Metabolismo del sorbitol:

El sorbitol es alcohol que puede sintetizarse endógenamente a partir de la glucosa por una serie de tejidos
tales como el cristalino, la retina, el hígado, el riñón, y las células de Scwann (encargadas de sintetizar
mielina).
El sorbitol se usa como edulcorante en muchos alimentos para diabéticos, sólo tiene aproximadamente la
mitad del poder edulcorante de la sacarosa, pero lo que es más importante es que es seguro porque no
difunde rápidamente las membranas celulares, dado su carácter fuertemente hidrofílico.
La síntesis del sorbitol requiere la enzima aldosa reductasa que reduce la glucosa a sorbitol; algunos
tejidos, especialmente el hígado también posee otra enzima llamada sorbitol deshidrogenasa que oxida el
sorbitol a fructosa. Esta vía está presente en las vesículas seminales que sintetizan fructosa para el líquido
seminal, los espermatozoides usan fructosa como una fuente importante de combustible mientras se
hallan en el líquido seminal y luego cambian a glucosa una vez que se encuentran en el tracto reproductor
femenino. Se cree que el empleo de la fructosa evita el colapso acrosómico de la membrana plasmática
mientras los espermatozoides permanecen en el líquido seminal.

La vía del poliol está presente en varios tejidos pero su función no se comprende del todo, la aldosa
reductasa es relativamente inespecífica y puede proporcionar problemas en el cristalino del ojo, donde se
encarga de la producción de sorbitol a partir de la glucosa y de galactitol a partir de la galactosa.
Cuando la concentración de glucosa o galactosa es elevada en sangre, sus respectivos polialcoholes se
sintetizan en el cristalino con mayor rapidez de la que se eliminan y el resultado es una presión osmótica
incrementada dentro del cristalino, produce retención de agua, se edematiza y se opaca conduciendo a la
formación de catarata.
La aldosa reductasa usa como cofactor NADPH, lo que resulta en menor disponibilidad de NADPH para la
glutatión reductasa, por otro lado la sorbitol deshidrogenasa incrementa los niveles de NADH que es
cofactor de la NADH oxidasa que es un mecanismo para generar especies reactivas del oxígeno (ROS):
NAD(P)H + O2 NAD(P)+ + O2-
La activación de la vía de los polioles altera la tonicidad intracelular, genera precursores de AGE (productos de
glicosilación avanzada) y expone a la célula a estrés oxidativo, disminuyendo las defensas antioxidantes y
aumentando los ROS, lo que inicia múltiples mecanismos de daño celular.
La activación de esta vía de los polioles trae varias consecuencias:

 Caída en la concentración de NADPH (lo cual explicaría la deficiencia de sistemas antioxidantes en

la DM), que afecta negativamente la actividad de varias enzimas que lo requieren, como la NOS, la
glutatión reductasa, la catalasa y la NADPH oxidasa.
 La acumulación del sorbitol debido a su incapacidad para difundir con facilidad al exterior de la
célula, conduce a un estrés osmótico en las células, y esto es especialmente importante para
explicar el daño a nivel del cristalino que promueve la formación de catarata.

 La fructosa formada se fosforila en la mayoría de los tejidos por la hexoquinasa ( a excepción del
hígado) a fructosa-6P que se metaboliza en la glucólisis originando: acumulación de intermediarios
de la vía, principalmente G3P y DHAP, ambos con capacidad de glicar proteínas y generar estrés
oxidativo, aumento en la relación NADH/NAD e inhibición de la G3PDH. En el hígado la
fosforilación de la fructosa depende de la fructoquinasa, la cual la convierte en fructosa-1-P, que
cuando es fragmentada por la aldolasa da origen a DHAP y al glicerol, se transforman en glicerol-3-
 P, a partir del cual se sintetizan TAG, la acumulación de los mismos conduce a la activación de la
PKC.

 La fructosa producida por la vía de los polioles es fosforilada a fructosa 3P la cual es degradada a
deoxiglucosona, ambos son agentes glicantes que producen AGE, los cuales decrecen las
defensas antioxidantes e inician varios mecanismos de daño celular. Los AGE causan apoptosis de
los pericitos de la retina e inducen al VEGF, el cual promueve la angiogénesis estimulando el
crecimiento de CE y la neovascularización, e incrementa la permeabilidad vascular en la retina. El
VEGF está relacionado con la adhesión de leucocitos a las CE de la retina, y un incremento de los
niveles de VEGF intraoculares se correlaciona con el incremento de la permeabilidad vascular,
conduciendo a la retinopatía diabética.

 La fructosa vía sorbitol contribuye en la activación de la vía de las hexosaminas, debido a que la
formación de la glucosamina-6-P proviene exclusivamente de la fructosa-6-P y la glutamina,
mediante una reacción irreversible catalizada por la glutamina: fructosa-6-P amidotransferasa,
enzima que regula la vía. La glucosamina-6-P a través de tres reacciones subsecuentes, finalmente
da origen a la UDP-N-acetilglucosamina y a la UDP-N-acetilgalactosamina, que se utilizan en la
formación de las glicoproteínas y los proteoglicanos. El aumento del flujo a través de esta vía está
relacionado con algunos efectos de la diabetes, contribuye en parte a la estimulación de la
expresión de genes como los del TGFα y TGFβ y del PAI-1, también participa en la inducción de la
resistencia a la insulina, para lo cual se han propuesto varias hipótesis. Una de ellas gira en torno a
la glucosamina como responsable de impedir la acción de la insulina al inhibir la fosforilación y la
activación de IRS-1, otra teoría sugiere que el IRS y el GLUT 4 pueden modificarse a nivel
postraduccional por la acción de la N-acetilglucosamina que se incorpora a residuos serina y
treonina inhibiendo la fosforilación de proteínas.

 En las células de Schwann los niveles elevados de sorbitol alteran la estructura y la función celular,
a lo que sigue la desmielinización de los nervios y la neuropatía periférica, en las fibras nerviosas,
al aumento de sorbitol bloquea el transportador Na/Mioinositol, haciendo disminuir el Mioinositol y
los fosfoinosítidos intracelulares, lo que causa una depleción de DAG, lo que frena la actividad de
la Na/K ATP asa, causando mayor edema axonal.
Bibliografía: Mathebula S. Polyol pathway: a posible mechanism of diabetes complications in the eye. Afr
Vision Eye Health 2015; 74: art 13.
Giaco F, Brownlee M. Oxidative Stress and Diabetic Complications. Circ Res 2010; 106: 1449-1458.