de dichas complicaciones
mediante la detección temprana, un control glucémico agresivo y esfuer-
zos para minimizar el riesgo de complicaciones.
Las complicaciones de la diabetes se dividen en vasculares y no vascu-
lares y son similares en los tipos 1 y 2 (cuadro 419-1). Las que involucran
a los vasos sanguíneos se dividen en microvasculares (retinopatía, neuropa-
tía y nefropatía) y macrovasculares (cardiopatía coronaria [CHD, coronary
heart disease], arteriopatía periférica [PAD, peripheral arterial disease] y
enfermedad vascular cerebral). Las complicaciones microvasculares son
características de la DM, mientras que las macrovasculares pueden pre-
sentarse en otros padecimientos aunque ocurren con mayor frecuencia en
personas diabéticas. Las complicaciones no vasculares incluyen gastropa-
resia, infecciones, alteraciones cutáneas y pérdida de la audición. Aún no
está claro si la DM tipo 2 incrementa el riesgo de experimentar demencia
o alteraciones de las funciones cognitivas.
CONTROL DE LA GLUCEMIA Y COMPLICACIONES
Las complicaciones microvasculares de la DM tipos 1 y 2 son resultado de
hiperglucemia crónica (fig. 419-1). Las evidencias que implican a esta
condición como agente causal en el desarrollo de complicaciones macro-
vasculares son menos concluyentes. Los eventos de CHD y la tasa de mor-
talidad son de dos a cuatro veces mayores en pacientes con DM tipo 2 y se
correlacionan con las concentraciones de glucosa plasmática posprandial
CUADRO 4191 Complicaciones relacionadas con la diabetes
Microvasculares
Enfermedades oculares
Retinopatía (no proliferativa/proliferativa)
Edema macular
Neuropatía
Sensorial y motora (mononeuropatía y polineuropatía)
Autónoma
Nefropatía (albuminuria y deterioro de la función renal)
Macrovasculares
Coronariopatía
Arteriopatía periférica
Enfermedad vascular cerebral
Otras
Gastrointestinales (gastroparesia y diarrea)
Genitourinarias (uropatía/disfunción sexual)
Dermatológicas
Infecciosas
Cataratas
Glaucoma
Síndrome de movilidad articular limitadaa
Enfermedad periodontal
Pérdida de la audición
Otras condiciones comórbidas relacionadas con diabetes (donde la relación
con hiperglucemia es incierta): depresión, apnea obstructiva del sueño,
hígado graso, fracturas de la cadera, osteoporosis (en diabetes tipo 1), dete-
rioro cognitivo o demencia y bajas concentraciones de testosterona en
varones
a Engrosamiento cutáneo y disminución de la movilidad articular.
 24 cimiento cardiovascular) en una media de seguimiento de 17 años, aunque 2423

Tasa de progresión de retinopatía

Media de HbA1c = 11% 10%
20
16
12
8 Este estudio utilizó múltiples regímenes de tratamiento y monitorizó los
4 7%
0 recién diagnosticados con DM tipo 2 se asignaron al azar a 1) manejo inten-
0 1 2 3 4 5 6 7
Años de seguimiento
FIGURA 4191. Relación entre el control glucémico y la duración de la diabe-
tes y la retinopatía diabética. Gráfica que muestra la progresión de retinopatía
en individuos incluidos en el Diabetes Control and Complications Trial en función de
la longitud del periodo de seguimiento, con diferentes curvas para distintos niveles
de hemoglobina A1c (HbA1c). (Adaptado de The Diabetes Control and Complications
Trial Research Group: Diabetes 44:968, 1995.)
y en ayuno y de hemoglobina A1c (HbA1c). Otros factores, como la dislipi-
demia y la hipertensión, también participan de manera importante en el
desarrollo de complicaciones macrovasculares.
El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) proporcionó evi-
dencias definitivas de que la reducción de la hiperglucemia crónica es capaz
de prevenir numerosas complicaciones de la DM tipo 1 (fig. 419-1). En este
ensayo clínico de asignación aleatoria a gran escala participaron más de
1 400 individuos con DM tipo 1, quienes se sometieron a control intensivo o
a manejo convencional de DM, y se evaluó de manera prospectiva el desa-
rrollo de complicaciones relacionadas con la enfermedad durante una me-
dia de seguimiento de 6.5 años. Los individuos en el grupo de control
intensivo de la diabetes recibieron diariamente múltiples administraciones
de insulina (mediante inyección o bombeo) junto con extenso apoyo educa-
su control glucémico subsiguiente fue el mismo que el de los individuos
9% incluidos en el grupo de manejo convencional desde los 6.5 hasta los 17
años. Durante la fase del EDIC, menos de 1% de la cohorte había quedado
ciego, perdido una extremidad por amputación o requirió diálisis.
El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) valoró la evo-
8% lución de más de 5 000 individuos con DM tipo 2 durante más de 10 años.
efectos del control intensivo de la glucemia y del tratamiento de factores
de riesgo sobre el desarrollo de complicaciones de la diabetes. Individuos
8 9 sivo utilizando diversas combinaciones de insulina, una sulfonilurea o me-
tformina o a 2) tratamiento convencional con modificación de la dieta y
farmacoterapia, con el objetivo de prevenir los síntomas. Además, los in-
dividuos se asignaron al azar a diferentes regímenes antihipertensivos. Las
personas en el grupo de tratamiento intensivo lograron una concentración
de 7% de HbA1c comparadas con 7.9% de HbA1c en el grupo de tratamien-
to convencional. El UKPDS demostró que la disminución de cada punto
porcentual en el nivel de HbA1c estaba asociada con una reducción de 35%
en la incidencia de complicaciones microvasculares. De igual manera que
en el DCCT, hubo una relación continua entre el control glucémico y el
desarrollo de complicaciones. La mejoría en el control glucémico también
disminuyó la tasa de eventos cardiovasculares en el periodo de seguimien-
to, que duró más de 10 años.
Uno de los principales hallazgos del UKPDS fue que el control estricto de
la presión arterial redujo de manera significativa la aparición de complicacio-
nes macrovasculares y microvasculares. De hecho, los beneficios de dicha
medida terapéutica fueron mayores que los del control de la glucemia. La
reducción de la presión arterial a cifras moderadas (144/82 mmHg) disminu-
yó el riesgo de muerte por DM, apoplejía, eventos microvasculares, retinopa-
tía e insuficiencia cardiaca (reducciones de riesgo de entre 32 y 56 por ciento).
En un estudio pequeño que incluyó individuos japoneses esbeltos con
DM tipo 2, asignados de manera aleatoria a recibir control glucémico in-

CAPÍTULO 419
tensivo o terapia estándar con insulina, también se observaron disminucio-
tivo, sicológico y médico. A los pacientes en el grupo de manejo convencio-
nes similares en el riesgo de desarrollar retinopatía y nefropatía (estudio
nal de la diabetes se les administraron inyecciones de insulina dos veces al
Kumamoto). Estos resultados demostraron la eficacia de un control de la
día y se les realizó una evaluación clínica, educativa y nutricional cada tres
glucemia más adecuado en individuos de diferente etnicidad y, quizá, con
meses. El objetivo en el primer grupo fue lograr un estado de glucemia nor-
una etiología diferente de DM (p. ej., fenotípicamente distintos de las perso-
mal, mientras que en el segundo grupo la meta fue prevenir los síntomas de
nas incluidas en el DCCT y el UKPDS). Los estudios Action to Control Car-
la diabetes. Las personas del grupo de manejo intensivo de la diabetes logra-
diovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular
ron un nivel mucho menor de HbA1c (7.3%) que los pacientes incluidos en
Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)
el grupo de manejo convencional de la diabetes (9.1%). Después de que se
también encontraron que un mejor control de la glucemia reduce la ocu-
publicaron los resultados del DCCT en 1993, se continuó la monitorización

Diabetes mellitus: complicaciones

rrencia de complicaciones microvasculares.
de los participantes en el estudio Epidemiology of Diabetes Intervention and
Así, estos ensayos clínicos a gran escala sobre DM de los tipos 1 y 2 in-
Complications (EDIC), el cual en fecha reciente completó 30 años de segui-
dican que la hiperglucemia crónica es un agente causal importante en la
miento (DCCT + EDIC). Al final de la fase del DCCT, a los participantes del
patogénesis de las complicaciones microvasculares de la enfermedad. En
estudio en ambos grupos de tratamiento, intensivo y convencional, se les
los estudios DCCT y UKPDS, la ocurrencia de eventos cardiovasculares
ofreció terapia intensiva. No obstante, durante el seguimiento subsiguiente
disminuyó en un seguimiento de más de 10 años, a pesar de que no se
de más de 18 años, la separación inicial en el control de la glucemia desapare-
mantuvo un control de la glucemia adecuado. Al impacto positivo de un
ció en ambos grupos manteniendo una media de HbA1c de ocho por ciento.
periodo de glucemia mejorada que perdura en etapas posteriores de la
La fase del DCCT demostró que la mejoría del control de la glucemia
enfermedad se le denomina efecto de legado o memoria metabólica.
redujo la incidencia de retinopatía tanto proliferativa como no proliferativa
Un resumen de las características importantes de las complicaciones
(disminución de 47%), microalbuminuria (reducción de 39%), nefropatía
relacionadas con la diabetes son: 1) la duración y el grado de hipergluce-
clínica (decremento de 54%) y neuropatía (reducción de 60%) y también
mia están correlacionados con las complicaciones, 2) el control intensivo
lentificó la progresión de complicaciones tempranas de la diabetes. Duran-
de la glucemia es benéfico en todas las formas de DM, 3) el manejo de la
te la fase del DCCT, la ganancia de peso (4.6 kg) y la hipoglucemia grave
presión arterial es crítico (en particular en la DM tipo 2), 4) la sobrevida en
(que requería de la ayuda de otra persona para ser tratada) fueron más co-
pacientes con DM tipo 1 está mejorando mientras las complicaciones rela-
munes en el grupo de terapia intensiva. Las ventajas de un mejor control de
cionadas con dicha enfermedad disminuyen y 5) no todos los individuos
la glucemia ocurrieron en todo el rango de los valores de concentración de
con DM experimentan complicaciones. Otros factores que no están defi-
HbA1c (fig. 419-1), indicando los beneficios de dicha medida en cualquier
nidos por completo parecen modular el desarrollo de complicaciones. Por
nivel de HbA1c. Los resultados del DCCT predijeron que los individuos en
ejemplo, a pesar de padecer DM de larga evolución, algunos individuos
el grupo de control intensivo de la diabetes obtendrían 7.7 años adicionales
nunca padecen nefropatía o retinopatía. El control de la glucemia de mu-
de visión, 5.8 años más sin nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage
chos de estos pacientes no se distingue del de aquellas personas que expe-
renal disease) y 5.6 años sin necesidad de amputaciones de extremidades
rimentan complicaciones microvasculares, lo cual sugiere que existe cierta
inferiores. Si se combinaran todas la complicaciones de la DM, los indivi-
susceptibilidad genética para condiciones particulares.
duos en el grupo de control intensivo de la diabetes vivirían 15.3 años más
sin complicaciones neurológicas o microvasculares secundarias a la enfer-
medad, en comparación con personas tratadas de forma convencional. Esto MECANISMOS DE LAS COMPLICACIONES
se traduce en una expectativa de vida 5.1 años mayor para los pacientes Aunque la hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante de
incluidos en el grupo de control intensivo. Los datos del seguimiento de 30 complicaciones de DM, aún se desconocen los mecanismos mediante los
años obtenidos de dicho grupo mostraron una disminución continua en la cuales provoca tal diversidad de disfunción celular y de órganos. Una nue-
incidencia de retinopatía, nefropatía y enfermedades cardiovasculares. Por va hipótesis sugiere que la hiperglucemia induce cambios epigenéticos
ejemplo, las personas incluidas en el grupo de terapia intensiva tuvieron (cap. 82) que influyen sobre la expresión génica en células afectadas, lo
una reducción de 42 a 57% en eventos cardiovasculares (infarto del miocar- cual podría explicar, por ejemplo, el efecto de legado o la memoria meta-
dio [MI, myocardial infarction] no fatal, apoplejía o muerte por un aconte- bólica antes mencionadas.
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 2424 Cuatro teorías, que no se excluyen mutuamente, sobre la manera en la
cual la hiperglucemia puede provocar complicaciones crónicas de DM in-
cluyen los siguientes mecanismos. 1) El exceso de glucosa intracelular in-
duce la formación de productos finales de glucosilación avanzada, los
cuales se unen a un receptor de la superficie celular (mediante la glucosila-
ción no enzimática de proteínas intracelulares y extracelulares) provocan-
do entrecruzamiento de proteínas, aterosclerosis acelerada, disfunción
glomerular y endotelial, así como alteraciones en la composición de la
matriz extracelular. 2) La hiperglucemia incrementa el metabolismo de
la glucosa a través de la vía del sorbitol relacionada a la enzima reductasa
de aldosas. Sin embargo, las pruebas de esta teoría en humanos utilizando
inhibidores de la reductasa de aldosas no han demostrado efectos benéfi-
cos. 3) La hiperglucemia aumenta la formación de diacilglicerol y en con-
secuencia promueve la activación de proteincinasa C, la cual altera la
transcripción de los genes que codifican la fibronectina, la colágena tipo
IV, las proteínas contráctiles y las proteínas de la matriz extracelular en las
células endoteliales y en las neuronas. 4) La hiperglucemia incrementa el
flujo a través de la vía de las hexosaminas, que genera fructosa-6-fosfato
(un sustrato para la glucosilación ligada a O) y la formación de proteoglu-
canos, alterando la función (mediante glucosilación) de proteínas como la
sintasa de óxido nítrico endotelial o mediante cambios en la expresión gé-
nica del factor de crecimiento transformante β (TGF-β, transforming growth
factor β) o del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1.
Los factores de crecimiento pueden tener una función importante en
algunas complicaciones relacionadas con la diabetes, y su producción in-
crementa a través de la mayoría de estas vías propuestas. La producción de
factor de crecimiento del endotelio vascular tipo A (VEGF-A, vascular
endotelial growth factor A) incrementa de manera local en la retinopatía
proliferativa diabética y disminuye después de procedimientos de fotocoa-
gulación con láser. El TGF-β aumenta en la nefropatía diabética y estimula
la producción de colágena en la membrana basal y de fibronectina en las
células mesangiales. Un posible mecanismo unificador sugiere que la hi-
perglucemia promueve la producción de especies reactivas de oxígeno o
superóxido en las mitocondrias; estos compuestos son capaces de activar
PARTE 16
las cuatro vías que se describieron con anterioridad. Aunque la hiperglu-
cemia actúa como iniciador para las complicaciones de la diabetes, todavía
se desconoce si los mismos procesos patofisiológicos operan en todas las
complicaciones o si algunas vías predominan en ciertos órganos.
COMPLICACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA DIABETES MELLITUS
La DM es la principal causa de ceguera entre los 20 y los 74 años de edad en
Estados Unidos. La gravedad de este problema se refleja en el hecho de que
Endocrinología y metabolismo
individuos con DM tienen 25 veces más probabilidad de desarrollar ceguera
que las personas sin DM. La pérdida grave de la visión es en primera instan-
cia el resultado de la retinopatía diabética progresiva y del edema macular
clínicamente significativo. La retinopatía diabética se clasifica en dos etapas:
no proliferativa y proliferativa. La primera por lo general aparece al final de
la primera década o al inicio del segundo decenio de la enfermedad y se ca-
racteriza por microaneurismas vasculares retinianos, hemorragias en forma
de mancha y exudados algodonosos (fig. 419-2). La retinopatía no prolifera-
tiva leve en ocasiones progresa a una enfermedad más extensa caracterizada
FIGURA 4192. La retinopatía diabética produce hemorragias en forma de
mancha, exudados amarillentos y neovascularización. Este paciente tiene
vasos nuevos proliferando del disco óptico y que requieren fotocoagulación
panretiniana con láser urgente.
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por cambios en el calibre de las venas, anomalías microvasculares intrarreti-
nianas y abundantes microaneurismas y hemorragias. Los mecanismos pato-
fisiológicos de la retinopatía no proliferativa incluyen pérdida de los pericitos
retinianos, aumento de la permeabilidad vascular, alteraciones del flujo san-
guíneo y microvasculatura anormal, de los cuales todos pueden provocar is-
quemia de la retina. Un concepto reciente explica que la patología involucra
procesos inflamatorios en la unidad neurovascular de la retina (formada por
neuronas, glía, astrocitos, células de Müller y vasculatura especializada).
La neovascularización en respuesta a la hipoxia retiniana es la base de
la retinopatía diabética proliferativa (fig. 419-2). Estos vasos de reciente
formación aparecen cerca del nervio óptico y/o de la mácula y tienden a
romperse con facilidad, induciendo hemorragia vítrea, fibrosis y por últi-
mo desprendimiento de la retina. No todos los individuos con retinopatía
no proliferativa desarrollan la variedad proliferativa. Sin embargo, entre
más grave sea la primera, mayor será la probabilidad de evolucionar a re-
tinopatía proliferativa en un lapso de cinco años. Esto permite detectar y
tratar de manera oportuna la retinopatía diabética. Puede presentarse ede-
ma macular clínicamente significativo en casos de retinopatía proliferativa
o no proliferativa. La angiografía con fluoresceína y la tomografía de cohe-
rencia óptica son procedimientos útiles para detectar edema macular, el
cual se asocia con una probabilidad de 25% de experimentar pérdida mo-
derada de la visión en un periodo de tres años. La duración de la DM y el
grado de control de la glucemia son los mejores predictores del desarrollo
de retinopatía; la hipertensión y la nefropatía también son factores de ries-
go. Muchos individuos que han padecido DM durante más de 20 años
sufren de retinopatía no proliferativa. Aunque hay susceptibilidad genéti-
ca para desarrollar esta condición, dicho factor tiene menos influencia que
la duración de la DM o el grado de control de la glucemia.
TRATAMIENTO RETINOPATÍA DIABÉTICA
La terapia más efectiva para la retinopatía diabética es la prevención. El
control intensivo de la glucemia y de la presión arterial retrasará el de-
sarrollo o lentificará la progresión de la retinopatía en individuos con
diabetes tipo 1 o 2. De forma paradójica, durante los primeros seis a 12
meses después de mejorar el control de la glucemia, la retinopatía dia-
bética establecida puede empeorar de forma transitoria. Por fortuna
esta progresión es temporal y, a largo plazo, el mejor control de la glu-
cemia está asociado con una menor incidencia de retinopatía diabética.
Los individuos con retinopatía diagnosticada pueden ser candidatos
para la fotocoagulación profiláctica con láser cuando inicia la terapia
intensiva. Una vez que hay retinopatía avanzada, el control mejorado de
la glucemia confiere menor beneficio, aunque un cuidado oftalmológi-
co adecuado puede prevenir la mayoría de los casos de ceguera.
Para todos los individuos con DM, las examinaciones regulares y
extensas son esenciales (cuadro 418-1). Es posible tratar de manera
exitosa la mayoría de los casos de retinopatía diabética, si se detectan
de manera oportuna. Los exámenes sistemáticos de los ojos (sin dilata-
ción) realizados por médicos de atención primaria o por especialistas
en diabetes, son inadecuados para detectar trastornos oculares secun-
darios a dicha enfermedad, los cuales requieren de la atención de un
oftalmólogo capacitado. La fotocoagulación con láser es muy eficaz
para preservar la visión. El tratamiento de la retinopatía proliferativa
por lo común consiste en fotocoagulación panretiniana con láser,
mientras que el edema macular se trata con fotocoagulación focal con
láser y terapia con anticuerpos contra el factor de crecimiento del en-
dotelio vascular (mediante inyección ocular). El tratamiento con ácido
acetilsalicílico (650 mg/día) no parece tener efecto sobre la evolución
natural de la retinopatía diabética.
COMPLICACIONES RENALES DE LA DIABETES MELLITUS
La nefropatía diabética es la principal causa de nefropatía crónica (CKD,
chronic kidney disease), ESRD y CKD que requiere de trasplante renal. Ade-
más, el pronóstico de los pacientes diabéticos que requieren diálisis es poco
prometedor, con una sobrevida comparable a la de muchas formas de cán-
cer. La albuminuria en individuos con DM se asocia con un mayor riesgo
de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Los individuos con nefropa-
tía diabética por lo general padecen retinopatía diabética.
Como en otras complicaciones microvasculares, la patogénesis de la
nefropatía diabética está relacionada con la hiperglucemia. Los mecanis-
mos mediante los cuales la hiperglucemia crónica provoca nefropatía dia-
bética, aunque no están definidos por completo, involucran efectos de los
factores solubles (factores de crecimiento, angiotensina II, endotelinas,
productos finales de glucosilación avanzada [AGE, advanced glycation end 2425
Anualmente
products]), alteraciones hemodinámicas en la microcirculación renal (hi-
perfiltración o hiperperfusión glomerular y aumento de la presión capilar –
glomerular) y cambios estructurales en los glomérulos (exceso de matriz Examen para microalbuminuria
extracelular, engrosamiento de la membrana basal, expansión mesangial y (muestra de una sola micción)
fibrosis). Algunos de estos efectos pueden ser mediados por los receptores +
de angiotensina II. Fumar acelera el deterioro del funcionamiento renal.
Puesto que sólo de 20 a 40% de los pacientes con diabetes desarrolla nefro- Excluir condiciones que
patía diabética, aún no se han identificado factores ambientales o genéti- incrementen de manera
cos adicionales que incrementen la susceptibilidad. Los factores de riesgo transitoria la excreción
de albúmina
conocidos incluyen la raza y antecedentes heredofamiliares de nefropatía
diabética. La nefropatía diabética y la ESRD secundaria a DM se desarro-
Repetir el examen para
llan con mayor frecuencia en personas de raza negra, en gente nativa de microalbuminuria en
Norteamérica y en individuos hispanos. un periodo de 3-6 meses
La evolución natural de la nefropatía diabética se caracteriza por una se-
cuencia bastante predecible de eventos que se definió al inicio en individuos
con DM tipo 1 pero que parece ser similar en las personas con DM tipo 2 Dos o tres exámenes
No Sí
(fig. 419-3). La hiperperfusión glomerular y la hipertrofia renal ocurren en para microalbuminuria Iniciar el
los primeros años posteriores a la aparición de la DM y se asocian con un positivos tratamiento
incremento de la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration
rate). Durante los primeros cinco años de evolución de la DM, la membrana
basal glomerular se engrosa, ocurre hipertrofia glomerular y el volumen me- FIGURA 4194. La monitorización en busca de microalbuminuria se debe
realizar en pacientes con diabetes tipo 1 de más de cinco años de evolución, en
sangial se expande conforme la GFR regresa a la normalidad. Después de pacientes con diabetes tipo 2 y durante el embarazo. Condiciones no relaciona-
cinco a 10 años de padecer DM tipo 1, muchos individuos comienzan a ex- das con la diabetes capaces de incrementar la microalbuminuria incluyen infec-
cretar pequeñas cantidades de albúmina en la orina. La American Diabetes ciones de las vías urinarias, hematuria, insuficiencia cardiaca, enfermedades febri-
Association (ADA) sugirió en fecha reciente que los términos usados con les, hiperglucemia e hipertensión graves y ejercicio vigoroso. (Adaptado de RA
anterioridad para referirse al exceso de proteínas urinarias (microalbuminu- DeFranzo, en Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3a ed. American
ria definida como una concentración de 30 a 299 mg/día en orina recolecta- Diabetes Association, Alexandria VA, 1998.)
da en 24 horas o de 30 a 299 μg/mg de creatinina en una muestra de una sola
micción o macroalbuminuria definida como >300 mg/24 h) sean remplaza-
dos por las frases “albuminuria persistente (30-299 mg/24 h)” y “albuminu- mendable cuantificar de manera anual la creatinina en suero para calcular
ria persistente (≥300 mg/24 h)” para reflejar de manera más adecuada la la GFR. Se recomienda una evaluación anual de microalbuminuria (co-
naturaleza continua de la excreción de albúmina en la orina como factor de ciente albúmina/creatinina en una micción) en individuos con DM tipo 1

riesgo para desarrollar nefropatía y enfermedad cardiovascular (CVD, car-
diovascular disease). En este capítulo se utilizan los términos microalbuminu-
ria y macroalbuminuria. Aunque la aparición de albuminuria en individuos
con DM tipo 1 es un factor de riesgo importante para la progresión a macro-
albuminuria, sólo cerca de 50% de los individuos progresa a macroalbumi-
nuria en los 10 años siguientes. En algunos individuos con diabetes tipo 1 y
microalbuminuria de corta duración, la microalbuminuria remite. Esta con-
dición también es un factor de riesgo para CVD. Una vez que la macroalbu-
minuria se establece, ocurre una declinación constante de la GFR y alrededor
CAPÍTULO 419
o 2 (fig. 419-4). La cuantificación de proteínas urinarias en un análisis
sistemático no detecta concentraciones bajas de excreción de albúmina. La
monitorización en búsqueda de albuminuria debe comenzar cinco años
después del inicio de la enfermedad en casos de DM tipo 1 y en el momen-
to del diagnóstico en pacientes con DM tipo 2.
La acidosis tubular renal tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninémi-
co) puede ocurrir en DM tipo 1 o 2. Estos individuos son propensos a
desarrollar hiperpotasemia y edema, condiciones que pueden exacerbarse
por medicamentos (en particular inhibidores de la enzima convertidora

Diabetes mellitus: complicaciones

de 50% de los individuos desarrolla ESRD en siete a 10 años. Una vez que se
presenta macroalbuminuria, la presión arterial aumenta de forma moderada
y los cambios patológicos son potencialmente irreversibles.
La nefropatía que se desarrolla en la DM tipo 2 difiere de la nefropatía
de la DM tipo 1 en los siguientes aspectos: 1) puede presentarse microal-
buminuria o macroalbuminuria cuando se diagnostica la DM tipo 2, lo
cual refleja el periodo asintomático tan largo; 2) la microalbuminuria y la
macroalbuminuria se acompañan con mayor frecuencia de hipertensión en
la DM tipo 2, y 3) la microalbuminuria puede ser menos predictiva de nefro-
patía diabética y de la probabilidad de progresión a macroalbuminuria en
DM tipo 2, en gran parte debido al incremento de la mortalidad por causas
cardiovasculares en esta población. Por último, cabe destacar que la albumi-
nuria en la DM tipo 2 en ocasiones es secundaria a factores no relacionados
con la enfermedad, como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva
(CHF, congestive heart failure), enfermedades prostáticas o infecciones.
Como parte del cuidado integral de la diabetes (cap. 418), es necesario
detectar la albuminuria en una etapa temprana cuando pueden instaurarse
terapias eficaces. Puesto que algunos individuos con DM tipo 1 o 2 expe-
rimentan una disminución de la GFR en ausencia de albuminuria, es reco-
de la angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina
[ARB, angiotensin receptor blockers] y espironolactona). Los pacientes con
DM tienen predisposición a nefrotoxicidad inducida por medios de con-
traste radiactivos; los factores de riesgo son nefropatía preexistente y de-
pleción de volumen. Los individuos con DM sometidos a procedimientos
radiográficos con medios de contraste radiactivos tienen que estar bien
hidratados antes y después de la exposición al marcador y hay que moni-
torizar la creatinina sérica durante 24 a 48 horas después del procedimien-
to. Debe interrumpirse el tratamiento con metformina si así se indica.
TRATAMIENTO NEFROPATÍA DIABÉTICA
La terapia óptima para la nefropatía diabética es la prevención, me-
diante el control de la glucemia (en el cap. 418 se exponen los obje-
tivos y el abordaje para controlar la glucemia). Intervenciones
eficaces que demuestran la progresión de la albuminuria incluyen 1)
mejoría del control de la glucemia, 2) manejo estricto de la presión ar-
terial y 3) administración de inhibidores de la ECA o de ARB. También
es necesario tratar las dislipidemias.

Años desde el inicio

de la diabetes 0 3 5 10 15 20 25

Microalbuminuria Microalbuminuria
(30-299 mg/24 h) (>300 mg/24 h)

GFR, mL/min 120 150 150 120 60 <10

Creatinina sérica, mg/100 mL 1.0 0.8 0.8 1.0 >2.0 >5

FIGURA 4193. Evolución del desarrollo de nefropatía diabética. Se muestra la relación entre el tiempo de inicio de la diabetes, la tasa de filtración glomerular (GFR)
y la creatinina sérica. (Adaptado de RA DeFranzo, en Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3a ed. American Diabetes Association, Alexandria VA, 1998.)
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 2426 Un control eficiente de la glucemia reduce la tasa a la cual aparece y
progresa la microalbuminuria en pacientes con DM tipo 1 o 2. Sin embar-
go se desconoce si el manejo eficaz de la glucemia lentifica la progresión
de la nefropatía una vez que se presenta la albuminuria. Durante la fase
tardía de la declinación renal, los requerimientos de insulina pueden
disminuir dado que el riñón es un sitio de degradación de insulina.
Conforme disminuye la GFR con la nefropatía progresiva, hay que reva-
lorar el uso y la dosis de agentes hipoglucemiantes (cuadro 418-5).
Algunos medicamentos hipoglucemiantes (las sulfonilureas y la metfor-
mina) están contraindicados en casos de insuficiencia renal avanzada.
Muchos individuos con DM tipo 1 o 2 desarrollan hipertensión.
Numerosos estudios en ambos tipos de DM han demostrado la efecti-
vidad de un control estricto de la presión arterial para reducir la excre-
ción de albúmina y prolongar el inicio del deterioro de la función renal.
La presión arterial debe mantenerse en menos de 140/90 mmHg en
pacientes diabéticos.
Es necesario utilizar inhibidores de la ECA o ARB para reducir la albu-
minuria y la declinación concomitante de la GFR en pacientes con DM
tipo 1 o 2 (véase el apartado de “Hipertensión”, más adelante). Aunque
faltan comparaciones directas entre los inhibidores de la ECA y los ARB,
la mayoría de los expertos cree que las dos clases de medicamentos
actúan de manera equivalente en pacientes con diabetes. Los ARB se
utilizan como alternativa en pacientes que desarrollan angioedema o
tos asociados a los inhibidores de la ECA. Después de dos a tres meses
de terapia en pacientes con microalbuminuria, la dosis del medica-
mento se incrementa hasta lograr la dosis máxima tolerable. Estudios
recientes no reportan beneficios de dicha intervención antes de la
aparición de la microalbuminuria. La combinación de un inhibidor de
la ECA y un ARB es poco recomendable e incluso parece ser perjudicial.
Si no es posible utilizar alguno de los medicamentos antes menciona-
dos, o la presión arterial no se controla, entonces se deben utilizar
diuréticos, antagonistas de los conductos de calcio (no dihidropiridi-
nas) o bloqueadores β. Estos efectos favorecedores son mediados por
la reducción de la presión intraglomerular y la inhibición de las vías
PARTE 16
esclerosantes inducidas por la angiotensina, en parte a través de la in-
hibición de las vías mediadas por el TGF-β.
La ADA no sugiere restringir la ingestión de proteínas en individuos
diabéticos con albuminuria dado que no se ha podido demostrar un
beneficio con dicha medida terapéutica.
Debe considerarse referir al paciente con un nefrólogo cuando apare-
ce la albuminuria y cuando la GFR sea menor a 60 mL/min por 1.743 m2.
En comparación con individuos no diabéticos, la hemodiálisis en pacien-
Endocrinología y metabolismo
tes con DM se asocia con complicaciones más frecuentes, como hipoten-
sión (debida a neuropatía autónoma o pérdida de taquicardia refleja),
difícil acceso vascular y progresión acelerada de la retinopatía. Las causas
principales de muerte en individuos diabéticos con nefropatía son com-
plicaciones de aterosclerosis, por lo que la hiperlipidemia debe tratarse
de manera agresiva. La terapia preferida es el trasplante renal de un pa-
riente vivo, sin embargo se requiere de inmunosupresión crónica. Un
trasplante combinado de páncreas y riñón puede restablecer niveles
normales de glucemia y restringir la necesidad de diálisis.
NEUROPATÍA Y DIABETES MELLITUS
La neuropatía diabética ocurre en cerca de la mitad de los individuos con
DM tipo 1 o 2 de larga evolución. En ocasiones se manifiesta como poli-
neuropatía, mononeuropatía y/o neuropatía autónoma. Como en otras
complicaciones de DM, el desarrollo de neuropatía se correlaciona con la
duración de la diabetes y el control de la glucemia. El índice de masa cor-
poral (BMI, body mass index) (cuyo incremento es directamente propor-
cional al riesgo de experimentar neuropatía) y el tabaquismo son factores
de riesgo adicionales. La presencia de CVD, hipertrigliceridemia e hiper-
tensión también se asocia con neuropatía diabética periférica. Se pierden
las fibras nerviosas tanto mielinizadas como no mielinizadas. Puesto que
las características clínicas de la neuropatía diabética son similares a las de
otras neuropatías, el diagnóstico se debe realizar sólo después de excluir
otras etiologías probables (cap. 459).
Polineuropatía/mononeuropatía La forma más común de neuropatía dia-
bética es la polineuropatía distal simétrica. Se presenta con mayor fre-
cuencia con pérdida sensorial distal y dolor, pero hasta 50% de los
pacientes no presenta síntomas de neuropatía. También puede haber hipe-
restesia, parestesia y disestesia. Es probable que ocurra cualquier combi-
nación de estos síntomas conforme la neuropatía progresa. Entre los
síntomas se incluyen adormecimiento, hormigueo, hipersensibilidad o
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sensación quemante que comienzan en los pies y se dispersan de manera
proximal. Algunos de estos individuos experimentan dolor neuropático
que en ocasiones es precedido por la mejoría del control de su glucemia. El
dolor por lo general involucra las extremidades inferiores, se presenta de
forma típica durante el reposo y empeora en la noche. Se han descrito
tanto la forma aguda de neuropatía diabética dolorosa (con una duración
menor a 12 meses) como la crónica. La primera en ocasiones está relacio-
nada con el tratamiento y ocurre cuando se perfecciona el control de la
glucemia. Conforme progresa la neuropatía diabética, el dolor remite y
eventualmente desaparece; sin embargo, persiste un déficit sensorial en las
extremidades inferiores. La exploración física revela pérdida de la sensibi-
lidad y de los reflejos tendinosos profundos de los tobillos y sensación
anormal de la posición.
La polirradiculopatía diabética es un síndrome caracterizado por dolor
grave e incapacitante en la distribución de una o más raíces nerviosas,
acompañado en ocasiones de debilidad motora. La radiculopatía troncal o
intercostal genera dolor en el tórax y el abdomen. La implicación del plexo
lumbar o del nervio femoral puede provocar dolor intenso en los muslos o
la cadera y en ocasiones está asociada con debilidad de los músculos flexo-
res o extensores de la cadera (amiotrofia diabética). Afortunadamente, las
polirradiculopatías diabéticas por lo general se limitan a sí mismas y remi-
ten en un lapso de seis a 12 meses.
La mononeuropatía (disfunción de nervios periféricos o craneales ais-
lados) es menos común que la polineuropatía en la DM y se presenta con
dolor y debilidad motora en la distribución de un solo nervio. Las mono-
neuropatías pueden ocurrir en sitios de atrapamiento, como el túnel carpia-
no, o ser no compresivas. Se sugiere que las mononeuropatías no compresivas
tienen una etiología vascular; no obstante, se desconoce la patogénesis. Es
muy común la implicación del tercer nervio craneal precedida por diplopía.
La exploración física revela ptosis y oftalmoplejía con contracción normal
de la pupila en respuesta a estímulos luminosos. En ocasiones se afectan
otros nervios craneales, como el IV, el VI o el VII (parálisis de Bell). Es pro-
bable que ocurran mononeuropatías periféricas o la implicación simultánea
de más de un nervio (mononeuropatía múltiple).
Neuropatía autónoma Algunos individuos con DM tipo 1 o 2 de larga
evolución presentan síntomas de disfunción autónoma que involucra los
sistemas colinérgico, noradrenérgico y peptidérgico (implicando péptidos
como el polipéptido pancreático, la sustancia P, etc.). La neuropatía autó-
noma relacionada con DM puede involucrar a varios sistemas, incluyendo
al cardiovascular, al gastrointestinal, al genitourinario, al sudomotor y al
metabólico. Las neuropatías autónomas que afectan al sistema cardiovas-
cular inducen taquicardia en reposo e hipotensión ortostática. Algunos
informes de muerte súbita también se han atribuido a neuropatía autóno-
ma. La gastroparesia y las anomalías del vaciado vesical a menudo son
causadas por la neuropatía autónoma que se observa en la DM (como se
explica más adelante). La hiperhidrosis de las extremidades superiores y la
anhidrosis de las piernas son resultado de la disfunción del sistema ner-
vioso simpático. La anhidrosis de los pies genera sequedad de la piel con
formación de fisuras, que incrementan el riesgo de desarrollar úlceras en
los pies. La neuropatía autónoma es capaz de reducir la liberación contra-
rreguladora de hormonas (en particular de las catecolaminas), lo cual pro-
voca incapacidad para percibir la hipoglucemia de manera adecuada
(desconocimiento de hipoglucemia; cap. 420), expone al paciente a un
mayor riesgo de experimentar hipoglucemia grave y complica los esfuer-
zos para mejorar el control de la glucemia.
TRATAMIENTO NEUROPATÍA DIABÉTICA
El tratamiento de la neuropatía diabética es poco satisfactorio. Es im-
portante optimizar el control de la glucemia de manera agresiva para
favorecer la velocidad de la conducción nerviosa; sin embargo, los sín-
tomas no siempre mejoran. Los esfuerzos por controlar la glucemia en
casos de diabetes de larga evolución pueden confundirse con neuropa-
tía autónoma y desconocimiento de hipoglucemia. Es necesario tratar
los factores de riesgo de neuropatía, como hipertensión e hipertriglice-
ridemia. Las bases principales de la terapia consisten en evitar las neu-
rotoxinas (alcohol) y el tabaquismo, promover la suplementación de
vitaminas para impedir posibles deficiencias (B12 y folato; cap. 96e) y el
tratamiento sintomático. La pérdida de sensibilidad en algún pie incre-
menta el riesgo de desarrollar ulceraciones y sus secuelas; en conse-
cuencia, la prevención de dichos problemas es de vital importancia. Los
pacientes con signos o síntomas de neuropatía tienen que revisar diario
sus pies y tomar precauciones (como usar calzado adecuado) para im-
pedir la formación de callos y ulceraciones. Si hay deformidades de los
pies, es necesario involucrar a un podólogo.
La neuropatía diabética crónica y dolorosa es difícil de tratar, sin
embargo puede responder a duloxetina, amitriptilina, gabapentina,
valproato, pregabalina u opioides. Dos agentes, la duloxetina y la pre-
gabalina, están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA)
de Estados Unidos para tratar dolor asociado con neuropatía diabética,
pero no hay tratamientos satisfactorios. No hay comparaciones direc-
tas entre diferentes fármacos, y es razonable cambiar los medicamen-
tos si no hay respuesta o si se presentan efectos colaterales. Es
probable requerir la asistencia de un centro de manejo del dolor. Dado
que el dolor de la neuropatía diabética aguda puede remitir con el
paso del tiempo, es posible descontinuar la medicación conforme ocu-
rre el daño neuronal progresivo de la DM.
El tratamiento de la hipotensión ortostática secundaria a neuropatía
autónoma también representa un reto. Una variedad de agentes tienen
un éxito limitado (fludrocortisona, midodrina, clonidina, octreótido y yo-
himbina), no obstante todos tienen efectos colaterales significativos. Las
maniobras no farmacológicas (ingestión adecuada de sodio, prevención
de la deshidratación, restricción de antidiuréticos y uso de medias de
soporte para las extremidades inferiores) pueden ofrecer cierto beneficio.
DISFUNCIÓN GASTROINTESTINAL/GENITOURINARIA
La DM, tipos 1 y 2, de larga evolución es capaz de afectar la motilidad y el
funcionamiento de los sistemas gastrointestinal (GI) y genitourinario. Los
síntomas gastrointestinales más prominentes son vaciado gástrico lento
(gastroparesia) y alteraciones de la motilidad de los intestinos grueso y
delgado (constipación o diarrea). La gastroparesia se presenta en ocasio-
nes con síntomas de anorexia, náusea, vómito, saciedad temprana y dis-
tención abdominal. Por lo general hay complicaciones microvasculares
(retinopatía y neuropatía). Es posible documentar el vaciado gástrico len-
to con una gammagrafía posterior a la ingestión de alimentos marcados
con radiactividad, pero puede no correlacionarse con los síntomas del pa-
ciente. Se han desarrollado “pruebas de aliento” incruentas posteriores a la
ingestión de alimentos marcados con radiactividad, sin embargo aún no se
validan. Aunque la disfunción parasimpática secundaria a hiperglucemia
crónica es importante en el desarrollo de gastroparesia, la hiperglucemia
por sí misma también dificulta el vaciado gástrico. La diarrea nocturna,
alternada con constipación, es característica de la neuropatía GI autónoma
secundaria a diabetes. Es importante evaluar estos síntomas en pacientes
con DM tipo 1 para descartar esprue celiaco, dada su creciente frecuencia.
Es posible que se presente disfunción esofágica en casos de DM de larga
evolución, pero por lo general es asintomática.
La neuropatía diabética autónoma es capaz de inducir disfunción geni-
tourinaria, incluyendo cistopatía y disfunción sexual femenina (disminu-
ción del deseo sexual, dispareunia y lubricación vaginal escasa). Los síntomas
de cistopatía diabética comienzan con incapacidad para sentir una vejiga
llena y para vaciarla por completo. Conforme la contractilidad de la vejiga se
deteriora, aumenta la capacidad de ésta y la acumulación de residuos, provo-
cando síntomas como tenesmo vesical, disminución de la frecuencia de va-
ciado, incontinencia e infecciones recurrentes de las vías urinarias. La
evaluación diagnóstica incluye cistometría y estudios urodinámicos.
En pacientes con DM son muy comunes la disfunción eréctil y la eyacu-
lación retrógrada y pueden ser de los signos más tempranos de neuropatía
diabética (cap. 67). La disfunción eréctil, cuya frecuencia incrementa con
la edad y la duración de la diabetes, a veces ocurre en ausencia de otros
signos de neuropatía diabética autónoma.
TRATAMIENTO DISFUNCIÓN GASTROINTESTINAL/
GENITOURINARIA
Las terapias actuales para estas complicaciones de DM son inadecuadas.
La mejoría del control de la glucemia es uno de los objetivos principales,
puesto que algunos aspectos logran mejorar (como la neuropatía y la
función gástrica). Comidas más pequeñas y frecuentes que sean de
fácil digestión (liquidas) y con bajo contenido de grasas y fibra pueden
minimizar los síntomas de la gastroparesia. Se utiliza metoclopramida;
sin embargo, su administración ahora se restringe en Estados Unidos y
Europa y no se recomienda su uso a largo plazo. Hay dispositivos eléc-
tricos de estimulación gástrica disponibles, pero no están aprobados.
La diarrea diabética en ausencia de crecimiento bacteriano excesivo se
trata de manera sintomática (cap. 349).
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La terapia para la cistopatía diabética consiste en vaciado programa- 2427
do o cateterización por parte del paciente. Los fármacos que inhiben la
fosfodiesterasa tipo 5 son efectivos para la disfunción eréctil, pero su
efecto en individuos con DM es un poco menor que en la población no
diabética (cap. 67). La disfunción sexual femenina mejora con el uso
de lubricantes vaginales, el tratamiento de vulvovaginitis y la terapia de
restitución de estrógenos sistémica o local.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD CARDIOVASCULARES
La incidencia de CVD aumenta en individuos con DM, sea de tipo 1 o 2.
El Framingham Heart Study reveló un marcado incremento en PAD, coro-
nariopatías, MI y CHF (el riesgo subió de una a cinco veces) en personas
con DM. Además, el pronóstico para individuos con DM y enfermedad
coronaria o MI concomitantes resultó ser menos favorable que para perso-
nas no diabéticas. Es más probable que la CHD involucre múltiples vasos
en individuos con la enfermedad. Además de CHD, la incidencia de enfer-
medades vasculares cerebrales aumenta en individuos con DM (tres veces
más en casos de apoplejía). En consecuencia, después de controlar todos
los factores de riesgo cardiovascular conocidos, la DM tipo 2 incrementa
la tasa de muerte por causas cardiovasculares dos veces en varones y cua-
tro veces en mujeres.
La American Heart Association catalogó a la DM como un “equivalente
de riesgo de CHD”. Los pacientes con DM tipo 2 sin un MI previo tienen un
riesgo para experimentar eventos relacionados con las arterias coronarias
similar al de los individuos no diabéticos que han padecido un MI previo.
Sin embargo, la evaluación del riesgo cardiovascular en casos de DM tipo 2
debe tener un abordaje flexible. El riesgo de CVD es menor en un individuo
joven con DM tipo 2 de evolución breve que en una persona mayor con
diabetes tipo 2 de larga duración. Debido a la extremadamente elevada pre-
valencia de CVD subyacentes en personas con diabetes (en particular de
tipo 2), es necesario buscar evidencias de enfermedad vascular ateroscleró-
tica (p.ej., mediante la prueba de estrés cardiaco) en individuos con diabe-
CAPÍTULO 419
tes y síntomas sugestivos de isquemia cardiaca o enfermedad arterial
periférica o de la carótida. No se recomienda monitorizar CHD en indivi-
duos asintomáticos con diabetes, incluso con una escala de factores de ries-
go, debido a que estudios recientes no han demostrado beneficios clínicos.
La ausencia de dolor torácico (“isquemia silenciosa”) es común en pacien-
tes con diabetes y es necesaria una evaluación cardiaca exhaustiva antes de
realizar procedimientos quirúrgicos mayores.
El incremento en las tasas de morbilidad y mortalidad cardiovasculares
en personas con diabetes parece relacionarse con la sinergia entre la hiper-
Diabetes mellitus: complicaciones
glucemia y otros factores de riesgo cardiovascular. Los factores de riesgo
de enfermedades macrovasculares en individuos diabéticos incluyen disli-
pidemia, hipertensión, obesidad, sedentarismo y tabaquismo. Factores de
riesgo adicionales más prevalentes en personas con diabetes incluyen mi-
croalbuminuria, macroalbuminuria, elevación de la creatinina sérica, fun-
ción plaquetaria anormal y disfunción endotelial. Datos obtenidos de
individuos no diabéticos que demuestran que concentraciones mayores de
insulina en el suero (indicativos de resistencia a la insulina) relacionadas
con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares sugie-
ren el potencial aterogénico de la insulina. No obstante, en este estudio el
tratamiento con insulina y con sulfonilureas no incrementó el riesgo de
CVD en pacientes con DM tipo 2.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
En general, el tratamiento de la coronariopatía es igual para los pacien-
tes diabéticos (cap. 293). Los procesos de revascularización para tratar
CHD, incluyendo la intervención coronaria percutánea (PCI, percuta-
neous coronary interventions) y la revascularización coronaria (CABG, co-
ronary artery bypass grafting), pueden ser menos eficaces en las personas
diabéticas. Las tasas de éxito iniciales de PCI en individuos diabéticos son
similares a las de la población que no padece dicha patología. Por otra
parte, los pacientes con DM tienen tasas mayores de reestenosis e índi-
ces menores de permeabilidad a largo plazo y de sobrevida en estudios
anteriores.
Es necesario individualizar en todos los individuos con DM la modi-
ficación agresiva del riesgo cardiovascular y el control de la glucemia,
como se discute en el capítulo 418. En pacientes con CHD diagnostica-
da y DM tipo 2, hay que considerar el uso de un inhibidor de la ECA (o
de un ARB), una estatina y ácido acetilsalicílico (ASA, acetylsalicylic
acid). La controversia pasada sobre el uso de bloqueadores β en indivi-
duos con diabetes no debe impedir la administración de estos agentes
 2428 debido a que su beneficio después de un MI en pacientes con DM es
claro. En sujetos con CHF hay que evitar el uso de tiazolidinedionas
(cap. 418). Sin embargo, es posible administrar metformina a pacien-
tes con CHF estable si la función renal es adecuada.
La terapia antiplaquetaria reduce la incidencia de eventos cardio-
vasculares en individuos con DM que padecen CHD y su aplicación es
recomendable. Las sugerencias actuales de la ADA incluyen el uso de
ASA para la prevención primaria de eventos coronarios en individuos
diabéticos con una probabilidad mayor a 10% en un lapso de 10 años
(con al menos un factor de riesgo como hipertensión, tabaquismo,
antecedentes heredofamiliares, albuminuria o dislipidemia en varones
mayores de 50 años o en mujeres de más de 60 años de edad). El ASA
no se recomienda para la prevención primaria en personas con un
riesgo cardiovascular menor a 10% en un periodo de 10 años. La dosis
de ácido acetilsalicílico es igual para individuos no diabéticos que para
personas sin la enfermedad.
Factores de riesgo cardiovascular  DISLIPIDEMIA Los individuos con DM
pueden padecer diversas formas de dislipidemia (cap. 421). Debido al
riesgo cardiovascular adicional que confieren la hiperglucemia y la hiper-
lipidemia, es importante evaluar de manera agresiva las anomalías del me-
tabolismo de las grasas y tratar a éstas como parte del cuidado integral de la
diabetes (cap. 418). El patrón más común de dislipidemia incluye hipertri-
gliceridemia y bajas concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de
alta densidad (HDL, high-density lipoproteins). La DM por sí misma no au-
menta la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density
lipoproteins). No obstante, las partículas densas y pequeñas de LDL que se
encuentran en sujetos con DM tipo 2 son más aterogénicas debido a que se
glucosilan con mayor facilidad y son susceptibles a la oxidación.
Casi todos los estudios sobre el tratamiento de la dislipidemia se han
realizado en individuos con DM tipo 2, dado que en este grupo de pacien-
tes la frecuencia de dislipidemia es mayor. Los ensayos que incluyen inter-
venciones han demostrado que los efectos benéficos de la reducción de
PARTE 16
para disminuir las concentraciones de LDL. Es posible instaurar una tera-
pia combinada con un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y un fibra-
to o algún otro agente hipolipemiante (ezetimiba o ácido nicotínico); sin
embargo, se incrementa la posibilidad de experimentar efectos colaterales,
como miositis, y no se han demostrado los beneficios de dicha medida
terapéutica. El ácido nicotínico aumenta de manera eficaz la concentra-
ción de HDL y puede utilizarse en pacientes con diabetes, pero es capaz de
declinar el control glucémico e incrementar la resistencia a la insulina y no
se ha demostrado que proporcione más beneficios que la monoterapia con
estatinas. Se recomienda evitar las resinas de unión a los ácidos biliares si
hay hipertrigliceridemia. En ensayos clínicos a gran escala, el uso de esta-
tina está asociado con un incremento leve del riesgo de desarrollar DM
tipo 2. El mayor riesgo lo tienen individuos con otros factores de riesgo
para DM tipo 2 (cap. 417). No obstante, los beneficios cardiovasculares de
las estatinas superan el riesgo un poco mayor de desarrollar diabetes.
HIPERTENSIÓN La hipertensión es capaz de acelerar otras complicaciones
de DM, en especial CVD, nefropatía y retinopatía. Para lograr mantener la
presión arterial por debajo de 140/80 mmHg, la terapia se debe enfocar en
primera instancia en modificar el estilo de vida, incluyendo pérdida de
peso, ejercicio, manejo del estrés y restricción de la ingesta de sodio. La
presión arterial ideal es diferente para cada individuo. En algunas personas
jóvenes el objetivo es mantener la presión por debajo de 130/80 mmHg.
Teniendo en cuenta que por lo general se requiere más de un agente para
lograr el propósito, la ADA recomienda que todos los pacientes con diabetes
e hipertensión se traten con un inhibidor de la ECA o un ARB. Después hay
que incorporar al régimen fármacos que disminuyan el riesgo de eventos
cardiovasculares (bloqueadores β, diuréticos tiazídicos y antagonistas de
los conductos de calcio). Los inhibidores de la ECA y los ARB tienen quizá
efectos equivalentes en la mayoría de los pacientes con diabetes y nefropa-
tía. Es necesario monitorizar el potasio sérico y la función renal.
Por la elevada prevalencia de aterosclerosis en personas con DM tipo 2,
es importante considerar la posibilidad de hipertensión renovascular
cuando la presión arterial no se controla de inmediato.

LDL con estatinas son similares en poblaciones de diabéticos y de indivi- COMPLICACIONES DE LAS EXTREMIDADES INFERIORES
duos sin dicha enfermedad. Estudios prospectivos a gran escala de interven-
La DM es la causa principal de amputaciones de extremidades inferiores en
ciones primaria y secundaria para CHD han incluido a algunos individuos
Estados Unidos. Las úlceras y las infecciones de los pies también son causas
con DM tipo 2 y análisis de subgrupos encontraron de manera consistente
importantes de morbilidad en personas afectas por dicha enfermedad. Las
que la disminución de LDL reduce los eventos cardiovasculares y la mor-
razones del incremento de la incidencia de estos trastornos en individuos
bilidad en individuos con DM. Ningún ensayo prospectivo se ha enfocado
con DM involucran la interacción de numerosos factores patogénicos: neu-
en responder cuestiones similares en personas con DM tipo 1. Puesto que
ropatía, biomecánica anormal de los pies, PAD y cicatrización deficiente.
la frecuencia de CVD es baja en niños y en adultos jóvenes con diabetes, la
La neuropatía sensorial periférica interfiere con los mecanismos protecto-
Endocrinología y metabolismo

evaluación del riesgo cardiovascular debe incorporarse a los lineamientos

res normales y permite que el paciente continúe sufriendo traumatismos
que se explican más adelante.
mayores o lesiones menores constantes en los pies, a menudo sin saberlo.
Con base en las normas proporcionadas por la ADA, las prioridades en
La cinestesia alterada provoca carga desigual del peso corporal durante la
el tratamiento de la dislipidemia son las siguientes: 1) disminuir las con-
marcha y la formación subsiguiente de callos y ulceraciones. La neuropatía
centraciones de colesterol LDL, 2) elevar la concentración de colesterol
sensorial y motora induce movimientos mecánicos musculares anormales
HDL y 3) reducir los triglicéridos. Una estrategia terapéutica depende del
y cambios estructurales en los pies (dedo en martillo, dedos en garra, cabe-
patrón de anomalías en las lipoproteínas. La terapia inicial para todas las
zas metatarsianas prominentes y articulación de Charcot). La neuropatía
formas de dislipidemia debe incluir cambios en la dieta y las mismas mo-
autónoma genera anhidrosis y alteraciones del flujo sanguíneo superficial
dificaciones en el estilo de vida recomendadas a la población no diabética
en los pies, lo cual produce resequedad cutánea y formación de fisuras. La
(dejar de fumar, controlar la presión arterial, perder peso e incrementar la
PAD y la cicatrización deficiente impiden la resolución de lesiones mínimas
actividad física). Las recomendaciones dietéticas para individuos con DM
de la piel, permitiendo que éstas se extiendan e infecten.
incluyen aumento en la ingestión de grasas monoinsaturadas y carbohi-
Muchos individuos con DM tipo 2 desarrollan una úlcera en algún pie
dratos y reducción en el consumo de grasas saturadas y colesterol (cap.
(el primer ortejo y el área metatarsofalángica son las regiones más comu-
421). Según las normas de la ADA, los valores ideales de lípidos en perso-
nes) y un subgrupo significativo al final requerirá amputación (riesgo de 14
nas diabéticas (mayores de 40 años de edad) sin CVD son los siguientes:
a 24% por la úlcera actual o por ulceraciones subsiguientes). Los factores de
LDL <2.6 mmol/L (100 mg/100 mL); HDL >1 mmol/L (40 mg/100 mL) en
riesgo para la formación de úlceras en los pies o amputaciones incluyen
varones y >13 mmol/L (50 mg/100 mL) en mujeres y triglicéridos <1.7
sexo masculino, diabetes de más de 10 años de evolución, neuropatía peri-
mmol/L (150 mg/100 mL). En pacientes mayores a 40 años, la ADA reco-
férica, anormalidades estructurales de los pies (deformaciones óseas, callos
mienda la adición de alguna estatina, sin importar la concentración de
y uñas engrosadas), PAD, tabaquismo, ulceraciones o amputaciones pre-
LDL, en pacientes con CHD y en individuos sin CHD con factores de ries-
vias, deterioro visual y control deficiente de la glucemia. Los callos grandes
go para CHD. Las normas que publicaron en fecha reciente el American
a menudo son precursores de ulceraciones o se generan sobre ellas.
College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) difie-
ren muy poco y recomiendan que los individuos diabéticos de entre 40 y
75 años de edad sin CHD, y una concentración de LDL de 70 a 189 mg/100
mL, reciban terapia “de intensidad moderada” con estatinas (cap. 291e). TRATAMIENTO COMPLICACIONES DE LAS EXTREMIDADES
La optimización del control glucémico disminuirá los triglicéridos y tiene
un modesto efecto benéfico al elevar la cantidad de HDL.
INFERIORES
Si se sabe que el paciente tiene CHD, la ADA recomienda una meta de La terapia óptima para las úlceras y las amputaciones de los pies es la
LDL <18 mmol/L (70 mg/100 mL) como “opción” (con base en las eviden- prevención, mediante la identificación de sujetos con riesgo elevado, la
cias que indican que dicho objetivo es benéfico en personas no diabéticas educación de los pacientes y el establecimiento de medidas para evitar
con CHD [cap. 421]). Las normas de la ACC/AHA no mencionan una la formación de úlceras. Hay que identificar a las personas con alto ries-
concentración específica de LDL para la terapia con estatinas. Los inhibi- go durante la examinación anual sistemática de los pies, que debe rea-
dores de la reductasa de HMG-CoA son los agentes de primera elección lizarse en todos los pacientes con DM (véase el apartado “Aspectos de
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la atención integral de la diabetes” en el cap. 418). Si la prueba del
monofilamento o alguno de los otros exámenes es anormal, al paciente
se le diagnostica pérdida de la sensación protectora (LOPS, loss of pro-
tective sensation; cap. 417). Se recomienda la búsqueda de PAD asinto-
mática en individuos mayores de 50 años de edad que padezcan
diabetes y tengan otros factores de riesgo, utilizando el índice tobi-
llo-brazo en individuos con riesgo alto (cap. 302). En la educación de los
pacientes es necesario enfatizar 1) la selección cuidadosa del calzado;
2) la inspección diaria para detectar signos tempranos que indiquen
que el calzado es inapropiado o traumatismos menores; 3) la higiene
diaria de los pies para mantener la piel limpia y humectada; 4) evitar el
autotratamiento de anomalías de los pies y comportamientos de alto
riesgo (por ejemplo, caminar descalzo), y 5) consultar al médico de
forma oportuna si surge algún problema. La evaluación por parte de
un podólogo es productiva en pacientes con alto riesgo de ulceración
o amputación, quien puede tratar los callos y las deformidades de las
uñas. Las modificaciones de los factores de riesgo incluyen el uso de
dispositivos y calzado ortopédicos, el manejo de los callos, el cuidado
de las uñas y medidas profilácticas para reducir el exceso de presión
sobre la piel causado por una arquitectura ósea anormal. Asimismo, es
importante brindar atención a otros factores de riesgo de enfermeda-
des vasculares (tabaquismo, dislipidemias e hipertensión) y mejorar el
control de la glucemia.
A pesar de las medidas preventivas, las ulceraciones y las infecciones
de los pies son comunes y representan un problema grave. Dada la
patogénesis multifactorial de las úlceras de las extremidades inferiores,
el manejo es multidisciplinario y a menudo demanda experiencia en
ortopedia, cirugía vascular, endocrinología, podología e infectología.
La superficie plantar es el área más común de ulceraciones. Éstas pue-
den ser neuropáticas en primera instancia (sin un proceso infeccioso) o
presentar osteomielitis o celulitis circundante. También es frecuente la
presencia de celulitis sin ulceración y requiere tratamiento con antibió-
ticos de amplio espectro que incluyan cobertura contra bacterias anae-
robias (véase más adelante).
Una úlcera infectada es un diagnóstico clínico, puesto que un cultivo
superficial de cualquier lesión puede contener múltiples especies bac-
terianas. Con frecuencia las infecciones que rodean a las úlceras son
causadas por múltiples organismos, siendo los más comunes los cocos
aerobios grampositivos (estafilococos como el estafilococo resistente a
la meticilina [MRSA, methicillin resistant S. aureus] y estreptococos de los
grupos A y B) y bacilos aerobios gramnegativos y/o anaerobios obliga-
dos como patógenos concomitantes.
En ocasiones se produce gangrena gaseosa en ausencia de bacterias
del género Clostridium. Los cultivos superficiales no son de gran ayuda;
un cultivo de la base desbridada de la úlcera o del drenaje purulento o
de aspiración de la herida es de mucha utilidad. La profundidad de la
úlcera se determina mediante la inspección o con una sonda estéril de
punta roma. Se deben realizar radiografías del pie para valorar osteo-
mielitis en úlceras crónicas que no responden al tratamiento. La MRI es
la más específica; sin embargo, se pueden realizar escaneos de medici-
na nuclear y estudios con leucocitos marcados como alternativas. A
menudo se requiere desbridar por medios quirúrgicos.
La osteomielitis se trata mejor mediante la administración prolonga-
da de antibióticos (primero por vía intravenosa [IV] y después por vía
oral) y/o desbridando el hueso infectado. Hay que considerar la partici-
pación probable de insuficiencia vascular en todos los pacientes. Los
procedimientos de derivación arterial periférica con frecuencia son
efectivos para promover la cicatrización de las heridas y evitar la ampu-
tación de un miembro isquémico (cap. 302).
Un documento consensuado de la ADA identificó seis intervencio-
nes eficaces para tratar lesiones de pie diabético: 1) liberación de peso,
2) desbridación, 3) cobertura de las heridas, 4) uso adecuado de anti-
bióticos, 5) revascularización y 6) amputación limitada. La liberación de
peso consiste en eliminar por completo la presión sobre la úlcera, re-
moviendo así el traumatismo mecánico que retrasa la cicatrización. El
reposo en cama y una variedad de dispositivos ortopédicos o férulas
limitan la carga de peso en heridas o puntos de presión. La desbrida-
ción quirúrgica es importante y efectiva; sin embargo, se necesita de-
mostrar la eficacia de otras modalidades para mejorar la cicatrización
(enzimas, humectación e hidroterapia con irrigación). La cobertura de
las heridas, por ejemplo con apósitos hidrocoloides, promueve la cica-
trización al proteger y crear un ambiente húmedo. Hay que evitar el
uso de agentes antisépticos. Los antibióticos tópicos tienen un valor
limitado. Es necesario referir a los pacientes a terapia física, evaluación
ortopédica y rehabilitación una vez que se controla la infección.
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Es posible tratar infecciones leves, o que no representan riesgo para 2429
la extremidad, con antibióticos orales para eliminar en primera instancia
estafilococos susceptibles a la meticilina y estreptococos (p. ej., dicloxa-
cilina, cefalosporinas o amoxicilina con ácido clavulánico). No obstante,
la creciente prevalencia de MRSA a menudo requiere el uso de clindami-
cina, doxiciclina o trimetoprim-sulfametoxazol. El último tiene una co-
bertura menos confiable contra estreptococos que los lactámicos β y en
ocasiones los pacientes diabéticos presentan efectos adversos que in-
cluyen daño renal agudo e hiperpotasemia. Son cruciales la desbrida-
ción quirúrgica del tejido necrótico, el cuidado local de la herida (libe-
ración de peso sobre la lesión) y la vigilancia estrecha del progreso de
la infección. Infecciones más graves requieren la administración de an-
tibióticos por vía IV, reposo en cama y cuidado local de la úlcera. A veces
se necesita desbridar la úlcera de forma urgente por medios quirúrgi-
cos. La optimización del control de la glucemia es un objetivo funda-
mental. Los antibióticos por vía IV necesitan ser de amplio espectro e
incluir actividad contra Staphylococcus aureus, MRSA, estreptococos,
organismos aerobios gramnegativos y bacterias anaerobias. Los regí-
menes antimicrobianos iniciales incluyen vancomicina combinada con
un lactámico β/inhibidor de lactamasa β o carbapenem o vancomicina
más una combinación de quinolona y metronidazol. Es posible sustituir
la daptomicina, la ceftarolina o la linezolida por vancomicina. Si la infec-
ción circundante no mejora con el tratamiento con antibióticos por vía
IV, se reevalúa la cobertura de los antibióticos y hay que considerar la
necesidad de desbridación quirúrgica o revascularización. Si hay mejo-
ría clínica, es posible continuar con antibióticos de administración por
vía oral y cuidado ambulatorio de la herida con seguimiento estrecho.
INFECCIONES
Las personas con DM padecen infecciones más graves y con mayor fre-
cuencia que las personas sin la enfermedad, debido a vascularidad dismi-
nuida y a anomalías (aún no definidas por completo) en la inmunidad
CAPÍTULO 419
celular y la función fagocítica relacionadas con la hiperglucemia. El exceso
de glucosa en la sangre promueve la colonización y el crecimiento de una
variedad de organismos (como Candida y otras especies de hongos). Una
gran cantidad de infecciones comunes es más frecuente y grave en la po-
blación diabética, mientras que otras infecciones poco comunes se obser-
van casi de manera exclusiva en la población diabética. Ejemplos de esta
última categoría incluyen mucormicosis rinocerebral, infecciones enfise-
matosas de la vesícula biliar y de las vías urinarias, y otitis externa invasiva
o “maligna”. La otitis externa por lo general es provocada por colonización
Diabetes mellitus: complicaciones
de P. aeruginosa en el tejido blando que rodea al conducto auditivo exter-
no; por lo general comienza con dolor y secreción y puede progresar con
rapidez a osteomielitis y meningitis. Hay que tratar estas infecciones, en
particular en pacientes con hiperglucemia grave (cap. 418).
En la población diabética son más comunes la neumonía y las infeccio-
nes de las vías urinarias, de la piel y de los tejidos blandos. En general, los
organismos que producen infecciones pulmonares son similares a aquellos
que se encuentran en la población no diabética; no obstante es más común
encontrar organismos gramnegativos, S. aureus y Mycobacterium tubercu-
losis. Las infecciones de las vías urinarias (sean de la región inferior o pielo-
nefritis) son causadas por agentes bacterianos comunes, como Escherichia
coli, aunque se observan con frecuencia muchas especies de hongos (Can-
dida y Torulopsis glabrata). Entre las complicaciones de las infecciones de
las vías urinarias se incluyen pielonefritis enfisematosa y cistitis enfisema-
tosa. A menudo ocurre bacteriuria en individuos con cistopatía diabética.
Asimismo incrementa la susceptibilidad a furunculosis, infecciones super-
ficiales por Candida y vulvovaginitis. El control inadecuado de la glucemia
es un común denominador en individuos afectados por estas infecciones.
Los pacientes con DM también tienen mayor riesgo de colonización de los
pliegues cutáneos y de las narinas por S. aureus y más probabilidades de
desarrollar infecciones de heridas quirúrgicas en el periodo posoperatorio.
MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS
Las expresiones cutáneas más comunes de la DM son xerosis y prurito, que
por lo general se resuelven con la aplicación de lociones humectantes.
Otras complicaciones frecuentes son cicatrización lenta y ulceraciones cu-
táneas. La dermopatía diabética (en ocasiones denominada pápulas preti-
biales pigmentadas o “manchas cutáneas diabéticas”) comienza como una
mácula o pápula eritematosa que evoluciona para formar un área de hiper-
pigmentación circular. Estas lesiones resultan de traumatismos mecánicos
menores en la región pretibial y son más comunes en varones de edad
avanzada con DM. También se observan enfermedades bulosas, como bu-
llosa diabeticorum (ulceraciones superficiales o erosiones en la región pre-
 2430 tibial). La necrobiosis lipoídica diabeticorum es un trastorno poco común
que se presenta por lo general en mujeres diabéticas jóvenes. De manera
típica comienza en la región pretibial como una placa eritematosa o pápu-
las (por lo común dolorosas) que crecen y se oscurecen de manera gradual
y desarrollan bordes irregulares con centros atróficos y ulceración central.
El vitíligo se presenta con mayor frecuencia en personas con DM tipo 1. La
acantosis nigricans (placas aterciopeladas hiperpigmentadas en el cuello,
las axilas y las superficies extensoras) es a menudo una característica de
resistencia grave a la insulina y diabetes concomitante. El granuloma anu-
lar local o generalizado (placas eritematosas en las extremidades o en el
tronco) y la esclerodermia (áreas de engrosamiento cutáneo en la espalda o
en el cuello en sitios de infecciones superficiales previas) son más comunes
en la población diabética. Puede haber lipoatrofia o lipohipertrofia en los
sitios donde se inyecta la insulina; sin embargo, ahora dichas condiciones
son inusuales con el uso de insulina humana.
420 Hipoglucemia
Philip E. Cryer, Stephen N. Davis
La hipoglucemia muy a menudo es causada por fármacos para tratar la
diabetes mellitus, o por el contacto de la persona con otros productos de
diverso tipo, incluido el alcohol. Sin embargo, pueden causarla otros trastor-
nos que incluyen insuficiencia crítica de órganos, septicemia e inanición,
deficiencias hormonales, tumores que no son de células beta, insulinoma y
alguna operación realizada previamente en el estómago (cuadro 420-1).
La hipoglucemia se puede corroborar convincentemente si se detecta la
llamada tríada de Whipple: 1) síntomas consistentes con hipoglucemia; 2)
concentración plasmática baja de glucosa, cuantificada por algún método
PARTE 16
exacto (y no simplemente dispositivos de vigilancia diaria), y 3) alivio de
los síntomas una vez que aumenta la glucemia. El límite inferior de la gluce-
mia con el sujeto en ayunas es de 70 mg/100 mL (3.9 mmol/L), normalmen-
te, pero también en circunstancias corrientes pueden surgir concentraciones
mucho menores en la sangre venosa, en etapa tardía después de la inges-
tión de una comida, durante el embarazo y durante el ayuno prolongado
(>24 h). La deficiencia de glucosa también puede ocasionar complicacio-
nes graves y si es intensa y duradera puede ser letal. Se debe sospechar en
Endocrinología y metabolismo
todo individuo con episodios de confusión, lipotimia o alteración del co-
nocimiento o una convulsión.
EQUILIBRIO SISTÉMICO Y CONTRARREGULACIÓN DE GLUCOSA
La glucosa es un carbohidrato indispensable para el metabolismo energé-
tico del cerebro, en circunstancias fisiológicas; dicho órgano no la sintetiza
ni la almacena, y en la forma de glucógeno la reserva sólo dura unos cuan-
tos minutos, razón por la cual se necesita el aporte ininterrumpido de la
glucosa por parte de la sangre arterial. Conforme disminuye la concentra-
ción del carbohidrato en dicha sangre por debajo de los límites fisiológi-
cos, el transporte de glucosa hematoencefálica se torna insuficiente para
conservar el metabolismo energético, así como la función cerebral. Sin
embargo, los mecanismos contrarreguladores redundantes normalmente
impiden o corrigen con gran celeridad la hipoglucemia.
Las cifras de glucemia normalmente se conservan dentro de límites rela-
tivamente estrechos, es decir, 70 a 110 mg/100 mL (3.9 a 6.1 mmol/L) en
ayunas, con oscilaciones transitorias y mayores después del consumo de una
comida, a pesar de las amplias variaciones en el aporte de glucosa exógena
proveniente de alimentos y en la utilización endógena del carbohidrato, por
ejemplo, al hacer ejercicio muscular. En los periodos interprandiales y du-
rante el ayuno las cifras de glucemia se conservan por la producción endóge-
na de la glucosa, la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis de hígado y
riñones (fig. 420-1). Las reservas de glucógeno hepático por lo común bas-
tan para conservar la glucemia aproximadamente 8 h, pero este lapso puede
ser menor si aumenta la necesidad de glucosa por factores como el ejercicio
o si se agotan las reservas de glucógeno por alguna enfermedad o inanición.
En circunstancias normales para la gluconeogénesis se necesitan con-
centraciones bajas de insulina y presencia de hormonas antiinsulínicas o
contrarreguladoras, junto con el aporte coordinado de precursores prove-
nientes del músculo y el tejido adiposo, al hígado y los riñones. Los múscu-
los aportan ácido láctico y ácido pirúvico, alanina, glutamina y otros ami-
noácidos. Los triglicéridos en el tejido adiposo son degradados hasta la
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CUADRO 4201 Causas de hipoglucemia en adultos
Persona en estado grave o tratada con fármacos
1. Fármacos
Insulina o secretagogo insulínico
Alcohol
Otras
2. Enfermedades muy graves
Insuficiencia hepática, renal o cardiaca
Septicemia
Inanición
3. Deficiencias hormonales
Cortisol
Glucagon y adrenalina (en diabetes insulinodeficiente)
4. Tumor que no es de células de los islotes
Sujeto aparentemente sano
5. Hiperinsulinismo endógeno
Insulinoma
Trastornos funcionales de células beta (nesidioblastosis)
Hipoglucemia pancreatógena no insulinómica
Hipoglucemia después de derivación gástrica
Hipoglucemia autoinmunitaria insulínica
Anticuerpos contra insulina
Anticuerpos contra el receptor insulínico
Secretagogo de insulina
Otras
6. Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa
Fuente: De PE Cryer et al.: J Clin Endocrinol Metab 94:709, 2009. © The Endocrine Society,
2009.
forma de ácidos grasos y glicerol que constituye un precursor gluconeogé-
nico. Los ácidos grasos constituyen otra fuente de energía oxidativa a los
tejidos distintos del cerebro (que necesita glucosa).
El estado de equilibrio de la glucosa (conservación de la glucemia normal)
se logra por intervención de una “red” de hormonas, señales nerviosas y efec-
tos de sustratos que regulan la producción endógena de glucosa y la utiliza-
ción de ella por tejidos distintos del cerebro (cap. 417). Entre los factores
reguladores la insulina tiene una función predominante (cuadro 420-2; fig.
420-1). Conforme disminuyen las cifras de glucemia dentro de los límites fi-
siológicos en el sujeto en ayunas, se reduce la secreción de insulina por parte
de las células beta del páncreas, con lo cual aumenta la glucogenólisis del hí-
gado y la gluconeogénesis de dicha glándula y de los riñones. La hipoinsuli-
nemia también disminuye la utilización de glucosa en los tejidos periféricos
y ello induce la lipólisis y la proteólisis, con lo cual se liberan los precursores
gluconeogénicos. Por todo lo señalado, la disminución de la secreción de
insulina constituye el primer mecanismo de defensa contra la hipoglucemia.
Conforme disminuye la glucemia por debajo de los límites fisiológicos, se
liberan hormonas contrarreguladoras (que aumentan el nivel de glucemia)
(cuadro 420-2; fig. 420-1). Entre ellas interviene en forma primaria e indis-
pensable el glucagon de las células α del páncreas, que estimula la glucoge-
nólisis en el hígado. El glucagon constituye el segundo elemento de defensa
contra la hipoglucemia. Normalmente la adrenalina de la médula suprarre-
nal, que estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis del hígado (y tam-
bién esta última en los riñones) no es indispensable. Sin embargo, se torna
insustituible cuando hay deficiencia de glucagon. La adrenalina constituye el
tercer elemento de defensa contra la hipoglucemia. Si la hipoglucemia per-
siste más de 4 h en promedio, el cortisol y la hormona de crecimiento tam-
bién apoyarán la producción de glucosa y restringirán la utilización de ella
en grado limitado (20%, aproximadamente, en comparación con la adrena-
lina). Por tal razón, el cortisol y la hormona de crecimiento no participan de
modo alguno en la defensa contra la hipoglucemia aguda.
Conforme disminuyen todavía más las concentraciones de glucosa
plasmática los síntomas inducen la defensa conductual contra la hipoglu-
cemia, que comprende la ingestión de alimentos (cuadro 420-2; fig. 420-1).
En el cuadro 420-2 se incluyen las cifras umbral (límite) de glucemia nor-
mal para las respuestas a la disminución de la concentración de la glucosa
plasmática. Sin embargo, las cifras umbral son dinámicas y cambian a con-
centraciones de glucosa mayores de lo normal en el caso de la diabetes mal
controlada, sujetos que pueden presentar síntomas de hipoglucemia cuan-
do las concentraciones de glucosa disminuyen hacia límites normales
(pseudohipoglucemia).
Por otra parte, tales cifras llegan a rangos de glucosa menores de lo nor-
mal en sujetos con hipoglucemia repetitiva, por ejemplo, los que se someten
 2431

FIGURA 4201. Mecanismos fisiológicos de la contrarregulación de glucosa que normalmente evitan o corrigen rápidamente la hipoglucemia. En la diabe-
tes insulinodeficiente se pierden los mecanismos contrarreguladores básicos (supresión de insulina e incremento del glucagon) y se disminuye la estimulación de la
corriente simpaticosuprarrenal de salida. ACTH hormona adrenocorticotrópica.

a un tratamiento intensivo de la diabetes o de un insulinoma. Estos pa- tólica, pero quizá tales variables no se incrementen en personas que hayan
cientes muestran manifestaciones con concentraciones de glucosa meno- presentado episodios repetidos y recientes de hipoglucemia. A menudo se
res de lo que causan síntomas en sujetos sanos. observan las manifestaciones neuroglucopénicas. En ocasiones se detec-

Manifestaciones clínicas Los síntomas neuroglucopénicos de la hipogluce-
mia son resultado directo de la privación de glucosa en el sistema nervioso
central (SNC); incluyen cambios conductuales, confusión, fatiga, convul-
siones, pérdida del conocimiento, y si la deficiencia de glucosa es grave y
duradera, la muerte. Los síntomas neurógenos (o del sistema autónomo) de
la hipoglucemia son consecuencia de la percepción de los cambios fisioló-
gicos causados por la descarga simpaticosuprarrenal mediada por el SNC y
desencadenada por la hipoglucemia; comprenden síntomas de origen adre-
nérgico (mediados en gran medida por la noradrenalina liberada de las
CAPÍTULO 420
tan déficits neurológicos focales transitorios, aunque los de tipo perma-
nente son raros.
Etiología y fisiopatología La hipoglucemia muy a menudo es consecuencia
del tratamiento de la diabetes; por tal motivo, se revisará este tema antes de
considerar otras causas de dicho trastorno.
HIPOGLUCEMIA EN DIABÉTICOS
Trascendencia y frecuencia La hipoglucemia constituye el factor limitante
en el tratamiento y control de la glucemia en la diabetes mellitus. En pri-

neuronas posganglionares simpáticas, aunque quizá también por la adrena-
lina liberada de la médula suprarrenal), como palpitaciones, temblores y
ansiedad. Comprenden también síntomas de tipo colinérgico (mediados
por la acetilcolina liberada de neuronas posganglionares simpáticas) como
diaforesis, hambre y parestesias. Todos ellos son inespecíficos. Su atribu-
ción a la hipoglucemia obliga a que sean bajas las concentraciones de glu-
cosa correspondientes en plasma y que todos los síntomas desaparezcan
después de aumentar la glucemia (como lo define la tríada de Whipple).
Los síntomas comunes de la hipoglucemia incluyen diaforesis y palidez.
En forma típica se acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la presión sis-
Hipoglucemia
mer lugar, causa complicaciones repetitivas (morbilidad) en muchas per-
sonas con DM tipo 1 y muchas más con la forma avanzada de DM tipo 2 y
puede poner en riesgo la vida. En segundo lugar, es un factor que impide
conservar la euglucemia durante toda la vida del diabético, y con ello es un
impedimento para que él se percate plenamente de los beneficios microvas-
culares probados del control glucémico. En tercer lugar, desencadena un
círculo vicioso de hipoglucemia repetitiva, al ocasionar una insuficiencia
del sistema autónomo vinculada con tal estado deficitario, por ejemplo, los
síndromes clínicos de contrarregulación deficiente de la glucosa y de des-
conocimiento de la hipoglucemia por parte del enfermo (véase adelante).

CUADRO 4202 Respuestas fisiológicas a la disminución de las concentraciones plasmáticas de glucosa

Umbral glucémico, Efectos Importancia de la prevención o la corrección de la hipoglucemia
Respuesta mmol/L (mg/100 mL) fisiológicos (contrarregulación de glucosa)
↓ Insulina 4.4-4.7 (80-85) ↑ Ra (↓ Rd) Factor de regulación de glucosa primario/primer mecanismo de
defensa contra la hipoglucemia
↑ Glucagon 3.6-3.9 (65-70) ↑ Ra Factor de contrarregulación primario de glucosa/segunda defensa
contra la hipoglucemia
↑ Adrenalina 3.6-3.9 (65-70) ↑ Ra, ↓ Rc Tercera defensa contra la hipoglucemia, importancia decisiva si es
deficiente el glucagon
↑ Cortisol y hormona del crecimiento 3.6-3.9 (65-70) ↑ Ra, ↓ Rc Participa en la defensa contra la hipoglucemia duradera, pero no es
definitiva su importancia
Síntomas 2.8-3.1 (50-55) Identificación de la hipo- Recurre a la defensa conductual contra la hipoglucemia (ingestión de
glucemia alimentos)
↓ Funciones intelectuales <2.8 (<50) — Deteriora o anula la defensa conductual contra la hipoglucemia
Nota: Ra, rapidez de aparición de la glucosa, producción de la misma por el hígado y los riñones; Rc, rapidez de eliminación de glucosa, utilización de glucosa en relación con la glucemia
ambiente por tejidos sensibles a la insulina. Rc, rapidez de desaparición de la glucosa, utilización de glucosa por tejidos sensibles a la insulina como el músculo de fibra estriada. Rd por parte
del cerebro no es alterada por insulina, glucagon, epinefrina, cortisol u hormona de crecimiento.
Fuente: Con autorización de PE Cryer. En S Melmed et al. (eds): Williams Textobook of Endocrinology, 12th ed. New York, Elsevier 2012.
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 2432 La hipoglucemia es un hecho corriente en la vida de personas con DM
tipo 1. Éstas presentan, en promedio, dos episodios de hipoglucemia sinto-
mática por semana, y como mínimo otro más de hipoglucemia grave o que
(cuando menos) los discapacita temporalmente, cada año. Se calcula que 6
a 10% de personas con DM tipo 1 fallece como consecuencia de la hipoglu-
cemia. La incidencia de hipoglucemia es menor en T2DM que en T1DM.
Sin embargo, es sorprendentemente grande su prevalencia en T2DM y que
necesita insulina. Estudios recientes que investigaron la bomba de insulina
o múltiples inyecciones como tratamiento, han revelado una prevalencia
de hipoglucemia cercana a 70%. De hecho, dado que la cifra de pacientes de
T2DM rebasa 10 a 20 veces la de T1DM, la prevalencia de hipoglucemia es
mayor en personas que T2DM. La insulina, una sulfonilurea o una glinida
originan hipoglucemia en individuos con T2DM. No deben causarla pro-
ductos como la metformina, las tiazolidinedionas, inhibidores de α-glucosi-
dasa, agonistas del receptor del péptido 1 glucagonoide (GLP-1, glucagon-like
peptide 1) e inhibidores de la peptidilpeptidasa IV (DPP-IV; dipeptidyl pep-
tidase IV). Sin embargo, agravan dicho riesgo cuando se combinan con una
de las sulfonilureas o las glinidas o con insulina. Como aspecto notable, la
frecuencia de hipoglucemia se acerca a la observada en T1DM conforme las
personas con T2DM terminan por mostrar deficiencia absoluta de insulina
y necesitan un tratamiento más complejo con tal hormona.
Factores corrientes de riesgo Los factores corrientes de riesgo de hipoglu-
cemia en la diabetes se identifican con base en la premisa de que el único
determinante de riesgo es el exceso relativo o absoluto de insulina.
El exceso relativo o absoluto de insulina ocurre cuando: 1) las dosis de
insulina (o un secretagogo de ella) son excesivas, mal cronometradas o del
tipo equivocado de la hormona; 2) disminuye el ingreso o consumo de
glucosa exógena (como sería durante el ayuno nocturno o al no consumir
comidas o bocadillos); 3) aumenta la utilización de glucosa insulinoinde-
pendiente (como sería durante el ejercicio); 4) se intensifica la sensibilidad
a la insulina (como el caso en que mejora el control de la glucemia, a mitad
de la noche, en etapas tardías después de ejercicio o cuando mejora la bue-
na condición física o aumenta la pérdida ponderal); 5) disminuye la pro-
ducción endógena de glucosa (como sería después de ingerir alcohol), y 6)
PARTE 16
rante el tratamiento intensivo de tipo glucémico de su diabetes, en compa-
ración con quienes tienen respuestas adrenalínicas normales. Este trastorno
funcional y potencialmente reversible es diferente de la clásica neuropatía
diabética de tipo autónomo, que constituye un trastorno estructural irre-
versible.
DESCONOCIMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA POR PARTE DEL PACIENTE La respuesta
simpaticosuprarrenal disminuida (en gran medida la respuesta nerviosa
simpática menor) a la hipoglucemia origina el síndrome clínico de desco-
nocimiento de la hipoglucemia por parte del paciente; es decir, desaparecen
los síntomas “de alerta” de tipo adrenérgico y colinérgico que permitían a
la persona reconocer la hipoglucemia en evolución y con ello “abortar” el
episodio por medio de la ingestión de carbohidratos. Los pacientes afecta-
dos tienen un riesgo seis veces mayor de presentar hipoglucemia yatróge-
na profunda durante la glucoterapia intensiva de su diabetes.
INSUFICIENCIA DEL SISTEMA AUTÓNOMO POR HIPOGLUCEMIA La HAAF (hypoglyce-
mia associated autonomic failure) en la diabetes se basa en que la hipoglu-
cemia yatrógena reciente (o durante el sueño o con ejercicio previo) hace
que el mecanismo contrarregulador de glucosa sea deficiente (al disminuir
la respuesta adrenalínica a un nivel dado de hipoglucemia ulterior en el
marco de respuestas ausentes a la insulina y al glucagon) y el desconoci-
miento del paciente respecto a su hipoglucemia (al disminuir la respuesta
simpaticosuprarrenal a un nivel dado de hipoglucemia ulterior). Tales res-
puestas deficientes crean un círculo vicioso de hipoglucemia yatrógena
repetitiva (fig. 420-2). El desconocimiento de la hipoglucemia por parte
del sujeto y en cierta medida la disminución del componente adrenalínico
de la contrarregulación defectuosa antiinsulínica, son reversibles incluso
con dos a tres semanas de medidas que eviten escrupulosamente la hipo-
glucemia, en casi todos los diabéticos afectados.
Con base en la fisiopatología planteada, entre los factores de riesgo adi-
cionales de que surja hipoglucemia en la diabetes están: 1) deficiencia abso-
luta de insulina que indica que las concentraciones de esta hormona no
disminuirán y que los de glucagon tampoco aumentarán conforme la gluce-
mia disminuya; 2) el antecedente de hipoglucemia grave o de desconoci-

se reduce la eliminación de insulina (como en el caso de la insuficiencia miento de ella, que denote hipoglucemia reciente previa, y también en etapa
renal). Sin embargo, los factores de riesgo solos explicarían únicamente un previa la que ocurrió con el ejercicio o el sueño, que denota la disminución
corto número de episodios, y de modo típico intervienen otros factores. de la respuesta simpaticosuprarrenal, y 3) niveles menores de HbA1c o dis-
Insuficiencia del sistema autónomo desencadenada por la hipoglu-
cemia (HAAF) Si bien la hiperinsulinemia sola causa hipoglu-
cemia, de manera típica la hipoglucemia yatrógena en la INSUFICIENCIA DEL SISTEMA AUTÓNOMO POR HIPOGLUSEMIA
diabetes es consecuencia de la interrelación del exceso relativo
Fase inicial de DM tipo 2 Fase avanzada de DM tipo 2 y DM tipo
Endocrinología y metabolismo

o absoluto de insulina (con fin terapéutico) y el deterioro de las (insuficiencia relativa de células β) 1 (insuficiencia absoluta de células β)
defensas fisiológicas y conductuales contra la disminución de
las cifras de glucemia (cuadro 420-2; fig. 420-2). La deficiencia
Hiperinsulinemia terapéutica Hiperinsulinemia terapéutica
del mecanismo de contrarregulación deteriora las defensas absoluta relativa o
absoluta notable →
fisiológicas (en particular las disminuciones de insulina y los Disminución de las leve-moderada →
incrementos del glucagon y de la adrenalina), y el desconoci- concentraciones de glucosa Disminución de las concentraciones de glucosa
miento de la hipoglucemia por parte del paciente va en contra
de las defensas conductuales (ingestión de carbohidratos). Insuficiencia de células β →
Episodios aislados No ↓ insulina y no ↑ glucagon
de hipoglucemia
DEFICIENCIAS DE LA CONTRARREGULACIÓN DE GLUCOSA En el marco de
la deficiencia absoluta de insulina endógena las concentracio- Episodios de hipoglucemia
nes de la hormona no disminuyen conforme lo hacen los de la
glucosa, y así queda anulada la primera línea de defensa contra Ejercicio Sueño
la hipoglucemia. Aún más, en circunstancias normales la dis-
minución de la insulina intrainsular probablemente sea una
Respuestas simpaticosuprarrenales
señal para estimular la secreción de glucagon, pero las concen- atenuadas a la hipoglucemia (HAAF)
traciones de este último no aumentan conforme disminuyen
todavía más los de la glucosa plasmática, y de este modo queda
anulado el segundo mecanismo de defensa contra la hipoglu-
cemia. Por último, queda aplacado de manera típica el incre- ↓ respuestas de la ↓ respuestas
mento de las concentraciones de adrenalina que constituyen la adrenalina adrenomedular nerviosas simpáticas
tercera línea de defensa contra la hipoglucemia en respuesta a
un nivel particular de tal situación deficitaria. El umbral glucé-
Contrarregulación Desconocimiento de la
mico para que se active la respuesta simpaticosuprarrenal deficiente de glucosa hipoglucemia por el paciente
(adrenalina de médula suprarrenal y noradrenalina de nervios
simpáticos) se desplaza hacia concentraciones menores de glu- Hipoglucemia
cosa plasmática, y lo anterior suele ser consecuencia de hipo- recurrente
glucemia reciente de tipo yatrógeno. En el marco de que no
surjan disminuciones en la insulina y también de que no haya
incremento del glucagon, el incremento menor en la concen- FIGURA 4202. Insuficiencia del sistema autónomo por hipoglucemia en la diabetes in-
tración de adrenalina causa el síndrome clínico de contrarre- sulinodeficiente. T1DM, diabetes mellitus de tipo 1; T2DM, diabetes mellitus de tipo 2.
gulación deficiente de la glucosa. Los individuos afectados (Modificado con autorización de PE Cryer: Hypoglycemia in Diabetes. Pathophysiology, Prevalence,
tienen un riesgo ≥25 de hipoglucemia yatrógena profunda du- and Prevention, 2nd ed. © American Diabetes Association, 2012.)
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minución de los objetivos glucémicos, que a igualdad de los demás factores,
incremente la probabilidad de un antecedente reciente de hipoglucemia.
Disminución del factor de riesgo de hipoglucemia Algunos estudios compa-
rativos multicéntricos con asignación al azar realizados en fecha reciente
investigan los posibles beneficios de un control estricto de la glucosa en
sujetos dentro y fuera de hospitales; tales estudios han señalado una eleva-
da prevalencia de hipoglucemia grave. En el estudio llamado NICE-
SUGAR, los intentos de controlar dentro del hospital las cifras de glucemia
y llevarlas a concentraciones fisiológicas causaron mayor mortalidad.
Los estudios ADVANCE, ACCORD y VADT (Veterans Affair Diabetes
Trial) también señalaron una incidencia importante de hipoglucemia gra-
ve en personas con DM tipo 2. En el grupo testigo (aquellos que no reci-
bieron tratamiento intensivo) del estudio ACCORD y en VADT también
se produjo hipoglucemia profunda con morbilidad y mortalidad acompa-
ñantes graves en la esfera cardiovascular. De este modo, aparece hipoglu-
cemia intensa con valores de HbA1c de 8-9% en T1DM y T2DM. Como un
dato sorprendente en todos los estudios, no se detectó beneficio alguno del
control intensivo de la glucemia o fue muy poco, para disminuir la fre-
cuencia de problemas macrovasculares graves en T2DM.
De hecho, el estudio ACCORD se terminó en forma temprana porque
aumentó el índice de mortalidad en el componente donde el control de la
glucemia era intensivo. No se conoció si la hipoglucemia yatrógena era la
causa del incremento de la mortalidad. A la luz de los datos anteriores se
han planteado nuevas recomendaciones y paradigmas. Es poca la duda y el
debate en cuanto a la necesidad de disminuir la glucemia en sujetos hospi-
talizados, pero se han modificado los objetivos de “sostén” glucémicos
para que permanezcan entre 140 y 180 mg/100 mL. De este modo, se pue-
den obtener beneficios del tratamiento de insulina y disminución de la
hiperglucemia en tanto disminuye la prevalencia de hipoglucemia.
En forma semejante, existen pruebas de que el control intensivo de glu-
cosa disminuye la prevalencia de enfermedad microvascular en los dos
tipos de DM; es importante comparar tales beneficios con la mayor preva-
lencia de hipoglucemia. Es necesario valorar en cada paciente la magnitud
del control de la glucemia (HbA1c). Datos de estudios multicéntricos han
demostrado que personas en quienes en fecha reciente se hizo el diagnós-
tico de DM tipo 1 o 2 pueden lograr un mejor control glucémico, con
menos casos de hipoglucemia. Además, aún se puede lograr beneficio per-
manente para disminuir HbA1c de niveles mayores a menores, aun por
arriba de los niveles recomendados. Es posible que el objetivo terapéutico
razonable sea HbA1c mínima que no ocasione hipoglucemia grave y que
conserve la “conciencia” que tiene el paciente de su hipoglucemia.
El trasplante de todo el páncreas o de células de los islotes ha constitui-
do una opción terapéutica contra la hipoglucemia grave. En términos ge-
nerales disminuyen después del trasplante las cifras de tal complicación;
ello al parecer se debe a respuestas más fisiológicas de insulina y de gluca-
gon durante la hipoglucemia.
La realización de cuantificaciones continuas de la glucemia es promiso-
ria como un recurso para disminuir la frecuencia de hipoglucemia, y al
mismo tiempo mejora la HbA1c. Siguen en la esfera experimental y no han
sido valorados en investigaciones clínicas a gran escala otras intervencio-
nes para estimular las respuestas contrarreguladoras como la que usa inhi-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina, antagonistas del
receptor β adrenérgico, antagonistas del receptor de opiáceos y fructosa.
Por todo lo comentado, se debe aplicar el tratamiento intensivo de la
glucemia (cap. 418), en combinación con la enseñanza y la responsabili-
dad de los pacientes; la cuantificación frecuente de la glucemia por el pro-
pio enfermo; regímenes insulínicos flexibles (y de otros fármacos) que
incluya los análogos de insulina (y las hormonas de acción corta o más
larga); objetivos individualizados respecto a la glucemia; orientación y
apoyo profesionales constantes y tomar en consideración los factores co-
rrientes de riesgo y los que indican deterioro en la contrarregulación anti-
insulínica. Ante el antecedente de “desconocimiento” de la hipoglucemia
por parte del paciente, conviene un periodo de dos a tres semanas en que
se evite en forma escrupulosa la hipoglucemia.
HIPOGLUCEMIA SIN DIABETES
Existen muchas causas de hipoglucemia (cuadro 420-1) y dado que este
problema es frecuente en diabéticos tratados con insulina o secretagogos
de la misma, suele ser razonable suponer que un episodio clínicamente
sospechoso fue consecuencia de la hipoglucemia. Por otra parte, ante el
hecho de que la hipoglucemia es poco común en caso de que no haya con-
tacto con fármacos importantes antidiabéticos, es razonable concluir que
un trastorno hipoglucémico aparece solamente en sujetos en quienes se
puede demostrar la tríada de Whipple.
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En situaciones particulares en que las personas están enfermas o reciben 2433
fármacos, el diagnóstico inicial debe orientarse a la posibilidad de partici-
pación de medicamentos y después en enfermedades críticas, deficiencia
hormonal o hipoglucemia que no proviene de un tumor de células insula-
res. En caso de no detectar alguno de los factores etiológicos mencionados
en la persona aparentemente sana, el foco de atención debe desplazarse a
hiperinsulinismo endógeno posible o a la hipoglucemia accidental, subrep-
ticia o incluso dolosa.
Fármacos La insulina y sus secretagogos suprimen la producción de gluco-
sa y estimulan la utilización del carbohidrato. El etanol bloquea la gluconeo-
génesis pero no la glucogenólisis; de este modo, la hipoglucemia inducida
por tal tóxico típicamente aparece después de una borrachera de varios días
en la cual la persona consume pocos alimentos que conduce a la depleción
de glucógeno. El etanol por lo común se cuantifica en la sangre para la fecha
en que es llevado el paciente al médico, pero las concentraciones del mismo
casi no guardan relación con la glucemia. La gluconeogénesis constituye el
mecanismo predominante de producción de glucosa durante la hipogluce-
mia duradera, razón por la cual las bebidas alcohólicas contribuyen a la
progresión de la hipoglucemia en sujetos con diabetes tratada con insulina.
La hipoglucemia puede ser causada por otros fármacos que incluyen
algunos de los más utilizados, como los inhibidores de la enzima converti-
dora de angiotensina y los antagonistas del receptor de angiotensina, los
antagonistas del receptor adrenérgico β, antibióticos del tipo de la quino-
lona, indometacina, quinina y sulfonamidas.
Enfermedades graves Entre los pacientes hospitalizados, las enfermeda-
des graves como insuficiencia renal, hepática o cardiaca, septicemia e ina-
nición ocupan el segundo lugar después de los fármacos como causa de
hipoglucemia.
La destrucción rápida y extensa del hígado (como el caso de la hepatitis
tóxica) causa hipoglucemia en el ayuno, porque dicha glándula es el sitio
principal de producción de glucosa endógena. Se desconoce el mecanismo
de hipoglucemia en sujetos en insuficiencia cardiaca; pudiera incluir la
CAPÍTULO 420
congestión del hígado y la hipoxia. Los riñones también producen glucosa,
pero la hipoglucemia en personas en insuficiencia renal también es causa-
da por la menor eliminación de insulina y la movilización disminuida de
los precursores gluconeogénicos en la insuficiencia renal.
La septicemia es una causa relativamente común de hipoglucemia. La ma-
yor utilización de glucosa es inducida por la producción de citocina en teji-
dos en que abundan macrófagos como el hígado, el bazo y los pulmones. Si la
producción del carbohidrato no va a la par con el consumo, surgirá hipoglu-
cemia. La inhibición de gluconeogénesis inducida por citocinas en el marco
Hipoglucemia
de la depleción de glucógeno nutricional, en combinación con la deficiencia
de riego hepático y renal, pueden también contribuir a la hipoglucemia.
La deficiencia de glucosa también se observa en la inanición, tal vez por
la pérdida de los depósitos grasos del organismo en su totalidad y la deple-
ción de precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos) que obligan
a una mayor utilización de glucosa.
Deficiencias hormonales El cortisol y la hormona del crecimiento no son
sustancias indispensables para evitar la hipoglucemia, cuando menos en
adultos. Sin embargo, la deficiencia de glucosa también surge con el ayuno
duradero en individuos en insuficiencia corticosuprarrenal primaria
(enfermedad de Addison) o en el hipopituitarismo. La anorexia y la pérdi-
da de peso son manifestaciones típicas de la deficiencia crónica de cortisol
y pueden ocasionar agotamiento de glucógeno. La deficiencia de cortisol
se asocia con trastornos de la gluconeogénesis y concentraciones menores
de precursores gluconeogénicos, lo cual sugiere que la causa de la hipoglu-
cemia en el marco del agotamiento de glucógeno es la gluconeogénesis con
limitación de sustratos. En niños de corta edad, la deficiencia de hormona
del crecimiento puede causar hipoglucemia. Además del ayuno duradero,
en adultos con hipopituitarismo no diagnosticado, los índices grandes de
utilización de glucosa (como el caso del ejercicio o durante el embarazo) o
la disminución en la producción de dicho carbohidrato (como ocurre des-
pués de ingerir bebidas alcohólicas) desencadena hipoglucemia.
La hipoglucemia no constituye una manifestación de un estado con defi-
ciencia de adrenalina que es consecuencia de la extirpación de ambas supra-
rrenales, si la reposición de glucocorticoides es adecuada ni aparece durante
el bloqueo adrenérgico farmacológico cuando otros sistemas glucorregu-
ladores están intactos. La combinación de deficiencia de glucagon y adre-
nalina interviene de forma decisiva en la patogenia de la hipoglucemia
yatrógena en personas con diabetes insulinopénica, como se comentó antes.
Por lo demás, en el diagnóstico diferencial de un trastorno hipoglucémico
por lo común no se incluyen las deficiencias de las hormonas mencionadas.
 2434 Tumores que no son de células beta La hipoglucemia en el ayuno, a menudo
llamada hipoglucemia por un tumor que no es de células de los islotes, puede
aparecer en forma ocasional en sujetos con grandes tumores mesenquima-
tosos o epiteliales (como hepatomas, carcinomas corticosuprarrenales y
carcinoides). Los perfiles cinéticos de la glucosa se asemejan a los del
hiperinsulinismo (véase adelante), pero durante la hipoglucemia queda
suprimida de manera adecuada la secreción de insulina. En muchos casos,
la hipoglucemia depende de la producción excesiva de una forma del fac-
tor de crecimiento II similar a la insulina (“IGF-II grande”), procesado de
modo incompleto, que no forma complejos normalmente con las proteí-
nas circulantes de unión, y de este modo llega a los tejidos “efectores” con
mayor facilidad. Los tumores por lo común se manifiestan desde el punto
de vista clínico, las proporciones IGF-II/IGF-I en plasma son grandes y las
concentraciones de IGF-II libres aumentan [y también las de pro-IGF-II
(1-21)]. Casi nunca es posible una operación curativa, pero la citorreduc-
ción puede mejorar la hipoglucemia. La administración de glucocorticoi-
des, hormona del crecimiento o ambos fármacos, según se ha informado,
alivia la hipoglucemia. Se ha reportado deficiencia de glucosa atribuida a
la producción ectópica de IGF-I, pero es poco común.
Hiperinsulinismo endógeno La hipoglucemia por hiperinsulinismo endó-
geno es causada por: 1) un trastorno primario de células beta, de forma
característica un tumor de éstas (insulinoma, que a veces es múltiple) o un
trastorno funcional de las mismas células, que muestran hipertrofia o
hiperplasia; 2) un anticuerpo contra la insulina o su receptor; 3) un secre-
tagogo de células beta como una sulfonilurea, o 4) posiblemente la secre-
ción de insulina ectópica, entre otros mecanismos muy raros. Ninguna de
las causas mencionadas es común.
El signo fisiopatológico fundamental del hiperinsulinismo endógeno
causado por un trastorno primario de células beta o un secretagogo de
insulina es el hecho de que la secreción de dicha hormona no disminuye
hasta concentraciones muy bajas durante la hipoglucemia, situación que
se valora cuando se cuantifica la concentración plasmática de insulina,
péptido C (el péptido conector que es separado de la proinsulina para pro-
ducir insulina), la proinsulina y las concentraciones de glucosa durante la
PARTE 16
gástrica que muy a menudo surge después de una derivación en Y de Roux
en el estómago también se caracteriza por afectación difusa de islotes e
hiperinsulinismo endógeno. Algunos investigadores han sugerido que las
respuestas de GLP-1 demasiado intensas a las comidas originan hiperinsu-
linemia e hipoglucemia, pero no se ha definido la patogenia importante. En
caso de ser ineficaces fármacos como el inhibidor de la α-glucosidasa, dia-
zóxido u octreótido posiblemente se necesite la pancreatectomía parcial. En-
tre las hipoglucemias autoinmunitarias están las causadas por un anticuerpo
a la insulina que se une a esta hormona después de comidas, y poco a poco se
disocia y más adelante hay hipoglucemia posprandial tardía.
Otra posibilidad sería la función como agonista de un anticuerpo al
receptor insulínico. La presencia de un secretagogo insulínico como una
sulfonilurea o una glinida origina un perfil clínico y bioquímico similar al
de un insulinoma, pero se puede diferenciar por la presencia del secreta-
gogo circulante. Por último, entre los fenómenos muy poco comunes están
la secreción ectópica de insulina, una ganancia de función de la mutación
del receptor insulínico e hiperinsulinemia inducida por ejercicio.
Los insulinomas son poco comunes y en Estados Unidos su incidencia
anual se calcula en un caso por 250 000 personas, pero ante el hecho de que
más de 90% de ellos son benignos, constituyen una causa tratable de la hipo-
glucemia que puede ser letal. La mediana de edad en que aparecen es a los 50
años en los casos esporádicos, pero los tumores suelen aparecer en el tercer
decenio, como componente de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1
(cap. 408). Más de 99% de los insulinomas están en el parénquima pancreá-
tico y por lo común son pequeños (90% de los tumores tienen <2 cm de
diámetro). Por esa razón, generan manifestaciones clínicas por la hipoglu-
cemia y no por los efectos compresivos de su volumen. La CT o la MRI
detectan 70 a 80% de los insulinomas y con ambas técnicas se identifican
metástasis en casi 10% de personas con insulinoma maligno. La ecografía
transabdominal a menudo identifica a los insulinomas y la de tipo endoscó-
pico posee una sensibilidad cercana a 90%. Se piensa que la gammagrafía
con receptor de somatostatina detecta insulinomas en casi 50% de los enfer-
mos. Las inyecciones selectivas de calcio en la arteria pancreática, con el
punto final del incremento rápido y neto de las concentraciones de insulina

en vena hepática regionaliza con gran sensibilidad los insulinomas, pero rara
hipoglucemia. Las concentraciones de insulina, péptido C y proinsulina
vez es necesaria esta técnica con penetración corporal, salvo para confirmar
no necesariamente son altos en relación con los valores euglucémicos nor-
el hiperinsulinismo endógeno en trastornos insulares difusos. La ecografía
males; en el caso de una concentración plasmática baja de glucosa, son
pancreática transoperatoria localiza de forma casi invariable los insulinomas
grandes en exceso. Los signos diagnósticos trascendentes son la concen-
que no palpa fácilmente el cirujano. La ablación quirúrgica de un insulino-
tración de insulina plasmática ≥3 μU/mL (≥18 pmol/L); la concentración
ma solitario por lo común logra la curación. Para tratar la hipoglucemia en
plasmática del péptido C ≥0.6 ng/mL (≥0.2 nmol/L), y la concentración
individuos con tumores no extirpables cabe recurrir al diazóxido que inhibe
plasmática de proinsulina ≥5.0 pmol/L si la glucemia es <55 mg/100 mL
la secreción de insulina o al octreótido, análogo somatostatínico; en este ren-
(<3 mmol/L) y se manifiestan con síntomas de hipoglucemia. La concen-
Endocrinología y metabolismo

glón es promisorio el everolimús, un inhibidor de mTOR (“efector de rapa-

tración plasmática baja de hidroxibutirato β (≤2.7 mmol/L) y el incremento
micina en mamíferos”; mammalian target of rapamycin).
de la glucosa plasmática >25 mg/100 mL (>1.4 mmol/L) después de admi-
nistrar glucagon por vía intravenosa (1 mg) denotan incremento de las HIPOGLUCEMIA ACCIDENTAL, SUBREPTICIA O CON FIN DOLOSO
acciones de la insulina (o del factor insuliniforme de crecimiento). Se sabe de casos de ingestión accidental de un secretagogo insulínico (como
La estrategia diagnóstica comprende: 1) cuantificar las concentraciones consecuencia de un error del farmacéutico o médico de otro tipo) o incluso de
de glucosa, insulina, péptido-C, proinsulina y β-hidroxibutirato en plasma la aplicación de insulina. La hipoglucemia facticia causada por la aplicación
y detectar agentes hipoglucemiantes orales circulantes durante un episo- subrepticia o incluso dolosa de la insulina o un secretagogo insulínico com-
dio de hipoglucemia y 2) identificar síntomas durante el episodio y vigilar parte muchas de las manifestaciones clínicas y de laboratorio con el insulino-
su resolución después de que se corrija la hipoglucemia con una inyección ma. Es más frecuente entre el personal asistencial, en diabéticos o sus parientes
IV de glucagon (p. ej., para corroborar la presencia de la tríada de Whi- y en sujetos con antecedente de otras enfermedades facticias; sin embargo,
pple), situación que acaecerá en forma directa si la persona tiene hipoglu- hay que pensar en tal posibilidad en todo paciente valorado en busca de hipo-
cemia cuando se le atiende. Los trastornos hiperinsulinémicos endógenos glucemia de causa desconocida. La ingestión de un secretagogo insulínico
por lo común (aunque no invariablemente) ocasionan hipoglucemia de causa hipoglucemia con mayores concentraciones de péptido C, en tanto que
ayuno, y por esa razón puede surgir un episodio diagnóstico después la insulina exógena origina hipoglucemia con menores concentraciones de
de un ayuno extrahospitalario relativamente breve. Es más problemática la dicho péptido, lo cual refleja supresión de la secreción de la hormona.
obtención de muestras seriadas durante un lapso de ayuno diagnóstico Rara vez hay un error analítico en la cuantificación de la glucemia. Por otra
intrahospitalario incluso de 72 h o después de consumir una comida mix- parte, los elementos de cuantificación sistemática de la glucosa que se usan
ta. Otra alternativa sería dar al paciente una lista detallada de las cuantifi- para orientar en el tratamiento de la diabetes no son elementos cuantitativos,
caciones necesarias y solicitarle que acuda a una sala de urgencias con la en particular con concentraciones bajas de glucosa, y será mejor no utilizarlos
lista durante un episodio sintomático. Como punto obvio, la concentra- para el diagnóstico definitivo de hipoglucemia. Incluso si se practica un mé-
ción de glucosa plasmática normal durante un episodio sintomático deno- todo cuantitativo, las concentraciones medidas bajas de glucosa pueden ser
ta que los síntomas no son consecuencia de la hipoglucemia. artificiales, por ejemplo, consecuencia del metabolismo ininterrumpido de
La causa prototípica del hiperinsulinismo endógeno es un insulinoma glucosa ex vivo por parte de los elementos formes de la sangre, en particular
(tumor de células β de islotes pancreáticos que secreta insulina) y en conse- en presencia de leucocitosis, eritrocitosis o trombocitosis o si se retrasa la se-
cuencia hay que identificarlo en personas con el síndrome clínico compati- paración del suero, de los elementos formes (pseudohipoglucemia).
ble. Sin embargo, el insulinoma no es la única causa de hiperinsulinismo
METABOLOPATÍAS QUE CAUSAN HIPOGLUCEMIA
endógeno. Algunos pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica endóge-
na en ayuno mostrarán afectación difusa de islotes con hipertrofia de células La hipoglucemia no diabética también es consecuencia de metabolopatías y
β y a veces hiperplasia; suele conocerse a dicho conjunto como nesidioblas- aparece más a menudo en lactantes, aunque puede hacerlo en la vida adulta.
tosis, aunque el afloramiento de células β de los conductos no acaece invaria- Los casos en adultos se clasifican en los que originan hipoglucemia con el
blemente. Otros pacientes tienen un perfil similar de islotes, pero con ayuno, hipoglucemia posprandial e hipoglucemia inducida por el ejercicio.
hipoglucemia posprandial, trastorno denominado hipoglucemia pancreató- Hipoglucemia en ayuno Los trastornos de la glucogenólisis, a pesar de ser
gena no insulinómica. La hipoglucemia posprandial después de
Descargado porderivación raros, pueden originar hipoglucemia en el ayuno. Entre ellos están la
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enfermedad por depósito de glucógeno (GSD; glycogen storage disease) de
los tipos 0, I, III y IV y el síndrome de Fanconi-Bickel (cap. 433e). De
modo característico, los pacientes con los tipos I y III de GSD muestran
concentraciones sanguíneas altas de lactato antes y después de las comi-
das, respectivamente. Los dos grupos muestran hipertrigliceridemia, pero
también hay aumento de las cetonas en GSD de tipo III. Los defectos en la
oxidación de ácidos grasos también originan hipoglucemia en el ayuno;
tales defectos incluyen: 1) los que acaecen en el ciclo de la carnitina; 2)
trastornos de la β-oxidación de ácidos grasos; 3) perturbaciones de la
transferencia de electrones, y 4) trastornos de la cetogénesis. Por último, se
han señalado defectos en la gluconeogénesis (fructosa-1, 6-bifosfatasa)
como causa de hipoglucemia y acidosis láctica repetitivas.
Hipoglucemia posprandial También son raras las metabolopatías que ori-
ginan hipoglucemia posprandial; incluyen: 1) mutaciones en la glucocina-
sa, SUR1, y del canal de potasio Kir6-2; 2) trastornos congénitos de la
glucosilación, y 3) intolerancia hereditaria a la fructosa.
Hipoglucemia inducida por ejercicio Por definición, la hipoglucemia indu-
cida por ejercicio aparece después de éste que origina hiperinsulinemia
ocasionada por una mayor actividad del transportador monocarboxilato 1
en células β.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Hipoglucemia
Además de la identificación y corroboración de la hipoglucemia y su
tratamiento (sobre bases de urgencia), el diagnóstico del mecanismo
hipoglucémico también es de suma importancia para la selección del
tratamiento que impida o cuando menos lleve al mínimo la hipogluce-
mia recidivante.
IDENTIFICACIÓN Y CORROBORACIÓN
Se sospecha la presencia de hipoglucemia en personas con síntomas típi-
cos: en caso de haber confusión, alteración del nivel de conocimiento
(conciencia) o aparición de una convulsión o en un entorno clínico en
que se sabe que acaecerá la hipoglucemia. Siempre que sea posible se
extraerán muestras de sangre antes de administrar glucosa, para así co-
rroborar que existe hipoglucemia. La corroboración convincente de esta
última obliga al cumplimiento de la tríada de Whipple. De este modo, el
momento óptimo para cuantificar la glucemia es durante un episodio
sintomático. La concentración normal de glucosa descarta la hipogluce-
mia como origen de los síntomas. La concentración baja de glucosa
confirma que la hipoglucemia es la causa de los síntomas, a condición de
que estos últimos muestren resolución después de que aumente la con-
centración de dicho carbohidrato. Si no hay certeza de la causa del episo-
dio hipoglucémico las cuantificaciones adicionales (realizadas mientras
la concentración de glucosa es baja y antes del tratamiento) deben incluir
insulina plasmática, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato; también
son muy importantes las técnicas para la detección sistemática de los
hipoglucemiantes orales circulantes y la valoración de síntomas antes y
después de que aumente la concentración de glucosa plasmática.
Cuando los datos de anamnesis sugieren hipoglucemia previa y no
se advierte por un mecanismo posible, la estrategia diagnóstica incluye
valorar al paciente en la forma que describimos y buscar la tríada de
Whipple durante un episodio de hipoglucemia y después de ocurrido.
Por otra parte, a pesar de que no se puede hacer caso omiso de una
concentración de glucosa plasmática que es netamente baja, cuantifi-
cada en una persona sin los síntomas correspondientes, ello incremen-
ta la posibilidad de que se trate de un artefacto (pseudohipoglucemia).
DIAGNÓSTICO DEL MECANISMO HIPOGLUCÉMICO
En la persona con hipoglucemia corroborada a menudo se identifica por
deducción el mecanismo hipoglucémico factible, por datos de la anam-
nesis, la exploración física y de estudios disponibles de laboratorio
(cuadro 420-1). La primera consideración incluye fármacos y en parti-
cular alcohol o agentes antidiabéticos, incluso en caso de que no haya
uso sabido de un fármaco importante ante la posibilidad de la adminis-
tración subrepticia, accidental o dolosa de medicamentos. Otros aspec-
tos por considerar incluyen datos de una enfermedad clínica importante,
deficiencias hormonales (con menor frecuencia) y un tumor que no
corresponde al de células β que puede ser identificado diagnósticamen-
te (en contadas ocasiones). El hecho de que no se detecte alguno de los
mecanismos anteriores en una persona al parecer en buen estado, por lo
demás, el médico debe pensar en el hiperinsulinismo endógeno y em-
prender cuantificaciones e identificación de síntomas durante la hipo-
glucemia espontánea o en circunstancias que la desencadenarían.
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2435
TRATAMIENTO URGENTE
Si el paciente puede y desea el tratamiento con productos ingeribles,
son apropiadas las tabletas de glucosa o soluciones que la contengan,
caramelos o alimentos. Una dosis inicial razonable es 20 g de glucosa.
Si el paciente no puede o no desea (por la neuroglucopenia) ingerir
carbohidratos, se necesita su administración parenteral. Después de la
administración IV de glucosa (25 g) seguirá la venoclisis con una solu-
ción glucosada orientada por cuantificaciones seriadas de la glucemia.
Si no es práctica la administración IV, cabe recurrir a la aplicación SC
o IM de glucagon (1.0 mg en los adultos) particularmente en sujetos
con T1DM. Actúa al estimular la glucogenólisis y por ello el glucagon
es ineficaz en personas con depleción de glucógeno (p.ej., las que tienen
hipoglucemia inducida por alcohol). El glucagon también estimula la
secreción de insulina y en consecuencia es menos útil en T2DM. El
octreótido, análogo de somatostatina, se puede utilizar para suprimir la
secreción de insulina en la hipoglucemia inducida por sulfonilureas.
Dichos tratamientos incrementan sólo de manera transitoria la
glucemia; por tal razón se debe persuadir a los pacientes de que con-
suman alimentos tan pronto sea práctico, a fin de reponer las reservas
de glucógeno.
PREVENCIÓN DE HIPOGLUCEMIA REPETITIVA
La prevención de la hipoglucemia repetitiva requiere el conocimiento
del mecanismo por el que sucede. Es importante interrumpir el uso de
fármacos nocivos o disminuir su dosis. La hipoglucemia causada por
una sulfonilurea persiste horas o días. Se deben tratar enfermedades
graves de fondo. Si hay deficiencia de cortisol y hormona del creci-
miento se deben reponer. La disminución quirúrgica, con radioterapia
o antineoplásicos de un tumor que no sea de células de los islotes dis-
minuye la hipoglucemia incluso si no se puede curar la neoplasia; la
administración de un glucocorticoide o de hormona del crecimiento
puede disminuir en tales pacientes la frecuencia de episodios hipoglu-
cémicos. La extirpación quirúrgica de un insulinoma es curativa; si es
CAPÍTULO 421
imposible la ablación y en individuos con un trastorno que no corres-
ponde a un tumor de células β, se puede intentar la administración de
diazóxido u octreótido. A veces se necesita la pancreatectomía parcial
en este último tipo de enfermos. Un problema es tratar la hipogluce-
mia autoinmunitaria (como sería con el uso de glucocorticoides o in-
munodepresores), pero tales trastornos suelen ceder por sí solos. En
caso de ser ineficaces dichos tratamientos puede ser necesario el con-
sumo frecuente de alimentos y evitar el ayuno. En algunos sujetos se
necesita administrar almidón de maíz crudo a la hora de acostarse, o
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
incluso en goteo intragástrico de glucosa durante toda la noche.
421 Trastornos del metabolismo
de lipoproteínas
Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs
Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas esenciales para el
transporte de colesterol, triglicéridos y vitaminas liposolubles. En épocas
pasadas se consideraba que los trastornos de lipoproteínas eran del domi-
nio de “lipidólogos” especializados, pero la demostración de que el trata-
miento hipolipemiante disminuye significativamente las complicaciones
clínicas de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD, athe-
rosclerotic cardiovascular disease) ha hecho que el diagnóstico y el trata-
miento de estos problemas sean ahora del dominio del internista. Sigue en
aumento el número de personas que son elegibles para recibir fármacos
hipolipemiantes; por tal razón, el diagnóstico y el tratamiento apropiados
de los trastornos de lipoproteínas asumen importancia decisiva en la prác-
tica de la medicina. El capítulo presente revisa la fisiología de las lipoproteí-
nas, la fisiopatología de alteraciones del metabolismo de tales compuestos,
los efectos de la dieta y otros factores ambientales que influyen en el meta-
bolismo de lipoproteínas, y las estrategias prácticas en el diagnóstico y el
tratamiento de enfermedades provenientes de tales sustancias.
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
CLASIFICACIÓN Y COMPOSICIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas son grandes complejos macromoleculares integrados
por lípidos y proteínas que transportan lípidos poco solubles (predomi-
 2436 CUADRO 4212 Apolipoproteínas principales
0.95
Fuente Vínculo con
Apolipoproteína primaria lipoproteínas Función
1.006 ApoA-I Intestinos, HDL, quilomicro- Proteína estructural
Densidad en g/mL

hígado nes de HDL

Activa LCAT
1.02
ApoA-II Hígado HDL, quilomicro- Proteína estructural
nes de HDL

1.06 ApoA-IV Intestinos, HDL, quilomicro- Se desconoce

hígado nes
1.10 ApoA-V Hígado VLDL, quilomicro- Induce la lipólisis de
1.20
nes triglicéridos
mediada por LPL
5 10 20 40 60 80 1 000
Apo(a) Hígado Lp(a) Se desconoce
Diámetro en nm
ApoB-48 Intestinos Quilomicrones, res- Proteína estructural
FIGURA 4211. Densidad y distribución por tamaño de las clases principales tos de quilomi- de los quilomicro-
de partículas de lipoproteína. Las lipoproteínas se clasifican con arreglo a su crones nes
densidad y tamaño, la cual guarda relación inversa. HDL, lipoproteína de alta den-
ApoB-100 Hígado VLDL, IDL, LDL, Proteína estructural
sidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densi-
Lp(a) de VLDL, LDL, IDL,
dad; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
Lp(a)
Ligando para unión
con el receptor de
nantemente triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles) por los líqui- LDL
dos corporales (plasma, líquido intersticial y linfa) a los tejidos, y en
sentido contrario. ApoC-I Hígado Quilomicrones, Se desconoce
VLDL, HDL
Las lipoproteínas desempeñan una función esencial en la absorción del
colesterol, ácidos grasos de cadena larga, y vitaminas liposolubles de los ApoC-II Hígado Quilomicrones, Cofactor de LPL
alimentos; el transporte de triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolu- VLDL, HDL
bles desde el hígado a tejidos periféricos, y el transporte de colesterol des- ApoC-III Hígado, Quilomicrones, Inhibe la actividad de
de estos últimos tejidos, al hígado y los intestinos. intestinos VLDL, HDL LPL y la unión de
Las lipoproteínas tienen un centro de lípidos hidrófobos (triglicéridos y lipoproteínas a sus
ésteres de colesterilo) rodeado por una capa de lípidos hidrófilos (fosfolípi- receptores
PARTE 16

dos, colesterol no esterificado) y proteínas (denominadas apolipoproteínas) ApoE Hígado Restos de quilomi- Ligando para unión
que interactúan con los lípidos corporales. Las lipoproteínas plasmáticas se crones, IDL, HDL con el receptor de
dividen en cinco clases principales con base en su densidad relativa (fig. LDL y otros recep-
421-1 y cuadro 421-1): quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad tores
(VLDL, very-low-density lipoproteins); lipoproteínas de densidad interme- Abreviaturas: HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia;
dia (IDL, intermediate-density lipoproteins); lipoproteínas de baja densidad LCAT, aciltransferasa de lecitina-colesterol; LDL, lipoproteínas de baja densidad; Lp(a), lipopro-
(LDL, low-density lipoproteins), y lipoproteínas de alta densidad (HDL, hi- teína A; LPL, lipoproteína lipasa; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.
gh-density lipoproteins). Cada clase de lipoproteínas comprende una familia
Endocrinología y metabolismo

de partículas de densidad, tamaño y composición proteínica variables. Los

lípidos son menos densos que el agua y por esa razón, la densidad de una
partícula de lipoproteína depende fundamentalmente de la cantidad de lí-
pidos por partícula. Los quilomicrones son las partículas con mayor canti-
dad de lípidos y por ello son las lipoproteínas menos densas, en tanto que
las HDL tienen la menor cantidad de lípido y en consecuencia, son las lipo-
proteínas más densas. Además de su densidad, las partículas de lipoproteí-
nas se clasifican de acuerdo a su tamaño, que se conoce gracias a la
electroforesis de gel no desnaturalizante o por un perfil de resonancia mag-
nética nuclear. Se ha observado una importante relación inversa entre la
densidad y el tamaño, y en consecuencia, las partículas de mayor magnitud
son las que flotan más fácilmente (quilomicrones) y las de menor tamaño
son las más densas (HDL, high density lipoproteins).
Las proteínas que se combinan en las lipoproteínas reciben el nombre
de apolipoproteínas (cuadro 421-2), y son necesarias para el ensamblado,
la estructura, la función y el metabolismo de las lipoproteínas. Las apoli-
poproteínas activan enzimas importantes en el metabolismo de lipoproteí-
nas y actúan como ligandos de receptores de superficie celular. ApoB es
una proteína de muy gran tamaño y es la principal proteína estructural de

CUADRO 4211 Clases de lipoproteínas principales

Apolipoproteínas
Movilidad
Lipoproteínas Densidad, g/mLa Tamaño en nmb electroforéticac Principales Otras Otros constituyentes
Quilomicrones 0.930 75-1200 Origen ApoB-48 A-I, A-V, C-I, C-II, C-III, E Ésteres de retinilo
Restos de quilomicrones 0.930-1.006 30-80 Pre-β lenta ApoB-48 A-I, A-V, C-I, C-II, C-III, E Ésteres de retinilo
VLDL 0.930-1.006 30-80 Pre-β ApoB-100 A-I, A-II, A-V, C-I, C-II, Vitamina E
C-III, E
IDL 1.006-1.019 25-35 Pre-β lenta ApoB-100 C-I, C-II, C-III, E Vitamina E
LDL 1.019-1.063 18-25 β ApoB-100 Vitamina E
HDL 1.063-1.210 5-12 α ApoA-I A-II, A-IV, A-V, C-III, E LCAT, CETP,
paroxonasa
Lp(a) 1.050-1.120 25 Pre-β ApoB-100 Apo(a) Fosfolípidos oxidados
a b c
La densidad de la partícula se valora por ultracentrifugación. El tamaño de la partícula se mide por electroforesis en gel. La movilidad electroforética de la partícula en la electroforesis con
gel de agarosa traduce el tamaño y cargas superficiales de la partícula y β es la posición de LDL y α la posición de HDL.
Nota: Todas las clases de lipoproteínas contienen fosfolípidos, colesterol esterificado y no esterificado y triglicéridos, en grados variables.
Abreviaturas: CETP, proteína de transferencia de éster de colesterilo; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, aciltransferasa de lecitina-colesterol;
LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
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los quilomicrones, de VLDL, IDL y LDL; en cada partícula de lipoproteína
está presente una molécula de ApoB, sea apoB-48 (quilomicrón) o apoB-
100 (VLDL, IDL o LDL).
El hígado de humanos sintetiza apoB-100 y el intestino, apoB-48, que
proviene del mismo gen, por medio de “edición” de mRNA. Las HDL po-
seen diferentes apolipoproteínas que definen esta clase de lipoproteínas, y
la más importante de ellas es apoA-I, sintetizada en el hígado y el intestino,
y que aparece prácticamente en todas las partículas de HDL. ApoA-II es la
apolipoproteína de HDL que ocupa el segundo lugar en abundancia y
abarca casi 66% de todas las partículas HDL. ApoC-I, apoC-II y apoC-III
participan en el metabolismo de lipoproteínas con abundantes triglicéri-
dos. ApoE también interviene en forma decisiva en el metabolismo y la
eliminación de partículas con abundantes triglicéridos. Casi todas las apo-
lipoproteínas diferentes de apoB, presentan un intercambio activo de par-
tículas lipoproteínicas en la sangre. La apolipoproteína(a) [apo(a)] es una
apolipoproteína característica que se revisa más adelante.
TRANSPORTE DE LÍPIDOS ALIMENTARIOS PROVENIENTES DEL INTESTINO,
POR PARTE DE LOS QUILOMICRONES
Una de las funciones indispensables de las lipoproteínas es el transporte
eficiente de lípidos alimentarios del intestino a los tejidos que necesitan
ácidos grasos para energía o almacenar y metabolizar lípidos (fig. 421-2).
Los triglicéridos de los alimentos son hidrolizados por lipasas en el inte-
rior del intestino y emulsificados con los ácidos biliares para formar mice-
las. En la porción proximal del intestino delgado se absorben el colesterol,
los ácidos grasos y las vitaminas liposolubles de los alimentos. El colesterol
y el retinol son esterificados (por la adición de un ácido graso) en el ente-
rocito para formar ésteres de colesterilo y de retinilo, respectivamente. Los
ácidos grasos de cadena más larga (>12 carbonos) se incorporan en los
triglicéridos y se empacan con apoB-48, ésteres de colesterilo y de retinilo,
fosfolípidos y colesterol para formar quilomicrones. Los quilomicrones de
síntesis reciente son secretados y pasan a la linfa intestinal y se transportan
por el conducto torácico directamente hasta la circulación general, en
donde son modificados extensamente por los tejidos periféricos antes de
llegar al hígado. Las partículas entran en contacto con la lipoproteína lipa-
sa (LPL, lipoprotein lipase), que es fijada por anclaje a la proteína fijada a
glucosilfosfatidilinositol (GPIHBP1), que se fija a las superficies endotelia-
Exógenos Endógenos
Lípidos de alimentos
Ácidos biliares
+ LDL
colesterol
LDLR
Intestino Hígado
delgado HL
ApoB-100
ApoC ApoE
ApoB-48
Restos de
Quilomicrón quilomicrón VLDL
Capilares Capilares
LPL LPL
FFA FFA
Músculo Tejido adiposo Músculo Tejido adiposo
FIGURA 4212. Vías metabólicas exógenas y endógenas de lipoproteínas. La vía exógena trans-
porta lípidos de alimentos de la periferia al hígado. La vía endógena transporta lípidos del hígado a
la periferia. FFA, ácidos grasos libres; HL, lipasa hepática; IDL; lipoproteína de densidad intermedia;
LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR, receptor de lipoproteínas de baja densidad; LPL, lipopro-
teína lipasa; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
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les de los capilares en el tejido adiposo, el corazón y el músculo estriado 2437
(fig. 421-2). Los triglicéridos de los quilomicrones son hidrolizados por
LPL y así se generan ácidos grasos libres. ApoC-II transferido a los quilo-
micrones circulantes a partir de HDL, actúa como un cofactor necesario
para LPL en la reacción mencionada. Los ácidos grasos libres son captados
por miocitos o adipocitos vecinos y oxidados para generar energía, o este-
rificados de nuevo y almacenados en la forma de triglicéridos. Algunos de
los ácidos grasos libres que circulan se ligan a albúmina antes de penetrar
en las células y son transportados a otros tejidos, en particular el hígado.
La partícula de quilomicrón contrae progresivamente su volumen a medi-
da que es hidrolizado el centro hidrófobo y los lípidos hidrófilos (coleste-
rol y fosfolípidos), y las apoproteínas de la superficie de la partícula son
transferidas a HDL, con lo que crean restos de quilomicrones.
Los restos de quilomicrones se eliminan con rapidez de la circulación
por el hígado, con un proceso que requiere apoE como ligando de los re-
ceptores en el hígado. En consecuencia, después de un ayuno de 12 h, por
lo común en la sangre aparecen escasos quilomicrones o restos de los mis-
mos (si es que aparecen), excepto en personas con algunos trastornos del
metabolismo de lipoproteínas.
TRANSPORTE DE LÍPIDOS DERIVADOS DEL HÍGADO POR
INTERVENCIÓN DE VLDL Y LDL
Otra función indispensable de las lipoproteínas es el transporte de lípidos
sintetizados por el hígado y llevados a la periferia (fig. 421-2). Las partícu-
las VLDL se asemejan a los quilomicrones en su composición de proteínas,
pero contienen apoB-100 y no apoB-48 y una proporción de colesterol/
triglicérido mayor (en promedio 1 mg de colesterol por cada 5 mg de tri-
glicéridos). Los triglicéridos de VLDL provienen predominantemente de
la esterificación de ácidos grasos de cadena larga en el hígado. Para el “em-
paque” de triglicéridos hepáticos con los otros componentes principales
de la partícula recién sintetizada de VLDL (apoB-100, ésteres de colesteri-
lo, fosfolípidos y vitamina E) se requiere la acción de la enzima proteína de
transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP, microsomal triglyceride
CAPÍTULO 421
transfer protein). Después de ser secretada en el plasma VLDL “capta” múl-
tiples copias de apoE y apolipoproteínas de la serie C, por transferencia
desde HDL. Al igual que ocurre con los quilomicrones, los triglicéridos de
VLDL son hidrolizados por LPL en especial en músculos, corazón y tejido
adiposo. Después de que los restos de VLDL se disocian
de LPL, se les conoce como IDL, que contienen cantidades
aproximadamente similares de colesterol y triglicéridos.
El hígado “capta” en promedio 40 a 60% de IDL por endo-
citosis mediada por el receptor de LDL a través de unión
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
con apoE. El resto de ILD es remodelado por la lipasa he-
pática (HL, hepatic lipase) para formar LDL. En este pro-
ceso son hidrolizados los fosfolípidos y los triglicéridos en
la partícula y todas la apoproteínas (excepto apoB-100)
son transferidas a otras lipoproteínas. En promedio, 70%
de LDL se elimina de la circulación por acción del hígado
Tejido
periférico en una forma similar a como lo hace con IDL; sin embar-
go, en este caso se liga al receptor de LDL apoB y no apoE.
Lp(a) es una lipoproteína semejante a LDL en su com-
posición de lípido y proteína, pero contiene una proteína
adicional llamada apolipoproteína(a) [apo(a)]. Apo(a) se
sintetiza en el hígado y se une a apoB-100 por un enlace
disulfuro. El sitio principal de eliminación de Lp(a) es el
hígado, pero se desconoce la vía de captación.
IDL
METABOLISMO DE HDL Y TRANSPORTE INVERSO
DEL COLESTEROL
Todas las células nucleadas sintetizan colesterol, pero sólo
los hepatocitos y los enterocitos lo excretan de manera efi-
caz del organismo, sea por la bilis o al interior del intestino.
En el hígado, el colesterol es secretado en la bilis, de mane-
ra directa o después de ser convertido en ácidos biliares. El
colesterol en las células periféricas es transportado desde
las membranas plasmáticas de estas células hasta el hígado
y el intestino por un fenómeno denominado “transporte
inverso de colesterol”, facilitado por HDL (fig. 421-3).
Las partículas de HDL recién formadas (nacientes) son
sintetizadas por el intestino y el hígado. ApoA-I recién se-
cretado adquiere rápidamente fosfolípidos y colesterol no
esterificado desde el sitio de su síntesis (intestino o híga-
do), a través de expulsión inducida por la proteína A1, del
 2438 fármacos). Muchos pacientes con dislipidemia (no todos) están
expuestos a un mayor riesgo de ASCVD, y es la razón fundamen-
tal para plantear el diagnóstico, porque cualquier intervención
puede disminuir dicho riesgo. Además, los individuos con incre-
mento sustancial en las concentraciones de triglicéridos pueden
estar expuestos al riesgo de pancreatitis aguda y necesitar alguna
intervención para reducir dicho peligro.
Literalmente cientos de proteínas influyen en el metabolismo
de lipoproteínas y pueden interactuar para producir dislipidemia
en un paciente individual, pero hay un número escaso de “cen-
tros” que regulan el metabolismo de lipoproteínas; incluyen: 1)
ensamblado y secreción de VLDL por abundantes triglicéridos
por parte del hígado; 2) lipólisis de lipoproteínas con abundantes
triglicéridos por intervención de LPL; 3) captación de lipoproteí-
nas que contienen apoB mediada por receptores, en el hígado; 4)
metabolismo del colesterol celular dentro del hepatocito y el en-
terocito, y 5) transferencia de lípidos neutros e hidrólisis de fos-
folípidos en el plasma. La siguiente revisión se orienta a los
FIGURA 4213. Metabolismo de lipoproteína de alta densidad (HDL) y transporte in- “centros” reguladores, en el entendido de que en muchos casos
verso de colesterol. Esta vía transporta el exceso de colesterol desde la periferia y lo de- ellos interactúan entre sí y se influyen mutuamente.
vuelve al hígado para su excreción por la bilis. El hígado y los intestinos producen HDL de
síntesis reciente (naciente). El colesterol libre se adquiere de los macrófagos y otras células
periféricas y es esterificado por la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) y forma HDL ma-
duros. El colesterol de HDL es captado selectivamente por el hígado a través de SR-BI (re- DISLIPIDEMIA CAUSADA POR EL EXCESO DE SECRECIÓN
ceptor fagocitario de clase BI). Como otra posibilidad, el éster de colesterilo de HDL es tras- DE VLDL POR EL HÍGADO
ladado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) desde HDL a La producción excesiva de VLDL por el hígado es una de las cau-
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones que podrán ser captados por el
sas más frecuentes de dislipidemia; las personas que muestran
hígado. IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR,
receptor de lipoproteínas de baja densidad. esta producción excesiva por lo común tienen incrementados los
triglicéridos en el ayuno, y concentraciones bajas de colesterol de
HDL (HDL-C) con incrementos variables del colesterol de LDL
casete de unión con ATP de la proteína de membrana (ABCA1, ATP-bin- (LDL-C), pero por lo común mayores niveles plasmáticos de apoB. A me-
ding cassete protein A1); dicho proceso culmina en la formación de par- nudo se detecta un conjunto de otros factores de riesgo metabólicos vin-
tículas de HDL discoides que a su vez reclutan colesterol no esterificado culados con la producción excesiva de VLDL y que incluyen obesidad,
adicional, de las células o de lipoproteínas circulantes. Dentro de la par- intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hipertensión (el llama-
tícula de HDL el colesterol es esterificado por la lecitina-colesterol acil- do síndrome metabólico, cap. 422). Algunos de los factores principales
PARTE 16

transferasa (LCAT), enzima plasmática vinculada con HDL y el éster de
colesterilo más hidrófilo se desplaza al centro de la partícula de HDL.
Conforme HDL adquiere una cantidad mayor de éster de colesterilo, se
torna esférica y se transfieren apolipoproteínas y lípidos adicionales a las
partículas desde las superficies de los quilomicrones y VLDL durante la
lipólisis.
El colesterol de HDL es transportado a los hepatocitos por una vía indi-
recta y otra directa. Los ésteres de colesterilo de HDL son transferidos a
Endocrinología y metabolismo
que inducen la secreción de VLDL por el hígado comprenden obesidad,
resistencia a la insulina, una dieta con abundantes carbohidratos, consu-
mo de bebidas alcohólicas, estrógenos exógenos y predisposición genética.
Causas secundarias de producción excesiva de VLDL  DIETA CON ABUNDANTES CAR
BOHIDRATOS El hígado convierte los carbohidratos de los alimentos en
ácidos grasos. Algunos de los ácidos grasos recién sintetizados son esteri-
ficados hasta formar triglicéridos (TG) y secretados en la forma de consti-

lipoproteínas que contienen apoB en intercambio de triglicéridos por las
proteínas de transporte de ésteres de colesterilo (CETP, cholesteryl ester
transfer protein). Como paso siguiente los ésteres de colesterilo son sus-
traídos de la circulación por endocitosis mediada por el receptor de LDL.
El colesterol de HDL también puede ser captado directamente por los he-
patocitos a través del receptor de clase B1 “captador” (SR-B1; scavenger
receptor class B1), receptor superficial de células que media la transferencia
selectiva de lípidos a las células.
Las partículas de HDL son objeto de remodelación extensa dentro del
compartimiento plasmático por intervención de proteínas de transferen-
cia de lípidos y lipasa. La proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP,
phospholipid transfer protein) transfiere fosfolípidos desde otras lipopro-
teínas a HDL o entre clases diferentes de partículas de HDL. Después del
intercambio de lípidos mediados por CETP y PLTP, HDL enriquecido por
triglicéridos se torna un sustrato mucho mejor para HL que hidroliza los
triglicéridos y los fosfolípidos hasta generar partículas de HDL de menor
tamaño. Una enzima afín llamada lipasa endotelial hidroliza fosfolípidos
de HDL y genera partículas HDL de menor tamaño que son catabolizadas
con rapidez mayor. El remodelamiento de HDL influye en el metabolismo,
la función y la concentración plasmática de HDL.
TRASTORNOS DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA E HIPERTRIGLICERIDEMIA
Los trastornos del metabolismo de lipoproteínas son conocidos en forma
global como “dislipidemias” y se caracterizan clínicamente por mayores
concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos o ambos, que se
acompañan en grado variable de menores concentraciones de colesterol
de HDL. Por lo regular se intenta la detección de lípidos plasmáticos (véa-
se adelante), razón por la cual la dislipidemia se detecta frecuentemente en
la práctica clínica. La mayor parte de los sujetos con dislipidemia mues-
tran alguna combinación de predisposición genética (a menudo poligéni-
ca) y contribuciones del entorno (modo de vida, cuadros médicos o
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tuyentes de VLDL. De este modo, el consumo excesivo de calorías en la
forma de carbohidratos, situación frecuente en sociedades del mundo oc-
cidental, causa una mayor secreción de VLDL-TG por el hígado.
ALCOHOL El consumo constante de bebidas alcohólicas inhibe la oxida-
ción de ácidos grasos libres en el hígado y así induce la síntesis de TG en
dicha glándula y la secreción de VLDL. El consumo constante de alcohol
también incrementa las concentraciones plasmáticas de HDL-C y hay que
pensar en tal posibilidad en pacientes con una combinación poco común
de incremento de TG y aumento de HDL-C.
OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA (Véanse también los caps. 416 y 417)
Estos factores suelen acompañarse de dislipidemia, que se caracteriza por
mayores niveles plasmáticos de TG, menor cantidad de HDL-C, niveles
variables de LDL-C y cantidades mayores de LDL densas pequeñas. El in-
cremento de la masa adipocítica y la disminución acompañante de la sen-
sibilidad a la insulina que aparece junto con la obesidad ejercen múltiples
efectos en el metabolismo de lípidos, y uno de los principales es la produc-
ción excesiva de VLDL por el hígado. El tejido adiposo expandido y resisten-
te a la insulina hace llegar al hígado cantidades mayores de ácidos grasos
libres, y en esa víscera son esterificados de nuevo en los hepatocitos para
formar TG que son “empacados” en la forma de VLDL y secretados en la
circulación. Además, los mayores niveles de insulina inducen una síntesis
más intensa de ácidos grasos en el hígado. Los pacientes resistentes a la insu-
lina que evolucionan hasta llegar a diabetes mellitus de tipo 2, muestran
frecuentemente dislipidemia, incluso si la persona está bajo control glucé-
mico relativamente satisfactorio. Además de la mayor producción de VLDL,
la resistencia a la insulina también puede hacer que disminuya la actividad
de LPL, con lo cual aminora la catabolia de los quilomicrones y VLDL, y hay
hipertrigliceridemia más profunda (véase adelante).
SÍNDROME NEFRÓTICO (Véase también el cap. 335) El síndrome nefrótico es
una causa clásica de producción excesiva de VLDL. Son pocos los conoci-

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mientos del mecanismo molecular de la producción excesiva de VLDL,
pero se ha atribuido a los efectos de la hipoalbuminemia que culmina en
una mayor síntesis de proteína por el hígado.
El tratamiento eficaz de la nefropatía primaria suele normalizar el perfil
de lípidos, pero muchos pacientes con síndrome nefrótico crónico necesi-
tan fármacos hipolipemiantes.
SÍNDROME DE CUSHING (Véase también el cap. 406) El exceso de glucocor-
ticoides endógenos o exógenos se acompaña de mayor síntesis y secreción
de VLDL y de hipertrigliceridemia. Las personas con síndrome de Cus-
hing a menudo tienen dislipidemia, que se caracteriza en particular por
hipertrigliceridemia y disminución de HDL-C, aunque también se obser-
van incrementos en las concentraciones plasmáticas de LDL-C.
Causas primarias (genéticas) de la producción excesiva de VLDL Las variacio-
nes genéticas influyen en la producción de VLDL por el hígado. Se han
identificado diversos genes en los que las variantes comunes y de poca
frecuencia quizá contribuyan a una mayor producción de VLDL, y en ello
tal vez intervengan interacciones con los alimentos y otros factores del
ambiente. El cuadro hereditario mejor identificado vinculado con la
sobreproducción de VLDL es la hiperlipidemia combinada familiar.
HIPERLIPIDEMIA COMBINADA FAMILIAR FCHL En términos generales, FCHL
(familial combined hiperlipidemia) se caracteriza por aumentos de concen-
traciones plasmáticas de TG (VLDL) y de LDL-C (incluidas LDL densas
pequeñas) y menores niveles plasmáticos de HDL-C. Se ha calculado que
aparece en casi uno de cada 100 a 200 individuos, y es causa importante de
cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease) prematura; en pro-
medio, 20% de los pacientes que terminan por mostrar CHD <60 años
tienen FCHL. Dicho trastorno se manifiesta en la niñez, pero por lo regu-
lar se expresa plenamente en la vida adulta. Los “grupos” de la enfermedad
se sitúan en familias y de manera típica los miembros afectados tienen uno
de tres fenotipos posibles: 1) mayores concentraciones plasmáticas de
LDL-C; 2) mayores concentraciones plasmáticas de TG por incremento de
VLDL, o 3) mayores niveles plasmáticos de LDL-C y TG. El perfil de lipo-
proteínas se “intercambia” en los tres fenotipos en la misma persona en el
transcurso del tiempo y puede depender de factores como alimentación,
ejercicio, peso y sensibilidad a la insulina. Los individuos con FCHL casi
siempre muestran incremento significativo de los niveles plasmáticos de
apoB; dichas concentraciones son desproporcionadamente altas en com-
paración con la concentración de LDL-C plasmática, lo cual denota la pre-
sencia de partículas de LDL pequeñas y densas, signo característico de este
síndrome.
Los individuos con este fenotipo por lo común comparten el mismo
defecto metabólico, que es la producción excesiva de VLDL por parte del
hígado. No se conoce en detalle el origen molecular del problema y no se
ha identificado un solo gen del cual sus mutaciones originarían la enfer-
medad. Es posible que los defectos en una combinación de genes ocasio-
nen el cuadro patológico, lo cual sugiere que un término más adecuado
para él sería hiperlipidemia combinada poligénica.
La presencia de dislipidemia mixta (concentraciones de TG plasmáticas
entre 200 y 600 mg/100 mL y de colesterol total entre 200 y 400 mg/100
mL por lo común con niveles de HDL-C <40 mg/100 mL en varones y <50
mg/100 mL en mujeres), y el antecedente familiar de dislipidemia mixta,
CHD prematura o todos estos elementos de consuno, sugiere decidida-
mente el diagnóstico. Las personas con este fenotipo deben ser tratadas en
forma intensiva por el incremento extraordinario del riesgo de CHD pre-
matura. La disminución del consumo de carbohidratos sencillos en ali-
mentos, ejercicios aeróbicos y pérdida ponderal tienen efectos beneficiosos
en el perfil de lípidos. Los diabéticos deben ser tratados intensivamente
para conservar un control satisfactorio de la glucemia. Casi todos los pa-
cientes de FCHL necesitan fármacos hipolipemiantes, y comenzar con los
estatínicos, para disminuir los niveles de lipoproteína y también el riesgo
de enfermedad cardiovascular.
LIPODISTROFIA Éste es un trastorno en donde la generación de tejido adi-
poso disminuye en términos generales o aminora en algunos depósitos de
grasa. Las lipodistrofias suelen acompañarse de resistencia a la insulina y
mayores concentraciones de VLDL y quilomicrones por la mayor síntesis
de ácidos grasos y producción de VLDL, con una menor eliminación de
partículas con abundantes TG; dicho trastorno es en especial difícil de con-
trolar. Son muy raros los sujetos con lipodistrofia generalizada congénita y
tienen una ausencia casi total de grasa subcutánea, acompañada de resis-
tencia profunda a la insulina y deficiencia de leptina, así como la acumu-
lación de TG en múltiples tejidos, incluido el hígado. La administración de
leptina ha sido exitosa en algunas personas con lipodistrofia generalizada.
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La lipodistrofia parcial es un poco más frecuente y es causada por muta- 2439
ciones en diferentes genes, en particular el de lámina A. Este tipo de lipo-
distrofia suele caracterizarse por incremento de la grasa en el tronco del
cuerpo, acompañado de disminución o ausencia total de grasa subcutá-
nea, en las extremidades y glúteos. Los pacientes por lo común tienen re-
sistencia a la insulina, a menudo muy intensa, que se acompaña de diabetes
de tipo 2, hepatoesteatosis y dislipidemia. Esta última suele caracterizarse
por incremento de TG y colesterol y es difícil de tratar clínicamente. Los
individuos con lipodistrofia parcial están expuestos a un riesgo sustancial-
mente mayor de vasculopatía aterosclerótica, y en consecuencia deben
tratarse de forma intensiva con estatínicos contra su dislipidemia, y si es
necesario, tratamientos hipolipemiantes adicionales.
DISLIPIDEMIA CAUSADA POR AFECTACIÓN DE LA LIPÓLISIS DE
LIPOPROTEÍNAS CON ABUNDANTES TRIGLICÉRIDOS
La disminución de la lipólisis en lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL,
TG-rich lipoproteins) también contribuye con frecuencia a la dislipidemia.
Como se revisó en párrafos anteriores, LPL es la enzima fundamental en-
cargada de hidrolizar los TG en quilomicrones y VLDL. LPL es sintetizada
y secretada en el espacio extracelular, desde los adipocitos, miocitos y
miocardiocitos. Después es transportada desde el plano subendotelial has-
ta las superficies endoteliales vasculares por intervención de GPIHPB1.
LPL también es sintetizada dentro de los macrófagos. Las personas con
disminución de la actividad de LPL, como consecuencia de algún trastor-
no genético primario o causada por éste, muestran mayores concentracio-
nes de TG en ayuno y bajos niveles de HDL-C, por lo común sin
incremento de LDL-C o apoB. La resistencia a la insulina, además de cau-
sar producción excesiva de VLDL también hace que disminuya la activi-
dad de LPL y la lipólisis. Se han descrito diversas variantes genéticas
comunes y de baja frecuencia que influyen en la actividad de LPL, y se han
descrito trastornos mendelianos monogénicos que aminoran la actividad
de dicha sustancia (cuadro 421-3).
CAPÍTULO 421
Causas secundarias de la disminución de la lipólisis de TRL  OBESIDAD Y RESISTEN
CIA A LA INSULINA (Véanse también los caps. 415e, 416 y 417) Además de
la producción excesiva de VLDL por el hígado, como se revisa en párrafos
anteriores, ha habido informes de que la obesidad, la resistencia a la insu-
lina y la diabetes de tipo 2 se vinculan con una disminución variable de la
actividad de LPL; ello pudiera provenir en parte de los efectos de la resis-
tencia insulínica tisular en que origina disminución de la transcripción de
LPL en músculo estriado y adipocitos, así como una mayor producción de
apoC-III inhibidor de LPL en el hígado. Este último fenómeno suele con-
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
tribuir a la dislipidemia observada en estos pacientes.
Causas primarias (genéticas) y predisposición genética a la disminución de la lipó-
lisis de TRL  SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR Como se observó, se
necesita LPL para la hidrólisis de TG en quilomicrones y VLDL y apoC-II
es un cofactor de LPL. La deficiencia o la inactividad genética de cualquie-
ra de las dos proteínas causan disminución de la lipólisis y ocasionan in-
crementos extraordinarios de quilomicrones plasmáticos. Los pacientes
con este problema también tienen mayores niveles plasmáticos de VLDL,
pero predomina la quilomicronemia. El plasma con el sujeto en ayuno es
turbio y si se deja a 40°C durante unas horas los quilomicrones flotan en la
parte superior del recipiente y forman un sobrenadante cremoso. En di-
chos trastornos, llamados de manera colectiva síndromes de quilomicrone-
mia familiar, las concentraciones de TG en ayuno casi invariablemente
son >1 000 mg/100 mL. También hay incremento de las concentraciones
de colesterol con el sujeto en ayuno, pero en menor grado.
La deficiencia de LPL tiene un mecanismo de herencia autosómica rece-
siva y una frecuencia de casi un caso por un millón de personas. La defi-
ciencia de apoC-II sigue también un mecanismo recesivo en su perfil
hereditario y es menos frecuente que la deficiencia de LPL. Diversas muta-
ciones múltiples en los genes de LPL y APOC2 causan estas enfermedades.
Los heterocigotos de LPL obligados suelen tener incrementos mínimos o
moderados de los niveles de TG plasmáticos, en tanto que los heterocigo-
tos respecto a mutación en apoC-II no tienen hipertrigliceridemia.
La deficiencia de LPL y de apoC-II por lo común se manifiesta en la
niñez, en la forma de episodios repetitivos de dolor abdominal intenso por
pancreatitis aguda. En el estudio del fondo de ojo los vasos retinianos son
opalinos (lipemia retinalis). A menudo surgen en grupos en el dorso, glúteos
y caras extensoras de brazos y piernas, xantomas eruptivos que son pápulas
pequeñas blanco-amarillentas. Estas lesiones cutáneas que típicamente son
indoloras, pueden ser pruriginosas. La hepatoesplenomegalia es conse-
cuencia de la captación de los quilomicrones circulantes por parte de las
células reticuloendoteliales en el hígado y el bazo. Por razones desconoci-
 2440 CUADRO 4213 Hiperlipoproteinemias primarias causadas por mutaciones identificadas de un solo gen
Defecto en Incremento de Transmisión Incidencia
Trastorno genético proteína (gen) lipoproteínas Cuadro clínico genética calculada
Hipertrigliceridemia
Deficiencia de lipoproteína lipasa LPL (LPL) Quilomicrones, VLDL Xantomas eruptivos, hepatoesplenomega- AR ~1/1 000 000
lia, pancreatitis
Deficiencia familiar de apoC-II ApoC-II (APOC2) Quilomicrones, VLDL Xantomas eruptivos, hepatoesplenomega- AR <1/1 000 000
lia, pancreatitis
Deficiencia de ApoA-V ApoA-V (APOA5) Quilomicrones, VLDL Xantomas eruptivos, hepatoesplenomega- AR <1/1 000 000
lia, pancreatitis
Deficiencia de GPIHBP1 GPIHBP1 Quilomicrones Xantomas eruptivos, pancreatitis AR <1/1 000 000
Hiperlipidemia combinada
Deficiencia familiar de lipasa Lipasa hepática (LIPC) Restos de VLDL, HDL Pancreatitis, CHD AR <1/1 000 000
hepática
Disbetalipoproteinemia familiar ApoE (APOE) Restos de quilomicro- Xantomas palmares y tuberoeruptivos, CHD, AR ~1/10 000
nes, restos de VLDL PVD
Hipercolesterolemia
Hipercolesterolemia familiar Receptor de LDL (LDLR) LDL Xantomas tendinosos, CHD AD ~1/250 a 1/500
ApoB-100 familiar defectuosa ApoB-100 (APOB) LDL Xantomas tendinosos, CHD AD <~1/1 500
Hipercolesterolemia autosómica PCSK9 (PCSK9) LDL Xantomas tendinosos, CHD AD <1/1 000 000
dominante de tipo 3
Hipercolesterolemia recesiva ARH (LDLRAP) LDL Xantomas tendinosos, CHD AR <1/1 000 000
autosómica
Sitosterolemia ABCG5 o ABCG8 LDL Xantomas tendinosos, CHD AR <1/1 000 000
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; apo, apolipoproteína; AR, autosómico recesivo; ARH, hipercolesterolemia recesiva autosómica; CHD, cardiopatía coronaria; LDL, lipoproteína de baja
densidad; LPL, lipoproteinlipasa; PVD, vasculopatía periférica; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

das, algunas personas con quilomicronemia persistente y notable nunca HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR La FHTG (familial hypertriglyceridemia) se
muestran finalmente pancreatitis, xantomas eruptivos ni hepatoespleno- caracteriza por concentraciones altas de TG en ayuno sin una causa secunda-
megalia. En términos generales, la CHD prematura no constituye un signo ria neta, niveles de LDL-C dentro del promedio o un poco menores; niveles
PARTE 16

de los síndromes de quilomicronemia familiares.
El diagnóstico de deficiencia de LPL y de apoC-II se confirma por téc-
nicas enzimáticas en laboratorios especializados al cuantificar la actividad
y perfiles de TG en plasma posheparinizado. Se extraen muestras de sangre
después de la inyección IV de heparina para liberar LPL unido al endote-
lio. La actividad de LPL disminuye extraordinariamente en las deficiencias
de LPL y apoC-II; en sujetos con deficiencia de apoC-II se normaliza des-
pués de la adición de plasma normal (que constituye una fuente de apoC-
Endocrinología y metabolismo
bajos de HDL-C y antecedente familiar de hipertrigliceridemia. Las concen-
traciones plasmáticas de LDL-C suelen disminuir por la conversión deficien-
te y defectuosa de las partículas con abundante TG, en LDL. A diferencia de
FCHL, no hay incremento de los niveles de apoB. La identificación de otros
parientes de primer grado con hipertrigliceridemia es útil para confirmar el
diagnóstico. A diferencia de FCHL, este cuadro patológico por lo común no
se acompaña de un riesgo significativo mayor de CHD. Sin embargo, si la
hipertrigliceridemia se exacerba por factores ambientales, entidades médicas

II). Es posible utilizar las secuencias moleculares de los genes a fin de
confirmar el diagnóstico.
La principal intervención terapéutica en el síndrome de quilomicrone-
mia familiar es la restricción de grasas en los alimentos (que llegan incluso
a 15 g/día) con vitaminas hidrosolubles como complemento. Es esencial la
consulta con un nutriólogo titulado que conozca en detalle el trastorno. Es
útil la complementación calórica con TG de cadena mediana que se absor-
be directamente en la circulación porta, pero no hay certeza de su inocui-
dad para el hígado, con el uso duradero. Si la quilomicronemia no muestra
resolución con la sola restricción de grasas de alimentos, en algunos pa-
cientes han sido eficaces los aceites de pescado. En individuos con defi-
ciencia de apoC-II se puede aportar esta sustancia al introducir en goteo
plasma fresco congelado para que se resuelva la quilomicronemia en la
etapa aguda. El tratamiento de personas con síndrome de quilomicrone-
mia familiar es en particular difícil durante el embarazo, en que aumenta
la producción de VLDL. En Europa se ha aprobado contra la deficiencia de
LPL una geneterapia llamada alipogene tiparvovec; comprende múltiples
inyecciones intramusculares de un dependovirus que actúa como vector y
que codifica una variante de LPL con ganancia de función, con lo cual se
produce la expresión de LPL en el miocito de fibra estriada.
DEFICIENCIA DE APOAV Otra apolipoproteína, ApoA-V, facilita el vínculo de
VLDL y los quilomicrones con LPL e induce su hidrólisis. Las personas
que poseen mutaciones con pérdida de función de ambos alelos APOA5
terminan por mostrar hiperquilomicronemia. La heterocigocidad respec-
to a variantes en APOA5 que aminoran su función contribuye a las bases
poligénicas de la hipertrigliceridemia.
DEFICIENCIA DE GPIHBP1 La homocigosidad respecto a mutaciones que in-
terfieren en la síntesis o el plegamiento de GPIHBP1 originan hipertrigli-
ceridemia grave al interferir en el transporte de LPL al endotelio vascular.
No se ha definido la frecuencia de quilomicronemia por mutaciones en
GHIHBP1, pero al parecer es muy clara.
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o fármacos, los TG aumentan a un nivel en que surge el riesgo de pancreatitis
aguda. En consecuencia, el tratamiento de personas con este problema se
orienta más bien a la disminución de TG para evitar la pancreatitis.
En términos generales, las personas con este fenotipo muestran disminu-
ción de la lipólisis de TRL, aunque también contribuye la producción exce-
siva de VLDL por parte del hígado. No se ha identificado gen alguno cuyas
mutaciones causen ese trastorno, en tanto que se ha demostrado que combi-
naciones de variantes génicas originan este fenotipo. El término más ade-
cuado de esta entidad patológica podría ser hipertrigliceridemia poligénica.
Es importante considerar y descartar causas secundarias de la hipertri-
gliceridemia que se revisan antes. El fenotipo puede ser exacerbado por el
mayor consumo de carbohidratos simples, obesidad, resistencia a la insu-
lina, consumo de alcohol, administración de estrógenos y algunos fárma-
cos. Los pacientes expuestos a un gran riesgo de CHD causado por otros
factores de peligro deben tratarse con estatinas. En sujetos que por lo de-
más no muestran un riesgo alto de CHD, es factible evitar el uso de fárma-
cos hipolipemiantes, por medio de cambios apropiados en la alimentación
y el estilo de vida. Hay que pensar en la farmacoterapia con un fibrato o el
uso de aceite de pescado para disminuir TG y evitar así la pancreatitis en
personas con concentraciones plasmáticas de TG >500 mg/100 mL des-
pués de un lapso de prueba de dieta y ejercicio.
DISLIPIDEMIA CAUSADA POR MENOR CAPTACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
QUE CONTIENEN APOB POR EL HÍGADO
La menor captación de LDL y restos de lipoproteínas por parte del hígado
es otra causa frecuente de dislipidemia. Como se revisa en párrafos anterio-
res, el receptor de LDL es la estructura principal encargada de la captación
de LDL y los restos de partículas por parte del hígado. La regulación sus-
tractiva (resta) de la actividad de receptores de LDL o variaciones genéticas
que aminoran la actividad de la vía del receptor mencionado, originan in-
crementos de LDL-C. Un factor principal que disminuye la actividad del
receptor de LDL es una dieta con abundantes grasas saturadas y trans.

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Otros cuadros médicos que disminuyen la actividad del receptor LDL in-
cluyen hipotiroidismo y deficiencia de estrógenos. Además, la variación
genética y el número de genes influyen en la eliminación de LDL y las mu-
taciones de algunos de los genes en cuestión ocasionan diversos trastornos
mendelianos particulares de incremento de LDL-C (cuadro 421-3).
Causas secundarias de la menor captación de lipoproteínas por el hígado  HIPO
TIROIDISMO (Véase también el cap. 405) El hipotiroidismo, que se acom-
paña de incremento de las concentraciones plasmáticas de LDL-C, proviene
básicamente de una disminución en la función de receptor de LDL hepáti-
co, y un retraso en la eliminación de LDL. La hormona tiroidea incrementa
la expresión del receptor de LDL por parte del hígado. Los pacientes hipo-
tiroideos a menudo tienen mayores concentraciones de IDL circulante y
algunos también tienen hipertrigliceridemia leve. El hipotiroidismo suele
ser sutil y no se detecta fácilmente, razón por la cual todos los pacientes con
un cuadro inicial de mayores niveles plasmáticos de LDL-C, en particular si
se observó un incremento inexplicado de dicha lipoproteína, deben some-
terse a estudios de detección de hipotiroidismo. La reposición de hormonas
tiroideas por lo común mejora la hipercolesterolemia; en caso de no mejo-
rarla, probablemente la persona tiene un trastorno primario de lipoproteí-
nas y puede necesitar fármacos hipolipemiantes, como algún estatínico.
NEFROPATÍA CRÓNICA (Véase también el cap. 335) La CKD (chronic kidney
disease) suele acompañarse de hipertrigliceridemia leve (<300 mg/100 mL)
por la acumulación de VLDL y restos de lipoproteínas en la circulación.
En personas con insuficiencia renal aminoran la lipólisis de TG y la elimi-
nación de restos. El riesgo de ASCVD aumenta en la nefropatía terminal,
razón por la cual los sujetos con hiperlipidemia deben recibir tratamiento
intensivo con hipolipemiantes a pesar de que no hay datos suficientes que
indiquen que tal población beneficie de los fármacos de ese tipo.
Las personas con órganos sólidos trasplantados muestran mayores nive-
les de lípidos por el efecto de los fármacos necesarios para la inmunode-
presión. Ellas, al principio, presentan problemas terapéuticos difíciles porque
las estatinas se utilizan con gran cautela, por los efectos adversos vincula-
dos con músculos.
Causas primarias (genéticas) de la menor captación de lipoproteínas por el híga-
do La variación genética contribuye de forma sustancial al incremento
de las concentraciones de LDL-C en la población general. Se ha estimado
que, al menos, la mitad de la variación en el caso de LDL-C depende de
mecanismos genéticos. Muchos pacientes con incremento de LDL-C tie-
nen hipercolesterolemia poligénica caracterizada por hipercolesterolemia,
en ausencia de causas secundarias de este trastorno (salvo factores de la
alimentación), o un trastorno mendeliano primario. En pacientes genéti-
camente predispuestos a mostrar mayores niveles de LDL-C, la dieta inter-
viene en forma fundamental; por esa razón, el incremento de la cantidad
de grasas saturadas y trans en la dieta cambia toda la distribución de los
niveles de LDL en la población, hacia la derecha. La herencia de algunas
variantes que en conjunto incrementan LDL-C, junto con la dieta, por lo
común es la causa del problema; <10% de parientes de primer grado por sí
mismos tienen hipercolesterolemia. Sin embargo, causas monogénicas
(mendelianas) de aumento de LDL-C son relativamente frecuentes y hay
que incluirlas en el diagnóstico diferencial de incremento de LDL-C.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR FH FH (familial hypercholesterolemia) co-
nocida también como hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH)
de tipo 1, es un trastorno codominante autosómico que se caracteriza por
mayores concentraciones plasmáticas de LDL-C, en ausencia de hipertri-
gliceridemia. La FH es causada por mutaciones de pérdida de función en
el gen que codifica el receptor de LDL. La disminución en la actividad del
receptor mencionado en el hígado causa lentificación de la eliminación de
LDL desde la circulación. El nivel plasmático de LDL aumenta a un grado
tal que la rapidez y el índice de producción de tal lipoproteína iguala a la
rapidez de eliminación de la misma por parte del receptor residual de LDL
y también por mecanismos que no dependen de dicho receptor. Se han
señalado más de 1 600 mutaciones diversas vinculadas con FH. Las mayo-
res concentraciones de LDL-C en FH son causadas predominantemente
por el retraso en la eliminación de LDL desde la sangre; además, dado que
también se retrasa la eliminación de IDL, aumenta la producción de LDL
a partir de IDL. Los individuos que tienen mutación de dos alelos del recep-
tor LDL (homocigotos de FH o heterocigotos compuestos), tienen niveles
de LDL-C mucho mayores que las personas con un solo alelo mutante
(heterocigotos de FH).
La FH de heterocigotos es causada por la herencia de un solo
alelo mutante del receptor LDL. Originalmente se estimó que la
frecuencia poblacional de FH heterocigota por mutaciones del
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receptor LDL era de un caso en 500 personas, pero datos recientes sugie- 2441
ren que pudiera llegar a un caso en 250 individuos, lo cual la transforman
en uno de los trastornos monogénicos más comunes en seres humanos. La
FH muestra una mayor prevalencia en algunas poblaciones fundadoras
como los afrikáner de África del Sur, los libaneses cristianos y los cana-
dienses de origen francés. La FH heterocigota se caracteriza por concen-
traciones plasmáticas altas de LDL-C (por lo común, 200 a 400 mg/100
mL) y niveles normales de TG. Las personas con FH heterocigota mues-
tran hipercolesterolemia desde el nacimiento, y la identificación del tras-
torno por lo regular se basa en la detección de hipercolesterolemia con las
técnicas de detección sistemática, la aparición de xantomas tendinosos o el
surgimiento de una enfermedad cardiovascular sintomática. El mecanis-
mo de herencia es dominante, lo que indica que el problema fue heredado
de un progenitor y que cabe esperar que la mitad de los hermanos del pa-
ciente tenga hipercolesterolemia. En los antecedentes familiares a menudo
se detectan casos de CHD prematura, por el lado del cónyuge del cual pro-
vino la mutación por herencia. Los signos físicos en muchos de los pacien-
tes (no en todos) con FH heterocigota incluyen arco corneal y xantomas
tendinosos que afectan particularmente el dorso de las manos y los tendo-
nes de Aquiles. Sin tratamiento, la FH heterocigota se acompaña de riesgo
muy alto de padecer cardiopatías. En varones no tratados que muestran FH
heterocigota, en promedio, las posibilidades de mostrar infarto del miocar-
dio antes de los 60 años son de 50%, y también las mujeres con la misma
forma de la enfermedad muestran un riesgo sustancialmente mayor. La
edad en que inicia la enfermedad cardiovascular es muy variable y depende
del defecto molecular específico, el nivel de LDL-C y factores de riesgo car-
diovasculares coexistentes. Los heterocigotos de tipo FH que tienen con-
centraciones plasmáticas altas de Lp(a) (véase adelante) al parecer están
expuestos a mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.
No se dispone de un método diagnóstico definitivo para identificar FH
heterocigota salvo en algunas poblaciones fundadoras en que predominan
mutaciones escogidas. Muchas de las mutaciones del receptor de LDL son
privadas y obligan a establecer las secuencias del gen del receptor de LDL
CAPÍTULO 421
para su identificación. Se pueden establecer las secuencias para el diagnós-
tico clínico, pero no son parte de las formas corrientes de asistencia y rara
vez se practican en Estados Unidos porque no se ha demostrado la utilidad
clínica de la identificación de mutaciones específicas. El diagnóstico es re-
forzado por el antecedente familiar de hipercolesterolemia, coronariopatía
prematura o ambas. Deben descartarse las causas secundarias de hiperco-
lesterolemia notable como hipotiroidismo, síndrome nefrótico y hepato-
patía obstructiva.
Los pacientes de FH heterocigota deben ser tratados intensivamente
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
para disminuir los niveles plasmáticos de LDL-C desde la niñez. Se reco-
mienda comenzar el consumo de una dieta con pocas grasas saturadas y las
de tipo trans, pero los pacientes de FH heterocigota casi siempre necesitan
algún fármaco hipolipemiante para el control eficaz de sus niveles de
LDL-C. Las estatinas son eficaces en FH heterocigota y sin duda son los
fármacos más indicados y por lo regular se escoge un miembro potente de
la misma. Sin embargo, algunos enfermos de FH heterocigota no logran el
control adecuado de sus niveles de LDL-C a pesar de dosis altas de estatinas
y necesitan fármacos adicionales; las clases que ocupan la segunda línea son
los inhibidores de la absorción de colesterol, de un fijador o secuestrador de
ácidos biliares, o ambos tipos. En la actualidad, los pacientes de FH heteroci-
gota cuyos niveles de LDL-C siguen siendo altos (>200 mg/100 mL, con en-
fermedad cardiovascular [CVD; cardiovascular disease] o >300 mg/100 mL
sin dicha enfermedad), que toleran dosis máximas de fármacos, son elegi-
bles para la aféresis de LDL, método físico de eliminar LDL de la sangre en
la cual las partículas de dicha sustancia son retiradas selectivamente de la
circulación; la aféresis por lo regular se realiza cada dos semanas. Está en
fase de desarrollo galénico en humanos una nueva clase de fármacos cono-
cida como inhibidores de PCSK9 para controlar eficazmente las concentra-
ciones de LDL-C en la mayor parte de los enfermos de FH heterocigota con
control inadecuado sólo con estatinas o que no las toleran.
FH homocigota es causada por mutaciones en ambos alelos del receptor
de LDL, y en consecuencia, es mucho más rara que FH heterocigota. Los
pacientes de FH homocigota se clasifican en los que prácticamente no tienen
una actividad detectable del receptor de LDL (negatividad del receptor) y los
que tienen una disminución marcada, pero aún así actividad todavía detec-
table de dicho receptor (deficiencia del receptor). Los niveles de LDL-C en
personas con FH homocigota varían de casi 400 mg a >1 000 mg/100 mL; las
personas con deficiencia del receptor están en el extremo inferior y las que
no lo tienen, en el extremo superior de dicha escala. Por lo común son nor-
males los TG. Muchas personas con FH homocigota y en particular las que
no tienen receptor, desde la niñez muestran xantomas cutáneos en las ma-
 2442 nos, los carpos, los codos, las rodillas, los talones o los glúteos. La conse-
cuencia devastadora de FH homocigota es la aceleración de ASCVD que
suele manifestarse al inicio de la niñez o inicios de la vida adulta.
La aterosclerosis aparece por primera vez en la base de la aorta, sitio en
el cual puede ocasionar estenosis valvular aórtica o supravalvular y típica-
mente se extiende a los orificios coronarios que se tornan estenóticos. Los
síntomas son atípicos y a veces el enfermo muere de forma repentina. Sin
tratamiento, los pacientes sin receptores (negativo) con FH homocigota
rara vez viven después del segundo decenio; los que tienen LDL con defi-
ciencia de receptores muestran un mejor pronóstico, pero casi siempre
ocurre vasculopatía aterosclerótica clínicamente manifiesta cuando tienen
alrededor de 30 años, y a menudo en fechas más anteriores. La afectación
de vasos carotídeos y femorales se observa en etapas ulteriores de la vida,
y por lo común no asume importancia clínica.
Es necesario sospechar la presencia de FH homocigota en un niño o un
adulto joven con LDL >400 mg/100 mL sin causa secundaria. Datos que
refuerzan el diagnóstico son la presencia de xantomas cutáneos, signos de
CVD e hipercolesterolemia de ambos progenitores. Las mutaciones espe-
cíficas del receptor de LDL se identifican a menudo por el establecimiento
de secuencias de DNA, pero es una técnica que por lo regular no se realiza,
y el diagnóstico por lo común se plantea sobre bases clínicas.
Es necesario tratar intensivamente a los pacientes de FH homocigota para
diferir el inicio y la evolución de CVD. Las personas con deficiencia de recep-
tores a veces mejoran con los estatínicos y otros fármacos hipolipemiantes
como el inhibidor de la absorción de colesterol o la fijación de ácidos biliares
(secuestrador) que intensifican la actividad del receptor de LDL. Dos fárma-
cos que disminuyen la producción de VLDL y con ello la de LDL por el híga-
do, que son un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos
microsómicos (MTP, microsomal TG transfer protein) y un oligonucleótido
con cadena no codificante hasta la forma de apoB, y han sido aprobados en
Estados Unidos para el tratamiento de adultos con FH homocigota, y cabe
considerar su uso. Los inhibidores de PCSK9 que actúan al incrementar la
disponibilidad del receptor de LDL al parecer brindan algún beneficio en
personas con deficiencia de receptor y están en fase de desarrollo. La aféresis
PARTE 16
de LDL se utiliza para disminuir los niveles de dicha sustancia en estos pa-
cientes porque induce la regresión de los xantomas y lentifica la evolución de
la aterosclerosis. El hígado, desde el punto de vista cuantitativo, es el tejido
más importante para extraer LDL de la circulación, por intervención del re-
ceptor de dicha sustancia, razón por la que el trasplante de esa glándula es
eficaz para disminuir las concentraciones plasmáticas de LDL-C en el caso de
esta enfermedad, pero se utiliza poco por los problemas que conlleva la in-
munodepresión.
Endocrinología y metabolismo
APOB100 DEFICIENTE FAMILIAR FDB FDB (familial defective apoB-100) cono-
cida también como hipercolesterolemia autosómica dominante tipo 2
(ADH, autosomal dominant hypercholesterolemia) es un trastorno que se
hereda por un mecanismo dominante y que se asemeja clínicamente a FH
heterocigota con concentraciones altas de LDL-C y TG normales. La FDB
es causada por mutaciones del gen que codifica apoB-100 específicamente
en el dominio de unión con el receptor de LDL de apoB-100. Se han iden-
tificado mutaciones diferentes, pero predomina una sola de ellas: sustitu-
ción de arginina por glutamina en la posición 3 500. La mutación causa
disminución de la afinidad de la unión de LDL con su receptor, de tal for-
ma que dicha sustancia se elimina de la circulación con un ritmo menor.
FDB es menos común que FH, pero más prevalente en personas con an-
cestros de Europa Central; la secta Amish del Condado Lancaster (Estados
Unidos) constituye una población fundadora en la cual la prevalencia de
FDB es de un caso en 10 individuos. FDB se caracteriza por incremento
de las concentraciones plasmáticas de LDL-C con niveles normales de TG.
Se observan xantomas tendinosos, aunque no con la misma frecuencia
que se detectan en FH y también se advierte un incremento en el riesgo de
CHD. Es imposible diferenciar sobre bases clínicas a los pacientes de FDB
de otros con FH heterocigota, aunque los primeros tienden a mostrar ni-
veles plasmáticos un poco menores de LDL-C que los segundos, tal vez
por el hecho de que está indemne el mecanismo de eliminación de IDL en
este trastorno. Los homocigotos de mutaciones de FDB tienen concentra-
ciones altas de LDL-C a diferencia de las observadas en heterocigotos,
pero no tienen una afectación tan intensa como los pacientes de FH ho-
mocigota. Las mutaciones del gen de apoB-100 se detectan en forma direc-
ta por la definición de secuencias de la región de unión con el receptor, en
el gen de apoB o la definición del genotipo respecto a la mutación más
común, pero el diagnóstico genético por lo regular no se realiza, porque
no tiene trascendencia directa en el tratamiento clínico. Al igual que ocu-
rre con FH, los pacientes reciben estatínicos en primer lugar, y si es nece-
sario, otros fármacos que disminuyen LDL.
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HIPERCOLESTEROLEMIA AUTOSÓMICA DOMINANTE CAUSADA POR MUTACIONES EN PCSK9
ADHPCSK9 O ADH3 ADH-PCSK9, conocida también como hipercolestero-
lemia autosómica dominante (ADH) tipo 3, es un trastorno muy poco co-
mún autosómico dominante causado por las mutaciones con ganancia de
función en la proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9), y es
una proteína secretada que se liga con el receptor de LDL, y lo “condiciona”
para su degradación. Normalmente, después de que LDL se liga a su receptor
se internaliza en la estructura de este último, y con pH bajo del endosoma el
receptor se disocia de LDL y se recicla en la superficie celular. Cuando PCSK9
se liga al receptor el complejo es internalizado y el receptor se dirige al lisoso-
ma y no a la superficie celular. Las mutaciones de aminoácido en PCSK9 que
causan hipercolesterolemia intensifican la actividad de la proproteína con-
vertasa y, como consecuencia, disminuye el número de receptores de LDL
producidos por el hígado. Las personas con ADH-PCSK9 guardan semejan-
za clínica con los pacientes de FH. Muestran reactividad particular a los inhi-
bidores de PCSK9 en fase de desarrollo galénico. Las mutaciones con pérdida
de función en PCSK9 originan niveles menores de LDL-C (véase adelante).
HIPERCOLESTEROLEMIA RECESIVA AUTOSÓMICA ARH La ARH es un trastorno
muy poco común que se observa predominantemente en personas con
antepasados de Sardinia. La enfermedad es causada por mutaciones en la
proteína ARH (llamada también proteína adaptadora de LDLR, LDLRAP)
necesaria para la endocitosis mediada por receptor de LDL en el hígado.
La ARH se une al dominio citoplásmico del receptor de LDL y fija al mis-
mo a la maquinaria endocítica. En caso de no haber LDLRAP, LDL se liga
al dominio extracelular de su receptor, pero no es internalizado el comple-
jo de lipoproteína/receptor. La ARH, a semejanza de FH homocigota, se
caracteriza por hipercolesterolemia, presencia de xantomas tendinosos y
arteriopatía coronaria (CAD) prematura. Las concentraciones plasmáticas
de LDL-C se encuentran en un punto intermedio entre las que se observan
en los homocigotos de FH y los heterocigotos en FH, y por lo común CAD
comienza a generar síntomas después del tercer decenio de la vida. La fun-
ción del receptor de LDL en fibroblastos cultivados normal muestra una
disminución leve en el caso de ARH, en tanto que la función de dicho re-
ceptor en los linfocitos y el hígado es insignificante. A diferencia de los
homocigotos y FH la hiperlipidemia reacciona al tratamiento con estatíni-
cos, pero los pacientes de esta categoría necesitan por lo común otras me-
didas terapéuticas para definir a niveles aceptables HDL-C plasmático.
SITOSTEROLEMIA La sitosterolemia es un trastorno raro de tipo recesivo au-
tosómico que puede originar hipercolesterolemia intensa, xantomas de
tendones y ASCVD prematura; es causada por mutaciones con pérdida
de función en dos miembros del casete de unión con ATP (ABC) de la fa-
milia de los semitransportadores ABCG5 y ABCG8. Estos genes se expre-
san en los enterocitos y los hepatocitos. Las proteínas se heterodimerizan
para formar un complejo funcional que transporta los esteroles vegetales
como el sitosterol y campesterol y los esteroles animales, predominante-
mente colesterol, a través de la membrana biliar de hepatocitos y de ahí a la
bilis y por la superficie del interior de intestinos de enterocitos al interior de
la luz de intestino. En individuos normales la zona proximal del intestino
delgado absorbe <5% de esteroles vegetales de alimentos. Las cantidades
pequeñas de este tipo de esteroles que se incorporan en la circulación son
excretadas preferentemente por la bilis. De este modo, son muy bajos en los
tejidos los niveles de dichos esteroles. En la sitosterolemia, aumenta la ab-
sorción de esteroles por el intestino y disminuye su excreción por la bilis
y las heces, y como resultado aumentan las concentraciones plasmáticas y
tisulares de este tipo de esteroles y del colesterol. El aumento en las concen-
traciones de esteroles en el hígado origina una supresión transcriptiva de la
excreción del receptor de LDL, con lo cual hay una menor captación de esta
última y aumento sustancial de LDL-C. Además del cuadro clínico usual de
hipercolesterolemia (es decir, xantomas tendinosos y ASCVD prematuro)
los pacientes también tienen anisocitosis y poiquilocitosis de eritrocitos y
megatrombocitos, por la incorporación de esteroles vegetales en sus mem-
branas celulares. Episodios de hemólisis y esplenomegalia son el signo clí-
nico peculiar de esa enfermedad en comparación con otras formas genéticas
de hipercolesterolemia y puede ser un dato que oriente en el diagnóstico.
Se debe sospechar sitosterolemia en cualquier persona con hipercoles-
terolemia intensa sin el antecedente familiar de tal trastorno o que reaccio-
na de forma espectacular a la dietoterapia, a la ezetimiba o a ambos factores,
pero no a las estatinas. La sitosterolemia se diagnostica por el hallazgo en
estudios de laboratorio de aumento importante en la concentración plas-
mática de sitosterol, otros esteroles vegetales o en ambos factores. Es im-
portante para hacer el diagnóstico porque los secuestradores de ácidos
biliares y los inhibidores de la absorción de colesterol constituyen los ele-
mentos más eficaces para disminuir los niveles de LDL-C y esteroles vege-
tales en plasma en dichos pacientes.
ENFERMEDAD DE DEPÓSITO DEL ÉSTER DE COLESTERILO CESD Este trastorno, cono-
cido también como deficiencia de la lipasa ácida lisosómica, es un trastorno
autosómico recesivo que se caracteriza por aumento del nivel de LDL-C
por lo común acompañado de disminución de HDL-C, junto con esteato-
rrea progresiva que culmina en fibrosis hepática. Los niveles de TG plasmá-
tico también muestran incremento leve o moderado en este trastorno. La
forma más grave de la enfermedad, que es la llamada enfermedad de Col-
man, aparece en la lactancia y causa la muerte a corto plazo. La enfermedad
de Wolman y CESD son causadas por las variantes de pérdida de función
en los alelos del gen que codifica la lipasa ácida lisosómica (LAL, nombre
del gen LIPA). Esta última tiene como función hidrolizar lípidos neutros y
en particular ésteres de TG y colesterilo después de aportar al lisosoma por
intervención de los receptores de la superficie celular como el receptor de
LDL. Asume particular importancia en el hígado, órgano que capta de la
circulación grandes cantidades de lipoproteínas. La deficiencia genética de
LAL origina acumulación de lípidos neutros en los hepatocitos y hepatoes-
plenomegalia, esteatosis microvesicular y al final fibrosis y hepatopatía ter-
minal. No hay certeza del origen del aumento de los niveles de LDL; un
estudio sugirió que aumenta la producción de VLDL pero también es pro-
bable que disminuya la captación de LDL mediada por su receptor.
Se sospecha en especial la presencia de CESD en sujetos no obesos con
aumento en las concentraciones de LDL-C, disminución de los niveles de
HDL-C y datos de esteatosis hepática en ausencia de resistencia franca y ma-
nifiesta a la insulina. El diagnóstico se hace con una técnica de gota de sangre
seca para valorar la actividad de LAL y se confirma por la técnica de genoti-
pificación de DNA para identificar la mutación más común, seguida, si es
necesario, del establecimiento de secuencias del gen para identificar la segun-
da mutación. Se necesita la biopsia de hígado para valorar la magnitud de la
inflamación y la fibrosis. Es importante plantear el diagnóstico y confirmarlo
porque tiene una serie de consecuencias para la vigilancia de la función he-
pática y en potencia para las estrategias terapéuticas que están en desarrollo.
DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR FDBL La FDBL (conocida también como
hiperlipoproteinemia tipo III) es un trastorno recesivo caracterizado por
hiperlipidemia mixta (incremento de colesterol y de TG) proveniente de la
acumulación de partículas lipoproteínicas residuales (residuos de quilo-
micrones y de VLDL o IDL). Aparece ApoE en copias múltiples en restos
de quilomicrones e IDL y media su eliminación a través de los receptores
lipoproteínicos del hígado (fig. 421-2). La FDBL es causada por variantes
genéticas de apoE, más a menudo apoE2, y como consecuencia surge una
apoE proteína con menor capacidad de unirse a los receptores lipoproteí-
nicos. El gen APOE muestra una secuencia polimórfica lo que origina ex-
presión de las tres isoformas frecuentes: apoE3 que es la más común y
apoE2 y apoE4, ambas difieren de apoE3 por un solo aminoácido. El alelo
de apoE4, a pesar de estar vinculado con concentraciones levemente ma-
yores de LDL-C y un mayor riesgo de CHD, no guarda relación alguna con
FDBL. Las personas que poseen uno o dos alelos de apoE4 muestran un
riesgo mayor de presentar enfermedad de Alzheimer. ApoE2 tiene menor
afinidad por el receptor de LDL, y en consecuencia, son eliminados del
plasma con mayor lentitud los restos de quilomicrones e IDL que contiene
apoE2. Los homocigotos respecto al alelo E2 (genotipo E2/E2) compren-
den el subgrupo más común de pacientes con FDBL.
En promedio, 0.5% de la población general es homocigota respecto a
apoE2/E2, pero sólo unos cuantos miembros de tal población en realidad
termina por mostrar la hiperlipidemia característica de FDBL. En casi to-
dos los casos, un factor adicional a veces identificable, desencadena la géne-
sis de la hiperlipoproteinemia. Los factores desencadenantes más frecuentes
incluyen una dieta con abundante grasa, diabetes mellitus, obesidad, hipo-
tiroidismo, nefropatías, infección por VIH, deficiencia de estrógenos, con-
sumo de alcohol o algunos fármacos o drogas. La enfermedad rara vez
afecta a mujeres antes de la menopausia. Otras mutaciones de apoE causan
la forma dominante de FDBL en que la hiperlipidemia se manifiesta plena-
mente en el estado heterocigoto, pero tales mutaciones son muy raras.
El cuadro inicial se manifiesta en la vida adulta, con la aparición de hi-
perlipidemia, xantomas o vasculopatías coronaria o periférica prematura.
En el caso de FDLB, a diferencia de otros trastornos en que aumentan TG,
suelen incrementarse los niveles plasmáticos de colesterol y suele aumentar
en grado similar TG, pero la cantidad de HDL-C por lo regular es normal
o disminuye. En los pacientes con FDBL se identifican los dos tipos carac-
terísticos de xantomas, el tuberoeruptivo y el palmar. Los xantomas del pri-
mer tipo comienzan en cúmulos de pápulas pequeñas en codos, rodillas o
glúteos y pueden alcanzar el tamaño de pequeñas uvas. Los del segundo
grupo o palmares (también se les denomina xantomas estriados palmares)
son zonas de color amarillo naranja en los pliegues de palmas y muñecas.
Los dos tipos de xantomas prácticamente constituyen una manifestación
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patognomónica de FDBL. Las personas con FDBL tienen ASCVD prema- 2443
turas y tienden a manifestarse en la forma de una enfermedad vascular
periférica, en comparación con lo que se observa típicamente en FH.
El diagnóstico definitivo de FDBL se hace por corroboración de altas con-
centraciones de restos de lipoproteínas o por identificación del genotipo
apoE2/E2. Se utilizan diversos métodos para identificar los restos de lipopro-
teínas en plasma, incluidos “cuantificación-β” por ultracentrifugación (pro-
porción de VLDL-C medida directamente/TG plasmática total >0.30);
electroforesis de lipoproteínas (banda β amplia) o perfil de lipoproteína en la
resonancia magnética nuclear. La fórmula de Friedewald para calcular
LDL-C no es válida en el caso de FDBL, porque las partículas de VLDL se
agotan en TG y se enriquecen de colesterol. Los niveles plasmáticos de LDL-C
en realidad son bajos en este trastorno, a causa del metabolismo deficiente de
VLDL y su biotransformación a LDL. Se puede recurrir a métodos basados
en DNA (como la identificación del genotipo de apoE) para confirmar la
homocigosidad respecto a apoE2. Sin embargo, la ausencia del genotipo
apoE2/E2 no descarta estrictamente el diagnóstico de FDBL, porque el pro-
blema puede ser causado por otras mutaciones de apoE (en raras ocasiones).
FDBL se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD prematuro y por tal
razón los pacientes deben tratarse en forma intensiva. Es importante eli-
minar otros cuadros metabólicos que empeoran la hiperlipidemia (véase
antes). En forma típica, las personas con FDBL responden con la dieta y lo
hacen de manera favorable al adelgazamiento y a dietas con poco coleste-
rol y poca grasa. Es necesario evitar el consumo de bebidas alcohólicas. A
menudo se necesitan fármacos en el tratamiento y las estatinas son las de
primera línea. En caso de intolerancia a éstas o control insuficiente de la
hiperlipidemia, los inhibidores de la absorción de colesterol, los fibratos y
la niacina también son eficaces para tratar FDBL.
DEFICIENCIA DE LIPASA HEPÁTICA La lipasa hepática (HL; nombre del gen
LIPC) pertenece a la misma familia génica que LPL e hidroliza TG y fosfo-
lípidos en restos de lipoproteínas y HDL. La hidrólisis de lípidos y su
transformación en partículas residuales por parte de HL contribuye a
CAPÍTULO 421
su captación por el hígado, por medio de un proceso mediado por apoE. La
deficiencia de HL es un trastorno autosómico recesivo muy poco común
que se caracteriza por niveles plasmáticos altos de colesterol y TG (hiperli-
pidemia mixta) causados por acumulación de lipoproteínas residuales,
acompañado de concentraciones plasmáticas de HDL-C. El diagnóstico se
confirma al medir la actividad de HL en el plasma posheparínico, confir-
mación de las mutaciones de pérdida de función en los alelos de HL/LIPC
o por medio de los dos elementos. Ante el escaso número de pacientes con
deficiencia de HL, no hay certeza absoluta del vínculo de este defecto gené-
tico con ASCVD, aunque se han descrito casos muy ocasionales de perso-
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
nas con deficiencia de HL que también tienen CVD prematuro. Al igual
que ocurre con FDBL, se recomienda la administración de estatinas para
disminuir las lipoproteínas residuales y el riesgo cardiovascular.
Causas secundarias adicionales de dislipidemia En párrafos anteriores se
describen muchas de las causas secundarias de dislipidemia (cuadro 421-
4) y adelante se revisan otras consideraciones más.
TRASTORNOS DEL HÍGADO (Véase también el cap. 357) El hígado es el sitio
principal de formación y captación (eliminación) de lipoproteínas, razón
por la cual las hepatopatías alteran las concentraciones plasmáticas de lípi-
dos en diversas formas. Las hepatitis infecciosas, y las causadas por fárma-
cos o por alcohol suelen vincularse con incremento de la síntesis de VLDL
y con hipertrigliceridemia leve o moderada. La hepatitis grave y la insufi-
ciencia hepática se acompañan de disminuciones impresionantes en los
niveles de colesterol plasmático y TG a causa de una menor capacidad
biosintética de lipoproteínas.
La colestasis se acompaña de hipercolesterolemia que puede ser muy
intensa. Una vía importante por la cual se excreta el colesterol desde el
cuerpo es su secreción en la bilis de manera directa o después de conver-
sión en ácidos biliares, y la colestasis bloquea esta vía indispensable de la
excreción. En la colestasis se secretan en el plasma el colesterol libre aco-
plado a fosfolípidos como constituyente de una partícula laminada deno-
minada LP-X. Las partículas se depositan en pliegues cutáneos y generan
lesiones similares a las observadas en sujetos con disbetalipoproteinemia
familiar (xantomas estriados palmares). En sujetos con colestasis también
se observan xantomas planos y eruptivos.
FÁRMACOS Muchos fármacos influyen en el metabolismo de lípidos y alte-
ran de forma notable el perfil de lipoproteínas (cuadro 421-4). La adminis-
tración de estrógenos se acompaña de aumento en la síntesis de VLDL y
HDL con lo cual incrementan los niveles plasmáticos de TG y HDL-C.
Este perfil de lipoproteínas es característico porque las concentraciones de
 2444 CUADRO 4214 Causas secundarias de dislipidemia
LDL HDL
Incremento Incremento de
Incremento Disminución Incremento Disminución Incremento de VLDL de IDL quilomicrones Incremento Lp(a)
Hipotiroidismo Hepatopatía Alcohol Tabaquismo Obesidad Mieloma múltiple Enfermedad Nefropatía crónica
intensa autoinmuni- Síndrome nefrótico
taria
Síndrome nefró- Malabsorción Ejercicio DM tipo 2 DM tipo 2
tico Desnutrición Exposición a Obesidad Enfermedad de depó- Gammapatía DM tipo 2 Inflamación
Colestasis Enfermedad de hidrocarbu- Desnutrición sito de glucógeno monoclonal Menopausia
Gaucher ros clorados
Porfiria intermi- Enfermedad Fármacos: Enfermedad de Síndrome nefrótico Enfermedad Orquiectomía
tente aguda infecciosa cró- estrógenos Gaucher Hepatitis autoinmunita-
nica Alcohol ria
Anorexia nerviosa Hipertiroidismo Enfermedad de Insuficiencia renal Hipotiroidismo Hipotiroidismo
Hepatoma Fármacos: toxici- depósito de Septicemia Acromegalia
Fármacos: tiazidas, dad de niacina éster de coles- Estrés Fármacos: hormona
ciclosporina, terilo Síndrome de Cushing del crecimiento,
carbamazepina Fármacos: Embarazo isotretinoína
esteroides ana- Acromegalia
bólicos, anta- Lipodistrofia
gonistas beta Fármacos: estrógeno,
antagonistas beta,
glucocorticoides, resi-
nas ligadoras de áci-
dos biliares, ácido
retinoico
Abreviaturas: DM, diabetes mellitus; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína
de muy baja densidad.

TG plasmáticos y de HDL-C en forma típica guardan relación inversa. Es
importante medir en forma seriada las concentraciones de TG cuando se
inicia el consumo de píldoras anticonceptivas o de estrógeno después de la
menopausia, para asegurar que el incremento de la producción de VLDL
PARTE 16
Muchas de las manifestaciones clínicas de abetalipoproteinemia son
consecuencia de defectos en la absorción y el transporte de vitaminas lipo-
solubles. La vitamina E y los ésteres de retinilo son transportados normal-
mente desde los enterocitos al hígado por los quilomicrones, y la vitamina

no cause hipertrigliceridemia intensa. El uso de preparados de estrógeno E depende de VLDL para ser transportada fuera del hígado para pasar de
en dosis baja o un parche del mismo fármaco lleva al mínimo el efecto del ahí a la circulación. Como consecuencia de la incapacidad de los pacientes
estrógeno exógeno en la lipidemia. para secretar partículas que contienen apoB, se advierte deficiencia ex-
traordinaria de vitamina E en las personas con abetalipoproteinemia y
CAUSAS HEREDITARIAS DE CONCENTRACIONES BAJAS DE también hay deficiencia leve o moderada de vitaminas A y K. Es importan-
LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN ApoB te referir a los pacientes de abetalipoproteinemia a centros especializados
Las concentraciones plasmáticas de LDL-C <60 mg/100 mL son poco fre- para confirmar así el diagnóstico y emprender el tratamiento apropiado. El
Endocrinología y metabolismo

cuentes. En algunos casos los niveles de LDL-C de tal rango pueden reflejar
desnutrición o enfermedades crónicas graves, pero LDL-C <60 mg/100 mL
en una persona por lo demás sana sugiere que el cuadro es hereditario.
Más adelante se revisan las causas hereditarias principales de la disminu-
ción de LDL-C.
Abetalipoproteinemia La síntesis y secreción de lipoproteínas que contie-
nen apoB en los enterocitos del segmento proximal de intestino delgado y
en los hepatocitos comprenden una serie compleja de fenómenos que
coordinan el acoplamiento de los lípidos con apoB-48 y apoB-100, respec-
tivamente. La alipoproteinemia beta (o abetalipoproteinemia) es un tras-
torno recesivo autosómico poco común causado por las mutaciones de
pérdida de función en el gen que codifica la proteína de transferencia de TG
microsómica (MTP, microsomal TG transfer protein; nombre del gen
MTTP), proteína que transfiere lípidos a los quilomicrones de formación
reciente y VLDL en el intestino y en el hígado, respectivamente. En este
trastorno son muy bajos los niveles plasmáticos de colesterol y de TG y no
se detectan en plasma quilomicrones, VLDL, LDL y apoB. Los padres de
individuos con abetalipoproteinemia (heterocigotos obligados) muestran
niveles normales de lípidos y apoB en plasma. Dicho trastorno suele surgir
en la niñez temprana y se manifiesta por diarrea y falta de crecimiento
causado por absorción deficiente de grasas. Las manifestaciones neuroló-
gicas iniciales incluyen arreflexia tendinosa profunda a la que sigue dismi-
nución de los sentidos de vibración y propiocepción en la zona distal de
extremidades pélvicas, dismetría, ataxia y la aparición de marcha espásti-
ca, a menudo en el tercero o cuarto decenio de la vida. Las personas con
abetalipoproteinemia terminan por mostrar una retinopatía pigmentada
progresiva cuyo cuadro inicial es la disminución de la visión nocturna y de
color, seguida de decremento de la agudeza visual diurna y evolución últi-
ma a un estado cercano a la amaurosis. La presencia de degeneración espi-
nocerebelosa y retinopatía pigmentada en este trastorno ha hecho que en
algunos pacientes con abetalipoproteinemia se diagnostique en forma
errónea ataxia de Friedreich.
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tratamiento comprende una dieta con pocas grasas, abundantes calorías y
enriquecida con vitaminas y acompañada de grandes dosis complementa-
rias de vitamina E. Se debe iniciar lo más prontamente el tratamiento para
evitar que surjan secuelas neurológicas que a veces evolucionan irremisi-
blemente incluso con el tratamiento adecuado. Se necesitan nuevos trata-
mientos contra esta enfermedad grave.
Hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL) La FHBL (familial hypobetalipo-
proteinemia) se refiere a un trastorno con disminución de los niveles de
colesterol total, LDL-C y apoB por mutaciones en esta última. Muchas
de las mutaciones que causan FHBL originan una proteína apoB truncada,
con lo cual disminuye el ensamblado y la secreción de quilomicrones des-
de los enterocitos y VLDL desde el hígado. Las mutaciones que causan las
partículas VLDL que contienen una proteína apoB truncada se eliminan
de la circulación con gran rapidez, lo que contribuye a que los pacientes de
este trastorno tengan niveles bajos de LDL-C y apoB. Las personas con
carácter heterocigoto respecto a tales mutaciones por lo regular presentan
niveles de LDL-C <60 a 80 mg/100 mL y también una tendencia a mostrar
menores concentraciones de TG. Muchas de las personas con FHBL
muestran cantidades altas de grasa en hígado (causadas por la menor
“exportación” de VLDL) y en ocasiones tienen niveles altos de transamina-
sas hepáticas, aunque al parecer estos pacientes pocas veces muestran
inflamación y fibrosis acompañantes.
Las mutaciones en ambos alelos de apoB originan FHBL heterocigota,
un trastorno muy poco común que recuerda la abetalipoproteinemia, con
niveles casi imperceptibles de LDL-C y apoB. Los defectos neurológicos en
esta forma de hipobetalipoproteinemia tienden a ser menos intensos que
los que surgen típicamente en la abetalipoproteinemia. Es posible diferen-
ciar la hipobetalipoproteinemia homocigota de la abetalipoproteinemia al
explorar el mecanismo de herencia del nivel plasmático de LDL-C. Los
niveles de LDL-C y apoB son normales en los progenitores de pacientes de
abetalipoproteinemia y bajos en los de enfermos con hipobetalipoprotei-
nemia homocigota.

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Deficiencia de PCSK9 Otra causa hereditaria de la disminución de LDL-C
es consecuencia de las mutaciones con pérdida de función en PCSK9; esta
última es una proteína secretada que se une al dominio extracelular del
receptor de LDL en el hígado e induce la degradación del receptor. La
heterocigosidad respecto a mutaciones finalizadoras en PCSK9 que inter-
fieren en la síntesis de la proteína se acompañan de una mayor actividad
del receptor de LDL hepático y menores concentraciones plasmáticas de
LDL-C. Tales mutaciones son en particular frecuentes en personas con
antepasados africanos. Los individuos heterocigotos respecto a la muta-
ción con pérdida de función en PCSK9 tienen disminución de 30 a 40% en
los niveles plasmáticos de LDL-C y una protección sustancial contra CHD
en relación con personas que no muestran la mutación de dicha proteína,
posiblemente por tener niveles plasmáticos menores de colesterol desde el
nacimiento. Tal observación permitió la obtención de inhibidores de
PCSK9 en una nueva estrategia para disminuir los niveles de LDL-C y el
riesgo cardiovascular. Se han señalado casos de sujetos homocigotos res-
pecto a estas mutaciones finalizadoras, y tienen concentraciones muy
bajas de LDL-C (<20 mg/100 mL), pero por lo demás su aspecto es sano.
Aparece predominantemente en personas con antepasados europeos una
variación secuencial con una frecuencia levemente mayor (R46L). Dicha
mutación aminora, pero no destruye del todo la función de PCSK9, y
como consecuencia, hay una pequeña disminución en los niveles plasmá-
ticos de LDL-C en individuos que portan la mutación (casi 15 a 20%); las
personas con estas mutaciones tienen una reducción de 45% en el riesgo
de ASCVD.
TRASTORNOS POR DISMINUCIÓN DE COLESTEROL DE HDL
Las concetraciones bajas de HDL-C aparecen muy a menudo en la práctica
clínica. Dicha situación constituye un elemento de anticipación indepen-
diente importante de un mayor riesgo cardiovascular y se utiliza de mane-
ra regular en los cálculos estandarizados de riesgo que incluyen los más
recientes de la American Heart Association (AHA)/American College of
Cardiology (ACC). Sin embargo, no hay certeza de si la disminución
HDL-C es el origen directo de la aparición y evolución de ASCVD. El me-
tabolismo de HDL recibe la influencia muy intensa de TRL, resistencia a la
insulina y la inflamación, entre otros factores ambientales y médicos. Por
tal razón, la medición de HDL-C integra diversos factores de riesgo car-
diovascular que podrían explicar en parte la relación inversa de gran peso
con ASCVD.
La mayor parte de las personas con disminución de LDL-C muestran
una combinación de predisposición genética y de factores secundarios. Se
han señalado variantes en docenas de genes que influyen en las concentra-
ciones de HDL-C. De mayor importancia cuantitativa, la obesidad y la
resistencia a la insulina ejercen intensos efectos supresores en HDL-C y se
observa ampliamente la disminución de dichos niveles en tales problemas
patológicos. Aún más, la gran mayoría de individuos con incremento de
TG presentan niveles menores de HDL-C. Muchas de las personas con
disminución de HDL-C se han estudiado en detalle y tienen aceleración de
la catabolia de HDL y apoA-I vinculada, como base fisiológica de la dismi-
nución de HDL-C. Como dato importante, a pesar de que HDL-C sigue
siendo un marcador notable para valorar el riesgo cardiovascular, en la
actualidad no constituye un objetivo directo de intervenciones para elevar
el nivel, y así aminorar el riesgo cardiovascular. Algunas estrategias tera-
péuticas en fase de estudio y refinamiento como los inhibidores de CETP
(véase adelante) tienen la capacidad de modificar tal paradigma.
CAUSAS HEREDITARIAS DE NIVELES MUY BAJOS DE HDLC
Las mutaciones de genes que codifican las proteínas podrían intervenir en
forma decisiva en la síntesis de HDL, y la catabolia originará disminución
de las concetraciones plasmáticas de HDL-C. A diferencia de las formas
genéticas de hipercolesterolemia que siempre conllevan la posibilidad de
aterosclerosis coronaria prematura, las formas genéticas de hipoalfalipo-
proteinemia (disminución de HDL-C) a menudo no se acompañan de un
riesgo netamente mayor de ASCVD.
Deleciones génicas en el locus AP0A5-A1-C3-A4 y mutaciones codificadoras en
AP0A1 La deficiencia genética completa de apoA-1 causada por deleción
completa del gen APOA1 origina la falta virtual de HDL circulante y al
parecer agrava el riesgo de ASCVD prematuro. Los genes que codifican
APOA5, APOA1, APOC3 y APOA4 están reunidos en el cromosoma 11.
Algunas personas sin apoA-I tienen deleciones genómicas que incluyen
otros genes en el conjunto. Se necesita apoA-I para la actividad de LCAT.
Al faltar este último, en el plasma aumentan los niveles de colesterol libre
(no HDL) y en los tejidos. El colesterol libre forma depósitos en la córnea
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y en la piel y así surgen opacidades en la primera y xantomas planares en 2445
la segunda. CHD prematura se vincula con deficiencia de apoA-I.
Las mutaciones finalizadoras y de aminoácido en el gen de apoA-I están
presentes en algunos pacientes con niveles plasmáticos bajos de HDL-C
(por lo común, 15 a 30 mg/100 mL), pero constituyen una causa rara de tal
situación deficitaria. Casi todas las personas con concentraciones plasmá-
ticas bajas de HDL causadas por mutaciones de un aminoácido en apoA-I
al parecer no tienen CHD prematura. Los individuos que son heterocigo-
tos respecto a la sustitución de Arg173Cys en apoA-I (llamada también
apoA-IMilano) tienen niveles muy bajos de HDL-C plasmáticos, por la me-
nor activación de LCAT y la eliminación acelerada de partículas de HDL
que contienen apoA-I anormal. A pesar de los niveles plasmáticos bajos de
HDL-C estos pacientes no muestran un mayor riesgo de CHD prematuro.
Unas cuantas mutaciones escogidas de aminoácido en apoA-I y apoA-
II inducen la formación de fibrillas de amiloide que originan a veces ami-
loidosis sistémica.
Enfermedad de Tangier (deficiencia de ABCA1) La enfermedad de Tangier es
una forma codominante autosómica rara de niveles muy bajos de HDL-C
en plasma, causada por mutaciones en el gen que codifica ABCA1, un
transportador celular que facilita la salida del colesterol no esterificado y los
fosfolípidos desde las células a apoA-I (fig. 421-3). ABCA1 en el hígado y el
intestino lipidifica rápidamente apoA-I secretado de las membranas basola-
terales de esos tejidos. En caso de no haber ABCA1, apoA-I lipidificado de
manera incompleta y recién formada es eliminada inmediatemente de la
circulación. De ese modo, las personas con enfermedad de Tangier tienen
concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de HDL-C (<5 mg/100
mL) y de apoA-I (<5 mg/100 mL). El colesterol se acumula en el sistema
reticuloendotelial de estos pacientes y como consecuencia ocurre hepato-
megalia y agrandamiento patognomónico de amígdalas, que tienen color
amarillo grisáceo o naranja. En este trastorno también se identifica una
neuropatía periférica intermitente (mononeuritis múltiple) o un trastorno
neurológico similar a la esfingomielia. La enfermedad de Tangier posible-
CAPÍTULO 421
mente conlleva un incremento moderado de riesgo de enfermedad ateros-
clerótica prematura, aunque tal vínculo no es tan robusto como cabría
prever ante las bajas concentraciones de HDL-C y apoA-I de tales pacientes.
Los individuos con enfermedad de Tangier también tienen niveles plasmá-
ticos bajos de LDL-C que pudiera atenuar el riesgo de aterosclerosis. Los
heterocigotos obligados respecto a mutaciones de ABCA1 muestran dismi-
nución moderada de las concentraciones plasmáticas de HDL-C (15 a 30
mg/100 mL) y no hay certeza en el riesgo de CHD prematura que poseen.
Deficiencia familiar de LCAT Este trastorno autosómico recesivo poco común
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
es causado por mutaciones en LCAT, enzima sintetizada en el hígado y
secretada en el plasma, en que circula acompañada a lipoproteínas (fig.
421-3). Como se revisó antes, la enzima es activada por apoA-I y media la
esterificación del colesterol para formar ésteres del mismo. En consecuen-
cia, en la deficiencia familiar de LCAT, aumenta de forma importante la
proporción de colesterol libre en las lipoproteínas circulantes (de cerca de
25 a >70% del colesterol plasmático total). La deficiencia de la enzima inter-
fiere en la maduración de partículas de HDL y origina catabolia rápida de
apoA-I circulante.
Se han descrito en humanos dos formas genéticas de la deficiencia fa-
miliar de LCAT: deficiencia completa (llamada también deficiencia clásica
de LCAT) y deficiencia parcial (llamada también enfermedad de ojo de pes-
cado). Los dos trastornos se caracterizan por opacificación progresiva de
la córnea por el depósito de colesterol libre en dicha capa; niveles plasmá-
ticos muy bajos de HDL-C (por lo común <10 mg/100 mL) e hipertrigli-
ceridemia variable. En la deficiencia parcial, no se han identificado otras
secuelas clínicas. A diferencia de ello, las personas con deficiencia comple-
ta muestran anemia hemolítica e insuficiencia renal progresiva que culmi-
na en nefropatía terminal. Como aspecto destacable, a pesar de los niveles
plasmáticos muy bajos de HDL-C y apoA-I, la aparición prematura de
ASCVD no es un signo constante de la deficiencia de LCAT ni de la enfer-
medad de ojo de pescado. El diagnóstico se confirma por técnicas especia-
lizadas de laboratorio al cuantificar la actividad plasmática de LCAT o el
establecimiento de secuencias del gen LCAT.
Hipoalfalipoproteinemia primaria La disminución de las concentraciones
plasmáticas de HDL-C (“lipoproteína alfa”) se denomina hipoalfalipopro-
teinemia. La forma primaria del trastorno se define como el nivel de
HDL-C plasmático por debajo del décimo percentil, en el marco de niveles
relativamente normales de colesterol y de TG, ninguna causa secundaria
manifiesta de la disminución de HDL-C en plasma, y ningún signo clínico
de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier.
 2446 A menudo se conoce al síndrome también como HDL bajo aislado. El
antecedente familiar de HDL-C bajo facilita el diagnóstico de un cuadro
hereditario que pudiera presentar un perfil dominante autosómico. El ori-
gen metabólico de la enfermedad al parecer incluye la aceleración prima-
ria de la catabolia de HDL y sus apolipoproteínas. Algunos de los pacientes
pueden mostrar mutaciones de ABCA1, y en consecuencia, desde el punto
de vista técnico, tienen enfermedad de Tangier heterocigota. Se han des-
crito algunos grupos familiares con hipoalfalipoproteinemia primaria y
una mayor incidencia de CHD prematura, aunque no se sabe si la dismi-
nución del nivel de HDL-C es la causa de la aterosclerosis acelerada en
tales familias. La hipoalfalipoproteinemia que se acompaña de CHD pre-
matura puede depender de la naturaleza específica del defecto génico o el
defecto metabólico primario, que de manera directa o indirecta causa la
disminución de los niveles plasmáticos de HDL-C.
CAUSAS HEREDITARIAS DE LOS NIVELES MUY ALTOS DE HDLC
Deficiencia de CETP Las mutaciones con pérdida de función en ambos ale-
los del gen que codifica CETP causan incremento sustancial de los niveles
de HDL-C (por lo común >150 mg/100 mL). Como se revisó antes, CETP
transfiere ésteres de colesterilo de HDL a lipoproteínas que contienen
apoB (fig. 421-3). Al faltar esta actividad de transferencia, aumenta el con-
tenido de éster de colesterilo en HDL y disminuyen los niveles plasmáticos
de LDL-C. Las grandes partículas de HDL con abundante colesterol que
circulan en esos pacientes son eliminadas con menor rapidez. La deficien-
cia de CETP se diagnosticó por primera vez en japoneses y es rara fuera
de Japón. No se ha esclarecido la relación de la deficiencia de CETP con
ASCVD. En heterocigotos de la deficiencia de CETP ocurre sólo incre-
mento leve de los niveles de HDL-C. Con base en el fenotipo de HDL-C
elevado en caso de deficiencia de CETP, está en fase de identificación y
perfeccionamiento la inhibición farmacológica de CETP como una nueva
estrategia terapéutica para aumentar los niveles de HDL-C y disminuir
los de LDL-C, pero no se ha esclarecido si con ello reducirá el riesgo de
ASCVD.
PARTE 16
DETECCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS
DEL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
DETECCIÓN SISTEMÁTICA
En todos los adultos se deben cuantificar los niveles de lípidos y lipopro-
teína plasmáticos, de preferencia después de ayuno de 12 h por toda la
noche. En casi todos los laboratorios clínicos se miden por técnicas enzi-
máticas el colesterol total y TG y después el colesterol en el sobrenadante
Endocrinología y metabolismo
se mide una vez incorporadas las lipoproteínas que contienen apoB para
corroborar HDL-C. Después se calcula LDL-C con el uso de la siguiente
ecuación:
LDL-C = colesterol total – (TG/5) – HDL-C
(El contenido de colesterol de VLDL se estima al dividir TG plasmático
entre 5, que refleja la proporción de TG/colesterol en las partículas de
VLDL.) La fórmula presente o de Friedewald es razonablemente precisa si
se obtienen los resultados de la misma en plasma con el sujeto en ayuno, y
si el nivel de TG no es >200 mg/100 mL; por consenso no se utiliza si el
nivel de TG es >400 mg/100 mL. Es posible cuantificar directamente
LDL-C por diversos métodos. La valoración ulterior y el tratamiento se
basan más bien en la valoración clínica del riesgo cardiovascular absoluto,
por el empleo de calculadores de riesgo como el de AHA/ACC, basado en
una gran cantidad de datos observacionales.
DIAGNÓSTICO
La primera medida crítica para tratar el trastorno de lipoproteínas es el
intento de identificar la clase o clases de esas sustancias cuyo nivel aumen-
ta o disminuye en el paciente. Una vez clasificada con precisión la hiperli-
pidemia, por todos los medios se intentará descartar cualquier causa o
causas secundarias posibles de la misma (cuadro 421-4). Muchos de los
pacientes con este trastorno tienen una causa primaria o genética de su
alteración de lípidos, pero algunos factores secundarios contribuyen fre-
cuentemente a la hiperlipidemia. Se realiza anamnesis y obtienen antece-
dentes sociales, médicos y familiares. En pacientes con incremento de TG,
se cuantifica la glucosa en ayuno, como método inicial de estudio. Se des-
carta síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica, por la cuantifica-
ción de proteínas en orina y creatinina sérica. También se realizan pruebas
de función hepática para descartar hepatitis y colestasia. Se cuantifica TSH
para descartar hipotiroidismo.
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Después excluir causas secundarias, se establece el diagnóstico de lipi-
dopatía primaria, porque el defecto genético de base aporta información
pronóstica notable en cuanto al riesgo de generar CHD, la respuesta a la
farmacoterapia y el tratamiento de otros miembros de la familia. La con-
firmación del diagnóstico preciso obliga a obtener datos detallados de los
antecedentes médicos de la familia, practicar análisis de lípidos en miem-
bros que la constituyen y a veces realizar métodos especializados.
Hipertrigliceridemia intensa Si la concentración plasmática de TG en ayu-
no es >1 000 mg/100 mL, hay quilomicronemia. Si la proporción coleste-
rol/TG es >10 se sospecha síndrome de quilomicronemia familiar y se
cuantifica la actividad de LPL en plasma posheparinizado para facilitar el
diagnóstico. Muchos de los adultos con quilomicronemia también tienen
mayores niveles de VLDL; ellos por lo común no tienen un trastorno men-
deliano sino más bien una predisposición genética y poseen factores
secundarios (alimentación, obesidad, intolerancia a la glucosa, consumo
de alcohol y administración de estrógenos) que contribuyen a la hiperlipi-
demia. Tales pacientes están expuestos al riesgo de pancreatitis aguda y es
necesario tratarlos para disminuir sus niveles de TG y en consecuencia, el
riesgo de pancreatitis.
Hipercolesterolemia grave Si los niveles de LDL-C son muy altos (rebasan
el nonagésimo quinto percentil según edad y sexo), es posible que el
paciente tenga una causa genética de hipercolesterolemia. En la actualidad
no hay razones de gran peso para practicar estudios moleculares para refi-
nar el diagnóstico de esta índole, porque no tiene trascendencia alguna en
el tratamiento de los pacientes. Son raras las formas recesivas de la hiper-
colesterolemia profunda, pero si un paciente con ella tiene progenitores
con niveles normales de colesterol, habrá que considerar otras entidades
como ARH, sitosterolemia y CESD. Es posible que tengan la forma poligé-
nica de la hipercolesterolemia pacientes con la forma más moderada del
trastorno que no se segregó en familias como rasgo monogénico.
Hiperlipidemia combinada Los errores más comunes en el diagnóstico de
lipidopatías ocurren en individuos con hiperlipidemia combinada. El
aumento de los niveles plasmáticos del colesterol y de TG se identifican en
personas que tienen concentraciones altas de VLDL y LDL en dicho líqui-
do o de lipoproteínas residuales. Antes de comenzar la administración de
hipolipemiantes se realiza cuando menos una vez la cuantificación β para
conocer la proporción de colesterol de VLDL/TG en plasma (consúltense
los comentarios sobre FDBL) o una medición directa de LDL-C plasmáti-
ca, para saber si la hiperlipidemia proviene de la acumulación de restos o
de un incremento en LDL y VLDL. La cuantificación de apoB permite
identificar a las personas con FCHL que a veces necesitan un tratamiento
más intensivo.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Lipoproteinopatías
Los objetivos principales del tratamiento son: 1) evitar la pancreatitis
aguda en individuos con hipertrigliceridemia grave y 2) impedir CVD
y problemas cardiovasculares afines.
TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA INTENSA
PARA EVITAR LA PANCREATITIS
Se ha corroborado la relación entre la hipertrigliceridemia grave y en
particular quilomicronemia, y la pancreatitis aguda, según algunas ob-
servaciones, pero no se ha realizado un estudio clínico diseñado o con
elementos de fuerza para comprobar que las intervenciones para dismi-
nuir TG también aminoran el riesgo de pancreatitis. A pesar de todo,
suele considerarse como apropiada la práctica médica para intervenir en
sujetos con TG >500 mg/100 mL y así aminorar el peligro de la inflama-
ción del páncreas. No hay certeza en cuanto a si las personas con hiper-
trigliceridemia grave están expuestas a un mayor riesgo de ASCVD.
Estilo de vida La modificación del estilo de vida de la persona con
hipertrigliceridemia grave a menudo se acompaña de una revisión
significativa en el nivel plasmático de TG.
Se recomienda a las personas que consumen bebidas alcohólicas a
que disminuyan o se abstengan de ellas. Los individuos con hipertri-
gliceridemia grave se benefician de la consulta formal con un nutrió-
logo que conozca en gran detalle y oriente a los pacientes sobre la
dietoterapia de TG altos. Se restringe el consumo de grasa con los ali-
mentos para aminorar la formación de quilomicrones en el intestino.
También se recomienda disminución del consumo de carbohidratos
simples porque la insulina es la que impulsa la producción de TG en el
hígado. El ejercicio aeróbico e incluso la intensificación de la actividad
física tienen un efecto positivo para disminuir los niveles de TG y hay
que alentarlos decididamente. En el individuo con sobrepeso, la pérdi-
da de peso es útil para disminuir los niveles de TG. En casos extremos
se ha demostrado que la cirugía bariátrica, además de lograr el adelga-
zamiento eficaz, también aminora de forma importante los de TG
plasmáticos.
Farmacoterapia de la hipertrigliceridemia grave Pese a las estrategias
mencionadas, muchos pacientes de hipertrigliceridemia grave necesi-
tan farmacoterapia (cuadro 421-5). Son elegibles aquellos con TG en
ayuno >500 mg/100 mL a pesar de medidas activas en el estilo de vida.
Existen tres clases de fármacos utilizados para tratar a tales enfermos:
fibratos, ácidos grasos omega 3 (aceites de pescado) y niacina. Además,
las estatinas aminoran los niveles plasmáticos de TG y también el ries-
go de ASCVD.
FIBRATOS Los derivados del ácido fíbrico o fibrato son antagonistas de
PPARα, receptor nuclear que participa en la regulación del metabolis-
mo de lípidos. Los fibratos estimulan la actividad de LPL (intensifican
la hidrólisis de TG), aminoran la síntesis de apoC-III (aceleran la eli-
minación de restos de lipoproteínas), inducen la oxidación β de ácidos
grasos y pueden aminorar la producción de TG de VLDL; son los
elementos de primera línea contra la hipertrigliceridemia grave (>500
mg/100 mL); esta categoría de productos a veces disminuye los niveles
plasmáticos de LDL-C, aunque muy a menudo los incrementa en per-
sonas con hipertrigliceridemia grave. Los fármacos, en términos gene-
rales, se toleran bien, pero su uso se acompaña de aumento en la
incidencia de litiasis vesicular. También originan miopatía, en particu-
lar cuando se combinan con otros productos hipolipemiantes (estati-
nas, niacina) y pueden elevar el nivel de creatinina. Los productos de
esta categoría deben utilizarse con precaución en sujetos con CKD.
Como dato importante, potencian el efecto de la warfarina y algunos
hipoglucemiantes orales, de tal forma que hay que vigilar muy deteni-
damente el estado de la anticoagulación y la glucemia en sujetos que
los reciben.
ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3 (ACEITES DE PESCADO) Los ácidos grasos omega 3 o
ácidos grasos poliinsaturados omega 3 (PUFA n-3, polyunsaturated
fatty acids) conocidos comúnmente como aceites de pescado, están
presentes en elevada concentración en estos últimos y en la semilla de
lino. Los PUFA n-3 más utilizados en el tratamiento de hiperlipidemia
son las dos moléculas activas en dichos aceites: ácido eicosapentaenoi-
co (EPA, eicosapentaenoic acid) y el ácido docosahexaenoico (DHA,
docosahexaenoic acid). Estos ácidos en cuestión han sido concentrados
en comprimidos, y en dosis de 3 a 4 g/día son eficaces para disminuir
las concentraciones de triglicéridos en ayuno. Los aceites de pescado
son un elemento importante por considerar como recurso de primera
línea en sujetos con hipertrigliceridemia grave (>500 mg/100 mL) y
evitar la pancreatitis. Estos productos causan aumento de los niveles
plasmáticos de LDL-C en algunos pacientes. En términos generales se
toleran satisfactoriamente y su principal efecto adverso es la dispepsia.
Al parecer son inocuos con dosis mínimas de 3 a 4 g, aunque pueden
acompañarse de prolongación del tiempo de hemorragia.
ÁCIDO NICOTÍNICO El ácido nicotínico o niacina es una vitamina del com-
plejo B que se ha utilizado como modificador de lípidos por más de 50
años. La niacina suprime la lipólisis en el adipocito, por medio de su
efecto en el receptor niacínico GPR109A y ejerce otros efectos en el
metabolismo de lípidos por el hígado, aunque menos conocidos. La
niacina disminuye los niveles plasmáticos de TG y LDL-C y también
incrementa la concentración plasmática de HDL-C. Dado el número de
reacciones adversas y la dificultad de su uso es mejor considerarla como
producto de tercera línea en el tratamiento de hipertrigliceridemia
grave. En términos generales, se inicia con dosis más bajas, que se titu-
lan poco a poco al alza. La reacción adversa más frecuente de este fár-
maco es la hiperemia cutánea mediada por la activación de GPR109A
en la piel. La niacina puede causar dispepsia y exacerba el reflujo esofá-
gico y la ulceropatía péptica. Incluso en 15% de los pacientes que reci-
ben cualquier forma de este fármaco surgen incrementos leves de las
transaminasas. La niacina aumenta los niveles plasmáticos de ácido
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úrico y desencadena ataques de gota en sujetos susceptibles. Entre las
2447
reacciones adversas poco comunes de la niacina están la acantosis ni-
gricans, una lesión cutánea gruesa y oscura, y maculopatías.
MODIFICACIONES DEL COLESTEROL PARA EVITAR
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
A diferencia de la hipertrigliceridemia y la pancreatitis, se han acumu-
lado abundantes datos de gran peso de que la intervención para dismi-
nuir LDL-C aminora en forma notable el riesgo de CVD e incluye
infarto del miocardio y apoplejía y también la mortalidad total. Por esa
razón, es indispensable que los sujetos con hipercolesterolemia sean
valorados para conocer su riesgo cardiovascular y con ello la necesidad
de intervención. Es importante destacar que los individuos con alto
riesgo de mostrar CVD que tienen niveles plasmáticos de LDL-C en
límites normales o promedio, también se benefician de la intervención
para aminorar los niveles de LDL-C.
Estilo de vida La primera estrategia para la persona con hipercoleste-
rolemia y riesgo cardiovascular alto es hacer todas las modificaciones
necesarias en su estilo de vida. Los obesos deben reducir el peso cor-
poral al nivel ideal. Es importante que los pacientes reciban orienta-
ción dietética para aminorar el contenido de grasas saturadas, grasas
trans y colesterol de los alimentos. El ejercicio aeróbico regular tiene
trascendencia relativamente escasa para disminuir los niveles plasmá-
ticos de LDL-C, aunque posee beneficios cardiovasculares que no de-
penden de la disminución de LDL.
Farmacoterapia de la hipercolesterolemia La decisión de utilizar hipoli-
pemiantes que disminuyan las LDL (cuadro 421-5) y que como fárma-
co de primera línea haya una estatina, depende del nivel de LDL-C y
también del riesgo cardiovascular. En términos generales, los indivi-
duos con un trastorno mendeliano e incremento de LDL-C como FH
deben tratarse para aminorar el riesgo permanente alto de CVD y se
CAPÍTULO 421
inicia el tratamiento lo más tempranamente posible en la vida adulta o
en algunos casos durante la niñez.
En otra situación, la decisión de iniciar el uso de hipolipemiantes, en
términos generales depende del nivel de riesgo cardiovascular. En sujetos
con CVD establecido, la administración de estatinas está perfectamente
sustentada por datos de investigaciones clínicas y debe utilizarse sea cual
sea la concentración de LDL-C. En el caso de individuos >40 años de
edad sin CVC clínica, se puede usar el calculador de riesgo de AHA/
ACC (http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
PreventionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHome
Page.jsp) para conocer el riesgo decenal absoluto de CVD, y las guías
actuales sugieren que el riesgo decenal >7.5% justifica considerar el
uso de estatinas independientemente del nivel plasmático de LDL-C.
En el caso de pacientes de menor edad, la valoración del riesgo perma-
nente de CVD puede ser útil para tener datos que sustenten la decisión
de iniciar la administración de una estatina.
INHIBIDORES DE LA HMB-CoA REDUCTASA (ESTATINAS) Estos fármacos inhiben la
HMG-CoA reductasa, enzima fundamental en la biosíntesis de coleste-
rol. Al inhibir la biosíntesis de dicho alcohol, las estatinas hacen que
aumente la actividad del receptor de LDL de hígado y aceleran la elimi-
nación de LDL circulante, lo que resulta en una reducción de los niveles
plasmáticos de LDL-C, que depende de la dosis. La magnitud de la dis-
minución de LDL que conlleva la administración de estatinas varía
mucho de una persona a otra, pero una vez que el paciente recibe tales
fármacos, la duplicación de su dosis causa disminución adicional de casi
6% en la concentración de LDL-C plasmática. Las estatinas disponibles
difieren en su potencia de disminución de LDL-C (cuadro 421-5). En la
actualidad no hay pruebas contundentes de que cualquiera de las estati-
nas genere alguna ventaja independientemente del efecto en LDL-C. Los
estatínicos también aminoran los TG plasmáticos por un mecanismo
que depende de la dosis, que es proporcional, a grandes rasgos, a sus
efectos de disminución de LDL-C (si los TG son <400 mg/100 mL). Los
fármacos de esta categoría tienen un efecto bajo de incremento de HDL
(5 a 10%) que en términos generales, no depende de la dosis.
Las estatinas se toleran adecuadamente y se pueden administrar en
comprimidos una vez al día. Entre sus posibles reacciones adversas
están dispepsia, cefalea, fatiga, mialgias o artralgias. En contadas oca-
siones, con la administración de estos fármacos surge miopatía intensa
e incluso rabdomiólisis. El riesgo de miopatía por estatinas aumenta
con la presencia de factores como ancianidad, debilidad, insuficiencia
 2448 CUADRO 4215 Resumen de los principales fármacos aprobados para tratar las dislipidemias
Indicaciones Efectos secundarios
Fármaco principales Dosis inicial Dosis máxima Mecanismo comunes
Inhibidores de la HMG- Incremento de ↓ Síntesis de colesterol Mialgias, artralgias, incremento
CoA reductasa (esta- LDL-C; mayor ↑ Receptores de LDL hepáticos del nivel de transaminasas, dis-
tinas) riesgo de CV ↓ Producción de VLDL pepsia
Lovastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Pravastatina 40-80 mg al día 80 mg al día
Simvastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Fluvastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Atorvastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Rosuvastatina 5-20 mg al día 40 mg al día
Pitavastatina 1-2 mg al día 4 mg al día
Inhibidor de la absor- Incremento de ↓ Absorción de colesterol Mayor nivel de transaminasas
ción de colesterol LDL-C ↑Receptores de LDL
Ezetimiba 10 mg al día 10 mg al día
Secuestrantes de ácidos Mayor nivel de ↑ Excreción de ácidos biliares y Timpanismo, estreñimiento,
biliares LDL-C ↑ Receptores de LDL hipertrigliceridemia
Colestiramina 4 g al día 32 g al día
Colestipol 5 g al día 40 g al día
Colesevelam 3 750 mg al día 4 375 mg al día
Inhibidor de MTP HoFH ↓ Producción de VLDL Náusea, diarrea, mayor grasa del
hígado
Lomitapida 5 mg al día 60 mg al día
Inhibidor de ApoB HoFH ↓ Producción de VLDL Reacciones en el sitio de inyección,
síntomas similares a resfriado,
incremento de la grasa hepática
Mipomersen 200 mg SC semanales 200 mg SC semanales
Ácido nicotínico Incremento de ↓ Producción de VLDL Hiperemia cutánea, molestias de
LDL-C, incre- tubo digestivo, hiperglucemia,
mento de TG incremento de ácido úrico y
aumento de los datos de prue-
bas de función hepática
PARTE 16

Liberación inmediata 100 mg tres veces al día 1 g tres veces al día

Liberación sostenida 250 mg dos veces al día 1.5 g dos veces al día
Liberación extendida 500 mg c/h 2 g c/h
Derivados del ácido Incremento de ↑ LPL, Dispepsia, mialgias, cálculos vesi-
fíbrico TG ↓ Síntesis de VLDL culares, mayor nivel de transa-
minasas
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día
Endocrinología y metabolismo

Fenofibrato 145 mg al día 145 mg al día

Ácidos grasos omega-3 Aumento de TG 4 g al día 4 g al día ↑ Catabolia de TG Dispepsia, olor del aliento a pes-
Ésteres etílicos de cado
ácido omega-3
Icosapentetilo 4 g al día 4 g al día
Abreviaturas: GI, tubo digestivo: HDL-C, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; HoFH, hipercolesterolemia familiar homocigota; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDL-C, colesterol de
LDL; LPL, lipoproteína lipasa; TG, triglicérido; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

renal y administración conjunta de medicamentos que interfieran en
el metabolismo de los estatínicos como la eritromicina y antibióticos
similares, antimicóticos, inmunodepresores y derivados del ácido fí-
brico (en términos generales, gemfibrozil).
La miopatía intensa por lo común se evita con medidas como la
selección adecuada de los pacientes, evitar el uso de fármacos interac-
tivos e instruir al paciente para que informe de inmediato al médico en
caso de alguna mialgia inexplicada. Si surgen síntomas en músculos se
cuantifican las concentraciones de creatina cinasa (CK) para diferen-
ciar entre una miopatía y mialgias. No es necesaria la medición seriada
de los niveles séricos de creatina cinasa en individuos que reciben es-
tatínicos porque el incremento en dicha enzima en caso de no haber
síntomas, no anticipa la aparición de la miopatía ni sugiere obligada-
mente la necesidad de interrumpir el uso del fármaco.
Otra consecuencia del tratamiento con estatinas es el incremento
de la concentración de transaminasas hepáticas (aminotransferasa de
alanina [ALT, alanina aminotransferase] y aminotransferasa de aspar-
tato [AST, aspartate aminotransferase]). Es importante cuantificarlas
antes de iniciar el tratamiento, seguir con la medición por dos a tres
meses y luego cada año. Es relativamente rara la elevación sustancial
(que supere tres tantos el límite superior de lo normal) de las transa-
minasas, y el incremento leve a moderado (uno a tres veces lo normal)
en caso de no haber síntomas, no obliga a interrumpir su uso. Es muy
poco común la hepatitis clínica intensa con el uso de estatínicos y la
tendencia ha sido la medición menos frecuente de las transaminasas
en personas que reciben fármacos de esta categoría. El aumento del
nivel de enzimas hepáticas vinculado con estatinas muestra resolución
una vez que se interrumpe el uso de las mismas.
Al parecer las estatinas son muy inocuas. Los metaanálisis de gran-
des investigaciones clínicas comparativas y con asignación al azar no
sugieren un aumento en la frecuencia de enfermedades extracardiacas
importantes, excepto diabetes de tipo 2. Un pequeño porcentaje en
exceso de personas que reciben estatinas termina por mostrar diabe-
tes, pero los beneficios que conlleva la disminución de los problemas
cardiovasculares agudos rebasa el incremento en la incidencia de dia-
betes. Las estatinas son los fármacos más indicados para reducir las
LDL-C y con mucho, son la clase más utilizada de hipolipemiantes.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL El colesterol en el interior del
intestino delgado proviene de la dieta (casi 33%) y de la bilis (casi 66%)
y los enterocitos lo absorben de manera activa por el fenómeno en que
interviene la proteína NPC1L1. La ezetimiba (cuadro 421-5), un inhi-
bidor de la absorción de colesterol que se liga directamente a NPC1L1,
lo inhibe y bloquea la absorción de este alcohol por los intestinos. La

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ezetimiba (10 mg) inhibe prácticamente 60% la absorción de coleste-
rol, lo que origina una disminución en la llegada de esteroles de ali-
mentos al hígado, e incremento en la expresión del receptor de LDL en
dicha víscera. La disminución media en LDL-C plasmático con el uso
de ezetimiba (10 mg) es de 18%, efecto que es aditivo cuando se usa en
combinación con una estatina. Las repercusiones en los niveles de TG
y HDL-C son insignificantes. En combinación con un estatina habrá
que medir en forma seriada las transaminasas hepáticas. La única
utilidad del ezetimiba como fármaco solo, se manifiesta en pacientes
que no toleran las estatinas y que muestran sitosterolemia.
SECUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES (RESINAS) Los secuestrantes de ácidos bi-
liares se unen a este tipo de sustancias en el intestino e inducen su ex-
creción y no reabsorción en el íleon. Para conservar el tamaño del
fondo común de dichos ácidos, el hígado desvía el colesterol y en vez de
ello lo canaliza a la síntesis de ácidos biliares. La disminución del con-
tenido del colesterol en el interior del hepatocito causa incremento en
el número de receptores de LDL y también intensifica la captación de
LDL desde el plasma. Los secuestrantes de ácidos biliares incluyen co-
lestiramina, colestipol y colesevelam (cuadro 421-5), y disminuyen de
forma notable los niveles plasmáticos de LDL-C, pero causan aumento
de TG en plasma. En consecuencia, en términos generales, los sujetos
con hipertrigliceridemia no deben recibir las resinas que se unen a
ácidos biliares. La colestiramina y el colestipol son resinas insolubles
que es necesario suspender en líquido. El colesevelam se distribuye en
comprimidos pero por lo regular, se necesita el consumo de seis o siete
comprimidos al día para que disminuya eficazmente LDL-C. Muchos
de los efectos adversos de las resinas se circunscriben al tubo digestivo
e incluyen distensión y estreñimiento. Los secuestrantes de ácidos bilia-
res no se absorben a nivel sistémico, por lo cual son muy inocuos y son
los hipocolesterolemiantes más indicados en niños y en mujeres en
edad de procreación y lactantes, estén embarazadas o pudieran estarlo.
Son eficaces en combinación con estatinas y con ezetimiba, y son par-
ticularmente útiles con uno o ambos fármacos en pacientes con hiper-
colesterolemia grave o en los que no toleran las estatinas.
FÁRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA FH HOMOCIGOTA Dos fármacos sin interés
comercial han sido aprobados específicamente para tratar FH homoci-
gotas. Incluyen un inhibidor micromolecular de MTP denominado
lomitapide y un oligonucleótido con hebra no codificante contra apoB
denominado mipomersen. Ambos disminuyen la producción de VLDL
y los niveles de LDL-C en pacientes homocigotos de FH. A causa de su
mecanismo de acción cada uno hace que aumente la cantidad de grasa
en hígado, y de este fenómeno se desconocen las consecuencias a largo
plazo. Además, el lomitapide se acompaña de reacciones gastrointesti-
nales adversas y el mipomersen ocasiona reacciones cutáneas y sínto-
mas similares a los del resfriado.
AFÉRESIS DE LDL Los individuos en quienes persiste la hipercolesterole-
mia grave pese a la farmacoterapia tolerada de manera óptima, son
elegibles para aféresis de LDL. En este proceso se hace pasar el plasma
del paciente por una columna que elimina selectivamente LDL, y el
plasma sin dicha sustancia se devuelve al mismo. Los individuos que la
reciben toleran bien una combinación de fármacos, que tienen CHD y
un nivel plasmático de LDL-C >200 mg/100 mL o ausencia de CHD
y nivel plasmático de LDL-C >300 mg/100 mL, son elegibles para so-
meterse a aféresis de LDL cada tres semanas, y se debe referir a un
centro de lipidología especializado.
422 El síndrome metabólico
Robert H. Eckel
El síndrome metabólico (síndrome X, síndrome de resistencia a la insuli-
na) consiste en un conjunto de alteraciones metabólicas que confieren un
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease)
y diabetes mellitus. La evolución de los criterios para el síndrome metabó-
lico desde la definición original de la Organización Mundial de la Salud en
1998 refleja el crecimiento de la evidencia clínica y análisis por parte de
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diversas conferencias de consensos y organizaciones profesionales. Las 2449
principales características del síndrome metabólico incluyen obesidad
central, hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol de lipo-
proteína de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein), hiperglucemia e
hipertensión (cuadro 422-1).
EPIDEMIOLOGÍA
La característica más difícil del síndrome metabólico de definir
es el perímetro abdominal. Se considera que el perímetro in-
traabdominal (tejido adiposo visceral) tiene la relación más
fuerte con la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes y CVD, y para
cualquier perímetro abdominal, varía mucho la distribución del tejido
adiposo entre los depósitos subcutáneo y visceral. Por tanto, dentro y entre
las poblaciones existe un riesgo menor o mayor con el mismo perímetro
abdominal. Estas diferencias en las poblaciones se reflejan en el intervalo
de perímetros abdominales considerados riesgosos en distintas regiones
geográficas (cuadro 422-1).
La prevalencia del síndrome metabólico varía alrededor del mundo, lo
que en parte refleja la edad y grupo étnico de las poblaciones estudiadas y los
criterios diagnósticos aplicados. En general, la prevalencia del síndrome me-
tabólico aumenta con la edad. La prevalencia más alta registrada en todo el
mundo es entre los nativos norteamericanos, entre los que casi 60% de las
mujeres de 45 a 49 años y 45% de los varones de 45 a 49 años cumplen los
criterios del National Cholesterol Education Program and Adult Treatment
Panel III (NCEP:APTIII). En Estados Unidos, el síndrome metabólico es me-
nos frecuente entre los varones de raza negra y más frecuente entre las muje-
res de ascendencia mexicana. Con base en los datos del National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-2006, la prevalencia ajustada
por edad del síndrome metabólico en los adultos de Estados Unidos sin dia-
betes es de 28% en los varones y 30% en las mujeres. En Francia, estudios de
una cohorte de personas de 30 a 60 años mostró una prevalencia <10% para
ambos sexos, aunque 17.5% de las personas de 60 a 64 años tiene el síndrome.
La mayor industrialización global se relaciona con las tasas crecientes de obe-
CAPÍTULO 422
sidad, lo que se espera que cause un aumento drástico en la prevalencia del
síndrome metabólico, sobre todo conforme la población envejece. Además,
la prevalencia creciente y la gravedad de la obesidad entre los niños generan
manifestaciones del síndrome metabólico en una población más joven.
La distribución por frecuencia de los cinco componentes del síndrome
en la población estadounidense (NHANES III) se resume en la figura 422-1.
El aumento en el perímetro abdominal predomina entre las mujeres,
mientras que los incrementos en los triglicéridos plasmáticos en ayuno (o
sea, >150 mg/100 mL), el descenso en la concentración de colesterol HDL
El síndrome metabólico
y la hiperglucemia son más probables en los varones.
FACTORES DE RIESGO
Sobrepeso/obesidad Aunque el síndrome metabólico se describió por pri-
mera vez a principios del siglo xx, la epidemia mundial de sobrepeso y
obesidad ha sido la fuerza reciente que impulsa su detección creciente. La
adiposidad central es un rasgo clave del síndrome, y la prevalencia del sín-
drome refleja la marcada relación entre el perímetro abdominal y el
aumento de adiposidad. Sin embargo, a pesar de la importancia de la obe-
sidad, los pacientes con peso normal también pueden ser resistentes a la
insulina y pueden tener síndrome metabólico.
Estilo de vida sedentario La inactividad física es factor predictivo de episo-
dios de CVD y del riesgo de muerte relacionado. Muchos componentes
del síndrome metabólico se relacionan con un estilo de vida sedentario,
incluido el aumento de tejido adiposo (sobre todo central), colesterol HDL
bajo y aumento de triglicéridos, presión sanguínea y glucosa en personas
con susceptibilidad genética. En comparación con las personas que miran
televisión o videos, o usan la computadora menos de una hora al día, los
que lo hacen por más de 4 h diarias tienen un riesgo dos veces mayor de
desarrollar síndrome metabólico.
Envejecimiento El síndrome metabólico afecta a casi 50% de la población
estadounidense mayor de 50 años y después de los 60 años, afecta más a
menudo a las mujeres que a los varones. La dependencia de la edad de la
prevalencia del síndrome se observa en la mayoría de las poblaciones del
mundo.
Diabetes mellitus Este trastorno se incluye en el NCEP y las definiciones
de armonización del síndrome metabólico. Se calcula que la gran mayoría
(~75%) de los pacientes con diabetes tipo 2 o tolerancia de la glucosa alte-
rada tiene síndrome metabólico. La presencia del síndrome en estas pobla-
ciones se relaciona con mayor prevalencia de CVD que en pacientes con
 2450 CUADRO 4221 Criterios del NCEP:ATPIIIa 2001 y de la definición de armonización para el síndrome metabólico
NCEP:ATPIII 2001 Definición de armonizaciónb

Tres o más de los siguientes: Tres de los siguientes:

• Obesidad central: perímetro abdominal >102 (M) o >88 cm (F) • Perímetro abdominal (cm)
• Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥150 mg/100 mL o uso de Varones Mujeres Grupo étnico
fármaco específico
≥94 ≥80 Europeo, África subsahariana, Oriente y Medio
• Colesterol HDLc bajo: <40 mg/100 mL en varones y <50 Oriente
mg/100 mL en mujeres, o uso de fármaco específico
• Hipertensión: presión sanguínea sistólica ≥130 mmHg o dias- ≥90 ≥80 Sur de Asia, Chino y nativos de Sudamérica y
tólica ≥85 mmHg, o uso de fármaco específico Centroamérica
• Glucosa plasmática en ayuno ≥100 mg/100 mL, uso de fár- ≥85 ≥90 Japoneses
maco específico o diabetes tipo 2 diagnosticada • Nivel de triglicéridos en ayuno >150 mg/100 mL o uso de fármaco específico
• Colesterol HDL bajo: <40 mg/100 mL en varones y <50 mg/100 mL en mujeres, o uso de fár-
maco específico
• Presión sanguínea sistólica >130 mmHg o diastólica >85 mmHg, o uso de fármaco específico
• Glucosa plasmática en ayuno ≥100 mg/100 mL (indicación alternativa: tratamiento farmaco-
lógico de cifras elevadas de glucemia)
a National Cholesterol Education Program and Adult Treatment panel III. b En este análisis se usaron los siguientes límites para el perímetro abdominal: varones blancos, ≥94 cm; varones de raza

negra, ≥94 cm; varones de origen mexicano, ≥90 cm; mujeres blancas, ≥80 cm; mujeres de raza negra, ≥80 cm; mujeres de origen mexicano, ≥80 cm. Para los participantes cuya designación
era “otra raza, incluidos multirraciales”, se usaron los umbrales alguna vez basados en los límites europeos (≥94 cm para varones, ≥80 cm para mujeres) y en los límites del sur de Asia (≥90 cm
para varones y ≥80 cm para mujeres). Para los participantes que se consideraron “otros hispanos” se usaron los límites de la International Diabetes Federation para grupos étnicos sudamericanos
y centroamericanos. c HDL, lipoproteína de alta densidad.

diabetes tipo 2 o tolerancia anormal a la glucosa, pero que no tienen este
síndrome.
Enfermedad cardiovascular Las personas con el síndrome metabólico tie-
nen una probabilidad dos veces más alta de morir por una enfermedad
cardiovascular que las que no lo tienen, y su riesgo de infarto miocárdico
agudo o accidente vascular cerebral es tres veces más alto. La prevalencia
aproximada del síndrome metabólico entre los pacientes con cardiopatía
coronaria (CHD, coronary heart disease) es 50%, con una prevalencia ~35%
PARTE 16
ETIOLOGÍA
Resistencia a la insulina La hipótesis más aceptada y unificadora para des-
cribir la fisiopatología del síndrome metabólico es la resistencia a la insu-
lina, que se produce por un defecto no comprendido del todo en la acción
de la insulina (cap. 417). El inicio de la resistencia a la insulina va anuncia-
do por la hiperinsulinemia posprandial, seguida por hiperinsulinemia en
ayuno y al final por hiperglucemia.
Un sustancial factor contribuyente temprano al desarrollo de la resis-
tencia a la insulina es una superabundancia de ácidos grasos circulantes

entre los pacientes con enfermedad arterial coronaria prematura (antes de
los 45 años de edad) y una prevalencia muy alta entre las mujeres. Con la
rehabilitación cardiaca apropiada y cambios en el estilo de vida (p. ej.,
nutrición, actividad física, reducción de peso y en algunos casos, trata-
miento farmacológico), es posible reducir la prevalencia del síndrome.
Lipodistrofia Los trastornos lipodistróficos en general se relacionan con
el síndrome metabólico. Tanto la lipodistrofia genética (p. ej., lipodistrofia
Endocrinología y metabolismo
(fig. 422-2). Los ácidos grasos unidos con la albúmina plasmática provie-
nen sobre todo de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo liberadas
por enzimas lipolíticas intracelulares. Los ácidos grasos también provie-
nen de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos
por efecto de la lipoproteína lipasa. La insulina media la antilipólisis y es-
timula la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. Resulta notable que
la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo sea la vía más sensible a la
acción de la insulina. Por tanto, cuando se desarrolla la resistencia a la in-

congénita de Berardinelli-Seip, lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan)

como la lipodistrofia adquirida (p. ej., lipodistrofia relacionada con VIH sulina, el aumento de la lipólisis genera más ácidos grasos, lo que reduce
en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral) pueden ocasionar aún más el efecto antilipolítico de la insulina. El exceso de ácidos grasos
resistencia grave a la insulina y muchos de los componentes del síndrome aumenta la disponibilidad de sustrato y generan resistencia a la insulina al
metabólico. modificar la vía distal. Los ácidos grasos afectan la captación de la glucosa
mediada por insulina y se acumulan como triglicéridos en el músculo es-
quelético y cardiaco, mientras que en el hígado aumenta la producción de
glucosa y se acumulan triglicéridos.
La resistencia a la leptina también surgió como un posible mecanismo
Componentes del síndrome metabólico fisiopatológico para explicar el síndrome metabólico. Desde el punto de
100 vista fisiológico, la leptina reduce el apetito, favorece el gasto energético e
Varones
90 intensifica la sensibilidad a la insulina. Además, es probable que regule la
Mujeres
función cardiaca y vascular a través de un mecanismo dependiente del
80
óxido nítrico. Sin embargo, en presencia de obesidad se produce hiperlep-
70 tinemia, con evidencia de resistencia a la leptina en el cerebro y otros teji-
dos, lo que ocasiona inflamación, resistencia a la insulina, hiperlipidemia
% de sujetos

60
y una multitud de trastornos cardiovasculares, como hipertensión, ateros-
50 clerosis, CHD e insuficiencia cardiaca.
40
La hipótesis de estrés oxidativo proporciona una teoría unificadora para
el envejecimiento y la predisposición al síndrome metabólico. En estudios
30 de personas resistentes a la insulina con obesidad o diabetes tipo 2, des-
20 cendientes de pacientes con diabetes tipo 2 y ancianos se identificó un
defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial que conduce a la acu-
10 mulación de triglicéridos y moléculas lipídicas relacionadas en el músculo.
0 En fecha reciente, el microbioma intestinal surgió como un contribu-
↑Cintura ↑TG ↓HDL-C ↑BP ↑Glucosa yente importante al desarrollo de obesidad y trastornos metabólicos rela-
cionados, incluido el síndrome metabólico. Aunque todavía se desconocen
FIGURA 4221. Prevalencia de componentes del síndrome metabólico, de los mecanismos, es importante la interacción entre la predisposición gené-
NHANES 2003-2006. NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; tica, dieta y la flora intestinal.
TG, triglicéridos; HDL-C, colesterol de lipoproteína de alta densidad; BP, presión
sanguínea. La prevalencia de glucosa elevada incluye personas con diabetes Perímetro abdominal aumentado Éste es un componente importante de
mellitus diagnosticada. (Creado a partir de los datos de ES Ford et al.: J Diabetes los criterios diagnósticos más recientes y aplicados con frecuencia para el
2:1753, 2010.) síndrome metabólico. Sin embargo, la medición del perímetro abdominal
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FIGURA 4222. Fisiopatología del síndrome metabólico. Los ácidos grasos libres (FFA) se liberan
en abundancia de la masa de tejido adiposo aumentada. En el hígado, los FFA incrementan la
síntesis de glucosa y triglicéridos, así como la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL). Las alteraciones relacionadas en los lípidos/lipoproteína incluyen descenso del colesterol
de lipoproteína de alta densidad (HDL) y aumento del número (núm.) de partículas de lipoproteí-
na de baja densidad (LDL). Los FFA también reducen la sensibilidad a la insulina en el músculo
porque inhiben la captación de glucosa mediada por la insulina. Los defectos relacionados inclu-
yen una menor derivación de la glucosa a glucógeno y mayor acumulación de lípido en triglicéri-
dos (TG). El aumento en la glucosa circulante, y en cierta medida de los FFA, aumenta la secreción
pancreática de insulina, lo que causa hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia incrementa la reabsor-
ción de sodio y aumenta la actividad del sistema nervioso simpático (SNS), lo que contribuye a la
El otro trastorno relevante de las lipoproteínas en el 2451
síndrome metabólico es una reducción en el colesterol
HDL. Este descenso es consecuencia de los cambios en la
composición y metabolismo de la HDL. En presencia de
hipertrigliceridemia, el descenso en el contenido de co-
lesterol de HDL es consecuencia del menor contenido de
éster de colesterilo en el centro de la lipoproteína, com-
binado con alteraciones en la transferencia de éster de
colesterilo mediada por proteínas en los triglicéridos que
hacen que esta partícula sea pequeña y densa. Este cam-
bio en la composición de la lipoproteína también au-
menta la eliminación de HDL de la circulación. Estos
cambios en la HDL tienen una relación quizá indirecta
con la resistencia a la insulina, ocurre junto con los cam-
bios en el metabolismo de la lipoproteína rica en triglicé-
ridos.
Además de la HDL, la composición de las lipoproteí-
nas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins) se
modifica en el síndrome metabólico. Con los triglicéri-
dos séricos en ayuno >2.0 mM (~180 mg/100 mL) casi
siempre predominan las LDL pequeñas y densas, que se
consideran más aterogénicas, aunque su relación con la
hipertrigliceridemia y la HDL baja dificultan la valora-
ción de su contribución independiente a los eventos de
CVD. Las personas con hipertrigliceridemia a menudo
tienen aumentos en el contenido de colesterol en las sub-
fracciones VLDL1 y VLDL2, así como en el número de
partículas de LDL. Estos dos cambios en las lipoproteí-
nas pueden contribuir al riesgo aterogénico en pacientes
con el síndrome metabólico.
Intolerancia a la glucosa (Véase también el cap. 417)
Los defectos en la acción de la insulina en el síndrome

hipertensión, como quizá lo hagan también las cifras altas de FFA circulantes. El estado proinfla-
matorio se superpone y contribuye a la resistencia a la insulina secundaria al exceso de FFA. La
secreción aumentada de interleucina 6 (IL-6) y de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) producidos
por los adipocitos y macrófagos derivados de los monocitos intensifica la resistencia a la insulina
y la lipólisis de las reservas de triglicéridos en el tejido adiposo para producir FFA circulantes. La
IL-6 y otras citocinas también incrementan la producción hepática de glucosa, la generación de
VLDL en el hígado, hipertensión y resistencia a la insulina en el músculo. Las citocinas y los FFA
también aumentan la producción hepática de fibrinógeno y la generación del inhibidor 1 del ac-
tivador del plasminógeno (PAI-1) en los adipocitos, lo que produce un estado protrombótico. Las
concentraciones más altas de citocinas circulantes estimulan la producción hepática de proteína
CAPÍTULO 422
metabólico alteran la supresión de la producción de glu-
cosa en el hígado y los riñones, y disminuye la captación
y el metabolismo de la glucosa en los tejidos sensibles a
la insulina; o sea, músculo y tejido adiposo. La relación
entre la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia anor-
mal a la glucosa y la resistencia a la insulina está bien
respaldada por estudios en humanos, primates no huma-
nos y roedores. Para compensar los defectos en la acción
de la insulina, deben modificarse la secreción y elimina-

C reactiva (CRP). La producción reducida de adiponectina, una citocina antiinflamatoria y sensibi-
lizadora a insulina, también se relaciona con el síndrome metabólico. (Modificado a partir de RH
Eckel et al.: Lancet 365:1415, 2005.)
El síndrome metabólico
ción de insulina para sostener la normoglucemia. Al final,
este mecanismo compensatorio falla, casi siempre por
defectos en la secreción de insulina, lo que permite la pro-
gresión de la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia
anormal a la glucosa hacia la diabetes mellitus.

no permite distinguir de manera confiable los incrementos en el tejido
adiposo subcutáneo (SC) de la grasa visceral; para distinguirlos se requiere
tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imagen por reso-
nancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging). Con el aumento del
tejido adiposo visceral, los ácidos grasos derivados de los adipocitos se
dirigen al hígado. En contraste, los incrementos de la grasa abdominal SC
libera los productos de la lipólisis a la circulación sistémica y evita los efec-
tos más directos en el metabolismo hepático. Los aumentos relativos en el
tejido adiposo visceral frente al SC con el incremento del perímetro abdo-
minal en personas de Asia e India podría explicar la mayor prevalencia del
síndrome en esas poblaciones que en los varones afroamericanos, en los
que predomina la grasa SC. También es posible que la grasa visceral sea un
marcador, y no una fuente, de los ácidos grasos libres posprandiales en la
obesidad.
Dislipidemia (Véase también el cap. 421) En general, el flujo de ácidos
grasos libres al hígado se relaciona con un aumento en la producción de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low-density lipoproteins)
que contienen ApoB y son ricas en triglicéridos. El efecto de la insulina en
este proceso es complejo, pero la hipertrigliceridemia es un excelente mar-
cador de la condición resistente a la insulina. La hipertrigliceridemia no
sólo es un elemento del síndrome metabólico, sino que los pacientes con
este síndrome tienen cifras elevadas de ApoCIII en las VLDL y otras lipo-
proteínas. Este incremento en la ApoCIII inhibe la lipoproteína lipasa, lo
que contribuye aún más a la hipertrigliceridemia y también se relaciona
con aumento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
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Hipertensión La relación entre la resistencia a la insulina y la
hipertensión está bien establecida. Un dato paradójico es que en
condiciones fisiológicas normales, la insulina es un vasodilata-
dor con efectos secundarios en la reabsorción de sodio en los riñones. Sin
embargo, en presencia de resistencia a la insulina, el efecto vasodilatador
de la insulina se pierde, pero el efecto renal en la reabsorción de sodio se
conserva. La reabsorción de sodio aumenta en personas caucásicas con
síndrome metabólico, pero no en las africanas o asiáticas. La insulina tam-
bién aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, un efecto que
puede conservarse en presencia de resistencia a la insulina. La resistencia
a la insulina se caracteriza por daño en la vía específica de señalización de
la fosfatidilinositol-3-cinasa. En el endotelio, esta alteración puede causar
un desbalance entre la producción de óxido nítrico y la secreción de endo-
telina 1, con un descenso consecuente en el flujo sanguíneo. Aunque estos
mecanismos son interesantes, la evaluación de la actividad de la insulina
mediante la medición de la insulina en ayuno o mediante la valoración del
modelo de homeostasis muestra que la resistencia a la insulina contribuye
sólo en parte al aumento en la prevalencia de hipertensión en el síndrome
metabólico.
Otro posible mecanismo subyacente a la hipertensión en el síndrome
metabólico es la actividad vasoactiva del tejido adiposo perivascular. Las
especies reactivas de oxígeno liberadas por la NADPH oxidasa afectan la
función endotelial y causan vasoconstricción local. Es posible que otros
efectos paracrinos estén mediados por la leptina u otras citocinas proinfla-
matorias liberadas del tejido adiposo, como el factor de necrosis tumoral α.

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 2452 La hiperuricemia es otra consecuencia de la resistencia a la insulina y a
menudo se observa en el síndrome metabólico. Existe cada vez más eviden-
cia de que el ácido úrico se relaciona con la hipertensión, pero también de
que el descenso del mismo normaliza la hipertensión en adolescentes hiper-
uricémicos hipertensos. Parece que el mecanismo se relaciona con un efecto
adverso del ácido úrico en la ácido nítrico sintasa en la mácula densa del
riñón y con la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Citocinas proinflamatorias Los incrementos en las citocinas proinflamato-
rias (incluidas interleucinas 1, 6 y 18; resistina; factor de necrosis tumoral
α, y el marcador sistémico proteína C reactiva) reflejan una síntesis exce-
siva en la masa adiposa aumentada (fig. 422-2). Es probable que los macró-
fagos derivados del tejido adiposo sean la fuente principal de citocinas
proinflamatorias locales y en la circulación sistémica. Sin embargo, aún no
queda claro la magnitud de la resistencia a la insulina que causan las acti-
vidades paracrinas de estas citocinas y cuánto depende de los efectos
endocrinos.
Adiponectina Ésta es una citocina antiinflamatoria producida sólo por los
adipocitos. La adiponectina intensifica la sensibilidad a la insulina e inhibe
muchos pasos del proceso inflamatorio. En el hígado, la adiponectina
inhibe la expresión de las enzimas gluconeogénicas y el ritmo de produc-
ción de glucosa. En el músculo, la adiponectina incrementa el transporte
de glucosa e intensifica la oxidación de ácidos grasos, en parte por la acti-
vación de la AMP cinasa. La concentración de adiponectina se reduce en
el síndrome metabólico. Se desconocen las contribuciones relativas de la
deficiencia de adiponectina y la superabundancia de las citocinas proinfla-
matorias.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Síntomas y signos El síndrome metabólico casi nunca causa síntomas. En
la exploración física, es probable que el perímetro abdominal esté aumen-
tado y la presión sanguínea elevada. La presencia de uno o ambos signos
PARTE 16
obliga al médico a buscar otras alteraciones bioquímicas que pudieran
relacionarse con el síndrome metabólico. Es menos frecuente encontrar
lipoatrofia o acantosis nigricans en la exploración. Como estos hallazgos
físicos son característicos de la resistencia grave a la insulina, deben anti-
ciparse otros componentes del síndrome metabólico.
Enfermedades relacionadas  ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR El riesgo relati-
vo de CVD nueva en pacientes con síndrome metabólico sin diabetes es
Endocrinología y metabolismo
1.5 a 3 veces mayor, en promedio. Sin embargo, en un seguimiento de ocho
años de participantes de edad madura en el Framingham Offspring Study
se documentó que el riesgo de CVD atribuible a la población en el síndro-
me metabólico era de 34% en los varones y de sólo 16% en las mujeres. En
el mismo estudio, tanto el síndrome metabólico como la diabetes eran fac-
tores predictivos de accidente vascular cerebral isquémico, con mayor
riesgo entre los pacientes con el síndrome metabólico que entre los que
tenían diabetes sola (19 vs. 7%), y una diferencia muy amplia entre las
mujeres (27 vs. 5%). Los pacientes con síndrome metabólico también tie-
nen mayor riesgo de enfermedad vascular periférica.
DIABETES TIPO 2 En general, el riesgo de diabetes tipo 2 entre los pacientes
con síndrome metabólico aumenta tres a cinco veces. En el seguimiento de
ocho años del Framingham Offspring Study a los participantes de edad ma-
dura, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 atribuible a la población era de
62% en varones y 47% en mujeres.
Otros trastornos relacionados Además de las manifestaciones específicas
del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina se acompaña de otras
alteraciones metabólicas. Esas alteraciones incluyen aumentos en ApoB y
ApoCIII, ácido úrico, factores protrombóticos (fibrinógeno, inhibidor 1 el
activador del plasminógeno), viscosidad sérica, dimetilarginina asimétri-
ca, homocisteína, recuento de leucocitos, citocinas proinflamatorias, pro-
teína C reactiva, microalbuminuria, hepatopatía adiposa no alcohólica o
esteatohepatitis no alcohólica, síndrome de ovarios poliquísticos y apnea
obstructiva durante el sueño.
HEPATOPATÍA ADIPOSA NO ALCOHÓLICA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 367e El hígado gra-
so es un trastorno relativamente frecuente, afecta a 25 a 45% de la pobla-
ción estadounidense. Sin embargo, en la esteatohepatitis no alcohólica
coexisten la acumulación de triglicéridos y la inflamación. La esteatohepa-
titis no alcohólica ahora existe en 3 a 12% de la población de Estados Unidos
y de otros países occidentales. De los pacientes con síndrome metabólico,
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cerca de 25 a 60% tiene hepatopatía adiposa no alcohólica y hasta 35%
tiene esteatohepatitis no alcohólica. Conforme aumenta la prevalencia del
sobrepeso/obesidad y el síndrome metabólico, la esteatohepatitis no alco-
hólica puede convertirse en una de las causas más frecuentes de la enfer-
medad hepática en etapa terminal y el carcinoma hepatocelular.
HIPERURICEMIA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 431e La hiperuricemia refleja los de-
fectos en la acción de la insulina en la reabsorción tubular renal del ácido
úrico y puede contribuir a la hipertensión por su efecto en el endotelio. El
aumento en la dimetilarginina asimétrica, un inhibidor endógeno de la
óxido nítrico sintasa, también se relaciona con disfunción endotelial. Ade-
más, la microalbuminuria puede ser resultado de la fisiopatología endote-
lial en el estado resistente a la insulina.
SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 412 El síndrome de
ovarios poliquísticos tiene una relación marcada con la resistencia a la in-
sulina (50 a 80%) y el síndrome metabólico, con una prevalencia del sín-
drome de 40 a 50%. Las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos
tienen una probabilidad dos a cuatro veces mayor de tener síndrome me-
tabólico que aquellas sin el trastorno.
APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 38 La apnea obstructiva
durante el sueño a menudo se relaciona con obesidad, hipertensión, au-
mento de citocinas circulantes, alteración de la tolerancia a la glucosa y
resistencia a la insulina. Con estas relaciones, no es sorprendente que las
personas con apnea obstructiva durante el sueño a menudo tengan síndro-
me metabólico. Además, cuando se comparan los biomarcadores de resis-
tencia a la insulina entre pacientes con apnea obstructiva durante el sueño
y los controles con peso equiparado, la resistencia a la insulina es más gra-
ve en los que tienen apnea. La terapia con presión positiva continua en la
vía respiratoria mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes con apnea
obstructiva durante el sueño.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del síndrome metabólico depende del cumplimiento de los
criterios listados en el cuadro 422-1, valorados con las herramientas clíni-
cas y de laboratorio. El interrogatorio médico debe incluir la búsqueda de
síntomas de apnea obstructiva durante el sueño en todos los pacientes, y
síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres premenopáusicas. Los ante-
cedentes familiares ayudan a determinar el riesgo de CVD y diabetes me-
llitus. La presión sanguínea y el perímetro abdominal aportan información
necesaria para el diagnóstico.
Pruebas de laboratorio Es necesario medir los lípidos y la glucosa en ayu-
no para establecer si existe síndrome metabólico. La medición de otros
biomarcadores relacionados con la resistencia a la insulina puede indivi-
dualizarse. Tales pruebas podrían incluir los de ApoB, proteína C reactiva
de alta sensibilidad, fibrinógeno, ácido úrico, microalbuminuria y función
hepática. Debe realizarse una prueba de sueño si existen síntomas de apnea
obstructiva durante el sueño. En caso de sospecha de síndrome de ovarios
poliquísticos, con base en las manifestaciones clínicas y la anovulación,
hay que medir la testosterona, hormona luteinizante y hormona estimu-
lante del folículo.
TRATAMIENTO SÍNDROME METABÓLICO
ESTILO DE VIDA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 416
La obesidad es la fuerza impulsora del síndrome metabólico. Por tanto, la
principal estrategia para tratar el trastorno es la pérdida de peso. Con
la pérdida ponderal, la mejoría en la sensibilidad a la insulina a menudo
se acompaña de modificaciones favorables en muchos componentes
del síndrome metabólico. En general, las recomendaciones para pérdi-
da de peso incluyen la combinación de restricción calórica, aumento
de la actividad física y modificación conductual. La restricción calórica
es el componente más importante, mientras que los incrementos en la
actividad física son importantes para mantener la pérdida de peso.
Aunque no toda, parte de la evidencia sugiere que la adición de ejerci-
cio a la restricción calórica pude inducir una mayor pérdida de peso del
depósito visceral. La tendencia a recuperar el peso después de una
pérdida exitosa resalta la necesidad de cambios conductuales de largo
plazo.
Dieta Antes de prescribir una dieta para pérdida de peso, es impor-
tante hacer énfasis en que al paciente le llevó mucho tiempo desarro-
llar una masa adiposa grande; por tanto, es necesario que la corrección
no sea rápida. Ya que casi 3 500 kcal equivalen a una libra (454 g) de
grasa, una restricción diaria alrededor de 500 kcal equivale a la pérdida
de una libra por semana. Las dietas limitadas en carbohidratos casi
siempre producen una pérdida ponderal inicial rápida. Sin embargo,
después de un año, la magnitud de la pérdida se reduce muy poco o
no genera diferencias con respecto a la restricción calórica sola. Por
tanto, es más importante el cumplimiento de la dieta que el tipo de
dieta que se elija. Además, existe preocupación sobre las dietas bajas
en carbohidratos enriquecidas en grasa saturada, sobre todo para pa-
cientes con riesgo de CVD. Por tanto, un patrón dietético saludable, o
sea, debe alentarse una dieta enriquecida en frutas, verduras, cereales
integrales, aves magras y pescado, para maximizar el beneficio general
a la salud.
Actividad física Antes de recomendar actividad física a los pacientes
con síndrome metabólico, es importante asegurar que dicho incre-
mento en la actividad no conlleve un riesgo. Algunos pacientes de alto
riesgo deben someterse a una evaluación cardiovascular formal antes
de iniciar un programa de ejercicio. Para un participante inactivo, de-
ben alentarse los aumentos graduales en la actividad física para mejo-
rar la observancia y evitar una lesión. Aunque los aumentos en la
actividad física pueden inducir una pérdida ponderal modesta, se re-
quiere 60 a 90 min de actividad diaria para alcanzar este objetivo.
Incluso si un adulto con sobrepeso u obeso es incapaz de realizar este
nivel de actividad, se obtiene un beneficio significativo para la salud
con al menos 30 min de actividad diaria de intensidad moderada al
día. Puede encontrarse el valor calórico de 30 min de diversas activida-
des en www.heart.org/HEARTORG/GetingHealthy/WeightManagement/
LosingWeight/Losing-Weight_UCM_307904_Article.jsp. Hay que seña-
lar que diversas actividades rutinarias, como la jardinería, caminar y la
limpieza de la casa, requieren un gasto calórico moderado. Por tanto,
la actividad física no debe definirse sólo en términos del ejercicio for-
mal, como el trote, natación o tenis.
Modificación del comportamiento Por lo general, la terapia conductual
incluye recomendaciones para la restricción dietética y más actividad
física, lo que conduce a la pérdida ponderal que beneficia la salud me-
tabólica. La dificultad subsiguiente es la duración del programa, ya que
a menudo se recupera el peso después de una pérdida exitosa. Los re-
sultados de largo plazo pueden mejorarse con diversos métodos,
como Internet, redes sociales y seguimiento telefónico para mantener
el contacto entre los profesionales y los pacientes.
Obesidad (Véase también el cap. 416) En algunos pacientes con sín-
drome metabólico, las opciones terapéuticas deben ampliarse más allá
de la intervención en el estilo de vida. Existen dos clases de fármacos
para pérdida de peso: los supresores del apetito y los inhibidores de la
absorción. Los supresores del apetito aprobados por la U.S. Food and
Drug Administration incluyen la fentermina (sólo para uso de corto
plazo [3 meses]) y las adiciones más recientes fentermina/topiramato y
lorcaserina, que están aprobadas sin restricciones respecto a la dura-
ción del tratamiento. En estudios clínicos, la combinación fentermina/
topiramato produjo una pérdida ponderal de casi 10 en 50% de los
pacientes. Los efectos colaterales incluyen palpitaciones, cefalea, pa-
restesias, estreñimiento e insomnio. La lorcaserina produce una menor
pérdida de peso, casi siempre ~5% más que el placebo, pero puede
causar cefalea y rinofaringitis. El orlistat inhibe la absorción de grasa en
alrededor de 30% y tiene efectividad moderada en comparación con el
placebo (una pérdida de peso de casi 5% mayor). El orlistat reduce la
incidencia de diabetes tipo 2, un efecto que resultó muy evidente entre
pacientes con tolerancia alterada a la glucosa en la valoración basal.
Este fármaco a menudo es difícil de tomar debido a las fugas oleosas
por el recto.
La cirugía metabólica o bariátrica es una alternativa para pacientes
con síndrome metabólico y un índice de masa corporal >40 kg/m2 o
>35 kg/m2 con morbilidad concomitante. Una aplicación en evolución
para la cirugía metabólica incluye a los pacientes con índice de masa
corporal de sólo 30 kg/m2 y diabetes tipo 2. La derivación gástrica o la
gastrectomía vertical en manga producen una reducción ponderal
drástica y mejoría de las manifestaciones del síndrome metabólico.
También se ha observado una mejora en la sobrevida con la derivación
gástrica.
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COLESTEROL LDL VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 421 2453
La justificación para que el NCEP:ATPIII desarrollara criterios para el
síndrome metabólico fue ir más allá del colesterol LDL para la identifi-
cación y reducción del riesgo de CVD. La suposición de trabajo del pa-
nel era que los objetivos para el colesterol LDL ya se habían alcanzado
y cada vez más evidencia apoya una reducción lineal en los episodios
de CVD como resultado del descenso progresivo en el colesterol LDL
con las estatinas. A los pacientes con síndrome metabólico y diabetes
se les debe prescribir una estatina. Para los enfermos con diabetes y
CVD diagnosticada, la evidencia actual respalda un máximo de la pe-
núltima dosis de una estatina potente (p. ej., atorvastatina o rosuvasta-
tina). Para las personas con síndrome metabólico, pero sin diabetes,
una calificación que prediga un riesgo de CVD a 10 años mayor de 7.5%
también es indicación para prescribir una estatina. Con un riesgo de
CVD a 10 años <7.5%, el uso de una estatina no se basa en evidencia.
Es preciso aplicar de manera intensiva dietas restringidas en grasa
saturada (<7% de las calorías) y grasas trans (la menor cantidad posi-
ble). Aunque hay menos evidencia, también debe limitarse el coleste-
rol dietético. Si el colesterol LDL se mantiene alto, es necesaria la
intervención farmacológica. El tratamiento con estatinas, que reducen
el colesterol LDL en 15 a 60%, está basado en evidencia y es la interven-
ción farmacológica de primera línea. Resulta notable que por cada
duplicación de la dosis de estatina, el colesterol LDL se reduce sólo en
~6% más. La hepatotoxicidad (aumento a más del triple en las amino-
transferasas hepáticas) es rara y se observa miopatía en ~10% de los
pacientes. El inhibidor de absorción de colesterol ezetimiba es bien
tolerado y debe ser la intervención farmacológica de segunda línea.
Por lo general, la ezetimiba reduce el colesterol LDL en 15 a 20%. Los
captadores de ácidos biliares colestiramina, colestipol y colesevalam
pueden ser más efectivos que la ezetimiba, pero como pueden incre-
mentar la concentración de triglicéridos, deben usarse con cautela en
pacientes con síndrome metabólico. En general, los captadores de áci-
dos biliares no deben administrarse cuando la concentración de trigli-
CAPÍTULO 422
céridos en ayuno es >250 mg/100 mL. Los efectos colaterales incluyen
síntomas gastrointestinales (palatabilidad, distensión, eructos, estreñi-
miento e irritación). El ácido nicotínico tiene una modesta capacidad
para reducir el colesterol LDL (<20%). Es mejor usar los fibratos para
disminuir el colesterol LDL cuando hay elevación de éste y de triglicé-
ridos. En estas circunstancias, el fenofibrato puede ser más efectivo
que el gemfibrozilo.
TRIGLICÉRIDOS (VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 421)
El síndrome metabólico
El NCEP:ATPIII se enfocó en el colesterol no HDL, en lugar de los tri-
glicéridos. Sin embargo, se recomienda un valor de triglicéridos en
ayuno <150 mg/100 mL. En general, la respuesta de los triglicéridos
en ayuno se relaciona con la magnitud de la pérdida de peso alcanza-
da: se requiere una pérdida ponderal >10% para reducir los triglicéri-
dos en ayuno.
Un fibrato (gemfibrozilo o fenofibrato) es el fármaco de elección
para reducir los triglicéridos en ayuno, que casi siempre descienden
30 a 45%. La administración concomitante de fármacos metabolizados
por el sistema citocromo P450 3A4 (incluidas algunas estatinas) eleva
el riesgo de miopatía. En estos casos, el fenofibrato es preferible al
gemfibrozilo. En el Veterans Affairs HDL Intervention Trial, se administró
gemfibrozilo a varones con CHD diagnosticada y cifras de colesterol
HDL <40 mg/100 mL. Se observó un beneficio en los episodios de en-
fermedad coronaria y en la tasa de mortalidad entre los varones con
hiperinsulinemia o diabetes, en muchos de los cuales se identificó sín-
drome metabólico de manera retrospectiva. Hay que señalar que la
magnitud del descenso de los triglicéridos en este estudio no predijo
un beneficio. Aunque la concentración de colesterol LDL no cambió, la
reducción en el número de partículas LDL se relacionó con un benefi-
cio. Otros estudios clínicos no han mostrado evidencia clara de que los
fibratos reduzcan el riesgo de CVD. Sin embargo, los análisis post hoc
de varios estudios demostraron que los pacientes con cifras iniciales de
triglicéridos >200 mg/100 mL y colesterol HDL <35 mg/100 mL se be-
neficiaron.
Otros fármacos que reducen la concentración de triglicéridos inclu-
yen estatinas, ácido nicotínico y dosis altas de ácidos grasos omega-3.
Para este fin se requiere una dosis intermedia o alta de las estatinas
“más potentes” (atorvastatina, rosuvastatina). El efecto del ácido nico-
tínico en los triglicéridos en ayuno es dependiente de la dosis y es ~20
a 35%, un efecto menos pronunciado que el de los fibratos. En pacien-
tes con síndrome metabólico y diabetes, el ácido nicotínico puede
 2454 elevar la glucosa en ayuno. Las preparaciones con ácido graso ome-
ga-3 que incluyen dosis altas de ácido docosahexaenoico más ácido
eicosapentaenoico (~1-5-4.5 g/día) o ácido eicosapentaenoico solo,
reducen la concentración de triglicéridos en ayuno en ~30 a 40%. No
tienen interacciones farmacológicas con los fibratos o las estatinas, y el
principal efecto colateral de su empleo es el eructo de un gusto a pes-
cado. Este sabor puede bloquearse de manera parcial con la ingestión
del nutracéutico después de congelarlo. No se han publicado estudios
clínicos con ácido nicotínico y dosis altas de ácidos grasos omega-3 en
pacientes con síndrome metabólico.
COLESTEROL HDL (VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 421)
Muy pocos compuestos modificadores de lípidos aumentan la concen-
tración de colesterol HDL. Las estatinas, fibratos y captadores de ácidos
biliares tienen efectos modestos (5-10%), mientras que la ezetimiba y
los ácidos grasos omega-3 no tienen ninguno. El ácido nicotínico es el
único fármaco disponible por ahora con capacidad predecible para
elevar el colesterol HDL. La respuesta se relaciona con la dosis y el ácido
nicotínico puede elevar el colesterol HDL en ~30% respecto al valor
inicial. Después de varios estudios con ácido nicotínico frente a placebo
en pacientes tratados con estatinas, todavía no hay evidencia de que el
aumento de HDL con ácido nicotínico tenga un efecto beneficioso en
los episodios de CVD en pacientes con o sin síndrome metabólico.
PRESIÓN SANGUÍNEA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 298
La relación directa entre la presión sanguínea y la tasa de mortalidad
por cualquier causa está bien establecida en estudios que comparan
pacientes hipertensos (>140/90 mmHg), pacientes con prehipertensión
(>120/80 mmHg pero <140/90 mmHg) y sujetos con presión sanguínea
normal (<120/80 mmHg). En pacientes con síndrome metabólico sin
diabetes, la mejor elección de antihipertensivo inicial es un inhibidor de
la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting
PARTE 16
SECCIÓN 4 TRASTORNOS DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL
Endocrinología y metabolismo
423 Metabolismo óseo y mineral
en salud y enfermedad
F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay,
Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg
ESTRUCTURA Y METABOLISMO ÓSEOS
El hueso es un tejido dinámico que se remodela toda la vida de forma
constante. La disposición del hueso compacto y del hueso poroso aporta
fuerza y densidad suficientes para la movilidad y la protección del organis-
mo. Además, el hueso constituye un depósito de calcio, magnesio, fósforo,
sodio y otros iones necesarios para las funciones homeostáticas. El hueso
también es hospedador y regulador de la hematopoyesis al proporcionar
nichos para la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas.
El esqueleto está muy vascularizado y recibe casi 10% del gasto cardiaco.
La remodelación ósea se logra gracias a dos tipos de células características:
los osteoblastos que producen la matriz ósea y los osteoclastos que la re-
sorben.
Los componentes extracelulares del tejido óseo constan de una fase mi-
neral sólida íntimamente ligada a una matriz orgánica, de la que 90 a 95%
es colágena de tipo I (cap. 427). La porción no colagenosa de la matriz
orgánica es heterogénea y contiene proteínas séricas, como la albúmina, al
igual que muchas proteínas de producción local, cuyas funciones no se
conocen del todo.
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enzyme) o un bloqueador del receptor para angiotensina II, ya que es-
tas dos clases de fármacos parecen reducir la incidencia de desarrollo
de diabetes tipo 2. En todos los pacientes hipertensos debe sugerirse
un patrón dietético restringido en sodio, enriquecido en frutas y verdu-
ras, cereales integrales y productos lácteos bajos en grasa. La vigilancia
doméstica de la presión sanguínea ayuda a mantener el control de la
misma.
GLUCOSA EN AYUNO ALTERADA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 417
En pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2, el control in-
tensivo de la glucemia puede modificar de manera favorable la con-
centración de triglicérido en ayuno y del colesterol HDL. En pacientes
con glucemia en ayuno alterada sin diabetes, una modificación del es-
tilo de vida que incluya reducción de peso, restricción de la grasa die-
tética y aumento de la actividad física reduce la incidencia de diabetes
tipo 2. La metformina también disminuye la incidencia de diabetes,
aunque el efecto es menos pronunciado que el cambio de estilo de
vida.
RESISTENCIA A LA INSULINA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 418
Varias clases de fármacos (biguanidas, tiazolidinedionas [TZD]) aumen-
tan la sensibilidad a la insulina. Como la resistencia a la insulina es el
principal mecanismo fisiopatológico del síndrome metabólico, los fár-
macos de estas clases reducen su prevalencia. Tanto la metformina
como las TZD intensifican la acción de la insulina en el hígado y supri-
men la producción endógena de glucosa. Las TZD, pero no la metfor-
mina, mejoran también la captación de glucosa mediada por glucosa
en el músculo del tejido adiposo. Los beneficios de ambos fármacos se
han observado en pacientes con enfermedad hepática adiposa no al-
cohólica y síndrome de ovarios poliquísticos, y está demostrado que
los fármacos reducen los marcadores de inflamación.
Entre éstas hay proteínas de adhesión y señalización celular, como la
trombospondina, la osteopontina y la fibronectina; proteínas fijadoras de
calcio, como la proteína gla de la matriz y la osteocalcina y proteogluca-
nos, como biglucano y decorina. Algunas de estas proteínas organizan las
fibrillas de colágena; otras inician el proceso de mineralización y de fija-
ción de la fase mineral a la matriz.
La fase mineral está constituida por calcio y fosfato y la mejor manera
de clasificarla es como una hidroxiapatita mal cristalizada. La fase mineral
del hueso se deposita al principio en relación estrecha con las fibrillas de
colágena y se encuentra en sitios específicos de los “agujeros” situados en-
tre las fibrillas de colágena. Esta disposición estructural de mineral y ma-
triz da lugar a un material bifásico bien adaptado para resistir las fuerzas
mecánicas. La organización de la colágena influye en la cantidad y el tipo
de fase mineral que se forma en el hueso. Aunque las estructuras primarias de
la colágena de tipo I de la piel y el tejido óseo son similares, hay diferencias
en cuanto a modificaciones postraduccionales y distribución de los enla-
ces cruzados intermoleculares. Los agujeros de la estructura compacta de
colágena son mayores en la colágena mineralizada ósea y la dentina que en
las colágenas no mineralizadas, como la del tendón. Las sustituciones de ami-
noácidos individuales en la porción helicoidal de la cadena α1 (COL1A1)
o α2 (COL1A2) de la colágena de tipo I disuelven la organización del hue-
so en la osteogénesis imperfecta. La gran fragilidad esquelética que conlle-
van estos trastornos resalta la importancia que tiene la matriz fibrilar en la
estructura ósea (cap. 427).
Los osteoblastos sintetizan y secretan la matriz orgánica y regulan su
mineralización. Derivan de células de origen mesenquimatoso (fig. 423-1A).
Los osteoblastos activos se encuentran en la superficie del hueso de nueva
formación.