Santiago Cuéllar Rodríguez
4 Antineoplásicos activos
sobre señalización celular
Santiago Cuéllar Rodríguez
1. Introducción
1.1. Señalización celular
1.2. Receptores
2. Antineoplásicos inhibidores de
proteína cinasas (PKI)
2.1. Receptores con y sin actividad
proteína cinasa intrínseca
2.2. Inhibidores de tirosina cinasas
3. Antineoplásicos inhibidores de la
PI3Kδ
4. Antineoplásicos inhibidores de la vía
Hedgehog
5. Antineoplásicos inhibidores de Bcl-2
6. Antineoplásicos inhibidores de
cinasas dependientes de ciclinas
7. Antineoplásicos inhibidores de la
mTOR
8. Antineoplásicos activos sobre
receptores retinoides
9. Antineoplásicos activos sobre
receptores y metabolismo de
hormonas sexuales
9.1. Hormonas sexuales y cáncer
9.2. Supresión de la síntesis de
estrógenos y andrógenos
9.3. Supresión selectiva de la síntesis de
estrógenos
9.4. Supresión selectiva de andrógenos
9.5. Antagonistas de receptores
estrogénicos
9.6. Antagonistas de receptores
androgénicos
10. Resumen final
11. Bibliografía
12. Páginas web de interés
79
SIGLARIO
Akt: Proteína cinasa B LLC: Leucemia linfocítica crónica
ALK: Cinasa del linfoma anaplásico MAP: Proteínas activadas por mitógenos
AMPc: Adenosín monofosfato cíclico MAPK: Proteína cinasas activadas por mitógenos
BCR-ABL: Cinasa de la proteína de fusión BCR-ABL MOMP: Permeabilización de la membrana mitocondrial externa
BTK: Tirosina cinasa de Bruton mTOR: Diana de rapamicina en mamíferos
Ca2+: Ion calcio NPM: Nucleofosmina
CDK: Cinasas dependientes de ciclinas PDGFR: Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
DAG: Diacilglicerol PI3K: Fosfoinositol 3 cinasa
DHEA: Dehidroepiandrosterona PIP2: Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
DHT: Dihidrotestosterona PKC: Proteincinasa C
DSH: Proteína Dishevelled PKI: Inhibidores de proteína cinasas
EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico PLC: Fosfolipasa C
ERK: Cinasas reguladas por señales extracelulares RAR: Receptores del ácido retinoico
FADD: Proteína asociada al dominio de muerte de Fas Receptor FZ: Receptor Frizzled
FasL: Ligando de Fas Receptor SMO: Receptor Smoothed
FGFR: Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos RET: Receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales
FSH: Hormona folículo estimulante RTK: Tirosina cinasas receptoras
GDNF: Factor neurotrófico derivado de líneas celulares gliales RXR: Receptores de retinoide X
GIST: Tumores estromales gastrointestinales SERM: Moduladores selectivos del receptor estrogénico
GMPc: Guanosín monofosfato cíclico SOS: Proteína hijo de sevenless
GnRh: Hormona liberadora de gonadotropinas STAT: Factores de transducción y activación de transcripción
GRB2: Proteína del receptor del factor de crecimiento 2 TCF: Factor de crecimiento de células T
GSK-3β: Glucógeno sintasa cinasa 3 TGF-a: Factor de crecimiento transformante alfa
HER: Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano TIE: Receptores de angiopoyetinas
HGFR: Receptor del factor de crecimiento de hepatocitos TKI: Inhibidores de tirosina cinasas
IP3: Inositol trifosfato TPA: Tratamiento de privación androgénica
JAK: Cinasas Janus VEGFR: Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
LH: Hormona luteinizante

Este capítulo debe ser referenciado como: Cuéllar Rodríguez S. Antineoplásicos activos sobre señalización celular. En: Trastornos oncológicos.
Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2017. p. 79-119.

80

1. Introducción
El proceso de señalización celular tiene una impor-
tancia capital en la gestión biológica de los procesos
de proliferación, diferenciación y muerte celular. Por
consiguiente, su conocimiento es esencial para poder
entender la dinámica de las patologías cancerosas y,
obviamente, cuáles son algunas de las vías más re-
levantes para atajar el proceso de malignización ce-
lular, reducir el riesgo de metástasis neoplásica o, al
menos, acabar de forma selectiva y completa con las
células tumorales.
1.1. Señalización celular
Las células de cualquier organismo vivo comple-
jo tienen una elevada interdependencia para su fun-
cionamiento. No sólo los órganos constituyentes
del cuerpo han de colaborar de forma rigurosamen-
te coordinada, sino que incluso las propias células
deben mantener una estricta disciplina biológica en-
tre sí para poder ejercer sus actividades de forma efi-
ciente. Para asegurar esta coordinación y la conse-
cución de actividades conjuntas, las células deben
mantener una estrecha comunicación entre ellas, y
no sólo entre las más próximas.
La forma más común de comunicación celular es a
través de sustancias químicas de muy diversa naturale-
za, que adquieren la condición de mensajeros o, más
habitualmente, mensajeros primarios, a fin de diferen-
ciarlos de los mensajeros secundarios o segundos men-
sajeros, que hacen referencia a las moléculas que co-
munican diferentes áreas funcionales en el interior de
una misma célula, generalmente como consecuencia de
la activación de dicha célula por un mensajero primario.
Entre los mensajeros primarios pueden distin-
guirse básicamente 4 tipos fundamentales:
• Neurotransmisores: constituidos generalmen-
te por pequeñas moléculas (acetilcolina, noradrena-
lina, serotonina, etc.), permiten la comunicación y la
coordinación entre neuronas y de éstas con células de
otros órganos diferentes al sistema nervioso.
• Hormonas: sustancias producidas generalmen-
te por estructuras glandulares (es decir, pluricelula-
res), cuya misión es regular la actividad de células y
órganos distantes, en mayor o menor grado, de su lu-
gar de producción.
• Factores de crecimiento: moléculas general-
mente complejas cuya misión biológica es facilitar la
Santiago Cuéllar Rodríguez
regulación de los procesos de proliferación, de dife-
renciación y/o de muerte celular programada (apop-
tosis).
• Citocinas: sustancias generalmente de estruc-
tura proteica o glucoproteica implicadas específica-
mente en la actividad y el control del sistema inmu-
ne, tanto frente a potenciales agresiones exteriores
(microorganismos) como internas (células neoplási-
cas o malignificadas).
Por supuesto, esta clasificación no delimita de
forma estricta a los mensajeros primarios, ya que
muchos de ellos son capaces de actuar con diversos
fines, según diversas situaciones metabólicas, loca-
lizaciones anatómicas u otras circunstancias: ciertos
neurotransmisores pueden actuar también como hor-
monas (por ejemplo, la adrenalina) y determinadas
hormonas también pueden comportarse como facto-
res de crecimiento. Sea como fuere, el proceso de
transducción se refiere específicamente al proceso
mediante el cual una señal bioquímica extracelular es
transformada en una señal intracelular, aunque es ha-
bitual incluir dentro de este concepto a cualquier pro-
ceso implicado en la transmisión química de señales.
En este sentido, recordemos que la señalización in-
tercelular en los animales puede ser:
• Endocrina: producción de mensajeros químicos
que circulan a través del torrente sanguíneo, cuyos
destinos orgánicos pueden ser múltiples y sus efec-
tos diversos. Es el caso de las hormonas y su ejemplo
más característico es la insulina, capaz de actuar so-
bre la mayoría de las células del organismo. Las hor-
monas son mensajeros químicos que regulan activi-
dades importantes en órganos y tejidos alejados de
las glándulas productoras de la hormona, que sue-
len producir (no siempre) respuestas lentas pero pro-
longadas.
• Paracrina: los mensajeros sólo actúan sobre
las células diana que se encuentran próximas a las
células emisoras; por tanto, se trata de procesos de
carácter local y habitualmente de desarrollo rápido
y duración breve. Su ejemplo más evidente son los
neurotransmisores (acetilcolina, serotonina).
• Autocrina: los mensajeros sólo actúan sobre cé-
lulas diana de la misma naturaleza que las células
productoras. Como ejemplo paradigmático, puede
citarse el de algunas subpoblaciones de células del
sistema inmune, capaces de regularse unas a otras se-
gún las circunstancias orgánicas.
• Yuxtacrina: la señal bioquímica es transmitida
a lo largo de la membrana de una misma célula, pu-
81
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
diendo afectar a la propia célula, así como a las ad-
yacentes. Es un procedimiento común en el proceso
de reconocimiento entre células, particularmente en
el sistema inmune.
A nivel intracelular, los segundos mensajeros o
moléculas de señalización en las células eucariotas
–como las humanas– están constituidos por proteí-
nas G, GTP-asas, nucleótidos cíclicos como AMP cí-
clico (AMPc) y el GMP cíclico (GMPc), el ion calcio
(Ca2+), ciertos fosfoinositoles como el PIP2 (fosfati-
dilinositol 4,5-bifosfato), el DAG (diacilglicerol), el
IP3 (inositol trifosfato), así como ciertas proteína ci-
nasas y fosfatasas.
1.2. Receptores
Puesto que estamos hablando de señalización bioquí-
mica, es evidente la necesidad de que existan estruc-
turas celulares capaces de captar la señal bioquími-
ca, es decir, captar selectivamente e interactuar con
el mensajero (ligando); obviamente, dichas estructu-
ras son los receptores moleculares o, simplemente,
receptores.
Los receptores son estructuras de naturaleza
proteica, a veces muy compleja, cuya misión fun-
damental es experimentar un cambio químico o
conformacional como consecuencia de la unión –re-
versible– de una sustancia o ligando. Este ligando ha
de tener unas características químicas muy específi-
cas para que sea capaz de interaccionar con su recep-
tor, lo que determina la selectividad del receptor; en
este sentido, hay receptores genéricos susceptibles
de ser afectados por varios ligandos, incluso quími-
camente diversos; otros, en cambio, son extremada-
mente selectivos y sólo una única sustancia es capaz
de unirse e interaccionar con ellos. Asimismo, ade-
más de la selectividad, es importante tener en cuenta
la afinidad, es decir, la intensidad de la relación quí-
mica con la que el ligando se une al receptor.
Según sea la naturaleza química y física del men-
sajero bioquímico, los receptores han de estar debi-
damente adaptados. Por ejemplo, los mensajeros pri-
marios de carácter liposoluble pueden atravesar la
membrana citoplasmática con relativa facilidad, mo-
tivo por el cual los receptores de este tipo de mensa-
jeros suelen ser intracelulares, dentro del citoplasma
(intracitoplasmáticos), algunos de los cuales se une
con el ligando para formar un complejo. La unión
con la hormona induce un cambio en la conforma-
82
ción, lo que provoca que el complejo hormona-re-
ceptor se mueva hacia el núcleo de la célula (de ahí
que se los denomine receptores nucleares) y atra-
viese la membrana nuclear, interaccionando con el
ADN mediante la unión con elementos presentes en
los promotores o intensificadores de los genes de res-
puesta hormonal. Esta interacción da origen a un au-
mento o descenso del ritmo de transcripción genéti-
ca. El ejemplo característico es el de las hormonas
de estructura esteroídica (corticosteroides, hormonas
sexuales, etc.).
Por el contrario, si el mensajero primario es hi-
drosoluble, es preciso que existan receptores espe-
cíficos del mismo situados en la membrana plasmá-
tica (receptores transmembrana), que se extienden a
través del grueso de la membrana plasmática, con un
extremo fuera de la célula (dominio extracelular) y
otro extremo del receptor dentro (dominio intracelu-
lar). Cuando el dominio extracelular reconoce a una
hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio
en su conformación estructural que afecta al dominio
intracelular, confiriéndole una nueva acción. Aun-
que un receptor sencillo puede transducir alguna se-
ñal tras la unión del ligando, lo más frecuente es que
la unión del ligando provoque la asociación de varias
moléculas, formando dímeros, trímeros, etc.
Los tipos generales de receptores transmembra-
na son:
• Receptores ionotrópicos: constituidos por es-
tructuras proteicas que permiten –o no– el paso se-
lectivo de determinados iones, como consecuencia
del cambio conformacional que experimenta el re-
ceptor por su unión al ligando (mensajero primario).
• Receptores metabotrópicos: se trata de recep-
tores que están asociados, en la parte interior de la
célula, con una proteína G que, a su vez, activa o in-
hibe una enzima específica que es capaz de catalizar
la formación de un segundo mensajero o modular la
actividad de un canal iónico. El término proteína G
se debe a que suelen estar asociadas a guanilato ci-
clasa, la enzima que hidroliza el GTP para formar
GMPc (que actúa como segundo mensajero). Este
tipo de receptores presenta la característica estructu-
ral de atravesar la membrana en 7 lugares, asemejan-
do una serpiente enroscada, motivo por el cual son
conocidos como receptores serpentina.
• Receptores enzimáticos: el propio receptor ac-
túa como una enzima, por lo que su activación por el
ligando o mensajero primario provoca la realización
de un proceso químico. Los más comunes son las ci-

nasas o quinasas, enzimas implicadas en la fosforila-
ción de determinados aminoácidos presentes en cier-
tas posiciones de la cadena peptídica de moléculas
efectoras en el ámbito intracelular, bien directamente
o bien a través de una cascada de señalización o de
proteínas adaptadoras. Entre los receptores con pro-
piedades enzimáticas intrínsecas, son particularmen-
te interesantes en el ámbito de la farmacología anti-
neoplásica las tirosina cinasas receptoras (RTK) que,
a diferencia de la mayoría de las enzimas de tipo pro-
teína cinasa (que transfieren grupos fosfato a restos
de serina o de treonina), fosforilan restos de tirosina.
• Receptores no enzimáticos asociados a tirosi-
na cinasas citosólicas: se trata de receptores sin acti-
vidad enzimática propia, sino que, tras su activación
por el ligando específico correspondiente, se unen a
proteínas presentes en el citoplasma con actividad ti-
rosina cinasa. Ésta es la forma más común de los re-
ceptores de citocinas.
2. Antineoplásicos inhibidores
de proteína cinasas (PKI)
Los receptores de factores de crecimiento celular
son, como se ha indicado anteriormente, una diana
farmacológica de primer orden en la quimioterapia
del cáncer. El motivo es evidente: los factores de cre-
cimiento estimulan los procesos de proliferación y
diferenciación celular, y participan activamente en la
regulación de la apoptosis de las células neoplásicas.
Por otro lado, la observación de que muchos tipos
celulares tumorales se asocian con mutaciones o, lo
que es mucho más frecuente, con una sobreexpresión
de las formas normales de los receptores de diversos
factores de crecimiento ha llevado a un considerable
desarrollo del grupo de fármacos inhibidores de pro-
teína cinasas y, en particular, de los inhibidores de ti-
rosina cinasas (TKI).
2.1. Receptores con y sin actividad
proteína cinasa intrínseca
La mayoría de los receptores de los factores de cre-
cimiento celular tienen actividad enzimática de tipo
cinasa, entre otros los del factor de crecimiento epi-
dérmico (EGFR), del factor de crecimiento de hepa-
tocitos (HGFR), del factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGFR), del factor de crecimiento en-
Santiago Cuéllar Rodríguez
dotelial vascular (VEGFR) o el del factor de creci-
miento de fibroblastos (FGFR). Todos ellos tienen un
dominio extracelular de unión al ligando (factor de
crecimiento), un dominio transmembrana y un domi-
nio intracelular con actividad tirosina cinasa intrínse-
ca. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeri-
za, lo que induce la autofosforilación de las tirosinas
del dominio intracelular y activa la tirosina cinasa,
que a su vez fosforila –activándolas– diversas mo-
léculas efectoras en cascada, de forma directa o me-
diante proteínas adaptadoras.
Algunas de estas cascadas bioquímicas tienen un
papel de relieve en la proliferación celular. Por ejem-
plo, la cascada de las MAPK (proteína cinasas acti-
vadas por mitógenos), con la activación de una pro-
teína de unión a GTP denominada Ras, y la síntesis y
activación de diversos factores de transcripción que
estimulan la producción de nuevos factores de creci-
miento, de receptores para dichos factores y de pro-
teínas que controlan el ciclo celular; asimismo, la
cascada de la PI3K (fosfoinositol 3-cinasa), que ac-
tiva la cinasa Akt, está implicada en la proliferación
celular y la supervivencia celular por inhibición de
apoptosis.
Menos interés han despertado, como potenciales
dianas farmacológicas en quimioterapia anticancero-
sa, los receptores que carecen de actividad enzimá-
tica intrínseca pero que se unen a proteínas presen-
tes en el citoplasma con actividad tirosina cinasa. No
obstante, cabe destacar que la interacción de estos
receptores con sus ligandos (citocinas, somatropina,
etc.) provoca la activación de miembros de la familia
de cinasas Janus (JAK), las cuales activan factores de
transcripción citoplásmicos (signal transducers and
activators of transcription, STAT), que se translocan
al núcleo y activan la transcripción de genes especí-
ficos. En otros casos, estos receptores activan la cas-
cada de las cinasas MAP (Figura 1).
Sería prolijo hacer una descripción detallada de
las proteína cinasas implicadas en los procesos de
proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Sin
embargo, es importante conocer, siquiera brevemen-
te, cuál es la relevancia de algunas de ellas desde el
punto de vista patológico, en tanto que son la diana
farmacológica de un amplio grupo de fármacos que
en los últimos 15 años han ganado un extraordinario
protagonismo terapéutico dentro de la quimioterapia
anticancerosa, complementando y, en muchos casos,
desplazando a fármacos antineoplásicos de amplia
raigambre clínica.
83
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR

ción 3' de la ALK (pro-

Factores de
crecimiento
Quimiocinas,
hormonas,
Factores de
crecimiento
Receptor sin
actividad
Linfocito
activado
veniente del cromoso-
(TGF-a, EGF…) neurotransmisores WNT proteína cinasa ma 2 y que codifica para
intrínseca
Ligando Citocina el dominio catalítico)
Receptor con Citocina
Receptor actividad proteína Receptor asociado
a proteína G
Receptor Receptor Receptor está fusionada a la por-
asociado a cinasa intrínseca SMO Patched FZ Receptor
canal iónico Fas FasL
ción 5' de NPM, prove-
niente del cromosoma
Membrana
plasmática 5. El producto de fusión
PI3K PLC PLC formado (NPM/ALK) se
Citoplasma G G G
FADD traduce en una proteína
DHS JAK
quimérica denominada
Vía iónica Vía PI3K Vía MAPK Vía IP3 Vía AMPc Vía Hedgehog Vía Wnt Vía JAK-STAT Vía FAS/FasL
p80, que es oncogénica
y característica de este
Activación Liberación
de Ras de IP3
Adenilato
ciclasa
GSK-3β STAT tipo tumoral.
ATP AMPc CDC Bcl-XL FADD
Otro ejemplo es el
Raf Liberación
de Ca2+
PKC Gli
gen de fusión EML4-
MAPK
β-catenina Citocromo
ALK que da lugar a una
Ca2+ Regulación TCF Caspasa 9 Caspasa 8 proteína que es respon-
génica Transcripción
Factor de
transcripción del ADN Caspasa 3 sable de aproximada-
Akt
ADN mente el 2-5% de los
Proliferación Núcleo
Apoptosis
casos de cáncer de pul-
celular Bcl-2 món no microcítico.

Figura 1. Receptores de membrana y vías de señalización. Akt: proteína cinasa B; DSH: proteína Dishevelled;
FADD: proteína asociada al dominio de muerte de Fas; FasL: ligando de Fas; Gli: factores de transcripción Gli;
2.1.2. BCR-ABL (cinasa
GSK-3β glucógeno sintasa cinasa 3; IP3: inositol trifosfato; MAPK: cinasas MAP; PI3K: fosfoinositol 3 cinasa;
de la proteína de fusión
PKC: proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C; receptor FZ: receptor Frizzled; receptor SMO: receptor Smoothed; BCR-ABL)
TCF: factor de crecimiento de células T. El gen BCR/ABL es el
resultado de la fusión de
los genes BCR del cro-
2.1.1. ALK (cinasa del linfoma anaplásico) mosoma 22 y ABL del cromosoma 9. El ABL (Abel-
La cinasa del linfoma anaplásico (anaplastic lympho- son) es un protooncogén que está localizado en el
ma kinase, ALK) es también conocida como receptor brazo largo del cromosoma 9 de todas las células
tirosina cinasa del linfoma anaplásico o CD246. Se normales y es responsable de la codificación de una
trata de una enzima que en los seres humanos está proteína de 140 kD (p140) que se expresa en todas
codificada por el gen ALK y que desempeña un pa- las células y tiene una actividad tirosina cinasa débil,
pel importante en el desarrollo del cerebro y ejerce cuya función fisiológica se desconoce todavía. Por
sus efectos sobre neuronas específicas. Sin embargo, su parte, el producto del gen BCR (breakpoint clus-
el gen ALK puede actuar como un oncogén de 3 ma- ter region) normal es una proteína tirosina cinasa. El
neras diferentes: mediante la formación de un gen de producto del gen BCR/ABL anormal desempeña un
fusión con otros genes, mediante la obtención de co- papel fundamental en la patogenia de la leucemia
pias adicionales de genes o con mutaciones del códi- mieloide crónica y concretamente para el desarrollo
go de ADN para el propio gen. de la alteración funcional de las células hemopoyé-
Un determinado trasvase de material genético o ticas normales, al inhibir la apoptosis y, por lo tanto,
translocación entre los cromosomas 2 y 5, denomi- facilitar la expansión del clon leucémico.
nado t(2;5)(p23;q35), está asociado con aproxima-
damente el 60% de los casos de linfoma anaplásico
no microcítico. La translocación crea un gen de fu- 2.1.3. BTK (tirosina cinasa de Bruton)
sión de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y de Es miembro de la familia de las tirosina cinasas Tec
la nucleofosmina (NPM), de tal manera que la frac- que participa en la señalización bioquímica del re-

84

ceptor de antígenos (BCR) y del receptor de citoci-
nas de los linfocitos B, implicados en la patogenia
de diversas neoplasias de linfocitos B. Su inhibición
bloquea la transmisión de señales de supervivencia
celular en las células B malignas. Se han encontra-
do también variantes de BTK asociadas a la supervi-
vencia celular en algunos tumores sólidos (cáncer de
mama, próstata o colon).
2.1.4. EGFR (HER, receptor del factor de crecimiento
epidérmico)
El EGFR es probablemente el tipo de proteína cinasa
mejor estudiada hasta ahora en oncología. Se trata de
una proteína enzimática que actúa como reguladora
de diversas funciones celulares especialmente impli-
cadas en el crecimiento celular neoplásico, tanto en
lo que se refiere a la proliferación como a la super-
vivencia, reparación, adhesión, migración y angiogé-
nesis; de ahí que se haya convertido en un objetivo
terapéutico de primer orden. Los ligandos específi-
cos del EGFR son el propio EGF (factor de creci-
miento epidérmico) y otros péptidos relacionados
con éste, entre los que cabe incluir el factor de creci-
miento transformante alfa (TGF-a) y la anfiregulina,
entre otros. Tanto el EGF como el TGF-a son capa-
ces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR,
una serie de eventos citoquímicos necesarios para
continuar con el ciclo de división celular.
El EGFR forma parte de una familia bioquími-
ca de receptores denominada erbB, formada por 4
receptores: EGFR (HER-1, erbB1, c-erbB), HER-2
(erbB2/neu), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4), que
en condiciones normales se encuentran en la mem-
brana de la célula. Las anomalías en el EGFR están
involucradas en el complicado proceso de carcinogé-
nesis que incluye, entre otras, la proliferación celu-
lar incontrolada, la migración celular, la invasión del
estroma, la angiogénesis y la resistencia a la apopto-
sis. Los erbB están presentes en células de otros tu-
mores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-
80% de los cánceres no microcíticos de pulmón, en
el 95-100% de los cánceres de cabeza y cuello, en el
40-50% del cáncer renal, en el 25-80% de los tumo-
res colorrectales y en el 25-35% de los cánceres de
mama (en este caso, específicamente como HER2/
neu). Las vías de señalización aberrantes desencade-
nadas por mutaciones del receptor, por amplificación
o por sobreexpresión de ligandos del receptor son las
que contribuyen al comportamiento tumoral de las
Santiago Cuéllar Rodríguez
células implicadas, dando lugar a diferentes subtipos
moleculares de cáncer.
2.1.5. FGFR (receptor del factor de crecimiento
de fibroblastos)
Los FGFR son una familia de receptores transmem-
brana con actividad tirosina cinasa. En los seres hu-
manos, la familia FGFR consta de 4 genes que codi-
fican sendos receptores, del FGFR-1 al FGFR-4.
La mayor o menor expresión de distintas formas
de FGFR se puede observar en un patrón específico
de tejido o linaje de células. Por ejemplo, la isoforma
3c se expresa generalmente en tejido mesenquimal,
mientras que la isoforma 3b se detecta principalmen-
te en las células epiteliales, en particular durante las
etapas de desarrollo. Curiosamente, los ligandos para
los receptores epiteliales se expresan a menudo en te-
jido mesenquimal y viceversa, lo que proporciona la
base para un mecanismo de señalización paracrina,
facilitando la homeostasis entre los tejidos epitelia-
les y mesenquimales. Precisamente, una anomalía de
esta interacción señalizadora paracrina entre el epite-
lio y el mesénquima parece contribuir significativa-
mente a la carcinogénesis.
2.1.6. FLT3 (CD135, tirosina cinasa-3 de tipo Fms)
FLT3 forma parte de una clase de tirosina cinasas re-
ceptoras que participan en la regulación de la hema-
topoyesis. Este receptor se activa por la unión del
ligando de la tirosina cinasa-3 de tipo Fms, lo que
induce la formación de un homodímero en la mem-
brana plasmática que conduce a la autofosforilación
del receptor. El receptor de tirosina cinasa activada
posteriormente fosforila y activa múltiples molécu-
las efectoras citoplásmicas en rutas implicadas en la
apoptosis, la proliferación y la diferenciación de las
células hematopoyéticas en la médula ósea. Mutacio-
nes que dan como resultado la activación constitutiva
de este receptor están presentes en la leucemia mie-
loide aguda y la leucemia linfoblástica aguda.
2.1.7. JAK (tirosina cinasas Janus)
La expresión de los genes JAK conduce a la síntesis
de la familia de tirosina cinasas Janus (Janus tirosi-
ne kinases, JAK; de los que se conocen 4 tipos, de la
JAK1 a la JAK4). Las JAK parecen ejercer un papel
esencial en los procesos de transducción de señales
85
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
bioquímicas de diversas citocinas hematopoyéticas
implicadas en la proliferación de células sanguíneas
y, en particular, la eritropoyetina, la trombopoyeti-
na y el factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrófagos (GM-CSF) que actúan exclusivamente
sobre receptores que utilizan homodímeros de JAK2
en sus procesos de señalización intracelular. En res-
puesta a la activación del receptor de citocinas, es-
tas tirosina cinasas (que no forman parte propiamen-
te de dicho receptor) son rápidamente fosforiladas,
dando lugar a una activación celular en cascada que
supone la activación de varias vías de transducción
de señales, que determinan la aparición de cambios
en la expresión genética que promueven la progre-
sión y la maduración celular.
2.1.8. KIT
El receptor KIT (c-KIT, CD117) forma parte de la
misma familia que los PDGFR. Es un receptor para
el factor de células madre (SCF) y juega un papel
crítico en el desarrollo del sistema de células pre-
cursoras hematopoyéticas, mastocitos, melanocitos
y células germinales. Sus ligandos inducen la auto-
fosforilación del receptor, su dimerización y activa-
ción. Las mutaciones que impiden la actividad tirosi-
na cinasa del receptor KIT se asocian con hiperplasia
y oncogénesis; en el caso de los tumores estromales
gastrointestinales (GIST), están presenten en más del
90% de los casos.
2.1.9. MAPK (cinasas activadas por mitógenos)
Son también conocidas como ERK (extracellular sig-
nal-regulated kinases, cinasas reguladas por señales
extracelulares). Las MAPK forman parte de una cas-
cada bioquímica que se sitúa por debajo de los re-
ceptores tirosina cinasas, así como de la mayoría de
los receptores de citocinas. Genéricamente, la señal
bioquímica es transportada desde el receptor tirosina
cinasa (por ejemplo, el EGFR), transmutándose me-
diante la GRB2 (growth factor receptor-bound pro-
tein 2) y la Sos (son-of-sevenless-related protein),
activando a RAS, una pequeña proteína monoméri-
ca con actividad reguladora GTP hidrolasa que actúa
como un interruptor molecular en la señalización de
numerosos procesos celulares implicados en la inte-
gridad del citoesqueleto, en la proliferación, la dife-
renciación, la adhesión y la migración celular, y en la
apoptosis. Las proteínas RAS son codificadas por ge-
86
nes de su mismo nombre, los cuales tienen carácter
de protooncogenes; de hecho, las mutaciones de RAS
(H-RAS, N-RAS y K-RAS) son muy frecuentes y se
estima que están presentes en el 20-30% de todos los
cánceres humanos y, en concreto, la sobreactivación
K-RAS es detectada en el 90% de los casos de cáncer
de páncreas.
Una vez activada la RAS en la cascada de seña-
lización bioquímica, ésta es capaz de activar asimis-
mo a 3 proteína cinasas que actúan secuencialmente,
culminando con la MAPK, una serina treonina cina-
sa con capacidad para translocarse al núcleo celular
y, una vez en su interior, regular la transcripción del
ADN mediante la modificación de la actividad de di-
versos factores proteicos que modulan la expresión
de distintos genes, así como la remodelación de la
cromatina nuclear, la inducción genética inmediata,
la producción de citocinas, la regulación de la apop-
tosis y la progresión del ciclo celular. Cada actividad
biológica es inducida por una subfamilia MAPK y
cada distinto estímulo determinará la actividad pro-
ducida. En general, la vía RAS/MAPK regula prin-
cipalmente el crecimiento y la supervivencia celular,
pero en algunas circunstancias determina también
la diferenciación celular. La vía de MAPK/p38 pue-
de inducir efectos antiapoptóticos o proliferativos,
transmitiendo señales de supervivencia celular en de-
terminadas condiciones, en función del tejido y de la
isoforma de cinasa desarrollada, con efectos inducto-
res o potenciadores de la tumorigénesis.
2.1.10. PDGFR (receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas)
La activación de este receptor por el ligando induce la
dimerización del mismo y su autofosforilación, des-
encadenando la correspondiente cascada bioquímica
de señalización interior. El PDGF se asocia a diver-
sas funciones biológicas, en especial para la angiogé-
nesis. Existen 5 isoformas diferentes de PDGF (A, B,
C y D y un heterodímero AB), que activan la respues-
ta celular a través de 2 receptores: alfa (PDGFRA) y
beta (PDGFRB). El PDGF forma parte de la misma
familia bioquímica que el VEGF.
2.1.11. RAF
RAF1 (rapidly accelerated fibrosarcoma, c-RAF) es
un protooncogén que codifica una serina/treonina ci-
nasa, que forma parte del sistema de señalización

RAS (rat sarcoma). Su actuación es determinante en
numerosos procesos ligados a la proliferación, dife-
renciación, apoptosis, supervivencia y transforma-
ción oncogénica de las células. BRAF es una tiro-
sina cinasa de la misma familia que, en condiciones
fisiológicas, juega un papel en las respuestas postsi-
nápticas de las neuronas del hipocampo, pero la exis-
tencia de mutaciones en el gen que la codifica pro-
porciona un efecto oncogénico; de hecho, se detectan
mutaciones activadoras en el 60% de los melanomas
aproximadamente y en el 10% de los cánceres co-
lorrectales, pulmonares y gliomas. Las cinasas RAF
participan en la cascada de transducción de señales
RAS-RAF-MAPK; dichas cinasas interaccionan con
RAS-GTPasas.
2.1.12. RET (receptor del factor neurotrófico
derivado de células gliales)
El RET es un gen protooncogénico que codifica un
receptor tirosina cinasa cuyo ligando es el receptor
natural del GDNF (factor neurotrófico derivado de lí-
neas celulares gliales, fundamental para el desarrollo
del riñón y de las células derivadas de la cresta neu-
ral). Es preciso tener en cuenta que los GIST apare-
cen cuando las células intersticiales de Cajal se ma-
lignifican. Estas células se encuentran en la pared del
tubo digestivo formando parte del sistema nervioso
autónomo, donde son responsables de trasladar las
señales de éste al tracto gastrointestinal, para estimu-
lar el peristaltismo.
2.1.13. SRC (tirosina cinasa SRC)
Es una tirosina cinasa que no tiene carácter de recep-
tor y que es codificada por un protooncogén, el SRC
(sarcoma). Su función biológica consiste en fosfori-
lar específicamente restos de tirosina de otras proteí-
nas y su sobreexpresión se relaciona con la progre-
sión de diferentes formas de cáncer.
2.1.14. TIE (receptores de angiopoyetinas)
La familia TIE (TIE-1, TIE-2) de tirosina cinasas re-
ceptoras tiene como ligandos activadores diversas
angiopoyetinas (Ang1, 2, 3 y 4); actúa específica-
mente como receptor de la angiopoyetina 1 (impli-
cado en la angiogénesis). Este receptor es expresado
casi exclusivamente por células endoteliales y, con-
cretamente, en las células musculares lisas del en-
Santiago Cuéllar Rodríguez
dotelio, donde desarrolla funciones críticas relacio-
nadas con la comunicación celular en el proceso de
morfogénesis venosa, dentro de la angiogénesis.
2.1.15. VEGFR (receptor del factor de crecimiento
endotelial vascular)
Los VEGFR1, 2 y 3 son miembros de la misma fami-
lia bioquímica de receptores de tirosina cinasas del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).
El sistema de señalización ligandos/receptores
VEGFR desempeña un papel clave en el desarrollo
vascular y en la regulación de la permeabilidad vas-
cular. El VEGFR1 actúa como receptor del VEGF
(factor de crecimiento activo en angiogénesis, vascu-
logénesis y crecimiento celular endotelial; induce la
proliferación celular endotelial, promueve la migra-
ción celular, inhibe la apoptosis e induce la permea-
bilidad de los vasos sanguíneos), del VEGFB (fac-
tor de crecimiento para células endoteliales) y del
PGF (factor de crecimiento activo en angiogénesis
y crecimiento celular endotelial; también promueve
el crecimiento de las células tumorales). La activa-
ción del VEGFR2 induce la autofosforilación del re-
ceptor y su activación. Por su parte, el VEGFR3 tie-
ne una función clave en la linfangiogénesis adulta y
en el desarrollo de la red vascular y del sistema car-
diovascular durante el desarrollo embrionario; pro-
mueve la proliferación, la supervivencia y la migra-
ción de las células endoteliales, y regula los brotes
angiogénicos.
2.2. Inhibidores de tirosina cinasas
Son muchos los TKI que se han comercializado en
los últimos años (Figura 2). El mecanismo citotóxi-
co de los TKI se basa en un proceso competitivo mo-
lecular con el ATP por el lugar de unión de éste so-
bre la tirosina cinasa (y sobre otras proteína cinasas,
como las serina cinasas). En definitiva, bloquean la
fosforilación, indispensable en el proceso de trans-
ducción. La inhibición de la tirosina cinasa ligada al
receptor del factor de crecimiento impide la activa-
ción o la sobreexpresión de diversas vías bioquími-
cas esenciales para las células malignas.
El perfil de selectividad y afinidad específicos de
cada fármaco por cada una de las diferentes proteína
cinasas descritas determina su potencial terapéutico
en el ámbito de las patologías oncológicas y en otras
87
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR

enfermedades proliferativas etiológicamente relacio- metabolitos activos que participan significativamen-

nadas (Tabla 1), considerando el mayor o menor pro-
tagonismo patológico de cada proteína cinasa.
Uno de los aspectos más interesantes de los TKI
es su farmacocinética y, especialmente, su capaci-
dad para ser absorbidos en el tracto digestivo, con
una biodisponibilidad oral relativa que en varios de
estos fármacos llega casi al 100% (imatinib). Esto,
sin duda, constituye una clara ventaja comparativa
frente a la mayoría de los fármacos antineoplásicos,
que requieren habitualmente complejos y prolonga-
dos procesos de administración intravenosa, fuente
de no pocos eventos adversos. Los alimentos, espe-
cialmente los de naturaleza grasa, tienden a incre-
mentar la biodisponibilidad oral, aunque en varios
fármacos del grupo el efecto es prácticamente irre-
levante. En todos los miembros del grupo la tasa de
unión a proteínas plasmáticas es superior al 90% y
los volúmenes aparentes de distribución son eleva-
dos, lo que indica una amplia distribución tisular.
Gran parte de ellos son metabolizados intensamen-
te en el hígado mediante varias isoenzimas del siste-
ma P450 (CYP450), generando en muchos de ellos
te en la actividad antineoplásica global de estos me-
dicamentos. La eliminación de estos medicamentos
es muy variada, yendo desde las 2,5-3 horas de axiti-
nib y ruxolitinib, hasta las más de 450 horas del van-
detanib (Tabla 2).
Dado que todos estos medicamentos son intensa-
mente metabolizados a través del CYP450, existe un
riesgo muy real de interacciones farmacocinéticas
que llegan a ser clínicamente relevantes con fárma-
cos inhibidores o inductores de alguna de las isoenzi-
mas de este sistema. La complejidad de este aspecto
hace aconsejable la utilización de motores de bús-
queda de interacciones, tales como el incorporado en
Bot PLUS.
Muchos de estos fármacos son sustratos del cito-
cromo P450 3A4 (CYP3A4), responsable de su oxi-
dación metabólica, así como de la glucoproteína P
(P-gp). Por otro lado, algunos de ellos también pue-
den comportarse como inductores o inhibidores del
CYP3A4 o de la P-gp, modificando la cinética de
otros fármacos administrados concomitantemente y
que son metabolizados o eliminados por estas vías.

NOTA

Un aspecto interesante del grupo de inhibidores de tirosina cinasas es la extraordinaria rapidez con que ha sido desarrollado
y el elevado número de derivados que han alcanzado la comercialización. En junio de 2011, 9 moléculas de este grupo estaban
comercializadas en España (y en la mayoría de la Unión Europea), pese a que su primer representante, el imatinib, fue desarrollado
apenas en la segunda mitad de la década de los noventa del siglo pasado, un periodo excepcionalmente breve en términos de
desarrollo farmacológico industrial.
No menos interesante es el hecho de que este fármaco sea el resultado de un auténtico diseño farmacológico racional, a partir
del descubrimiento de la mutación del cromosoma Filadelfia y de la proteína hiperactiva bcr/abl, implicados en la alteración
citogenética de la leucemia mieloide crónica y cuya consecuencia es la formación del gen BCR/ABL, resultado de la fusión de
los genes normales BCR del cromosoma 22 y ABL del cromosoma 9, dando lugar a un cromosoma anómalo, el cromosoma
Filadelfia (Ph+). La expresión del gen BCR/ABL es una proteína tirosina cinasa anormal que desempeña un papel fundamental
en el desarrollo de la alteración funcional de las células hemopoyéticas normales, al inhibir la apoptosis y, por lo tanto, facilitar la
expansión del clon leucémico.
Tras este descubrimiento, la investigación se centró en realizar un cribado farmacológico de alto rendimiento (high-throughput
screening) de moléculas sintetizadas que fuesen capaces de inhibir dicha enzima. Gracias a él, se pudo identificar a una serie de
2-fenilaminopirimidinas potencialmente útiles, que fueron modificadas posteriormente incorporando grupos metilo y benzamida para
potenciar su afinidad a la proteína bcr/abl, de donde surgió el imatinib. A partir de esta estructura, fueron desarrollándose otras
2-aminopirimidinas, como el nilotinib, el dasatinib (en éste, el resto de fenilo es sustituido por un anillo tiazólico) o el pazopanib;
dicho núcleo aminopirimidínico –o, más precisamente, un isómero posicional de éste, la 4-aminopirimidina– fue también integrado
en otros más complejos, dando lugar a gefitinib, erlotinib o lapatinib, aunque también fue sometido a un proceso de “simplificación”
molecular, prescindiendo incluso del grupo aminopirimidínico aunque sin pérdida de sus propiedades farmacológicas, conduciendo
a fármacos químicamente algo más distantes del imatinib, como sunitinib y sorafenib. En cualquier caso, todos ellos guardan –en
mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas
MAPK), con la cual compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente.

88
 Santiago Cuéllar Rodríguez

N
O O O
OH Asimismo, puede haber interaccio-
P P P OH nes con alimentos, zumos de frutas
y sustancias modificadoras del pH
HO O O O
N N O
N OH OH OH
N
digestivo (inhibidores de la bom-
N
NH NH N
CH3 Adenosina trifosfato (ATP) N
N
H3C
O H 3C
NH2
ba de protones, antihistamínicos H2,
N Imatinib N
etc.) debido a variaciones en la ab-
CF3
N N O
sorción intestinal.
N N
O
HN NH
CH2
No debe minusvalorarse la rele-
vancia clínica de estas interaccio-
NH H3C
NH N CH3
H3C N
N O N CH3
H3C
Nilotinib Osimertinib
CH3 nes ya que, por ejemplo, la ingesta
N H 3C N
de alimentos ricos en grasas aumen-
O
OH N CH3
O
N
ta en más del 50% la absorción di-
O
N N H3C O
NH CH gestiva del nilotinib, lo que podría
Cl
NH
S
O conllevar un riesgo de prolongación
Erlotinib
N
NH
del intervalo QT y peligro de muer-
Dasatinib CH3
H 3C
O N
te fulminante. Por el contrario, hay
CH3
N N O
N algunos (afatinib, dabrafenib, gefi-
N N
O NH Cl
tinib, imatinib y, especialmente, so-
H3C
N N NH
O
S
O

NH2
Geftinib
F rafenib y trametinib) cuya absorción
H3C

CH3
H3C
N
NH N digestiva es significativamente redu-
H3C
Pazopanib
CH3
O N cida por la ingestión conjunta con
O
N
O N
NH alimentos; igualmente, la absorción
H 3C
O
N O F
oral de algunos (erlotinib, gefitinib,
HN
Afatinib Cl dasatinib, sorafenib, vismodegib,
Vandetanib H3C NH
etc.) está reducida con la adminis-
tración concomitante de agentes
F Br O
H3C H
N N
H
modificadores del pH digestivo: in-
O N O
OH N F
N N O
O N

NH Cl O NH
CH3
NH hibidores de la bomba de protones
NH
O O Trametinib
F I (omeprazol, etc.), antihistamínicos
H2 (ranitidina, etc.) y antiácidos.
F I F
S
O
H3C Cobimetinib
Lapatinib
F Está bien documentada la existen-
O
cia de interacciones con inhibidores
H3C

H3C
CH3
H3C
O H
CH2
potentes del CYP3A4 (ketoconazol,
N
S N
N
O H
N itraconazol, voriconazol) o inducto-
res potentes del CYP3A4 (rifampi-
O
F N N HN N H N

NH2
N
N
N N
cina, enzalutamida) con axitinib, cri-
O
S
NH
F
NH2 Cl CH3
zotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib,
O
D
 

H3C
N
N
F
O
N imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopa-
F
O N
CH3
O
Cl
NH2 nib, regorafenib, ruxolitinib, suniti-
N 

nib y vemurafenib. Son también rele-
I
 

C 

N

vantes las interacciones con fármacos

CH3
H3C
CH3 HN O
O NH HN
H N N Cl S H
N
que prolongan el intervalo QT: crizo-
tinib, gefitinib, lapatinib, nilotinib,
N
N O N

O
O
N
O F A 

pazopanib, sorafenib, sunitinib, van-
N N
H N
detanib, vemurafenib, etc.
R 
N

HN
F
NH CF3
HN NH CF3
N
H
F Conviene no olvidar la utiliza-
O O
HN
S
CH3
ción conjunta con ciertas plantas
medicinales, no siempre bajo con-
Cl Cl
O O
R  
S  
V  

trol farmacéutico o médico. Por

Figura 2. Inhibidores de tirosina cinasas. ejemplo, la equinácea (Echinacea

89
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR

TABLA 1. ANTINEOPLÁSICOS INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA (PKI) REGISTRADOS EN ESPAÑA

FÁRMACO MEDICAMENTO® AÑO1 SELECTIVIDAD2 INDICACIONES AUTORIZADAS

Afatinib Giotrif 2014 EGFR-1 y 2 (HER-1 y 2) Cáncer de pulmón no microcítico

PDGFR
Axitinib Inlyta 2014 Cáncer de riñón
VEGFR

MET
VEGFR
Cabozantinib Cometriq 2016 RET Cáncer medular de tiroides
KIT
FLT3

Ceritinib Zycadia 2016 ALK Cáncer de pulmón no microcítico

Cobimetinib Cotellic 2016 MAPK Melanoma

Crizotinib Xalkori 2013 ALK Cáncer de pulmón no microcítico

Dabrafenib Tafinlar 2014 BRAF Melanoma

BCR-ABL
c-KIT Leucemia linfoide aguda
Dasatinib Sprycel 2007
PDGFR Leucemia mieloide crónica
SRC

Cáncer de pulmón no microcítico

Erlotinib Tarceva 2006 EGFR-1 (HER-1)
Cáncer de páncreas

Gefitinib Iressa 2010 EGFR-1 (HER-1) Cáncer de pulmón no microcítico

Leucemia linfoide crónica

Ibrutinib Imbruvica 2016 BTK Linfoma de células del manto
Macroglobulinemia de Waldenström

Leucemia mieloide crónica

Leucemia linfoide aguda
Leucemia eosinofílica crónica
BCR-ABL
Imatinib Glivec, EFG 2002 Síndrome hipereosinofílico
PDGFR
Dermatofibrosarcoma protuberans
Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
Enfermedades mieloproliferativas

Lapatinib Tyverb 2008 EGFR-1 y 2 (HER-1 y 2) Cáncer de mama

VGFR
Lenvima PDGFR Cáncer diferenciado de tiroides
Lenvatinib 2016
Kisplyx* KIT Carcinoma de células renales*
RET

angustifolia), el ginkgo (Ginkgo biloba), el té ver-
de (Camellia sinensis no oxidado) y la hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) son inductores del ci-
tocromo CYP3A4 y aceleran la eliminación de aque-
llos fármacos que utilizan esta vía metabólica, dismi-
nuyendo la efectividad terapéutica de éstos.
De igual manera que las indicaciones de los dife-
rentes TKI son muy variadas en razón de sus peculia-
res perfiles bioquímicos, la toxicidad que manifies-
tan estos fármacos es también diversa, si bien no se
considera que sean particularmente tóxicos, al me-
nos si se los compara con otros antineoplásicos más
antiguos. Afortunadamente, la mayoría desaparecen
o responden satisfactoriamente a los tratamientos y
no es frecuente tener que suspender definitivamen-
te su uso en los pacientes por este motivo (5-15% de
los pacientes).
En general, sus principales manifestaciones ad-
versas son de tipo hematológico (neutropenia, trom-
bopenia, anemia), digestivo (diarrea, náuseas, vómi-
tos, dispepsia), dermatológico (dermatitis, erupciones
exantemáticas, edema; especialmente con aquellos

90
 Santiago Cuéllar Rodríguez

TABLA 1. ANTINEOPLÁSICOS INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA (PKI) REGISTRADOS EN ESPAÑA (CONT.)

FÁRMACO MEDICAMENTO® AÑO1 SELECTIVIDAD2 INDICACIONES AUTORIZADAS

Nilotinib Tasigna 2008 BCR-ABL Leucemia mieloide crónica

FGFR
Cáncer de pulmón no microcítico
Nintedanib Ofev 2015 PDGFR
Fibrosis pulmonar idiopática
VEGFR

Osimertinib Tagrisso 2016 EGFR-1 Y 2 (HER-1 y 2) Cáncer de pulmón no microcítico

c-KIT
FGFR Cáncer de riñón
Pazopanib Votrient 2011
PDGFR Sarcoma de tejidos blandos
VEGFR

FGFR-1
KIT
PFGR Cáncer de colon
Regorafenib Stivarga 2015 RAF Cáncer de recto
RET GIST
TIE-2
VEGFR-1 y 2

Mielofibrosis
Ruxolitinib Jakavi 2014 JAK-1 y 2
Policitemia vera

c-KIT
FLT3 Cáncer de riñón
Sorafenib Nexavar 2007 P38 Cáncer de tiroides
PDGFR Cáncer de hígado
VEGFR

c-KIT
Cáncer de riñón
FLT3
Sunitinib Sutent 2007 Cáncer de páncreas
RET
GIST
VEGFR

Trametinib Mekinist 2016 MAPK Melanoma

EGFR-1 y 2 (HER-1 y 2)
Vandetanib Caprelsa 2014 RET Cáncer de tiroides
VEGFR

Vemurafenib Zelboraf 2014 BRAF Melanoma

1
Año de comercialización en España.
2
Tipos de proteína cinasas sobre los que han mostrado actividad significativa.

fármacos que actúan más marcadamente sobre EGFR:
afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y
vandetanib) y osteomuscular (espasmos musculares,
dolor osteomuscular); también son frecuentes los ede-
mas. También se han descrito efectos adversos car-
diovasculares (hipertensión, insuficiencia cardiaca,
disfunción ventricular izquierda, prolongación del in-
tervalo QT del electrocardiograma, tromboembolis-
mo) con algunos TKI, entre otros con sorafenib, su-
nitinib, pazopanib, dasatinib, nilotinib y vandetanib.
Finalmente, desde el punto de vista de los efectos ad-
versos de tipo endocrino, merece la pena destacar el
hipotiroidismo asociado a algunos fármacos del gru-
po, tales como pazopanib, axitinib y, especialmente,
con sunitinib y sorafenib, con los que se manifiesta
hasta en un 85% de los pacientes tratados.
3. Antineoplásicos inhibidores
de la PI3Kδ
Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) son una fami-
lia de cinasas de lípidos que están implicadas en nu-
merosos procesos intracelulares de señalización que

91
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR

TABLA 2. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEÍNA CINASAS

BIODISPONIBILIDAD EFECTOS DE LOS METABOLITOS SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN
FÁRMACO DOSIS ORAL1
ORAL (%) ALIMENTOS2 ACTIVOS (T1/2; H)

Afatinib 40-50 mg/24 h 90-95 ↓ No 35-40

Axitinib 5-10 mg/12 h 55-60 ↔ No 2,5-6,1

Cabozantinib 140 mg/24 h ¿? ↔ No 23-70

Ceritinib 750 mg/24 h ¿? ↑↑ No 31-41

Cobimetinib 60 mg/24 h 45-50% ↔ No 40-45

Crizotinib 250 mg/12 h 40-45 ↔ No 40-45

Dabrafenib 150 mg/12 h 95 ↓ Sí 8

100 mg/24 h
Dasatinib 80 ↔ No 5-6
70 mg/12 h

Erlotinib 100-150 mg/24 h 60 ↑ Sí 35-40

Gefitinib 250 mg/24 h 60 ↓ No 40

Ibrutinib 420-560 mg/24 h 3 ↑↑ No 4-13

Imatinib 400-800/24 h 98 ↓ Sí 15-20

Lapatinib 1.000-1.500 mg/24 h 70 ↑↑ No 24

Lenvatinib 24 mg/24 h ¿? ↔ No 28

Nilotinib 300-400 mg/12 h 30 ↑↑ No 15-20

Nintedanib 150 mg/12 h 5 ↑ No 10-15

Osimertinib 80 mg/24 h ¿? ↔ Sí ¿?

Pazopanib 800 mg/24 h 40-50 ↑↑ Sí 30-35

Regorafenib 160 mg/24 h 70 ↑ Sí 20-30

Ruxolitinib 5-20 mg/12 h 95 ↔ Sí 3

Sorafenib 400 mg/12 h 40-50 ↓↓ Sí 24-48

Sunitinib 50 mg/24 h 50 ↔ Sí 50-100

Trametinib 2 mg/24 h 72 ↓↓ No 127

Vandetanib 300 mg/24 h ¿? ↔ Sí 450

Vemurafenib 960 mg/12 h ¿? ↑↑ No 52

1
Dependiendo, en su caso, de la indicación terapéutica.
2
Sobre la absorción digestiva.

regulan varias funciones celulares esenciales, entre
ellas la supervivencia, la proliferación y la motilidad.
Las enzimas de esta clase están formadas por una su-
bunidad reguladora y por otra subunidad catalítica
(p110), ésta última con actividad cinasa, y diferentes
isoformas que dan lugar a los distintos tipos de PI3K
(PI3Ka, PI3Kβ, PI3Kγ y PI3Kδ).
La fosfatidilinositol 3-cinasa p110δ (PI3Kδ) ac-
túa fosforilando el fosfatidilinositol para producir
fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PI3P), un segun-
do mensajero bioquímico de naturaleza lipídica con
importantes funciones intracelulares (Tabla 3). La ac-
tividad enzimática de PI3Kδ está potenciada en las
neoplasias de linfocitos B, al estar implicada en nume-

92
 Santiago Cuéllar Rodríguez

rosas vías bioquímicas de señalización que impulsan

F
la proliferación, supervivencia, migración y retención
de las células tumorales en los tejidos linfoides y en O
la médula ósea. Su inhibición conduce a la inducción
de la apoptosis y la inhibición de la proliferación de N N
las células tumorales primarias y de las líneas celula- Idelalisib
res derivadas de los linfocitos B tumorales.
El idelalisib (Zydelig®) inhibe selectivamente la HN
fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3Kδ). El medicamento N CH3
NH2
ha sido autorizado para el tratamiento, en combina- N
N N
ción con rituximab, de los pacientes adultos con leu- N N
cemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido al H
N N
menos un tratamiento anterior o como tratamiento
O
de primera línea en presencia de la deleción 17p o de
la mutación TP53, caracterizados por una baja res- O
OH
puesta a la quimioterapia convencional, o en pacien- O P O
tes no adecuados para quimioinmunoterapia. Tam- OH
O O
bién está indicado en monoterapia de los pacientes P OH
adultos con linfoma folicular refractario a dos líneas P O OH ATP
de tratamiento anteriores. HO OH
El idelalisib presenta una estructura química
que recuerda abiertamente al núcleo purínico del Figura 3. Similitud estructural del ATP e idelalisib.
ATP (Figura 3), lo que justifica su acción sobre la
PI3Kδ, compitiendo con el ATP e impidiendo a éste
su unión con el dominio catalítico de la enzima. Este aumento de los niveles de transaminasas (11%), neu-
efecto inhibitorio se traduce en el bloqueo del proce- monía (11%), diarrea (9,1%), anemia (7,1%) y trom-
so de fosforilación del fosfatidilinositol y de la enzi- bocitopenia (6,3%). Un 23% de los pacientes sus-
ma Akt, una proteína cinasa B. pende el tratamiento por eventos adversos.
Desde el punto de vista de la seguridad, el idela- En terapia combinada con rituximab (LLC), los
lisib presenta un perfil toxicológico importante, aun- eventos adversos más frecuentemente descritos en el
que mayoritariamente controlable; los eventos adver- grupo tratado con idelalisib han sido náusea (26% con
sos más frecuentemente comunicados fueron de tipo rituximab + idelalisib vs. 21% con rituximab + place-
digestivo y hematológico. En monoterapia (linfoma bo), diarrea (19 vs. 15%), estreñimiento (13 vs.11%),
folicular), los más comunes son diarrea (40%), fati- vómitos (13 vs. 8,3%), neutropenia (27 vs.17%), pi-
ga (37%), náusea (28%), tos (25%), pirexia (25%) y rexia (35 vs. 17%), escalofríos (21 vs.16%), cefa-
neutropenia (24%); los más relevantes clínicamente lea (10 vs. 5,0%) y erupciones exantemáticas (10 vs.
(grado ≥ 3) son neutropenia (15%; febril en el 5,1%), 5,0%). Entre aquellos valorados como de grado ≥ 3,

TABLA 3. EJEMPLOS DE RECEPTORES CUYA NOTA

RESPUESTA ESTÁ MEDIADA
POR LA VÍA DE LA PI3Kδ
CD40 de los linfocitos B, implicado en la supervivencia celular
BCR de linfocitos B (implicado en la supervivencia y proliferación celular,
así como en la secreción de quimiocinas)
Receptores de quimiocinas CXCR4 y CXCR5 (cuya activación por las
quimiocinas CXCL12 y CXCL13, respectivamente, induce la migración y
retención de los linfocitos B tumorales en el microambiente tumoral)
Receptores de integrinas (implicadas en la retención y la adhesión celular)
Las particularidades estructurales del dominio catalítico
de cada una de las isoformas de PI3K han permitido
el desarrollo de moléculas capaces de actuar de forma
selectiva sobre determinadas isoformas, como es el caso
del idelalisib sobre la PI3Kδ. En este sentido, en ensayos in
vitro, el idelalisib es unas 450 veces más potente inhibiendo
la PI3Kδ que la PI3Ka, 210 que la PI3Kβ y 110 que PI3Kγ
(EMA, 2014).

93
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
los más comunes han sido neutropenia (22 vs. 12%;
febril en 4,5 vs. 3,7%), sepsis (3,6 vs. 2,8%), neu-
monitis (3,6 vs. 0,9%), fatiga (4,5 vs. 2,8%), pirexia
(2,7 vs. 0,9%), aumento de los niveles de transami-
nasas (2,7 vs. 0,9%) y diarrea (3,6 vs. 0%). Un 15%
de los pacientes suspende el tratamiento por even-
tos adversos.
4. Antineoplásicos inhibidores
de la vía Hedgehog
La vía de señalización Hedgehog (Hh) juega un pa-
pel esencial en la organogénesis durante la embrio-
génesis de muchas especies animales, pero en la edad
adulta sólo permanece activa en el folículo piloso y
las células madre, donde contribuye a la homeostasis
tisular y la reparación celular. Mientras que en la Dro-
sophila, primer organismo en que se describió esta
vía, sólo existe un gen Hh, en vertebrados se han des-
crito 3 genes homólogos (Desert –Dh–, Indian –Ih–
y Sonic –Sh–, que es el mejor conocido). El sistema
receptorial para las glicoproteínas producto de estos
genes está constituido por un receptor proteico trans-
membrana (Patched –PCTH–) y una proteína trans-
membrana SMO (de smoothened) (Figura 4), que es
un receptor ligado a proteína G que actúa como trans-
ductor de señal obligatorio de esta vía. En ausencia
de ligando, PCTH impide la actividad de SMO, pero
en presencia de ligando esta acción supresora se blo-
quea y la activación de SMO desencadena una casca-
da de señalización que finaliza con la liberación y la
activación de los factores de transcripción Gli, que se
encuentran anclados al citoesqueleto interaccionando
con un complejo multiproteico en el que se incluyen
las proteínas Fused (Fu) y supresora de Fused (SuFu).
Los factores Gli se translocan al núcleo donde regulan
la transcripción de varios genes, incluyendo aquellos
implicados en la regulación de la proliferación celular,
como los de las ciclinas D y E, Myc, del factor de cre-
cimiento epidémico y de componentes de la angiogé-
nesis como el PDGF o el VEGF.
Las alteraciones en los genes implicados en esta
vía conducen a proteínas alteradas que no van a cum-
plir su función adecuadamente y están asociadas a
la aparición de diferentes tipos de cáncer. Los facto-
res Gli están involucrados en la proliferación, super-
vivencia y diferenciación celular de la gran mayoría
(80-90%) de los cuadros de carcinoma de células ba-
sales cutáneas.
94
Hh
SMO PCTH
MEMBRANA PLASMÁTICA
CITOPLASMA
Fu
SuFu
Gli
Transcripción
NÚCLEO
Gli génica
Genes diana
Figura 4. Vía de señalización Hedgehog (Hh). Fu: proteína fused;
Gli: factor de transcripción; Hh: proteína Hedgedog; PCTH: receptor
patched; SMO: proteína smoothened; SuFu: proteína supresora de fused.
El vismodegib (Erivedge®) es una pequeña molé-
cula sintética (Figura 5), de administración oral, que
actúa uniéndose e inhibiendo la proteína smo, por
lo que bloquea la señal de transducción de la ruta
Hedgehog. Ha sido autorizado para el tratamiento de
pacientes adultos con carcinoma de células basa-
les metastásico sintomático o localmente avanzado y
no candidatos para cirugía o radioterapia. El fárma-
co presenta un elevado potencial teratogénico, que
es coherente con su mecanismo de acción, ya que
el fenotipo hedgehog (hh) proporciona información
de posición espacial durante el desarrollo embriona-
rio de numerosos animales, incluyendo los seres hu-
manos. Debido a ello, el medicamento podría provo-
car una notable toxicidad fetal a lo largo de todo el
embarazo e incluso afectar al desarrollo posnatal. En
este sentido, se han descrito defectos irreversibles so-
bre los dientes y cierre prematuro de la epífisis femo-
ral en animales de experimentación (ratas), motivo
por el cual el vismodegib está contraindicado en pa-
cientes menores de 18 años.
Desde el punto de vista de la seguridad, el vis-
modegib presenta un perfil toxicológico notable,
con frecuentes e importantes efectos adversos; y ello
sin olvidar su elevado potencial teratógeno. Los da-
tos acumulados (EMA, 2015) indican que prácti-
camente el 100% de los pacientes tratados experi-
menta al menos un eventos adverso, siendo los más
comunes los espasmos musculares (68%), alopecia
(64%), disgeusia (51%), pérdida de peso (46%), fa-

Cl
N NH Cl
O O
S trata de la 11-deoxojervina).
CH3
O El término ciclopamina deriva de la ciclopía provocada a
Figura 5. Estructura química de vismodegib.
tiga (36%), náusea (28%) y diarrea o estreñimiento
(20%). Por lo que se refiere a los eventos adversos
más graves (grado > 3), los más comunes fueron pér-
dida de peso (7,2%), fatiga (5,8%) y espasmos mus-
culares (3,6%); con una incidencia general mayor
entre los pacientes con cáncer localmente avanzado
que en aquellos con cáncer metastásico (47 vs. 33%),
posiblemente relacionado con la mayor duración del
tratamiento con vismodegib. Un 12% (3% con cán-
cer localmente avanzado y 16% con cáncer metastá-
sico) de los pacientes que abandonaron el tratamien-
to lo hizo por la aparición de eventos adversos. El
número total de muertos asociados a eventos adver-
sos fue de 3 (sobre un total de 104; 2,9%).
Por su parte, en el estudio STEVIE, la tasa de
eventos adversos fue del 98%, fundamentalmente es-
pasmos musculares (64%), alopecia (62%), disgeu-
sia (54%), pérdida de peso (33%), astenia (28%),
reducción del apetito (25%), diarrea (17%), náusea
(16%) y fatiga (16%). La tasa de eventos adversos
graves fue del 22%. De los 31 pacientes que murie-
ron durante el seguimiento (de un total de 499), en
21 (4,2%) de ellos fue como resultado de un even-
to adverso.
5. Antineoplásicos inhibidores
de Bcl-2
Bcl-2 es una proteína de la familia Bcl-2, con carác-
ter antiapoptótico. La familia Bcl-2 es un conjunto
de proteínas integrado por subfamilias con acción
antiapoptótica (Bcl-2) o proapoptótica (Bax y BH3).
Están implicadas en la regulación de los procesos de
permeabilización mitocondrial y forman parte esen-
Santiago Cuéllar Rodríguez
NOTA
El vismodegib es la cabeza de serie de un grupo de
productos con potencial antineoplásico que deriva de las
observaciones realizadas en la década de los cincuenta del
pasado siglo con la ciclopamina, un alcaloide esteroídico
presente en la planta Veratrum californicum, que está
estructuralmente relacionado con la jervina (de hecho, se
las ovejas cuyas madres fueron alimentadas con forrajes
que contenían V. californicum, observada en una granja de
Idaho, y que fueron el origen de la investigación por parte
del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. La
ciclopía implica la existencia de una única órbita facial, lo
que proporciona a la cara el aspecto de los míticos cíclopes,
con su característico ojo único en el centro de la frente. Se
asocia a holoprosencefalia alobar, un defecto del desarrollo
cerebral que se traduce en la fusión total de los hemisferios
cerebrales y los ventrículos laterales.
Tanto la ciclopamina como la jervina desarrollan potentes
efectos teratógenos y antitumorales, como consecuencia
de su capacidad para bloquear las respuestas celulares del
sistema de señalización Hedgehog, mediante su unión a la
proteína smo.
cial de la vía intrínseca de apoptosis celular, una for-
ma de muerte celular programada que se caracteriza
por contracción citoplasmática, condensación nu-
clear, desorganización de la membrana plasmática y
ruptura del ADN dentro del propio núcleo.
El esquema de la acción antiapoptótica de Bcl-2 pue-
de observarse en la Figura 6.
Las proteínas Bcl-2 y Bax están implicadas, ade-
más de en el linfoma folicular de células B, en nume-
rosos tipos tumorales, incluyendo el melanoma y los
carcinomas de mama, próstata y pulmón; asimismo,
se ha sugerido que forman parte de los mecanismos
de resistencia celular frente a la quimioterapia.
Venetoclax (Venclyxto®) (Figura 7) es un inhibi-
dor potente y selectivo de la proteína antiapoptóti-
ca Bcl-2, que es sobreexpresada por las células de
la LLC y en otros tipos celulares tumorales. Veneto-
clax se une directamente al sitio de unión del domi-
nio BH3 de Bcl-2 y, de este modo, desplaza a las pro-
teínas proapoptóticas con dominios BH3, como Bim,
para iniciar la permeabilización de la membrana mi-
tocondrial externa (mitocondrial outer membrane
permeabilization, MOMP), la activación de las cas-
pasas y la muerte celular programada.
95
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
Bcl-2 Bax
Acción Acción
antiapoptótica apoptótica
MOMP

Citocromo C
Supervivencia
Procaspasa 9 Caspasa 9*
 !" Procaspasa 8
Fragmentación 
#!$ Nucleasa*
Figura 6. Esquema de la acción antiapoptótica de Bcl-2.
MOMP: mitochondrial outer membrane permeabilization.
El medicamento (Venclyxto®) está indicado para
el tratamiento de la LLC en presencia de deleción
17p o mutación del gen TP53, que presentan peor
respuesta al tratamiento convencional, en pacientes
adultos que no son adecuados o han fallado al tra-
tamiento con un inhibidor de la vía del receptor de
antígenos del linfocito B. También está indicado en
monoterapia para el tratamiento de la LLC en ausen-
NOTA
La familia Bcl-2 recibe su nombre del primero de sus
miembros identificado, una proteína sobreexpresada en
el linfoma de células B. El gen que codifica esta proteína
resultó ser homólogo del represor de la apoptosis ced-9 de
C. elegans y resultado de la translocación recíproca entre
los cromosomas 14 y 18. Las proteínas de esta familia se
dividen en 3 grupos que comparten al menos un motivo
conservado o dominio de homología con Bcl-2:
• El grupo I está integrado por proteínas que mantienen los
dominios BH1 a BH4, entre ellas Bcl-2 y Bcl-XL, y tienen
actividad antiapoptótica.
• El grupo II carece del dominio BH4 y son proteínas con
actividad proapoptótica, por ejemplo Bax y Bak.
• El grupo III está integrado por proteínas que conservan
únicamente el dominio BH3 (BH3-only) y tienen actividad
proapoptótica. En este grupo se encuentran Bad, Bid, Bik
o BimL.
96
Cl
NH
O O
N
N N
O
NH O N CH3
CH3
NH
S
O O O
Figura 7. Estructura química de venetoclax.
Caspasa 8*
Cascada de
las caspasas cia de deleción 17p o mutación del gen TP53, en pa-
cientes adultos que han fallado al tratamiento con
inmunoquimioterapia y a un inhibidor de la vía del
receptor de antígenos del linfocito B.
En un estudio clínico realizado sobre 107 pacien-
tes con LLC y deleción 17p tratados previamente, el
75% logró una respuesta parcial o total. En otro rea-
lizado sobre 64 pacientes con o sin deleción 17p o
mutación del gen TP53, la tasa de respuesta fue del
67%; los pacientes de este segundo estudio habían
recibido todos ellos tratamiento previo con inhibido-
res de la vía del receptor de antígenos del linfocito B.
Los efectos adversos más frecuentes (≥ 20%) con-
sisten en neutropenia, diarrea, náuseas, anemia, in-
fección del tracto respiratorio superior, cansancio,
concentraciones altas de fosfatos en sangre, vómitos,
neumonía y síndrome de lisis. No debe usarse con-
juntamente con otros medicamentos que sean inhibi-
dores potentes del CYP3A durante las etapas inicia-
les del tratamiento.
6. Antineoplásicos inhibidores
de cinasas dependientes de
ciclinas
Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) son
enzimas que regulan el desarrollo correcto del ci-
clo celular. Se trata de heterodímeros constituidos
por una subunidad cinasa y una subunidad ciclina;
su función es fosforilar residuos de serina y treonina
de proteínas reguladoras específicas. Estos procesos
se llevan a cabo cuando las CDK están activadas por
las correspondientes ciclinas, las cuales dotan de es-
pecificidad a la enzima y permiten la regulación de
su actividad, fundamentalmente mediante proteolisis
dependiente de ubiquitinación y posterior traslado al
proteasoma.
 Santiago Cuéllar Rodríguez

Por el momento, se han descrito 12 CDK (CDK1 pre- o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe
a CDK12). Destacan entre ellas por ser potenciales combinar con un agonista de la hormona liberado-
dianas farmacológicas la CDK4 y la CDK6, las cua- ra de la hormona luteinizante (LHRH). Los eventos
les forman complejos con las ciclinas D y funcionan adversos más frecuentemente asociados al palboci-
durante la transición G0/G1, fosforilando a la proteí- clib (≥ 20%) consisten en neutropenia, infecciones,
na del retinoblastoma (Rb) y activando así la expre- leucopenia, cansancio, náuseas, estomatitis, anemia,
sión de genes necesarios para la entrada en la fase S. alopecia y diarrea.
Mutaciones en el gen cdk4, así como en los de sus
proteínas asociadas, incluyendo las ciclinas D, p16
(TINTA4un) y pRb, han sido asociadas con la carci- 7. Antineoplásicos inhibidores
nogénesis en una amplia variedad de órganos, inclu- de la mTOR
yendo el de mama y el de esófago.
Palbociclib (Ibrance®) es un inhibidor selectivo Los inhibidores de la diana de la rapamicina en ma-
y reversible de las CDK4 y 6. A través de la inhibi- míferos (mTOR) son un grupo farmacológicamente
ción de CDK4/6, palbociclib reduce la proliferación –pero no químicamente– relacionado con los TKI.
celular mediante el bloqueo de la progresión de la Inicialmente desarrollados como agentes inmuno-
célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Los moduladores –tacrolimús, pimecrolimús, sirolimús–
datos experimentales indican que el fármaco es ca- para su uso en terapias de prevención de rechazo de
paz de desarrollar una elevada actividad frente a los órganos trasplantados y en cuadros de dermatitis ató-
cánceres de mama luminales, en particular los cán- pica, dos nuevos fármacos, temsirolimús y everoli-
ceres de mama con receptores estrogénicos (RE+). mús, se incorporan ahora al campo de la oncología.
La pérdida de la proteína del Rb se asocia con una Como se aprecia en la Figura 8, se trata de estruc-
pérdida de actividad de palbociclib; por otro lado, la turas de tipo macrólido (macrolactónido), derivadas
combinación de palbociclib con fármacos antiestró-
genos (como el letrozol) aumenta la reactivación del
Rb mediante la inhibición de la fosforilación de Rb, CH3
dando lugar a la reducción de la vía de señalización O
de E2F y la interrupción del crecimiento.
El medicamento (Ibrance®) ha sido autorizado O
para el tratamiento del cáncer de mama metastási- R
co o localmente avanzado, positivo para el receptor
hormonal (ER) y negativo para el receptor 2 del fac- H3C
CH3
tor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en
combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA)
o en combinación con fulvestrant en mujeres que O O OH
N
hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres H3C
O
O O H 3C O
HO CH3 O
H 3C
O O
NOTA H 3C

Las ciclinas son proteínas sintetizadas durante la interfase y

CH3
destruidas al final de la mitosis de cada ciclo celular. Actúan CH3
como reguladoras de la actividad enzimática de las cinasas
Rapamicina R
dependientes de ciclinas (CDK) y su concentración varía a
lo largo de las diferentes fases del ciclo celular. Las ciclinas Sirolimús –H
C, D y E funcionan durante la fase G1 y en la transición Everolimús –CH2CH2OH
de G1-S; por su parte, las A y B son ciclinas mitóticas
que permanecen estables durante la interfase, pero son Temsirolimús –COC(CH2OH)2CH3
rápidamente proteolizadas durante la mitosis.
Figura 8. Estructuras químicas de los inhibidores de mTOR.

97
04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR

Sus indicaciones se recogen en la Tabla 4 y sus

VEGF características farmacocinéticas en la Tabla 5.
PDGF
RTK Desde el punto de vista farmacocinético, temsiro-
limús circula en sangre unido a las proteínas FKBP-
MEMBRANA PLASMÁTICA
12 de las propias células sanguíneas, ocupando la
CITOPLASMA
mitad de sus sitios de unión. Se metaboliza a través
PI3K
PTEN
de isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) gene-
AKT rando sirolimús, de igual potencia biológica que su
FKBP12 predecesor; ambos son sustratos de la glucoproteína
mTOR
Temsirolimús P (gpP), lo que podría afectar por tanto a su distribu-
Transcripción
Everolimús
ción y eliminación. La semivida de eliminación es de
génica
Proliferación 17,7 h (temsirolimús) y 73,3 h (sirolimús). De evero-
NÚCLEO Supervivencia
Angiogénesis limús cabe destacar el hecho de que puede ser admi-
nistrado por vía oral.
La incidencia de eventos adversos registrada du-
rante los ensayos clínicos realizados con temsiroli-
Figura 9. Mecanismo de acción de los inhibidores de mTOR. mús es elevada, afectando a prácticamente la totali-
dad de los pacientes. Los datos clínicos indican una
de la rapamicina. Dentro del anillo lactónido se in- incidencia por encima del 25% para anemia, náu-
corporan varias insaturaciones, lo que hace recordar sea, erupciones cutáneas, anorexia, edema periféri-
–sólo en términos químicos, no farmacológicos– a co, astenia, hiperlipemia e hiperglucemia. En un en-
los antifúngicos poliénicos (anfotericina, nistatina).
Su acción antitumoral deriva de la unión de es-
tos fármacos a una proteína citosólica específica, la TABLA 4. INDICACIONES DE LOS INHIBIDORES
FKPB-12 (Figura 9), con la que forman un complejo DE mTOR
capaz de inhibir la activación de la mTOR, una seri-
FÁRMACO MEDICAMENTO® INDICACIÓN
na/treonina cinasa crítica para muchas funciones ce-
lulares, tales como la proliferación y la superviven- • Pacientes adultos con carcinoma
de células renales avanzado
cia, y la transcripción y síntesis de proteínas, todo lo Temsirolimús Torisel
• Pacientes adultos con linfoma de
cual tiene una clara repercusión sobre la progresión células del manto
del ciclo celular y, específicamente, produce la de- • Tratamiento del carcinoma renal
tención del ciclo celular en la fase G1, debido a la in- avanzado
terrupción selectiva de la traducción de algunas de • Tratamiento del cáncer de mama
las proteínas reguladoras del ciclo celular, como las Afinitor avanzado
• Tratamiento de tumores
ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descarboxilasa. neuroendocrinos de origen
Everolimús
Igualmente, el bloqueo de la mTOR supone la inhibi- pancreático
ción de la regulación de los factores inducibles por la • Angiomiolipoma renal asociado a
hipoxia (HIF-1 y HIF-2 alfa), que facilitan la capaci- esclerosis tuberosa
Votubia
dad tumoral para adaptarse a entornos tisulares hipó- • Astrocitoma subependimario de
células gigantes
xicos y la angiogénesis, a través del VEGF.

TABLA 5. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS INHIBIDORES DE mTOR

EFECTOS DE LOS
BIODISPONIBILIDAD UNIÓN A PROTEÍNAS METABOLITOS SEMIVIDA DE
FÁRMACO ALIMENTOS SOBRE LA ELIMINACIÓN
ORAL (%) PLASMÁTICAS (%) ACTIVOS ELIMINACIÓN (h)
ABSORCIÓN ORAL

Everolimús 60% ↓ 74% Hepática No 30

Temsirolimús – – 10-90%* Hepática Sí 17,7/73,3

*Según dosis

98

sayo comparativo entre temsirolimús (T) e interferón
alfa 2a (IFN), los eventos adversos más frecuente-
mente descritos con T fueron: anemia (45 vs. 42%),
erupciones cutáneas (37/5,5), hiperlipemia (27/15),
edema periférico (26/8), hiperglucemia (26/11), hi-
percolesterolemia (24/4,5), mucositis (19/5,0) y
trombocitopenia (1/8,0). Por el contrario, aquellos
descritos más comúnmente con IFN que con T fue-
ron: astenia (51/65), fiebre (25/50), anorexia (32/44),
náusea (37/42) y escalofríos (8,2/30). La combina-
ción T + IFN mostró en general una incidencia de
efectos adversos superior a la de al menos uno de los
componentes por separado. En cuanto a la inciden-
cia de eventos adversos graves (grados 3 y 4), fue
del 67% (T), 78% (T + IFN) y 87% (IFN), siendo los
más comunes: anemia (20% T vs. 22% IFN), astenia
(11 vs. 26) e hipertrigliceridemia (11 vs. 1,5).
La mayoría de las reacciones adversas con eve-
rolimús son de naturaleza leve a moderada (grados
1-2); las graves (grado 3-4) más frecuentes son lin-
focitopenia, anemia, hiperglucemia, hipercolestero-
lemia, hipofosfatemia, fatiga, estomatitis, infeccio-
nes y neumonitis. Hasta el 7% de los pacientes tiene
que suspender el tratamiento como consecuencia
de sus reacciones adversas. Las reacciones descri-
tas más frecuentemente (> 10%) son digestivas (es-
tomatitis, aftas, náuseas, vómitos, diarrea), hepáticas
(incremento de los valores analíticos de enzimas he-
páticas), neurológico/psiquiátricas (disgeusia), respi-
ratorias (neumonitis, incluyendo casos de neumonía
intersticial, infiltración pulmonar, hemorragia alveo-
lar, alveolitos, etc.; tos y epistaxis), urinarias (incre-
mento de los valores de creatinina sérica), dermato-
lógicas (erupciones exantemáticas, prurito, sequedad
de piel), hematológicas (linfocitopenia, tromboci-
topenia, neutropenia, anemia), metabólicas (hiper-
glucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hipofosfatemia, anorexia), infecciones (neumonía,
sepsia) y generales (astenia, edema maleolar).
8. Antineoplásicos activos sobre
receptores retinoides
A diferencia de lo que ocurre con los receptores de
las hormonas peptídicas y factores de crecimiento
–que están localizados en la membrana celular donde
activan la producción de un segundo mensajero–, los
procesos de desarrollo, diferenciación, morfogénesis
u oncogénesis que son regulados por pequeñas mo-
Santiago Cuéllar Rodríguez
léculas como las hormonas esteroideas (estrógenos,
progestágenos, andrógenos, glucocorticoides, mine-
ralcorticoides), las formas activas de las vitaminas A
y D, y las hormonas tiroideas se llevan a cabo a tra-
vés de su unión a receptores intracelulares, que pue-
den ser citosólicos o nucleares.
En el caso de los receptores citosólicos, éstos se
transportarían al núcleo después de la unión del li-
gando, mientras que en el caso de los receptores nu-
cleares, éstos se encontrarían ya en el núcleo, incluso
en ausencia del ligando. Ésta sería la única diferen-
cia entre los receptores nucleares y los citosólicos,
dado que el mecanismo de acción posterior sería co-
mún. Tras la unión del ligando con el correspondien-
te receptor, el complejo hormona-receptor formaría
un dímero que se uniría a secuencias específicas del
ADN, denominadas elementos de respuesta hor-
monal (HRE), y como consecuencia de dicha unión,
se produciría un cambio en la velocidad de transcrip-
ción de los genes que contienen dichos elementos.
Los receptores nucleares constituyen una super-
familia caracterizada por presentar una estructura
modular y estar formados por 6 dominios (A-F) con
funciones específicas. Entre ellos, el C, de unión al
ADN, es el que muestra mayor homología entre los
distintos miembros de la superfamilia, mientras que
la región E, que es la zona de unión del ligando, con-
serva cierta homología y los restantes dominios tie-
nen secuencias variables y contribuyen a una función
del receptor. Los diferentes dominios son intercam-
biables entre los distintos receptores e incluso pue-
den construirse receptores quiméricos mixtos funcio-
nales. Además, se han identificado otros genes que
también presentan gran homología con los de los re-
ceptores nucleares de las hormonas y las vitaminas
A y D, y que codifican receptores como el PPAR (re-
ceptor del activador de peroxisomas).
Los elementos de respuesta están compuestos
por mitades que forman un palíndromo o una repeti-
ción directa. Esto se corresponde con el hecho de que
los receptores actúan formando dímeros, uniéndose
a los elementos de respuesta. Cada monómero reco-
nocería la mitad del palíndromo del elemento de res-
puesta y, de ese modo, se formaría una unión estable
de alta afinidad.
El ácido retinoico y otros retinoides derivados de
la vitamina A tienen importantes efectos morfoge-
néticos durante la embriogénesis, participando en la
determinación del eje anteroposterior en el embrión
y afectando la función de diferentes epitelios. Exis-
99
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
ten 2 tipos de receptores de ácido retinoico, RAR y
RXR. Para cada uno de ellos hay 3 genes (a, 3 y 7),
cada uno de los cuales da origen a varios ARNm y,
por lo tanto, a la expresión de varias proteínas. EL
RXR fue identificado como un receptor de retinoides
diferente del RAR al comprobarse que éste se une
con la misma afinidad a formas cis y trans de ácido
retinoico, mientras que el RXR tiene baja afinidad
por las formas trans y su ligando endógeno parece
ser el ácido 9-cis retinoico.
Mientras que el homodímero es la forma activa de
los receptores de esteroides, los de las hormonas tiroi-
deas, los de retinoides y los de vitamina D suelen for-
mar heterodímeros funcionales con el RXR, aunque
también pueden formar homodímeros. Esta heterodi-
merización con el RXR no sólo aumenta la afinidad de
los receptores por el HRE sino también su actividad
transcripcional y se ha sugerido que las formas hetero-
diméricas son las únicas biológicamente activas, des-
empeñando el RXR de esta manera un papel esencial
en la regulación de la transcripción por los receptores
nucleares. Posiblemente, existen al menos 2 posibles
mecanismos no excluyentes mediante los cuales los
receptores nucleares aumentan la velocidad de trans-
cripción génica: cooperación con otros factores de
transcripción para la formación de un complejo trans-
cripcional estable y desrepresión de la cromatina por
alteración de un nucleosoma. Por otro lado, es impor-
tante tener en cuenta que las hormonas con receptores
nucleares ejercen también importantes funciones de
regulación negativa de la transcripción, siendo espe-
cialmente importan-
tes los mecanismos
de autoinhibición im- CH3
plicados en la síntesis
hormonal.
Hay evidencias de CH3
la participación del CH3
receptor de retinoi-
des RAR en la etio- (ácido todo-trans-retinoico)
logía de la leucemia
promielocítica agu- H3C CH3
da. Este tipo de leuce-
mia se caracteriza por
una translocación cro-
mosómica t15;17 que
implica al gen PML H3C CH3
(inicialmente deno-
minado myl) del cro-
mosoma 15 y al RAR Figura 10. Estructuras químicas de los retinoides antineoplásicos.
100
localizado en el cromosoma 17. En todos los pacien-
tes con esta rara forma de leucemia se encuentran pro-
teínas de fusión PML-RARa, las cuales son capaces de
formar tanto homodímeros como heterodímeros con
RXR, susceptibles de unirse al ADN. Es posible que el
secuestro de RXR por esta proteína PMP-RARa pro-
duzca una inactivación dominante de la acción de los
receptores RAR, que parecen tener importantes impli-
caciones en la diferenciación promielocítica.
El bexaroteno (Targretin®) es un derivado retinoide
sintético (Figura 10), estructuralmente relacionado con
otros de tipo aromático como el tazaroteno (indica-
do en psoriasis) o el adapaleno (usado en acné). Actúa
uniéndose selectivamente a los receptores RXR, sien-
do capaz de inhibir el crecimiento de líneas celulares
tumorales de origen hematopoyético y escamoso.
Aparentemente, el efecto predominante del bexa-
roteno sobre el linfoma cutáneo de células T podría
ser la inducción de apoptosis de los linfocitos, sin
afectar significativamente a la diferenciación celular.
La tretinoína (Vesanoid®), ácido retinoico natu-
ral (todo trans), si bien no se conoce el mecanismo
exacto de su acción, parece inducir la diferenciación
y la maduración inicial de promielocitos derivados
del clon de la leucemia, mientras que inhibiría la
proliferación en las líneas celulares hematopoyéti-
cas transformadas, incluidas las líneas celulares de la
leucemia mieloide humana.
Las indicaciones de los retinoides en oncología
se recogen en la Tabla 6 y sus características farma-
cocinéticas en la Tabla 7.
CH3 CH3 O
OH
CH3 CH3
Tretinoína
CH3
CH3
CH3
CH2
OH O
OH
Alitretinoína
CH3
(ácido 9-cis-retinoico)
O
Bexaroteno
 Santiago Cuéllar Rodríguez

Las reacciones adversas más comúnmente comu- TABLA 6. INDICACIONES DE RETINOIDES

nicadas con bexaroteno fueron hiperlipemia (74%, EN ONCOLOGÍA
especialmente hipertrigliceridemia), hipotiroidismo
FÁRMACO MEDICAMENTO® INDICACIÓN
(29%), hipercolesterolemia (28%), cefalea (27%),
leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), erup- Tratamiento de las manifestaciones
ción exantemática (16%), dermatitis exfoliativa (15%) cutáneas de pacientes en estadios
Bexaroteno Targretin avanzados de linfoma cutáneo de
y dolor (12%). La mayoría de las reacciones adversas células T resistentes al menos a un
se observan con mayor incidencia a dosis superiores tratamiento sistémico
a 300 mg/m2/día. Por regla general, se resolvieron sin Autorizándose para el tratamiento
secuelas al reducir la dosis o suprimir el medicamento. Tretinoína Vesanoid de la leucemia promielocítica
Las reacciones adversas más frecuentes de treti- aguda
noína coinciden con los signos y síntomas del síndro-
me de la hipervitaminosis A. El síndrome del ácido
retinoico se ha descrito en muchos pacientes (has- cia respiratoria, derrame pericárdico, síndrome pseu-
ta el 25%) con leucemia promielocítica aguda trata- doasmático) y el cardiovascular (50-75%: arritmia
dos con tretinoína y se caracteriza por fiebre, disnea, cardiaca, sofocos, edema, edema maleolar, hiperten-
insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmo- sión arterial, flebitis), así como disfunciones meta-
nares, derrame pleural y pericárdico, hipotensión, bólicas, hepáticas y renales (50-75%: elevación de
edema, aumento de peso, insuficiencia hepática, in- las concentraciones séricas de triglicéridos, coleste-
suficiencia renal y fracaso multiorgánico. Se asocia rol, transaminasas y creatinina).
frecuentemente a hiperleucocitosis y puede causar la La alitretinoína es un isómero posicional de la
muerte del paciente. tretinoína; concretamente, se trata del ácido 9-cis-
Los efectos adversos más frecuentemente descri- retinoico (no confundir con la isotretinoína o ácido
tos (> 75% de los pacientes) con las dosis empleadas 13-cis-retinoico). Inicialmente autorizada (Panre-
como antineoplásico son dermatológicos (sequedad tin®) para el tratamiento tópico de las lesiones cutá-
de piel, eritema, dermatitis, prurito, alopecia, exceso neas en los pacientes con sarcoma de Kaposi relacio-
de sudoración), pero también afectan a las membra- nado con el sida, sin embargo, el medicamento fue
nas mucosas (queilitis y sequedad de mucosas, se- retirado del mercado español en 2016.
quedad de boca, ojos, nasal, etc.), el sistema nervioso
central (cefalea, hipertensión intracraneal, fiebre, es-
calofríos, mareo, confusión, ansiedad, depresión, pa- 9. Antineoplásicos activos sobre
restesia, insomnio y malestar general), los órganos de receptores y metabolismo de
los sentidos (25-50%: trastornos de la acomodación
hormonas sexuales
ocular y otras alteraciones visuales, y sordera, altera-
ciones del equilibrio), el sistema musculoesquelético 9.1. Hormonas sexuales y cáncer
(50-75%: dolor óseo, dolor precordial), el tracto gas-
trointestinal (> 75%: náuseas y vómitos, dolor abdo- El conocimiento de la asociación entre determinados
minal, diarrea, estreñimiento, anorexia, pancreatitis), tumores, como el cáncer de mama y de próstata, con
el sistema respiratorio (50-75%: disnea, insuficien- las hormonas sexuales data de hace más de un siglo.

TABLA 7. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE LOS RETINOIDES ANTINEOPLÁSICOS

EFECTOS DE LOS
BIODISPONIBILIDAD UNIÓN A PROTEÍNAS METABOLITOS SEMIVIDA DE
FÁRMACO ALIMENTOS SOBRE LA ELIMINACIÓN
ORAL (%) PLASMÁTICAS (%) ACTIVOS ELIMINACIÓN (h)
ABSORCIÓN ORAL

Bexaroteno 50-60% ↑↑ (grasa) 99% Hepática No 7

Tretinoína 40-80% ↑↑ (grasa) 95% Hepática Sí* 0,7

*La tretinoína es convertida parcialmente en los ácidos 13-cis retinoico (isotretinoína) y 9-cis retinoico (alitretinoína), que son retenidos en los tejidos grasos, y
parte metabolizada a ácido 4-oxo retinoico, inactivo.

101
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR

A partir del conocimiento de que las hormonas fe-
meninas (estrógenos y progesterona) y las hormonas
masculinas (andrógenos) pueden estimular el creci-
miento y la progresión de células tumorales implica-
das en los cánceres de mama, endometrio y próstata,
comenzó el desarrollo de la hormonoterapia (o tera-
pia hormonal) como importante forma de tratamien-
to de estos tumores hormonodependientes.
En términos generales, el tratamiento hormonal
se basa en la privación a las células cancerosas de
las hormonas que intervienen en su crecimiento, de
manera que se actúa alterando la producción o im-
pidiendo la acción de los estrógenos, andrógenos o
la progesterona sobre las células tumorales. La hor-
monoterapia está dirigida sobre todo al tratamiento
de cánceres con dependencia hormonal, aunque tam-
bién se utiliza en el tratamiento de síndromes para-
neoplásicos, como el síndrome carcinoide, o de sín-
tomas relacionados con el tumor como la anorexia/
caquexia.
Dos terceras partes de los cánceres de mama son
hormonodependientes, es decir, que las células tumo-
rales expresan receptores de estrógenos (RE), recep-
tores de progesterona (RP) o ambos, y por tanto son
H3C
CH3
H
CH3
CH3 H O
Colesterol H H
H3C
candidatos a la hormonoterapia. Dado que los andró-
genos son imprescindibles para el mantenimiento de
la función fisiológica de la próstata y para el desarro-
llo del cáncer de próstata, también la hormonoterapia
es una opción en su tratamiento.
La síntesis de estrógenos, progestágenos y andró-
genos está íntimamente relacionada. Los tres grupos
de compuestos derivan de las modificaciones meta-
bólicas de la molécula de colesterol a nivel del ova-
rio, testículos y glándulas suprarrenales (Figura 11).
Su síntesis y liberación están reguladas por las hor-
monas hipofisarias LH (hormona luteinizante), FSH
(hormona foliculoestimulante) y ACTH (hormona
adrenocorticotropa). A su vez, la liberación de estas
hormonas está regulada por el factor de liberación
hipotalámico LHRH (GnRH) que, a su vez, es re-
gulado negativamente (retroalimentación negativa o
feedback negativo) por los niveles séricos de las hor-
monas mencionadas.
En las mujeres premenopáusicas, los estrógenos
son sintetizados en el ovario. En la menopausia, los
estrógenos proceden de las glándulas suprarrenales,
que sintetizan androstendiona, siendo ésta transfor-
mada en estrógenos en los tejidos grasos periféricos,
gracias a la intervención
de la enzima aromatasa.
Por su parte, en los va-
rones sanos los andró-
genos son producidos
CH3
CH3

20,22-desmolasa
HO CH3 H en su mayor parte (90-
PROGESTÁGENOS
O
H H
95%) en los testículos
Pregnenolona
3β-HED
Progesterona
en forma de testostero-
na (una prohormona) y
17a-hidroxilasa 17a-hidroxilasa
el resto (5-10%) en las
3β-HED
17a-hidroxi-pregnenolona 17a-hidroxi-progesterona glándulas suprarrenales.
17,20-liasa 17,20-liasa La testosterona y la an-
3β-HED drostendiona son trans-
Deshidroepiandrosterona Androstenediona
Aromatasa formadas en dihidrotes-
3β-HED
CH3
OH tosterona (DHT) (con
Androstenediol CH3 H
Estrona mucha más actividad
H 17β-HED
H ESTRÓGENOS androgénica y afinidad
3β-HED O 17β-HED
OH
por el receptor de andró-
16a-hidroxilasa
Testosterona genos que ambas) por la
CH3
ANDRÓGENOS 17β-HED H

5a-reductasa H H
enzima 5a-reductasa en
Aromatasa HO
16a-hidroxilasa los tejidos diana; aun-
5a-dihidro-testosterona 17β-estradiol Estriol
que los andrógenos su-
prarrenales representan
Figura 11. Síntesis de estrógenos, progestágenos y andrógenos. 17β-HED: 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa; una mínima parte de los
3β-HED: 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Sombreado en rosa los estrógenos (18 C), en azul los andrógenos andrógenos circulantes
(19 C) y en verde los progestágenos (21 C). en el varón sano (me-

102
 Santiago Cuéllar Rodríguez

nos del 10%), en los pacientes que han sido someti- inhiben la liberación hipofisaria de FSH y LH por
dos a orquiectomía, pueden llegar hasta el 40% de los un proceso de retroalimentación negativa. Por tan-
andrógenos intraprostáticos, cuestión muy a tener en to, una sola hormona, la GnRH, controla un proce-
cuenta a la hora de tratar un cáncer de próstata. so muy complejo de crecimiento folicular y mante-
Puesto que el objetivo de la terapia hormonal es nimiento del cuerpo lúteo en la mujer, así como la
la privación de estrógenos o andrógenos, se pueden espermatogénesis en el hombre (Figura 12).
considerar dos estrategias para conseguirlo: Como se ha indicado, normalmente, la secreción
• Suprimir la síntesis hormonal, considerando dis- de GnRH por parte de las neuronas hipotalámicas es
tintas opciones según el grupo de interés: pulsátil, es decir, no se produce de forma continua
– Estrógenos y andrógenos: con superagonistas y sino en forma de pulsos cuya frecuencia oscila entre
antagonistas de la GnRH. 1 y 3 horas. Durante la primera fase del ciclo mens-
– Estrógenos: administrando progestágenos e in- trual, los pulsos son más frecuentes e intensos, hasta
hibidores de la aromatasa (IA). alcanzar la ovulación. Durante ésta, las descargas lle-
– Andrógenos: mediante inhibidores de la 5-alfa- gan a producirse cada 60-90 minutos; en la fase lútea
reductasa y de la 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa/17,20- del ciclo, sin embargo, la frecuencia disminuye hasta
desmolasa (CYP17). un máximo de 3 horas de intervalo. Para que este sis-
• Impedir la acción de las hormonas sobre sus tema sea operativo, es imprescindible que el carác-
receptores: antagonistas estrogénicos y androgéni- ter pulsátil se mantenga dentro de los límites men-
cos. cionados anteriormente, ya que cuando la frecuencia
de los pulsos desciende a intervalos de pocos minu-
tos, se produce una desensibilización del receptor y
9.2. Supresión de la síntesis de una regulación a la baja (down-regulation), lo que
estrógenos y andrógenos bloquea la respuesta gonadotropa y produce la sub-
siguiente inhibición ovárica o testicular. Asimismo,
9.2.1. Superagonistas de la GnRH si disminuye la frecuencia de los pulsos a un interva-
lo mayor de 3 horas, hay un cese de la función ová-
La hormona liberado-
ra de gonadotropinas
(GnRH, gonadotropin
Hipotálamo
release hormone) es GnRH
una hormona hipotalá-
mica que regula la sín-
tesis y liberación de las
hormonas gonadotró- Hipófisis
picas hipofisiarias LH
y FSH. GnRH se libe-
ra en forma de pulsos
FSH
(liberación pulsátil) y
LH
es transportada hasta la LH
adenohipófisis, donde FSH
es captada por las cé- Testículo
lulas gonadotropas hi-
pofisarias sobre las que Mantenimiento
ejerce su acción para li- del cuerpo lúteo Ovario
berar FSH y LH. Estas Testosterona Progesterona
Crecimiento folicular
hormonas, una vez li-
beradas, actúan sobre Estrógenos
Espermatogénesis
las gónadas para pro-
ducir estrógenos y an-
drógenos, que a su vez Figura 12. Regulación hormonal del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

103
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
rica. Los análogos de la GnRH presentan un efecto
agonista entre 50 y 100 veces más potente que la pro-
pia GnRH y tienen además una actividad más pro-
longada.
La administración exógena pulsátil de GnRH es
usada comúnmente para inducir la ovulación en mu-
jeres con infertilidad de origen hipotalámico. De for-
ma contraria, la administración exógena continua de
GnRH suprime la respuesta endógena de los recep-
tores gonadotropos de la hipófisis a la acción de la
GnRH endógena, causando disminución de la pro-
ducción de hormonas sexuales.
Se han sintetizado una serie de péptidos análogos
de gonadotropinas con semividas plasmáticas cor-
tas que pueden ser administrados de manera pulsá-
til de forma análoga a la liberación fisiológica, para
estimular la producción de hormonas sexuales, y que
son utilizados para la estimulación de la ovulación,
mientras que los análogos de vida prolongada tienen
aplicación clínica en virtud de su capacidad para su-
primir la producción de hormonas sexuales al des-
ensibilizar la hipófisis a la acción de la GnRH. Ac-
tualmente, los disponibles en clínica son buserelina,
goserelina, leuprorelina y triptorelina.
La administración continuada de estos fárma-
cos produce la desensibilización de la hipófisis a sus
efectos debido a que disminuyen el número de recep-
tores de GnRH en los gonadotropos de la hipófisis,
dando lugar a una marcada y permanente inhibición
de la secreción de gonadotropinas (LH y FSH) y, en
consecuencia, de la producción de hormonas sexua-
les, tanto de andrógenos como de estrógenos.
Aunque al principio del tratamiento se produce
un incremento de los niveles de LH y de hormonas
sexuales, tras 2-4 semanas de tratamiento continua-
do en varones se registra un marcado descenso de
los niveles sanguíneos de testosterona hasta alcan-
zar niveles propios de castración (< 50 ng/dl), que se
mantienen mientras dura el mismo. La supresión an-
drogénica continuada y la consecución de valores de
testosterona propios de un estado de castración se re-
lacionan con un descenso del dolor causado por las
metástasis óseas, una mejoría del flujo urinario y, en
algunos casos, un retraso de la progresión del tumor.
Al principio de su ciclo natural, el cáncer de prós-
tata es dependiente de los andrógenos, pero al final
de su evolución clínica deja de serlo y se hace resis-
tente al tratamiento hormonal. Sin embargo, inclu-
so en esta fase es posible la existencia de subpobla-
ciones de células dependientes de andrógenos. Por
104
ello, es importante alcanzar concentraciones séricas
de testosterona lo más bajas posibles para que el tra-
tamiento de privación androgénica (TPA) logre redu-
cir al mínimo la estimulación hormonal de las célu-
las del cáncer de próstata. También se ha demostrado
que los análogos de la GnRH producen inhibición de
la proliferación en cultivos celulares de varias líneas
humanas ricas en receptores de GnRH.
En todos los casos, se trata de péptidos análogos
de la GnRH, formados por 9 o 10 aminoácidos, va-
riando exclusivamente en el situado en la posición
6, en la que se incorpora un aminoácido dextrógi-
ro, eventualmente modificado con restos tert-butilo
o bencilo. El grupo amino N terminal está en la ma-
yoría de los casos sustituido con restos metilo o ace-
tamida.
La GnRH tiene una semivida plasmática de pocos
minutos, por lo que se han sintetizado compuestos de
acción más prolongada. Al tener todos los análogos
de la GnRH naturaleza peptídica, la vía oral no es
válida para su administración. Inicialmente, las úni-
cas vías disponibles eran la subcutánea (s.c.) y la in-
tranasal, con el inconveniente de que se debían apli-
car diariamente. La necesidad de suprimir la función
hipofisaria durante periodos prolongados de tiempo
motivó la búsqueda de presentaciones parenterales
que permitieran la liberación controlada del medica-
mento. Esto se consiguió mediante la incorporación
del fármaco en polímeros (implantes) o en microes-
feras o micropartículas. En la actualidad se cuenta
con análogos de administración por vía s.c. o intra-
muscular (i.m.) que se liberan durante 1, 2, 3, 6 y 12
meses, lo que resulta más cómodo para el paciente
(Tabla 8).
En el caso de la administración de un preparado
depot (implantes o i.m.), hay una liberación rápida
del medicamento hasta alcanzar el estado de equili-
brio, que se obtiene a los pocos días, seguida por una
fase de liberación lenta continuada a lo largo del in-
tervalo de dosificación. Es de destacar que, con los
nuevos productos de liberación más prolongada, se
consigue el mantenimiento de los niveles de castra-
ción de la testosterona de igual forma que con los
productos iniciales que se aplicaban diariamente.
La administración crónica de agonistas GnRH se
usa en el tratamiento de los cánceres dependientes
de hormonas sexuales, particularmente cánceres de
próstata y mama. Se usa también en el tratamiento
de tumores benignos como el mioma uterino. Ade-
más de estos usos, los análogos de GnRH se em-

TABLA 8. FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS ANÁLOGOS DE LA GNRH INDICADOS
EN CÁNCER DE PRÓSTATA
FÁRMACOS MEDICAMENTOS® Implante s.c. (meses)
1 2
Buserelina Suprefact √ √
Goserelina Zoladex √ √
Eligard, Ginecrin,
Leuprorelina Lutrate Depot,
Procrin
Triptorelina Decapeptyl
i.m.: intramuscular; s.c.: subcutánea.
plean en situaciones clínicas en las que es preciso
disminuir o suprimir las gonadotropinas, tales como
en la pubertad precoz y el ovario poliquístico. Son
especialmente útiles cuando es necesario suprimir
la secreción de las hormonas ováricas, como en la
endometriosis, el hirsutismo o el sangrado uteri-
no anormal. También son usados en técnicas de re-
producción asistida.
Los agonistas de GnRH incrementan el riesgo
de diabetes y eventos cardiovasculares graves como
infarto o muerte súbita, en pacientes con cáncer de
próstata. Aunque el riesgo es pequeño, ha resultado
ser estadísticamente significativo. Este hecho no ha
sido evaluado en otras indicaciones de los GnRH di-
ferentes al cáncer de próstata. Se han descrito casos
de disminución de la densidad mineral ósea en muje-
res y hombres, a veces irreversible.
Las reacciones adversas están muy relacionadas
con sus efectos farmacológicos y son ocasionadas
por la ausencia de hormonas sexuales. Son más fre-
cuentes durante las primeras semanas de tratamien-
to. Al inicio del tratamiento hay una elevación de los
niveles de testosterona y de estradiol con exacerba-
ción de algunos de los síntomas del cáncer de prósta-
ta o desarrollo de nuevos síntomas como dolor óseo,
mialgia, neuropatía, mayor dificultad urinaria y com-
presión de la médula espinal. La administración con-
comitante de un antiandrógeno (por ejemplo, bica-
lutamida, ciproterona o flutamida) una semana antes
y durante las primeras semanas de tratamiento con
un agonista de la GnRH reduce la exacerbación de
los síntomas en pacientes con cáncer de próstata. El
incremento transitorio de las concentraciones de es-
Santiago Cuéllar Rodríguez
INTERVALOS DE ADMINISTRACIÓN
i.m. depot (meses)
s.c. (diaria) i.m. (diaria) Nasal
3 1 3 6
√ √
√ √ √ √
√ √ √ √
trógenos en mujeres que están recibiendo estos fár-
macos origina, en muchos casos, un empeoramiento
temporal de las manifestaciones del cáncer de mama.
Son muy frecuentes los sofocos (flare) y la sen-
sación de calor, amenorrea en el 70% de las mujeres
después de la primera dosis, así como hipoestroge-
nismo manifestado por sofocos, sudoración, cefalea,
depresión, alteraciones del humor y reducción de la
libido; también se ha descrito impotencia sexual y gi-
necomastia.
Se ha observado osteoporosis tanto en mujeres
como en hombres, con pérdida significativa de te-
jido óseo trabecular (hasta 10% en 6 meses), con
escasos efectos sobre el hueso cortical. Excepcio-
nalmente, se han descrito casos de apoplejía hipo-
fisaria, frecuentemente secundaria a un adenoma
hipofisario. Suele ocurrir hacia las 2 semanas de
tratamiento, aunque también se han descrito casos a
las pocas horas de la primera dosis. Con frecuencia
se ha observado cefalea, depresión, insomnio, fatiga,
náuseas y vómitos.
9.2.2. Antagonistas de la GnRH
Degarelix (Firmagón®) es un antagonista selectivo
del receptor de la GnRH o gonadorelina. Se une de
forma competitiva y reversible a los receptores hipo-
fisarios de GnRH, disminuyendo rápidamente la li-
beración de gonadotropinas (LH y FSH) y, con ello,
reduce drásticamente la secreción testicular de tes-
tosterona. Ha sido autorizada para el tratamiento de
pacientes varones adultos con cáncer de próstata
avanzado hormonodependiente.
105
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
A diferencia de los superagonistas de GnRH (go-
serelina, leuprorelina, etc.), el degarelix no induce
la aparición de picos de LH que son responsables
de la aparición del incremento inicial de los niveles
de testosterona que, además de provocar la estimu-
lación –breve– del crecimiento tumoral, se relacio-
nan con síntomas específicos, particularmente so-
focos intensos (flare) al inicio del tratamiento. Una
dosis única de 240 mg de degarelix, seguida por una
dosis de mantenimiento mensual de 80 mg, produ-
ce una rápida disminución en las concentraciones de
LH, FSH y, consecuentemente, de la testosterona.
La concentración sérica de DHT disminuye de un
modo similar a la testosterona. Con una dosis men-
sual de mantenimiento de 80 mg es suficiente para
controlar permanentemente la supresión de la tes-
tosterona en la gran mayoría de los pacientes.
El degarelix es un decapéptido lineal, con la pe-
culiaridad de que 7 de los 10 aminoácidos que for-
man la secuencia peptídica no son naturales e incluso
5 tienen una conformación D, en lugar de la natural
(L). El degarelix guarda un significativo paralelismo
estructural con la gonadorelina (GnRH).
Presenta un perfil de seguridad previsible, ligado
claramente a descenso de los niveles de testostero-
na, aunque peor tolerado localmente (dolor/indura-
ción) que la leuprorelina y una incidencia ligeramen-
te superior de sofocos. Por el contrario, el degarelix
se asocia con una menor incidencia de trastornos car-
diacos (incluyendo dolor torácico ligado a isquemia
coronaria); con todo, la suspensión del tratamiento
por eventos adversos graves parece ser más habitual
con degarelix (6%) que con leuprorelina (1,5%) en
ensayos clínicos controlados.
9.3. Supresión selectiva de la síntesis
de estrógenos
9.3.1. Progestágenos
Hay dos progestágenos comercializados con indi-
caciones en el tratamiento antineoplásico: medro-
xiprogesterona y megestrol. Ambos son derivados
sintéticos de la progesterona, con propiedades anti-
neoplásicas y estimulantes del apetito (Figura 13).Los
progestágenos inducen cambios secretores en el en-
dometrio, aumentan la temperatura corporal basal, in-
hiben la función de la hipófisis y provocan hemorra-
gias en presencia de estrógenos. El mecanismo exacto
106
O
CH3 CH3
CH3 H
H H
O
Progesterona
H3C H3C
CH3
O
CH3
O
CH3
OCOCH3 OCOCH3
H CH3 H
H H H H
O O
CH3 CH3
Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol
Figura 13. Estructura química de la progesterona y sus derivados.
de la acción antineoplásica de los progestágenos no
ha sido completamente establecido. Se ha sugerido
que podría deberse a la supresión de la LH por inhi-
bición de la función hipofisaria. El megestrol aumen-
ta el metabolismo de los estrógenos, disminuyendo
sus concentraciones plasmáticas y, en consecuencia,
suprime el crecimiento de los tumores estrógeno-de-
pendientes. Megestrol, a diferencia de la hormona na-
tural, es activo por vía oral y es un progestágeno con
actividad antiestrogénica. Posee ligera actividad glu-
cocorticoide y mineralocorticoide, además de estar
provisto de efectos antigonadotrópicos y antiandro-
génicos. Como estimulantes del apetito se desconoce
el mecanismo de acción. Los progestágenos consti-
tuyen el grupo de fármacos más ampliamente estu-
diado en la caquexia tumoral. Su fundamento en el
tratamiento paliativo de la caquexia se basó en la ob-
servación de que al emplear derivados de progestá-
genos en neoplasias hormonodependientes había una
ganancia significativa de peso tanto en los pacientes
con respuesta tumoral como en los que no la obte-
nían. Este hallazgo estimuló la investigación clínica
en el uso de los progestágenos, en particular la me-
droxiprogesterona y el acetato de megestrol, en el sín-
drome de caquexia tumoral de pacientes con cáncer
avanzado. Sus principales efectos sobre los paráme-
tros nutricionales son un aumento del balance protei-
co, así como de la ingesta, con ganancia de peso.
El acetato de megestrol (Borea®, Maygace®, Me-
gefren®) es un progestágeno sintético que demostró
un aumento del apetito y un aumento del peso cor-
poral en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama
 Santiago Cuéllar Rodríguez

metastásico. Ha de- CH3 O

mostrado eficacia
clínica con dosis de
400-800 mg/día ad-
ministradas durante
4 meses. Debe admi- H2N
nistrase preferente-
mente en dosis única
diaria, con el estó-
mago vacío 1 hora
antes o 2 horas des-
CH3
pués de la ingesta de H
alimentos. Como an-
tineoplásico es uti- H H
O CH
lizado en el trata-
miento paliativo del CH2
cáncer avanzado de Exemestano
mama o de endome-
trio. También es uti- Figura 14. Estructuras químicas de los inhibidores de la aromatasa.
lizado como adyu-
vante a la cirugía o
radiación. Como estimulante potente del apetito es
útil en el tratamiento del síndrome de caquexia-ano-
rexia asociado a neoplasia avanzada y en el trata-
miento de la caquexia paraneoplásica. Por su parte,
la medroxiprogesterona (Farlutal®, Progevera®) está
indicada en el tratamiento del cáncer de mama y de
endometrio y en el cáncer avanzado de riñón.
Durante tratamientos prolongados, han sido co-
municados eventos tromboembólicos que incluyeron
tromboflebitis y embolismo pulmonar (en algunos
casos fatal). Igualmente, se han observado casos de
supresión del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, por
lo que se debe evitar la suspensión brusca. Los trata-
mientos prolongados pueden precipitar nuevos casos
de diabetes o empeoramiento de la diabetes existen-
te. En pacientes ancianas se han descrito hemorra-
gias vaginales y secreción vaginal anormal.
El acetato de medroxiprogesterona puede provo-
car retención de líquidos y agravar los estados depre-
sivos. Se ha notificado osteoporosis en raras ocasio-
nes, incluyendo fracturas osteoporóticas.
9.3.2. Inhibidores de la aromatasa
Los estrógenos son sintetizados a partir de precur-
sores androgénicos mediante la participación de la
enzima aromatasa (también llamada estradiol sinte-
tasa), que cataliza la conversión de los andrógenos
testosterona y androstenediona en estradiol y estro-
O
H
O
N
CH3 H
H H
CH3 O
OH
Aminoglutemida
N Formestano
N N
CH3 O
N N
N
C C N
N
H3C CH3
CH3
3
N N
Anastrozol C C
Letrozol
na, respectivamente, mediante sucesivas reacciones
que conducen a la aromatización del anillo A del an-
drógeno. El complejo enzimático de la aromatasa
pertenece a la superfamilia del citocromo P450. Está
codificada por el gen CYP19A, del que se han identi-
ficado hasta 88 polimorfismos. La inhibición de esta
enzima resulta una vía eficaz para reducir la sínte-
sis de estrógenos y, por tanto, puede ser una estrate-
gia útil en el tratamiento del cáncer de mama estró-
geno-dependiente.
En 1970 se sintetizó la aminoglutetimida (Figu-
ra 14), el primer IA; sin embargo, a pesar de su efica-
cia clínica, su uso quedó relegado debido a su falta de
selectividad y a su toxicidad derivada. Este inhibidor
se reemplazó por el formestano, que era mejor tole-
rado pero tenía el inconveniente de su administración
i.m. y de producir frecuentemente una reacción en el
punto de inyección. Fruto de la investigación, surgió
una tercera generación de IA, que en estos momentos
está formada por anastrozol, exemestano y letrozol.
Estos compuestos son más selectivos y con mejor per-
fil toxicológico que sus antecesores, motivo por el cual
ni la aminoglutetimida ni el formestano están dispo-
nibles. Los IA de tercera generación se clasifican en:
• Tipo I. Esteroides, inhibidores irreversibles de la
aromatasa: exemestano.
• Tipo II. No esteroides, inhibidores reversibles
de la aromatasa, derivados del triazol: anastrozol y
letrozol.

107
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
Estos medicamentos disminuyen los niveles cir-
culantes de estradiol al inhibir la aromatasa, enzima
que, como se ha dicho, interviene en la síntesis de es-
trógenos a partir de precursores androgénicos.
En mujeres posmenopáusicas, la síntesis ovárica
de estrógenos disminuye considerablemente y el es-
tradiol se sintetiza principalmente por la conversión de
los andrógenos adrenales androstenediona y testoste-
rona a estrona a través de la enzima aromatasa ubica-
da en tejidos periféricos (adiposo, músculo e hígado);
posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. La
consecuente privación de estrógenos que se produce a
través de la inhibición de la aromatasa supone un tra-
tamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hor-
monodependiente en mujeres posmenopáusicas.
Cabe destacar que hay diferencias farmacociné-
ticas y farmacodinámicas reseñables entre los dife-
rentes IA. En este sentido, anastrozol y letrozol son
derivados no esteroídicos (Figura 14), inhibidores
competitivos de la aromatasa, mientras que exemes-
tano es un derivado esteroídico, que actúa como in-
hibidor irreversible ya que se une de forma covalente
a la enzima aromatasa produciendo una inactivación
permanente de la misma. En este caso, la duración
del efecto depende de la velocidad con que la enzima
se recupera a través de su síntesis.
Anastrozol y letrozol no poseen actividad pro-
gestagénica, androgénica ni estrogénica. Por contra,
exemestano presenta ligera actividad androgénica,
que se manifiesta como aumento de peso e hirsutis-
mo, especialmente a dosis elevadas. También hay di-
ferencias en relación con la modificación del perfil
lipídico. Anastrozol y letrozol aumentan las concen-
traciones plasmáticas de colesterol y LDL-coleste-
rol, mientras que la acción de exemestano, a este
respecto, es marginal.
El anastrozol (EFG, Arimidex®) está indicado
en el tratamiento del cáncer de mama avanzado con
receptor hormonal positivo (RE+) en mujeres pos-
menopáusicas, así como en el tratamiento adyuvan-
te de mujeres posmenopáusicas que presenten cáncer
de mama invasivo en estadios iniciales con recep-
tor hormonal positivo y como tratamiento adyuvan-
te de mujeres posmenopáusicas que presenten cáncer
de mama invasivo en estadios iniciales con receptor
hormonal positivo, que hayan recibido tratamiento
adyuvante con tamoxifeno durante un periodo de 2
a 3 años.
Por su parte, el letrozol (EFG, Femara®, Loxi-
fan ) está oficialmente indicado para el tratamien-
®
108
to adyuvante del cáncer de mama temprano invasivo
con receptor hormonal positivo en mujeres posme-
nopáusicas, tratamiento adyuvante de continuación
del cáncer de mama invasivo hormonodependien-
te en mujeres posmenopáusicas que hayan recibi-
do con anterioridad una terapia adyuvante estándar
con tamoxifeno durante 5 años, tratamiento de pri-
mera línea del cáncer de mama avanzado hormono-
dependiente en mujeres posmenopáusicas, cáncer de
mama avanzado en mujeres en estado endocrino pos-
menopáusico natural o provocado artificialmente,
tras recaída o progresión de la enfermedad, que ha-
yan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos, y
tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER-
2 negativo y receptor hormonal positivo en mujeres
posmenopáusicas en las que no es adecuada la qui-
mioterapia y no está indicada la cirugía inmediata.
Por último, el exemestano (EFG, Aromasil®) está
indicado en el tratamiento adyuvante de mujeres pos-
menopáusicas que presentan cáncer de mama inva-
sivo en estadios iniciales con RE positivo y tras 2 a
3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxi-
feno. También está indicado para el tratamiento del
cáncer de mama avanzado en mujeres en estado pos-
menopáusico natural o inducido, cuya enfermedad
ha progresado después de la terapia con antiestróge-
nos; no se ha demostrado su eficacia en pacientes con
RE negativo.
Los tres compuestos tienen buena absorción por
vía oral. Exemestano presenta un importante meta-
bolismo de primer paso. Todos son ampliamente me-
tabolizados en el hígado y se eliminan mayoritaria-
mente con la orina en forma metabolizada. Tienen
una semivida de eliminación prolongada: 40-50 h
(anastrozol), 24 h (exemestano) y 48 h (letrozol), lo
que posibilita que puedan ser administrados una vez
al día (Tabla 9).
También hay diferencias en relación con el riesgo
de interacciones relacionadas con el citocromo P450
(Tabla 10).
Los inductores potentes del CYP3A4 (por ejem-
plo, rifampicina, fenitoína, hipérico) pueden reducir
las concentraciones plasmáticas de exemestano. Le-
trozol puede aumentar las concentraciones plasmáti-
cas de los fármacos metabolizados por el CYP2A6,
tales como ifosfamida. Anastrozol no afecta de for-
ma significativa al citocromo P450 (CYP), por lo que
no cabe esperar interacciones de anastrozol con in-
hibidores o inductores del CYP. Resulta obvio decir
que los estrógenos pueden reducir la actividad de los
 Santiago Cuéllar Rodríguez

TABLA 9. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA AROMATASA

BIODISPONIBILIDAD UNIÓN A PROTEÍNAS SEMIVIDA DE
FÁRMACO Tmáx (h) METABOLISMO EXCRECIÓN
ORAL (%) PLASMÁTICAS (%) ELIMINACIÓN (H)

Anastrozol > 80 2 40 Hepático Renal 40-50

Letrozol 99,9 1-2 60 Hepático Renal 48

Exemestano 5-10 2 90 Hepático Renal 24

TABLA 10. INTERACCIONES DE INHIBIDORES DE LA AROMATASA CON EL CITOCROMO P450 (CYP)

ANASTROZOL LETROZOL EXEMESTANO

Inhibidor débil del CYP1A2, 2C8, 2C9 y 3A4 Inhibidor potente del CYP2A6 y débil del CYP2C19 No afecta al CYP

No es metabolizado por el CYP Metabolizado en cuantía menor por CYP3A4 y CYP2A6 Metabolizado de forma importante por el CYP3A4

IA y que se debe evitar el uso conjunto. Se desacon-
seja el uso conjunto de IA con moduladores selecti-
vos del RE (SERM) tales como tamoxifeno.
Debido a que los IA reducen los niveles de es-
trógenos circulantes, no se puede descartar que dis-
minuyan la densidad mineral ósea, aumentando, por
tanto, el riesgo de osteoporosis. Aunque están indica-
dos en mujeres posmenopáusicas, se debe excluir un
embarazo antes de iniciar un tratamiento con un IA,
debido a que se ha observado fetotoxicidad y/o alte-
raciones del embarazo. Las mujeres tratadas con IA
deben ser aconsejadas para que adopten medidas hi-
giénico-dietéticas (hacer ejercicio, dejar de fumar y
moderar la ingesta de alcohol) y tomar suplementos
de calcio y vitamina D debido al riesgo de osteopo-
rosis.
Los IA en general tienen muy buen perfil de se-
guridad. Los efectos adversos no suelen ser graves y
muchos están relacionados con la supresión de es-
trógenos. En los ensayos clínicos comparativos con
tamoxifeno, los IA produjeron menor incidencia de
alteraciones tromboembólicas y de alteraciones gi-
necológicas tales como secreción vaginal excesiva
o hemorragias vaginales. Por el contrario, las alte-
raciones musculoesqueléticas y gastrointestinales
fueron más frecuentes con los IA que con tamoxife-
no. La administración de un IA puede originar dolor
musculoesquelético que puede llevar, según algunos
estudios, a que el 10-20% de las mujeres abandonen
el tratamiento.
Las reacciones adversas más comunes de los IA
son sofocos, aumento de la sudoración, sequedad va-
ginal, astenia, cansancio, erupciones cutáneas, mo-
lestias gastrointestinales y cefalea. Con mucha fre-
cuencia causan dolor muscular y rigidez y/o dolor en
las articulaciones, que puede afectar a varias simul-
táneamente. Este efecto secundario puede aliviarse al
cambiar a un IA diferente, aunque ha ocasionado que
algunas mujeres suspendan el tratamiento. También
se ha observado osteopenia con riesgo de osteoporo-
sis y aumento de fracturas y alopecia.
9.4. Supresión selectiva de andrógenos
Es bien conocido que al principio de su ciclo natural
el cáncer de próstata es dependiente de las hormo-
nas androgénicas, pero al final de su evolución clíni-
ca deja de serlo y, por ello, se hace resistente al TPA.
Sin embargo, es probable que el cáncer de próstata
contenga subpoblaciones de células dependientes de
andrógenos incluso en las fases en las que el tumor es
globalmente independiente de estas hormonas; por
ello, la supresión androgénica continuada mantiene
un valor relevante incluso en los varones con cáncer
de próstata andrógeno-independiente.
En principio, es importante alcanzar concentra-
ciones séricas de testosterona lo más bajas posible
para que el TPA logre reducir al mínimo la estimu-
lación de las células cancerosas de la próstata. Las
concentraciones séricas de testosterona que corres-
ponden a los niveles de castración se han estable-
cido en menos de 50 ng/dl (1,7 nmol/l). La conse-
cución de valores de testosterona equivalentes a los
de la castración es un criterio indirecto de valoración
aceptable en el cáncer de próstata avanzado sensible

109
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
O
CH3 CH3
CYP17
CH3 H CH3
H H
HO
CH3
Pregnenolona
CH3
H
Abiraterona H H
HO
O
CH3 CH3
CH3 H CYP17
H H
O O
Progesterona
Figura 15. Inhibidores de CYP17.
a hormonas que puede asociarse a un descenso del
dolor causado por las metástasis óseas, a una mejo-
ría del flujo urinario y, en algunos casos, al retraso de
la progresión del tumor, si bien no se ha demostrado
una clara relación con la ampliación de la supervi-
vencia. Por esto último, la privación androgénica se
considera un tratamiento paliativo.
Antiguamente, para lograr la supresión de la tes-
tosterona se recurría a la orquiectomía bilateral
(castración quirúrgica). Entre sus desventajas están
los efectos psicológicos, la pérdida de la libido, la
aparición de impotencia, de osteoporosis, de rubor
y de sofocos. Actualmente, sigue siendo un recurso,
pero la terapia hormonal farmacológica permite ob-
tener una auténtica castración química, sin las com-
plicaciones que toda intervención quirúrgica plantea,
además del propio rechazo psicológico por parte de
algunos pacientes. Dicha castración química es con-
seguida mediante el uso, a veces combinado, de di-
versos agentes farmacológicos que impiden la sín-
tesis o la actividad de las hormonas androgénicas,
principalmente la testosterona y su principal meta-
bolito intracitoplasmático, la DHT.
El 90-95% de toda la testosterona es producida
por los testículos en los varones humanos y la mayor
parte del restante 5-10% es producido en las glándu-
110
CH3 O CH3 OH
H CH3 H
N H H H H
HO O
Dehidroepiandrosterona Testosterona
(DHEA)
CH3 O CH3 O
CH3 H CH3 H
H H H H
O
Androstenodiona (4) Androstenodiona (5)
las suprarrenales. Pese a ello, la castración quirúrgi-
ca o la farmacológica tradicional (a base de supera-
gonistas de GnRH) sólo reduce la concentración de
testosterona y de DHT en un 70-80% en el interior de
las células prostáticas. Esto es debido a la secreción
por las glándulas suprarrenales de ciertas moléculas
con propiedades débilmente androgénicas como la
dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenedio-
na; de hecho, ésta se ha convertido en una diana far-
macológica que ha permitido el desarrollo de los mo-
dernos inhibidores del citocromo CYP17, que anulan
dicha vía. Con todo y con ello, en los pacientes con
cáncer de próstata metastásico, además, hay una pro-
ducción de testosterona por las propias células tumo-
rales prostáticas y ello podría activar a las células tu-
morales hormonodependientes.
9.4.1. Inhibidores de CYP17
Como se ha indicado anteriormente, el carcinoma de
próstata sensible a los andrógenos responde al trata-
miento que reduce los niveles de éstos. Sin embar-
go, la castración quirúrgica o el tratamiento con ago-
nistas de la gonadorelina (GnRH) sólo son eficaces
en la reducción de la síntesis de andrógenos a nivel
testicular, pero no afectan a otras rutas bioquímicas

de producción de andrógenos, como las glándulas
suprarrenales o las células tumorales prostáticas.
El CYP17 es también conocido como citocro-
mo P450 17, esteroide 17-alfa-monooxigenasa o
17a-hidroxilasa/17,20-liasa/17,20-desmolasa. Se
trata de una enzima de la superfamilia del citocro-
mo P450, que actúa incorporando un grupo hidroxi-
lo (–OH) en el átomo de carbono en posición 17 del
anillo D esteroídico (actividad hidroxilasa), o actúa
sobre la 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipreg-
nenolona, dividiendo la cadena lateral del núcleo
(actividad liasa). Como el resto de las enzimas del
citocromo P450, la CYP17 es una monooxigenasa
que se localiza en el retículo endoplásmico.
La abiraterona es un inhibidor irreversible y
selectivo de la enzima CYP17, que impide la sín-
tesis de todos los precursores biológicos de la
testosterona, concretamente de la DHEA y de la
androstenodiona, lo que conduce a la práctica des-
aparición de la testosterona a nivel testicular, su-
prarrenal y prostático (incluyendo a las células tu-
morales productoras de testosterona) y, además, a
un incremento colateral de la síntesis de mineral-
corticoides en las suprarrenales. La abiraterona ca-
rece de efectos significativos sobre la aromatasa o
la 5a–reductasa.
La abiraterona es un análogo molecular de la pro-
gesterona y, especialmente, de la pregnenolona (Figu-
ra 15). Sustituye a ambas como sustratos de la enzi-
ma CYP17, provocando la inhibición irreversible de
ésta última y, con ello, anulando las dos vías metabó-
licas fisiológicas de síntesis de testosterona y de sus
precursores naturales, la DHEA y la androstenodio-
na (los dos isómeros posicionales, 4 y 5).
La capacidad inhibidora de la abiraterona sobre
la actividad 17,20-liasa es 1,5 veces mayor (IC50 4,0
vs. 2,9 nM en microsomas testiculares humanos) que
sobre la actividad 17a-hidroxilasa. Ninguna de estas
actividades enzimáticas se recupera posteriormente
(inhibición irreversible); tal efecto irreversible pare-
ce depender de la presencia del doble enlace en el
anillo D esteroídico de la abiraterona (inexistente en
la pregnenolona y en la progesterona).
Los eventos adversos relacionados con el tra-
tamiento y más frecuentemente descritos en estu-
dios clínicos controlados tienen una incidencia prác-
ticamente similar con abiraterona y placebo: fatiga
(44 vs. 43%), dolor de espalda (30 vs. 33%), náu-
sea (30 vs. 32%) y estreñimiento (26 vs. 31%). Sin
embargo, son más comunes con abiraterona que con
Santiago Cuéllar Rodríguez
CH3 O
CH3 H
Testosterona
H H
O
O
NH
R
CH3
R Finasterida –C(CH3)3
CH3 H
CF3
Dutasterida
H H
O N
H
H F3C
Figura 16. Estructuras químicas de la testosterona y los inhibidores de
la 5a-reductasa.
placebo: edema periférico (31 vs. 22%; 0,5 vs. 0,8%
en el caso de eventos de grado 3 o 4), hipopotasemia
(17 vs. 8%; 3,8 vs. 0,8%), hipertensión (10 vs. 8%; 1,3
vs. 0,3%), infección del tracto urinario (12 vs. 7%;
2,3 vs. 0,5%), insuficiencia cardiaca (2 vs. 1%) y he-
patotoxicidad (10 vs. 8%). En resumen, presenta un
moderado perfil toxicológico que deriva de la acti-
vación mineralcorticoide –una derivación secunda-
ria, consecuencia del bloqueo del CYP17–, que se
manifiesta fundamentalmente como edema periféri-
co, hipopotasemia e hipertensión, que son maneja-
bles mediante medidas relativamente sencillas. Aun-
que la incidencia de trastornos cardiacos es mayor
que la del placebo, no lo es la mortalidad ligada a
ellos (1%).
9.4.2. Inhibidores de la 5a-reductasa
La 5a-reductasa es responsable de la transforma-
ción biológica en los seres humanos de testostero-
na a DHT, principal forma hormonal androgénica en
muchos de los tejidos.
Dutasterida es un inhibidor dual de las dos isofor-
mas conocidas (1 y 2) de la 5a-reductasa que está es-
trechamente relacionada, tanto química como farma-
cológicamente, con la finasterida, si bien ésta última
es un inhibidor selectivo del tipo 2 de 5a-reductasa.
Ambas guardan una similitud estructural con la tes-
tosterona (Figura 16). La inhibición de la 5a-reduc-
tasa por dutasterida y finasterida provoca una inten-
sa reducción (80-90%) de los niveles, tanto séricos
111
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
como prostáticos, de DHT; en contraposición, los ni-
veles medios de testosterona ascienden en torno al
20%.
Ambos fármacos, dutasterida y finasterida, com-
piten con la testosterona por ser sustratos de la 5a-
reductasa, bloqueándola. Las diferencias entre du-
tasterida y finasterida afectan exclusivamente a una
fracción lateral de la molécula. Ambos sustituyentes,
tert-butilo en la finasterida y 2,5-di(trifluorometil)fe-
nilo en la dutasterida, son agrupamientos volumino-
sos, si bien el carácter aromático adicional que pre-
senta el sustituyente de la dutasterida se relaciona
con una mayor capacidad de bloqueo enzimático.
Las consecuencias clínicas de la reducción de los
niveles de DHT consisten en una reducción signifi-
cativa (en torno al 25%) en el volumen de la próstata
y en el de la zona de transición prostática (15-20%).
Todo ello conduce a una reducción de los síntomas
asociados al adenoma prostático, reduciendo el ries-
go de retención aguda de orina y de cirugía asociada
a la hiperplasia prostática.
Tanto la finasterida (EFG, Proscar®) como la du-
tasterida (EFG, Avidart®) están indicadas oficial-
mente para el tratamiento de la hiperplasia prostá-
tica benigna sintomática en varones con aumento de
tamaño de la próstata con objeto de mejorar los sín-
tomas, reducir el riesgo de retención urinaria aguda
y la necesidad de cirugía, incluidas la resección tran-
suretral de la próstata (RTUP) y la prostatectomía.
Aunque la inhibición de la 5a-reductasa no pa-
rece ejercer ningún efecto directo sustancial sobre
los tumores malignos prostáticos, sí parece que pue-
de reducir el riesgo de desarrollar cáncer de prósta-
ta en los hombres a los que se les realiza un cribado
habitual para el cáncer de próstata, lo que los iden-
tifica como potenciales agentes quimiopreventi-
vos, con efectos diferentes entre diversos grupos ét-
nicos (negros vs. caucásicos, etc.), etarios (≥ 65 años
de edad vs. jóvenes) y entre los que tienen o no ante-
cedentes familiares de cáncer de próstata; no obstan-
te, la reducción del riesgo de cáncer de próstata pa-
rece limitarse a los varones con valores iniciales del
antígeno específico de la próstata (PSA) menores de
4,0 ng/ml.
El bloqueo de la finasterida y la dutasterida sobre
la conversión de testosterona a DHT y de la andros-
tenediona a la 5a-androstanodiona-3,17-diona, que
también conduce a la reducción de la formación de
DHT, reduce la DHT, lo que podría ayudar a reducir
el riesgo de cáncer de próstata de bajo grado en los
112
hombres. Parece existir, no obstante, un efecto dife-
rencial de la androstenediona, ya que algunos tipos
de cáncer de próstata de alto grado pueden no reque-
rir de andrógenos para su progresión; de hecho, se ha
indicado que el uso de inhibidores de la 5a-reductasa
también podría aumentar el riesgo de cáncer de prós-
tata de grado alto.
9.5. Antagonistas de receptores
estrogénicos
Los estrógenos cumplen una función primordial en
la fisiología reproductiva tanto femenina como mas-
culina, estimulando el crecimiento y la diferencia-
ción celular en el tejido mamario, el útero, la vagina,
el ovario, los testículos, el epidídimo y la próstata.
Los estrógenos también median importantes accio-
nes fisiológicas en el hueso, el corazón, el cerebro y
el hígado.
En el tejido mamario, los estrógenos promueven
la proliferación celular de las células que recubren
las glándulas lácteas, preparando al tejido mamario
para la producción de leche. De forma similar, pro-
mueven la proliferación celular del endometrio en el
útero, preparando al útero para la implantación del
embrión. En el tejido óseo, los estrógenos ayudan a
mantener el equilibrio entre la formación y la des-
trucción ósea, de manera que retrasan la desminera-
lización del hueso y por tanto retrasan la aparición de
la osteoporosis. Asimismo, los estrógenos se han de-
mostrado de gran importancia en la fisiología cardio-
vascular. Es conocido que el riesgo de enfermedad
cardiovascular es menor en mujeres que en hombres
antes de la menopausia.
Frente a estas acciones beneficiosas de los estró-
genos e íntimamente relacionados con su capacidad
para estimular la proliferación celular, los estróge-
nos pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama,
endometrio y de útero. Muchos de los cánceres de
mama expresan el RE y el crecimiento de tales cán-
ceres es a menudo estimulado por los niveles endó-
genos de estrógenos.
Si los estrógenos están implicados en el cáncer
de mama y de útero, cabe pensar que las sustancias
que impidan, de alguna manera, la acción de los es-
trógenos sobre estos tejidos podrían ser útiles en la
prevención o el tratamiento de estos tipos de cáncer.
Esta hipótesis alentó la búsqueda de sustancias que
interfirieran o bloquearan la acción de los estrógenos
 Santiago Cuéllar Rodríguez

co del trifeniletileno
H3C
(Figura 17) y se com-
CH3 OH porta como SERM.
Por el contrario, ful-
H vestrant es un deriva-
do de estradiol.
H H Tamoxifeno es un
OH antagonista de RE
en tejido mamario y,
Estradiol O CH3 por contra, es agonis-
N
ta parcial sobre el en-
Tamoxifeno CH3 dometrio y el hueso
(Tabla 11). Esta últi-
OH
CH3 ma acción lo relacio-
na con un aumento de
H
Fulvestrant 4-6 veces en la inci-
dencia de cáncer de
O F endometrio y con un
H H F efecto beneficioso so-
S
HO
F bre la conservación
F
F ósea, con reducción
del riesgo de osteopo-
Figura 17. Estructuras químicas de los antiestrógenos y del estradiol. rosis.
El tamoxifeno
ejerce su acción pri-
en tejidos específicos, observándose que había com- mariamente al competir con el estradiol en la unión
puestos capaces de tener acción antiestrogénica en al- al RE y alterar su conformación. En el tejido mama-
gunos tejidos mientras que tenían acción estrogénica rio inhibe la fosforilación del receptor, pero en el en-
en otros. A estas sustancias se las denominó modula- dometrio produce el efecto contrario, es decir, indu-
dores selectivos de receptores de estrógenos (SERM, ce la fosforilación del receptor, actuando de manera
selective estrogen-receptor regulators); desafortuna- similar al estrógeno. Fulvestrant tiene un mecanismo
damente, no se ha encontrado el SERM ideal, pero al- de acción similar a tamoxifeno, pero carece de acti-
gunos están siendo utilizados actualmente para el tra- vidad agonista estrogénica, es decir, es un antagonis-
tamiento de distintas patologías tales como el cáncer ta estrogénico puro, actuando como un antagonista
de mama y la osteoporosis, con éxitos notables. competitivo con una afinidad por el RE considerable-
El RE está sobreexpresado en un 75% de los tu- mente mayor que tamoxifeno.
mores de mama y actualmente se considera el me- Impide la dimerización del RE e induce su degra-
jor predictor de respuesta al tratamiento hormonal. dación y regulación a la baja. Al carecer de efectos
Se han descubierto 2 RE, el alfa y el beta, que se en- agonistas estrogénicos sobre el útero, no parece pre-
cuentran en diferentes concentraciones y localizacio-
nes en los distintos tejidos del organismo, lo que de-
termina la diferente afinidad y actividad de diversos TABLA 11. ACTIVIDAD ESTROGÉNICA DE
fármacos sobre ellos. El RE-alfa se distribuye en el LOS ANTIESTRÓGENOS SOBRE
útero, el endometrio, el ovario y la mama. El RE-beta TEJIDOS ESPECÍFICOS
se distribuye en el útero, la mama, el ovario, la prós- MAMA ENDOMETRIO HUESO
tata, el epidídimo, el testículo, la hipófisis, el riñón,
Estrógenos +++ +++ +++
el timo, el hueso y el sistema nervioso central (SNC).
Dentro del grupo de antiestrógenos están el ta- Tamoxifeno – + +
moxifeno (EFG, Nolvadex®) y el fulvestrant (EFG,
Fulvestrant – – –
Faslodex®). Tamoxifeno es un derivado no esteroídi-

113
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
TABLA 12. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS ANTIESTRÓGENOS
BIODISPONIBILIDAD
FÁRMACO
ORAL (%)
Tamoxifeno > 80
Fulvestrant (i.m.)
i.m.: intramuscular; *metabolito principal circulante N-desmetiltamoxifeno.
sentar riesgo de cáncer de endometrio, incluso algu-
nos datos sugieren que podría prevenir el crecimien-
to tumoral en pacientes con cáncer de endometrio
inducido por tamoxifeno.
Tamoxifeno (EFG, Nolvadex®) se ha autorizado
en el tratamiento del cáncer de mama, mientras que
Fulvestrant (EFG, Faslodex®) está indicado en el tra-
tamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de
mama localmente avanzado o metastásico y con RE
positivo.
Sus características farmacocinéticas se recogen
en la Tabla 12.
El tamoxifeno se administra por vía oral y se ab-
sorbe rápidamente, alcanzando concentraciones
plasmáticas máximas (Tmáx) a las pocas horas (3-5 h).
Se une a las proteínas plasmáticas en una propor-
ción superior al 99%. Se metaboliza extensamente
en el hígado, dando lugar a metabolitos con activi-
dad farmacológica significativa, aunque menor que
el medicamento de origen. Se elimina principalmen-
te por las heces en forma metabolizada, con semivi-
das de eliminación prolongadas. La semivida de eli-
minación de tamoxifeno es de unos 7 días para el
fármaco y de 14 días para el metabolito principal cir-
culante, N-desmetiltamoxifeno.
A diferencia del tamoxifeno, el fulvestrant se
administra por vía i.m. con una absorción muy len-
ta, alcanza la concentración plasmática máxima a
los 5-7 días y persiste al menos 1 mes. La concen-
tración en estado de equilibrio se alcanza a los 3-6
meses con el régimen de 1 inyección (i.m.)/mes. Su
grado de unión a proteínas plasmáticas es del 99%.
Se metaboliza ampliamente en el hígado, con for-
mación de metabolitos con actividad igual o menor
que la del fármaco de origen. El CYP3A4 partici-
pa parcialmente en el metabolismo de fulvestrant.
La semivida de eliminación (t1/2) terminal es de 40
días. Se elimina mayoritariamente por las heces
(90%) en forma metabolizada y en menos del 1%
por la orina.
114
UNIÓN A PROTEÍNAS SEMIVIDA DE
Tmáx (h) METABOLISMO EXCRECIÓN
PLASMÁTICAS (%) ELIMINACIÓN (DÍAS)
3-5 horas 99 Hepático Heces 7/14*
7 días 99 Hepático Heces 40
Las reacciones adversas del tamoxifeno están re-
lacionadas, en general, con sus propiedades anti-
estrogénicas y son más frecuentes al comienzo del
tratamiento. En pacientes con cáncer de mama, la
frecuencia de abandono del tratamiento como con-
secuencia de los efectos adversos se sitúa alrededor
del 15% para el tamoxifeno frente al 9% con place-
bo. Los efectos adversos observados con mayor fre-
cuencia son secreción vaginal excesiva y sofocos (a
veces graves), sudoración nocturna y fatiga. Los sín-
tomas vasomotores, tales como sofocos, se produje-
ron en más del 30% de los pacientes.
Es muy frecuente la secreción vaginal excesiva.
Otras reacciones adversas descritas son irregulari-
dades menstruales con oligomenorrea o amenorrea
y pérdida de la libido. Durante el tratamiento pue-
de aparecer hipertrofia endometrial, debido al efec-
to parcialmente estrogénico del tamoxifeno. Existe
el riesgo de aumento de cambios en el endometrio,
incluyendo hiperplasia, pólipos y cáncer, debido al
mecanismo subyacente de estimulación estrogénica.
Hasta en un 20% de las pacientes se ha observado
sudoración. También se ha descrito alopecia y, en la
mujer, adelgazamiento difuso de los cabellos en la
zona más elevada del cuero cabelludo. También se
han descrito casos de depresión ligera, fatiga, cefa-
lea y nerviosismo.
También se han descrito infrecuentes efectos ad-
versos graves, como trombosis, infarto de miocar-
dio o cáncer de endometrio. Por otro lado, la ad-
ministración de tamoxifeno se ha asociado a un
incremento del riesgo de cáncer de útero, embolia
pulmonar, trombosis venosa profunda e infarto, es-
pecialmente en mujeres mayores de 50 años. Con
baja frecuencia, se ha descrito toxicidad ocular (ge-
neralmente reversible y asociada a dosis elevadas),
manifestada por cataratas, sequedad ocular, dismi-
nución de la agudeza visual, edema macular, opa-
cidades corneales y opacidades refringentes intra-
rretinianas.
 Santiago Cuéllar Rodríguez

La hipercalcemia, a veces grave, está acompa-

CH3
ñada de empeoramiento a corto plazo de los sínto-
mas tumorales con regresión del tamaño del tumor F3C
NH
y otros síntomas como dolor óseo y eritema. Se ob- CH3
servó generalmente al comienzo del tratamiento en O– O
N+
pacientes que estaban siendo tratadas de cáncer de
mama con metástasis óseas. Esta reacción al trata- O Flutamida
miento de ningún modo implica progresión del tu-
mor o falta de eficacia del tratamiento, muy al con-
trario, es una consecuencia directa de su eficacia en H3C OH O O
cáncer de mama con metástasis óseas. F3C
Tamoxifeno puede causar un incremento del NH S
tiempo de protrombina en pacientes que reciben an-
O
ticoagulantes orales, con riesgo de hemorragia. Es F
metabolizado extensamente en el hígado, principal- N
mente por el CYP3A4, por lo que los agentes in- Bicalutamida
ductores o inhibidores de esta isoenzima pueden
alterar sus concentraciones. Por otro lado, los me- H 3C
dicamentos que disminuyen las excreción de calcio O CH3
F
(por ejemplo, tiazidas) pueden incrementar el ries-
F3C N O
go de hipercalcemia asociado al tratamiento con ta- N
moxifeno.
Por su parte, el fulvestrant ocasiona con frecuen- S NH
cia dolor e inflamación en el punto de inyección, así N
H 3C
como molestias gastrointestinales (dolor abdominal, Enzalutamida
estreñimiento, diarrea, náuseas o vómitos). También
son frecuentes el dolor de espalda, la cefalea y la fa- Figura 18. Antagonistas del receptor androgénico.
ringitis. Con menor frecuencia, astenia, dolor óseo,
tos, edema periférico y sudoración.
GnRH, para contrarrestar el aumento en la liberación
de LH, con el consiguiente aumento de la secreción
9.6. Antagonistas de receptores de testosterona que finalmente competiría con la pro-
androgénicos pia flutamida por el receptor y la desplazaría. Por su
parte, la bicalutamida presenta un perfil farmacoló-
Los antiandrógenos de acción directa bloquean gico similar, aunque su afinidad hacia el receptor an-
competitivamente el receptor de andrógenos en el drogénico es el doble que la de la flutamida (pero 30
núcleo de las células prostáticas (tanto en las nor- veces inferior que la de la DHT).
males como en las tumorales). Según su estructura, La flutamida (EFG, Grisetin®, Prostacur®) está
se distinguen entre esteroídicos y no esteroídicos (Fi- indicada para usarla en combinación con los ago-
gura 18); tales diferencias estructurales tienen impor- nistas de la GnRH en el tratamiento del carcinoma
tantes implicaciones farmacológicas y toxicológicas. metastásico de próstata (estadio D2). Por su parte,
Entre los antiandrógenos esteroídicos se distinguen la bicalutamida (EFG, Casodex®, Pencial®, Probic®)
la ciproterona y el megestrol, aunque actualmente su está indicada en el tratamiento del cáncer de prósta-
uso clínico está limitado al tratamiento de los sofo- ta avanzado en combinación con análogos LHRH o
cos producidos por la supresión androgénica. Mu- castración quirúrgica. La enzalutamida (Xtandi®) es
cho más utilizados son los denominados antiandró- el último de los antagonistas de los receptores andro-
genos puros o no esteroídicos. La flutamida actúa génicos comercializado, indicado en el tratamiento
bloqueando la unión de la DHT con su receptor en de hombres adultos con cáncer de próstata metastási-
la célula prostática. No se puede utilizar como mo- co resistente a la castración cuya enfermedad ha pro-
noterapia, sino que se debe asociar a análogos de la gresado durante o tras el tratamiento con docetaxel.

115
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
TABLA 13. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE FÁRMACOS ANTIANDRÓGENOS
BIODISPONIBILIDAD ORAL
FÁRMACO Tmáx (H)
(%)
Flutamida 100
Bicalutamida 100
Enzalutamida > 90
Todos ellos están estrechamente relacionados quí-
mica y farmacológicamente; sin embargo, la enzalu-
tamida presenta una serie de características específi-
cas que la diferencian de los anteriores, ya que carece
de actividad agonista significativa, inhibe la induc-
ción de PSA y actúa en múltiples pasos en la vía de
señalización de los receptores androgénicos. El fár-
maco impide competitivamente la unión de la testos-
terona al receptor androgénico y el cambio confor-
macional inducido por la unión de la testosterona al
receptor. En este sentido, la enzalutamida tiene en-
tre 5 y 8 veces mayor afinidad que la bicalutamida
hacia el receptor androgénico. Asimismo, reduce la
translocación nuclear del receptor androgénico acti-
vado, resultando en una disminución significativa de
la cantidad de receptores presente en el citoplasma.
Finalmente, el fármaco dificulta la unión del receptor
activado con el ADN celular e interfiere con el reclu-
tamiento del coactivador, todo lo cual resulta en una
disminución del crecimiento celular y la producción
de apoptosis celular y, en definitiva, conduce a una
reducción del volumen tumoral prostático. En este
sentido, puede considerarse como una evolución far-
macológica dentro de este grupo.
Flutamida es un profármaco que se metaboliza en
el organismo a 2-hidroxiflutamida, responsable en
gran medida de la acción antiandrogénica. Se absor-
be bien por vía oral y se metaboliza mayoritariamen-
te en el hígado. Su semivida plasmática es de unas 6
horas y se excreta con la orina, mayoritariamente en
forma metabolizada.
Bicalutamida es un racémico cuya actividad anti-
androgénica se debe casi exclusivamente al enantió-
mero-(R); básicamente, se diferencia de flutamida en
sus propiedades farmacocinéticas. Posee una semivi-
da plasmática de 6 días (10 días en insuficiencia he-
pática), lo que permite una única administración al
día, frente a las 3 administraciones diarias de fluta-
mida. La cinética de la enzalutamida es similar a la
de la bicalutamida (Tabla 13).
116
UNIÓN A PROTEÍNAS
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN
PLASMÁTICAS (%)
2 96 6 horas
16 96 6 días
16 96 7 días
Los efectos adversos más frecuentes de los an-
tiandrógenos en monoterapia son ginecomastia, so-
focos, sensibilidad mamaria, galactorrea, disminu-
ción de la libido, mareos, náuseas, vómitos, diarrea y
erupción cutánea. El efecto adverso más grave es la
hepatotoxicidad, con casos aislados de fallo hepáti-
co fulminante. La elevada frecuencia de ginecomas-
tia observada con la monoterapia de flutamida dismi-
nuyó en gran medida con el tratamiento combinado.
Con flutamida se han observado casos excepcionales
de pneumonitis intersticial y reacciones de fotosensi-
bilidad. Por otro lado, el perfil de seguridad de la en-
zalutamida es aceptable, predominando los sofocos y
las cefaleas como eventos más relevantes, si bien es
preciso mencionar el registro de varios casos de cri-
sis convulsivas.
10. Resumen final
El proceso de señalización celular tiene una impor-
tancia capital en la gestión biológica de los proce-
sos de proliferación, diferenciación y muerte celular.
Por consiguiente, su conocimiento es esencial para
poder entender la dinámica de las patologías cance-
rosas y, obviamente, cuáles son algunas de las vías
más relevantes para atajar el proceso de maligniza-
ción celular, reducir el riesgo de metástasis neoplási-
ca o acabar de forma selectiva y completa con las cé-
lulas tumorales.
La forma más común de comunicación celular es
a través de sustancias químicas de muy diversa natu-
raleza, que adquieren la condición de mensajeros o,
más habitualmente, mensajeros primarios, a fin de
diferenciarlos de los mensajeros secundarios o se-
gundos mensajeros, que hacen referencia a las molé-
culas que comunican diferentes áreas funcionales en
el interior de una misma célula, generalmente como
consecuencia de la activación de dicha célula por un
mensajero primario.

Para transmitir su mensaje, los mensajeros deben
interactuar con un receptor, estructuras de naturale-
za proteica que en respuesta a la interacción con su
ligando experimentan un cambio químico o confor-
macional. Los receptores pueden ser más o menos
selectivos y los ligandos unirse con mayor o menor
afinidad a un receptor. Los receptores de mensaje-
ros primarios liposolubles, y por tanto capaces de
atravesar las membranas celulares, suelen ser intra-
celulares y en ocasiones forman complejos con el
ligando que se trasladan al núcleo e interaccionan
con elementos del ADN que aumentan o disminu-
yen el ritmo de transcripción génica. Los ligandos
hidrosolubles se unen, por el contrario, a recepto-
res en la superficie celular que en la mayoría de los
casos atraviesan la membrana. La activación de es-
tos receptores por su ligando desencadena un cam-
bio conformacional en el dominio intracelular que
puede facilitar o impedir el flujo de un ion a través
de la membrana (receptores ionotrópicos), asocia-
dos a proteína G que activa una enzima que libera
un segundo mensajero o modula la actividad de un
canal iónico (receptores metabotrópicos), o provo-
can la realización de un proceso químico (recepto-
res enzimáticos), bien directamente o a través de una
cascada de señalización o de proteínas adaptadoras.
Otros, como los receptores de citocinas, carecen de
actividad enzimática intrínseca pero están asociados
a tirosina cinasas citosólicas.
Entre los fármacos antineoplásicos activos so-
bre la señalización celular, cabe destacar los inhi-
bidores de proteína cinasas. Dentro de este grupo
se encuentran los inhibidores de tirosina cinasas
(TKI), entre los cuales, dependiendo de su espe-
cificidad y afinidad por unas u otras enzimas en-
contramos inhibidores de receptores con actividad
tirosina cinasa, como los de muchos factores de cre-
cimiento o tirosina cinasas sin carácter de receptor
cuya sobreexpresión se relaciona con diferentes ti-
pos de cáncer. En definitiva, disponemos de un am-
plio abanico de TKI que están indicados en distin-
tos tipos de cáncer.
Santiago Cuéllar Rodríguez
Los inhibidores de las fosfastidil inositol-3 ci-
nasas, enzimas asociadas a receptores de los linfoci-
tos B, integrinas y quimiocinas, indicados en LLC o
linfoma folicular.
Los inhibidores de la vía Hh, una vía que contri-
buye a la homeostasis tisular y la reparación celular,
están indicados en el tratamiento de carcinoma de cé-
lulas basales.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2, la cual está
implicada en los mecanismos de apoptosis celular y
que es sobreexpresada por las células de la LLC y en
otros tipos celulares tumorales, son empleados en el
tratamiento de la LLC.
Los inhibidores de cinasas dependientes de ci-
clinas, las cuales son proteínas sintetizadas duran-
te la interfase y destruidas al final de la mitosis de
cada ciclo celular, permiten reducir la proliferación
celular mediante el bloqueo de la progresión de la
célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Se
utilizan en formas avanzadas o metastásicas de cán-
cer de mama.
Los inhibidores de mTOR son derivados de la ra-
pamicina, que impiden la activación de esta enzima,
lo que repercute sobre la proliferación y la supervi-
vencia y la transcripción y síntesis de proteínas, todo
lo cual tiene una clara repercusión sobre la progre-
sión del ciclo celular y, específicamente, produce la
detención del ciclo celular en la fase G1, debido a la
interrupción selectiva de la traducción de algunas de
las proteínas reguladoras del ciclo celular. Los agen-
tes de este grupo están indicados en una amplia di-
versidad de patologías neoplásicas: riñón, linfomas,
mama, tumores neuroendocrinos, etc.
Los antineoplásicos activos sobre receptores reti-
noides han sido desarrollados para interferir con los
efectos proliferativos de éstos, de especial relieve en
la leucemia promielocítica aguda.
Finalmente, disponemos de antineoplásicos que
actúan sobre receptores o sobre el metabolismo de
las hormonas sexuales, atendiendo a la asociación
entre éstas y determinados tumores, como el cáncer
de mama, de endometrio y de próstata.
117
 04 I ANTINEOPLÁSICOS ACTIVOS SOBRE SEÑALIZACIÓN CELULAR
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