Biosíntesis de lípidos Bioquímica II

Los lípidos poseen una gran variedad

de funciones en los organismos vivos.
+Principal forma de almacenamiento de energía.
+Constituyentes esenciales de membranas biológicas.
+Lípidos especializados:
+pigmentos (retinal, carotenos)
+cofactores (vitamina K)
+detergentes (sales biliares)
+hormonas (derivativos de vitamina D, hormonas sexuales)
+mensajeros intra y extracelulares (eicosanoides y derivados del
fosfatidilinositol)
+Anclas para proteínas de membrana (fosfatidilinositol)
 Síntesis de lípidos
+Las rutas biosintéticas de lípidos emplean
diversas estrategias para sintetizar productos
insolubles en agua a partir de precursores
solubles en agua (acetato)

+Implica una serie de reacciones endergónicas y

reductoras; donde el ATP funciona como fuente
de energía y el NADPH como agente reductor.

+Se lleva a cabo en el citosol*.

Los ácidos grasos se sintetizan por adición

repetitiva de unidades de dos carbonos.
Biosíntesis de ácidos
grasos
https://www.youtube.com/watch?v=WKkz235VfvM&t=686s
 Biosíntesis de ácidos grasos
+La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el
citosol de las células animales.
+Transcurre mediante una secuencia de
reacciones repetidas, iniciando con la formación
irreversible de malonil-CoA (como fuente carbono) a
partir de acetil-CoA, proceso catalizado por la
enzima acetil-CoA carboxilasa.
Síntesis de Malonil-CoA
por la Acetil-CoA
carboxilasa
 Un grupo carboxilo
obtenido de bicarbonato
(HCO3-) se transfiere a la
biotina (grupo prostético),
utilizando ATP.
 Se forma carboxibiotina
(transportador temporal de CO2).
 El grupo carboxilo se
transfiere a una molécula
de acetil-CoA y se forma
Malonil-CoA.
 Se regenera la biotina
 Es un proceso irreversible
Las moléculas de acetil-CoA requeridas para la
síntesis de ácidos grasos no están en el citosol.
+Acetil-CoA del
metabolismo de carbs. y
aminoácidos se
encuentra en matriz
mitocondrial.
+No puede salir de la
mitocondria, por lo que
se transforma en citrato
(primera rxn Krebs).
+Sale citrato al citosol y se
divide en Acetil-CoA y
oxalacetato gracias a la
enzima citrato liasa que
utiliza ATP.
El oxalacetato no puede entrar de
vuelta a la matriz mitocondrial.
+Oxalacetato se reduce
a malato por la enzima
malato deshidrogenasa
y NADH.
+Malato se puede
descarboxilar a piruvato
por acción de la enzima
málica, generando
NADPH y CO2.
+El piruvato ingresa a la
mitocondría, se
carboxila a malato por
la enzima piruvato
carboxilasa y ATP.
La síntesis de ácidos grasos ocurre mediante
una secuencia de reacciones repetidas.
Las cadenas carbonadas largas se forman mediante
secuencias de cuatro etapas catalizadas por un sistema
enzimático llamado: ácido graso sintasa (FAS)

➢FAS I (vertebrados y hongos) 480,000 Da:

➢Homodímero cuyas cadenas poseen 7 dominios catalíticos.
➢No libera intermediarios, forma un solo producto que se
disocia al final del proceso (palmitato 16:0)

➢FAS II (plantas y bacterias):

➢Formado por enzimas diferentes que catalizan y se disocian.
➢Libera intermediarios que se pueden utilizar en otras vías.
El complejo ácido-graso sintasa (FAS-I)
tiene siete sitios activos diferentes

• Cada dominio catalítico tiene una

actividad específica en la síntesis del
ácido graso.
• Nótense los 2 grupos tiol (-SH)
presentes en el sistema.
• En mamíferos funciona como dímero.
 Proteína acarreadora
de acilos (ACP)

+"Brazo flexible" que

mantiene unido al sistema.
+Posee un grupo prostético
de 4’-fosfopanteteína
derivado del ácido
pantoténico (Vit. B5).
+Une los grupos Malonil-CoA
y Acetil-CoA a su grupo –SH
con la ayuda de
Malonil/Acetil-CoA ACP
Transferasa (MT) (o MAT)
Activación +Unión de un Acetil-CoA a
la subunidad β-cetoacil
ACP sintasa (KS) del
complejo ácido graso
sintasa.
+Reacción catalizada por
Malonil/Acetil-CoA ACP –
transacetilasa MAT
+El residuo de acetilo primero
se une a ACP (-SH) y luego
pasa al dominio KS (-SH),
dejando libre el sitio -SH de
ACP.
 Activación
+Unión de malonil-CoA
al sitio tiol (-SH) del
dominio ACP del
complejo ácido graso
sintasa.
+Catalizado por Malonil
/Acetil-CoA-ACP-
transferasa MAT
+En este punto, ambos
sitios -SH están
ocupados.
 La elongación del ácido graso en crecimiento
transcurre repitiendo una secuencia de 4
reacciones.

+Condensación (Acil + 3C -1CO2)

+Reducción (de β-ceto a β-OH)
+Deshidratación (forma doble enlace trans)
+Reducción (elimina doble enlace)

+Al final de cada ciclo, la cadena termina

con 2 carbonos más.
Paso ①: Condensación
+Unión del malonilo activado
(ACP) con el acetilo activado
(KS) en el dominio ACP.
+Liberación del CO2 de malonil-
CoA por descarboxilación, lo
cual facilita la condensación.
+Reacción catalizada por
dominio KS.
+Se forma un producto
Acetoacetil (4 carbonos) de
esta condensación, que queda
unido al dominio ACP.
 +Reducción del grupo
Paso ②: Reducción carbonilo interno de la
molécula de acetoacetil,
formando beta-hidroxibutiril.
+Reacción catalizada por el
dominio β-cetoacetil
reductasa (KR).
+El donador de
electrones es una
molécula de
NADPH que se
oxida a NADP+
Paso ③: Deshidratación
+Eliminación del
equivalente a una
molécula de agua para
formar un doble enlace
C=C.
+Reacción catalizada por
el dominio β- hidroxiacil
ACP deshidratasa (DH).
+Se genera un doble enlace
trans.
Paso ④: Reducción

+Reducción del doble

enlace trans catalizada
por el dominio enoil ACP
reductasa (ER)
+Los electrones vienen de
una molécula de NADPH.
+Se forma una molécula de
butiril-ACP, lista para
entrar en otro ciclo de
elongación.
+Se transfiere el producto
del dominio ACP al
dominio β-cetoacil-ACP
sintasa (KS).

+En este momento, el sitio -

SH de ACP queda listo para
recibir otro grupo malonil-
CoA y repetir el ciclo 6
veces más.

+El producto final no se

libera del dominio KS hasta
formar palmitato.

+El dominio tioesterasa

rompe el enlace con el -SH
Síntesis de ácidos grasos
Secuencia de reacciones repetidas
+Adición de 2 carbonos a una cadena acilo graso en crecimiento:
¿Cuántos ciclos se necesitan para la síntesis
de una molécula de ácido palmítico?

2
3
4
5
6
7
 Producto final: Palmitato
¿Cuántos acetil-CoA y cuántos malonil-CoA se
necesitan para la síntesis de palmitato?

¿Cuántas vueltas se necesitan para sintetizarlo?

1 ciclo inicial: 1 acetil CoA + 1 malonil CoA

6 ciclos de elongación: 6 malonil CoA
7 ciclos en total: 14 NADPH
Se libera: 1 palmitato
14 NADP+ , 7 CO2 , 6 H2O, 8 CoA
 Inversión energética

Formación de malonil-CoA (7):

Ciclos de elongación (7):

En total:
 La síntesis de ácidos grasos ocurre en
citosol y cloroplastos por la elevada
concentración de NADPH en estos sitios.
Cuando un organismo tiene
combustible suficiente para
cubrir sus necesidades
energéticas, el exceso de
combustible es almacenado
en forma de ácidos grasos
esterificados en tejido
adiposo.
 El exceso de combustibles favorece la
síntesis de ácidos grasos.
2. La enzima acetil-CoA carboxilasa
se fosforila por efecto de las
hormonas hiperglicemiantes
(glucagón y adrenalina) y se inactiva.

1. La insulina activa la conversión

de citrato en acetil-Coa y favorece
la síntesis de ácidos grasos.
La enzima acetil-
CoA carboxilasa de
plantas se activa por
Mg2+ y aumento de
pH en el estroma,
efectos producidos
por la luz solar.
Las rutas de
síntesis y
degradación de
ácidos grasos no
están activas al
mismo tiempo,
ya que sería un
despilfarro de
energía (ciclo
fútil).
 Los ácidos grasos de
cadena larga se sintetizan
a partir de palmitato.
+Hay un sistema
enzimático de
elongación de ácidos
grasos presente en el RE
liso y mitocondrias.
+La elongación se hace
agregando más grupos
acetilo a partir del
Malonil-CoA.
+Los mamíferos no pueden
producir ácido linoleico ni
ácido alfa-linolénico (son
esenciales).
 Las formación de dobles enlaces en
ácidos grasos requiere de una oxidasa de
función mixta.
+Oxidasas de función mixta permiten sintetizar
ácidos grasos insaturados (acil graso-CoA
desaturasa).
+La insaturación se introduce en el ácido graso,
al mismo tiempo que se oxida una molécula de
NADPH en retículo endoplasmático liso.
 ¿Por qué
Linoleato 18:2 (Δ9,12)
α-Linoleato 18:3 (Δ9,12,15)
son ácidos grasos
esenciales?

En hepatocitos de mamíferos
únicamente se pueden
introducir insaturaciones en
cis, posición C9-10, pero no
más lejos en la cadena hacia
el extremo omega-terminal
Biosíntesis de
Eicosanoides
 Eicosanoides:
 Lípidos con actividades reguladoras muy potentes,
envían señales moleculares que actúan como
mensajeros que afectan tejidos cercanos (paracrinas).
 Se sintetizan a partir del ácido araquidónico y ácido
eicosapentaenoico.

En respuesta a
diversos estímulos (ej.
hormonales) la enzima
fosfolipasa A2 ataca
a los fosfolípidos de
membrana y libera
araquidonato.
 El ácido araquidónico es el precursor en la síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos por vía cíclica.

El araquidonato (20:4) es
el precursor esencial de
los eicosanoides:
- Prostaglandinas,
constricción de vasos
sanguíneos (inflamación,
dolor, fiebre)

- Tromboxanos, formación
de coágulos sanguíneos
(Plaquetas)

- Leucotrienos, Inflamación,
contracción muscular ML
(leucocitos, corazón,
cerebro, pulmón y bazo)
La síntesis de prostaglandinas se lleva a
cabo en la superficie del RE liso
+Las prostaglandinas se
sintetizan por ciclación del
araquidonato por acción de la
prostaglandina H sintasa
(PGHS) o ciclooxigenasa
(COX).
+La PGHS es una enzima
bifuncional que tiene actividad
ciclo-oxigenasa y peroxidasa.
+La prostaglandina H2 es
precursora de otras
prostaglandinas y
tromboxanos.
 Algunos anti-inflamatorios no esteroideos
(NSAIDS) inhiben la síntesis de prostaglandinas

+La aspirina inhibe la primera

reacción de síntesis, acetilando
un residuo de Serina en el sitio
activo de la enzima (COX2).
+De esta forma, la aspirina
también inhibe formación de
tromboxanos, importantes en
la agregación plaquetaria.
+El ibuprofen también inhibe la
primera reacción mimificando la
estructura del sustrato o un
intermediario de la reacción.
Síntesis de leucotrienos por vía lineal

+La síntesis de leucotrienos se

da por lipooxigenasas que
catalizan la incorporación de
oxígeno molecular al
araquidonato.
+Estas enzimas utilizan
citocromo P450 y se
encuentran en leucocitos,
pulmones, corazón, bazo y
cerebro.
+La producción de leucotrienos
NO es inhibida por NSAIDs
Las lipoxinas son un tipo de eicosanoides
descubiertos recientemente.

+Lipoxinas, resolvinas,
protectinas y maresinas son
"Mediadores Prorresolutorios
Especializados (SPM)"
+Derivan de ácidos grasos
esenciales.
+Promueven la eliminación de
residuos y células muertas para
restaurar la integridad de los
tejidos.
+Reducen el dolor y la fiebre.
Biosíntesis de triacilgliceroles
y fosfolípidos
https://www.youtube.com/watch?v=xQuW745Sj10
El glucógeno puede suministrar energía para
mantener el metabolismo basal por 12 horas, pero
los lípidos de reserva podrían aportar la energía
para mantener el cuerpo vivo durante 12 semanas
 Un exceso de consumo de
glúcidos, grasas o proteínas por
encima de las necesidades
energéticas, se almacena en forma
de triacilgliceroles, que pueden
ser utilizados para obtener energía
permitiéndole al cuerpo soportar
períodos de ayuno.
Biosíntesis de triacilgliceroles
Se necesitan 2 tipos de
precursores activados:

• 3 moléculas de acil graso-CoA

• 1 molécula de glicerol 3-fosfato

¿De dónde proviene el glicerol 3-

P que sirve de núcleo?
• DHAP de la glucólisis (glicerol
3-P deshidrogenasa y NADH)

• Glicerol procedente de hígado

y riñón (glicerol quinasa y ATP)
Biosíntesis de TAG
Las moléculas de ácido
graso se activan con
acil-CoA sintetasa y la
hidrólisis ATP a AMP.

Se produce la acilación
de los 2 grupos hidroxilo
libres del glicerol 3-
fosfato con 2 moléculas
de acil graso-CoA y
enzimas acil
transferasas.
Se produce:
diacilglicerol 3-fosfato
(ácido fosfatídico o
fosfatidato)
 Esta enzima acil
transferasa
generalmente une
Los acil-CoA son los cadenas insaturadas en
ácidos grasos carbono 2
activados. El fosfatidato es un
intermediario principal en
la síntesis de triglicéridos
y fosfolípidos.
 El ácido fosfatídico es
precursor en la síntesis
de triglicéridos.
Una enzima remueve el
grupo fosfato del ácido
fosfatídico: "ácido fosfatídico
fosfatasa" o "lipina".

Luego se agrega otra

molécula de ácido graso en
carbono 3 (utilizando otra
enzima acil transferasa) para
dar como resultado final
triacilglicerol.
 La síntesis de triglicéridos está
regulada por hormonas.
La insulina estimula la
conversión de acetil-CoA en
ácidos grasos y triglicéridos.

Las adrenalina y glucagón

estimulan la lipólisis.

En personas que padecen

diabetes mellitus, las
moléculas de acetil-CoA se
desvían hacia la producción
de cuerpos cetónicos.
 El 75% de todos los ácidos grasos liberados por
lipólisis se re-esterifican para formar triglicéridos y
no para ser utilizados para combustible (incluso en
condiciones de inanición).

Si la glucólisis está inhibida en

condiciones de ayuno, ¿de
dónde sale el glicerol 3P?
OJO: El tejido adiposo NO posee
la enzima glicerol quinasa.
CICLO DEL TRIACILGLICEROL
El tejido adiposo lleva a cabo
gliceroneogénesis.
+La gliceroneogénesis aporta la
cantidad de glicerol 3P necesaria
para la síntesis de TAG.
+Es una versión resumida de la
gluconeogénesis que tiene lugar
cuando la glucólisis se inhibe.
+La dihidroxiacetona se transforma
en glicerol-3P por la enzima glicerol-
3P deshidrogenasa y NAD+
+Los ácidos grasos provenientes del
hígado y el glicerol 3P se convierten
en triglicéridos.
 Regulación de gliceroneogénesis
+Hormonas glucocorticoides
(cortisol y dexametasona)
estimulan la gliceroneogénesis y la
gluconeogénesis en hígado, pero
la disminuyen en tejido adiposo.
+Afectan recíprocamente la
expresión de los genes que
codifican PEPCK (fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa).
+Disminuye la resíntesis de
triglicéridos en tejido adiposo y
aumenta la movilización de AG.
+En hígado, aumenta la síntesis y
movilización de TG hacia tejidos
extrahepáticos.
Las tiazolidinedionas sirven como tratamiento para
la diabetes tipo II aumentando gliceroneogénesis.
+Altos niveles de ácidos grasos libres en sangre interfieren
con el uso de glucosa y promueven la resistencia a la insulina.
+Estos fármacos activan la expresión del gen de PEPCK en
tejido adiposo.
+Se estimula la gliceronegénesis
+Aumenta la "resíntesis" de TG
+Disminuye la movilización de
ácidos grasos libres.
+Aumentan la sensibilidad a la
hormona insulina.
La síntesis de fosfolípidos
inicia como la síntesis de Cabezas polares de
triglicéridos. los fosfolípidos

Hidrólisis
por lipina →

Los grupos de la
cabeza polar vienen
La síntesis de fosfolípidos
activados con CDP
ocurre en RE liso y membrana
(citidina difosfato)
interna mitocondrial.
Biosíntesis de
esfingolípidos
La síntesis de
esfingolípidos
ocurre en 4
pasos
generales.

1. Síntesis de una amina de 18 carbonos (esfinganina) a

partir de palmitoil-CoA y serina
2. Unión de ácido graso en enlace amida
3. Desaturación (formación de doble enlace) = ceramida
4. Unión de un grupo polar de cabeza
 Las primeras 3 etapas
se realizan en retículo
endoplasmático y la
cuarta etapa ocurre
1 en aparato de Golgi.

En la imagen se observan
los primeros dos pasos
en la síntesis de
(18C)
esfingolípidos:
1. Formación de esfinganina
2 2. Adición de ácido graso a
través de un enlace amida
 3. Desaturación y formación
de ceramida
4. Adición de cabeza polar

3 4

4 Cerebrósidos, gangliósidos y
globósidos se forman mediante la
adición de carbohidratos
(UDP-azúcar)

La esfingomielina se forma
por la adición de fosfocolina
Acá estudiando pa' ser QF o Biólogo
porque YO escogí esta carrera.