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Tipos de receptores:
a) Receptores asociados a Proteína G b) Receptores asociados a Enzimas o
con actividad enzimática c) Nucleares d) Receptores asociados a canales
iónicos
Receptores de membrana asociados a proteínas G.
Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en dos tipos,
heterotriméricas y monoméricas. Las primeras, grandes o heterotriméricas,
están constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ; se trata de
proteínas ancladas a membrana. Las segundas, pequeñas o monoméricas, con
una única subunidad, se encuentran libres en el citosol y nucleoplasma.
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binding) que es un factor de transcripción que se une a un motivo llamado CRE
(del inglés cAMP response elements). CREB regula la trancripcción de genes
como C-Fos, BDNF, bcl-2, egr-1 (factor de transcripción de la familia de dedos
de Zn que activa genes mitogénicos), ciclina 1 y neuropéptidos (somatostatina,
VGF, CRH, etc).La activación de CREBS se detecta en Leucemia Mieloide
Aguda y en cánceres de pulmón de células no pequeñas.
CREB (Factor de transcripción) es fosforilado por diversas quinasas, entre las cuales se
observa PKA. La activación de CREB activa la transcripción de varios genes
relacionadas con la proliferación celular, entre otros.
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PKC: Otras proteínas G activan la vía del Fosfoinositol por medio de la
Fosfolipasa C-β, que actúa sobre PIP2 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfato),
ubicado en la membrana celular y lo cliva en: IP3 (Inositol 1,4,5 trifosfato) y
DAG (Diacilglicerol). IP3 es una molécula hidrosoluble que difunde por el
citosol, llega al RE y abre los canales de Ca+2, aumentando la concentración de
este catión en el citoplasma. DAG y Ca+2 activan a PKC (Proteinquinasa C
dependiente de Ca+2), que es una Ser-Treon quinasa.
II) Las proteínas G pequeñas o monoméricas son una gran familia formada
por subfamilias: Ras, Rho, Rab, Arf y Ran. Ras y Rho que regulan crecimiento
celular y la actividad de actina en el citoesqueleto. Arf y Rab regulan el tráfico
de vesículas y Ran regula la importación de moléculas el núcleo.
Ras, formada por varios tipos: H,K y N, es una proteína clave en la bifurcación
de señales a distintas rutas, regulando proliferación y diferenciación celular.
Como toda proteína G, se activa al unirse a GTP y se inactiva al unirse a GDP.
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30% de los cánceres humanos tienen Ras mutado. (ver Ras en la ruta
EGFR-MAPK)
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Ruta de PI3K/Akt: EFGR activado activa a PI3K (que consta de dos sub-
unidades: p85 y p110), que fosforila a PIP2 y lo transforma en PIP3, que
activa a PKB (denominada también Akt - Akt es el homologo humano del
oncogen viral v-Akt (retrovirus Akt 8)).
(La fosforilación de Akt la realizan PDK1 y 2: (Ser-Treon Quinasas
dependientes de fosfoinositol, que son reclutadas por PIP3 desde el
citoplasma), y en parte directamente PIP3.
Akt bloquea a la Caspasa 9
Akt bloquea a p53 por intermedio de MCM2 (y origina así señales
antiapoptóticas)
Akt activa a m-TOR (interviene en la biogénesis de ribosomas, inicio de la
transcripción del ARNm y organización del citoesqueleto de actina)
Akt activa a JNK/SAPK. (c-Jun N-terminal kinase/stress activated protein
kinase ) Esta última quinasa trasloca al núcleo y activa a factores de
transcripción como c-Jun y SMAD 4.(c-Jun, unido a c-Fos, forma el factor de
transcripción AP1 que controlan la proliferación y la apoptosis mediante su
capacidad de regular la expresión y función de reguladores del ciclo celular
como ciclina D1, p53 y los inhibidores p21waf1, p19ARF y p16INK. Recordar
que c-Jun es un oncogén que aparece mutado en algunos cánceres de
pulmón).
En resumen, esta ruta se relaciona con la supervivencia celular.
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La fosforilación de PIP2 está inhibida por la Fosfatasa PTEN (que defosforila
residuos de Tyr, Ser y Treon); por ese motivo, PTEN es considerado un gen
supresor, y su mutación conduce a la proliferación celular. Varios cánceres
cursan con mutación de PTEN: de endometrio, de cabeza y cuello, y se
detectó susceptibilidad en el cáncer de próstata.
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Pero los Snails activan a genes de fibronectina, N-Cad, Vimentina (marcadores
de mesénquima) metaloproteasas (destructoras de EMC) y proteínas
involucradas en migración (RhoB).
También activa a proteínas que modulan la actina para cambiar su distribución
cortical a la de fibras de estrés que se unen a adhesiones focales para dar
movilidad a la célula (en esas adhesiones se unen a fibronectina y vitronectina
para avanzar a través de la matriz extracelular). En resumen, esta ruta es
importante en EMT. En embriogénesis normal, la activación de esta ruta es
fundamental para la gastrulación y la migración de algunas células.
En adultos, TGF-βR está mutado en cáncer de colon.
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Receptores citoplasmáticos y nucleares: se unen a ligandos hidrofóbicos, y
se encuentran en citoplasma y núcleo. Ejemplo: receptores a E2, andrógenos y
a hormonas tiroideas.
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La ruta Hedgehog es importante en embriogénesis, pues dirige la formación de
los dedos y la división del procencéfalo en telencéfalo (hemisferios cerebrales)
y diencéfalo (hipotálamo, tálamo, etc). La falla en la ruta puede ocasionar
holoprocencéfalo, microfefalia y además ciclopia.
(**: hedgehog significa erizo; la ruta se denomina así pues su falla origina en la
Drosófila una variedad con partes de su cuerpo lleno de espículas)
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En presencia del ligando (Wnt), se activa el receptor Frizzled (Fzd) que fosforila
a la proteína Dishevelled (Dvl), que bloquea al complejo que fosforila a la β
Catenina. La consecuencia es el aumento de la concentración de esta molécula
que trasloca al núcleo y se une al factor estimulador linfoide (LEF) y al factor de
células T (LEF-1/TCF), para formar un poderoso factor de transcripción de
genes como c-Myc, c-Jun, CCND1, metaloproteasas, ciclina D1, vimentina, etc.
(todos relacionados con la proliferación celular, la invasión y EMT)
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Otras formas de cánceres relacionados con la ruta Wnt/β Catenina se deben a
mecanismos epigenéticos, por silenciamiento de genes por metilación de sus
promotores. Un ejemplo: la metilación del promotor del gen CDH1 por medio de
las Metil-ADN transferasas (Met), que codifica para E-Caderina, produce
desaparición de esta molécula de adhesión,que por estar unida a β Catenina, la
libera, facilitando su traslocación nuclear.
Otro mecanismo epigenético es la desacetilación de histonas por medio de
HATs (Enzimas histonas-acetil transferasas), que producen la pérdida de la
estructura “abierta” del ADN, lo que no permite que se unan los factores de
transcripción para la síntesis del ARN mensajero. Algunos cánceres de
mama, colorrectal y gástrico se asocian a este mecanismo.
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Contribución de MMP a la malignización por degradación de E-Cad.
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