TEMA 5.

BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS

1. INTRODUCCIÓN
La síntesis de los principales lípidos de la célula se lleva a cabo en el citosol a partir de precursores
hidrosolubles sencillos como por ejemplo, el acetato.
Las rutas de biosíntesis son:
~ Endergónicas → utilizan ATP como fuente de energía
~ Reductoras → utilizan NADPH por su poder reductor

2. BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

NO es la reacción inversa de la β-oxidación, ya que NO intervienen las mismas enzimas. El principal
intermediario de la síntesis de ácidos grasos es el malonil-CoA (3C)
La síntesis de ácidos grasos tiene 2 fases:
~ Síntesis de malonil-CoA → acetil-CoA carboxilasa (utiliza ATP)
~ Síntesis del ácido graso → ácido graso sintasa (utiliza NADPH)

2.1 SÍNTESIS DE MALONIL-CoA

El malonil-CoA (3C) es un compuesto que se sintetiza a partir del acetil-CoA y bicarbonato (HCO3-)
La enzima que cataliza la reacción de formación del malonil-CoA es la acetil-CoA carboxilasa, que
es un complejo multienzimático que consta de 3 dominios:
 Posición central → tiene una biotina como grupo
prostético, unido a una lys (enlace amida)
 Biotina carboxilasa → activa CO2 uniéndolo a la
biotina (en un N)
 Transcarboxilasa → transfiere CO2 activado desde
biotina hasta acetil-CoA

Esta enzima cataliza la reacción en 2 pasos:

1. En el dominio de biotina carboxilasa →
transferencia del grupo carboxilo del HCO3- a la
biotina
~ Gasto de ATP
~ Biotina + carboxilo = biotina activada
2. La biotina activada transporta ese grupo al acetil-
CoA, formando malonil-CoA

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 2.2 SÍNTESIS DEL ÁCIDO GRASO
El complejo multienzimático que lleva a cabo la síntesis de ácidos grasos utilizando el malonil-CoA
como intermediario es la ácido graso sintasa, que también consta de 6 dominios
~ ACP (proteína portadora de acilos)
~ KR (β-cetoacil ACP reductasa)
~ ER (enoil ACP reductasa)
~ DH (β-hidroxiacil ACP deshidratasa)
~ MAT (malonil-Acetil CoA ACP transferasa)
~ KS (β-cetoacil ACP sintasa)
Tiene un brazo móvil, en el dominio ACP, en el cual se irá alargando el ácido graso sintetizado.
Dicho brazo tiene una vitamina denominada fosfopantenina
Antes de empezar la síntesis, la enzima tiene que activarse, gracias a la adición de un grupo acetilo
y otro malonilo:
~ Un grupo acetilo (2C) se transfiere desde acetil-CoA hasta –SH de KS (enlace tio-éster)
~ Un grupo malonilo (3C) se transfiere desde malonil-CoA hasta –SH de ACP (enlace tio-éster)
~ Ambos grupos se unen entre sí mediante los átomos de C, pero sobra uno, que se expulsa en
forma de CO2
La enzima esta activada, ya que ↑energía libre formando 2 enlaces de alta energía
Una vez activada la enzima, comienza la síntesis de los ácidos grasos, que se da mediante a 4
pasos consecutivos:

1. Condensación
Se condensan las moléculas de acetilo y malonilo gracias a KS, y quedan
unidas a ACP, formando un grupo acetoacetilo-ACP
La energía para este proceso se obtiene de la rotura del enlace tio-éster del
acetilo, y además, en este proceso se desprende CO2

2. Reducción del grupo carbonilo

Tiene lugar la reducción del grupo acetoacetilo en su C3, gracias a la
oxidación de NADPH a NADP+. Esta reacción se da gracias a KR

3. Deshidratación
Tiene lugar la eliminación de una molécula de H2O (en C2 y C3). Esta
reacción se lleva a cabo gracias a DH

4. Reducción del doble enlace

El doble enlace formado anteriormente se reduce gracias a la oxidación de
NADPH a NADP+, formando un grupo butirilo. Esta reacción se da gracias a ER

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 El grupo butirilo es transferido desde -SH de ACP a KS, de manera que ACP queda libre para que se
una un 2º grupo malonilo. De esta forma acaba la 1ª vuelta y comienza la 2ª
Esta cadena continúa creciendo de 2C en 2C consecutivamente, hasta que, tras 7 ciclos, se forma
el ácido palmítico (16C) → el ácido graso se desprende

2.3 BALANCE
El balance de la síntesis de palmitato, un ácido graso de 16C, es el siguiente:

 1ª fase → formación de 7 moléculas de malonil-CoA

7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi

 2ª fase → 7 ciclos
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ → palmitato + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 7 H2O

 Proceso global:
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+ → palmitato + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi +14 NADP+ + 7 H2O

3. NADPH
El NADPH necesario en esta ruta se obtiene de la ruta de las pentosas fosfato, que es
especialmente activa en los tejidos que sintetizan ácidos grasos, ya que necesitan ↑NADPH
Es necesaria una regulación de [NADPH] para controlar las distintas rutas bioquímicas, por lo que:
 ↑[NADPH] / [NADP+] en el citosol → ambiente reductor para síntesis de ácidos grasos
 ↓[NADH] / [NAD+] en el citosol → ambiente oxidativo para catabolismo de glucosa
 ↑[NADH] / [NAD+] en matriz mitocondrial → reducción del O2 en la CTE

4. LANZADERA DE GRUPOS ACETILO

Casi todo el acetil-CoA se forma en las mitocondrias, pero la síntesis de ácidos grasos se da en el
citosol → hace falta una lanzadera que transporte los grupos acetilo desde la mitocondria al citosol
La enzima citrato sintasa transfiere el grupo acetilo del acetil-CoA al oxalacetato, para formar CoA
y citrato, que sale de la mitocondria gracias a un transportador específico
Una vez en el citosol se da la reacción inversa gracias a la enzima citrato liasa, que transfiere el
grupo acetilo del citrato al CoA, para formar oxalacetato y acetil-CoA. Esta reacción necesita ATP
Para volver a meter el oxalacetato a la matriz mitocondrial, hay 2 vías, y ambas parten de la
conversión del oxalacetato en malato, gracias a la enzima malato deshidrogenasa
Una vez así, las 2 vías son las siguientes:
1. El malato entra a la matriz mitocondrial por su transportador específico
2. La enzima malic oxida y descarboxila el malato para formar piruvato y NADPH. El piruvato
entra a la matriz mitocondrial por su transportador específico
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 En la lanzadera, lo que determina que el malato siga una u otra vía es la demanda de NADPH:
~ Si necesito NADPH → convierto el malato en piruvato
~ Si NO necesito NADPH → envío el malato al interior mitocondrial

Cuando comemos mucha glucosa y NO la utilizamos, obtengo acetil-CoA y NADPH (porque se

activa la ruta de las pentosas fosfato), que se invierte en la síntesis de ácidos grasos. Por eso cuando
comemos y no lo gastamos, engordamos
Cuando comemos muchas proteínas y NO las utilizamos, se degradan en aminoácidos, que dan
lugar a acetil-CoA (como NO se activa la ruta de pentosas fosfato, NO hay NADPH). En la lanzadera se
utiliza la ruta en la que se obtiene NADPH, que junto con el acetil-CoA se utiliza para sintetizar ácidos
grasos

5. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
La síntesis de ácidos grasos tiene varios puntos de regulación:
 Acetil-CoA carboxilasa → es el paso limitante y la principal enzima
reguladora. Tiene varios controles:
~ Alostérico Inhibición → palmitil-CoA
Activación → citrato
~ Hormonal Inhibición → adrenalina y glucagón
Activación → insulina

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  Expresión génica → disminuye la expresión de genes de enzimas lipogénicos tras la ingesta de
ácidos grasos, ya que ↓síntesis de lípidos
 Corregulación de la β-oxidación → el malonil-CoA inhibe la lanzadera de la carnitina, ya que
ambas rutas NO pueden actuar a la vez, son contrarias

6. SÍNTESIS DE OTROS LÍPIDOS A PARTIR DE ÁCIDOS GRASOS

6.1 ÁCIDOS GRASOS DE CADENA LARGA (>16 C)

Existen “sistemas de alargamiento de ácidos grasos” presentes en el REL y mitocondrias. Se
añaden 2C donados por malonil CoA en un proceso parecido al de la ácido graso sintasa: reducción +
deshidratación + reducción
Diferencias entre alargamiento y síntesis:
~ Se da en REL y mitocondrias
~ Sistemas enzimáticos distintos
~ CoA es el transportador de acilos (no ACP)

6.2 ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS

La ácido graso sintasa siempre hace ácidos grasos saturados, ya que NO pone dobles enlaces. Para
hacerlos insaturados, se utilizan otros juegos de enzimas denominadas desaturasas, que colocan
dobles enlaces cis
El palmitato (16C) y estearato (18C) son los precursores de los ácidos grasos monoinsaturados
más abundantes → palmitoleato 16:1 (Δ9) y oleato 18:1 (Δ9)
La acil graso-CoA desaturasa cataliza la reacción oxidativa que introduce un doble enlace en
posición C9
Los mamíferos no sabemos introducir dobles enlaces en otras posiciones, por lo que debemos
ingerir de las plantas (que sí los sintetizan). Son los ácidos grasos esenciales (como los ω3 u ω6)
Podemos sintetizar ácidos grasos poliinsaturados a partir de los esenciales ingeridos, añadiendo
dobles enlaces con otras enzimas específicas

6.3 TRIGLICÉRIDOS Y GLICEROFOSFOLÍPIDOS

 Triglicéridos → glicerol + 3 ácidos grasos
 Glicerofosfolípidos → glicerol + 2 ácidos grasos + 1 cabeza polar
Ambos parten del mismo precursor, que es el ácido fosfatídico, un glicerol 3P que sufre 2
acilaciones sucesivas. A partir de ahí:
~ Si actúa una fosfatasa y una aciltransferasa → se sintetizan triglicéridos
~ Si se añade una cabeza polar (un alcohol) → se sintetizan glicerofosfolípidos

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 7. SÍNTESIS COLESTEROL, ESTEROLES E ISPRENOIDES
NO contienen ácidos grasos en su estructura. El colesterol es una molécula compleja de 27C
organizados en 4 anillos ciclados más sustituyentes
El acetato es el único precursor del colesterol, y el isopreno es uno de los intermediarios de esta
ruta (por eso se dice que el colesterol es lípido isoprenoide, como tantos otros lípidos derivados de
esta molécula)
La síntesis del colesterol consta de 4 fases:
1. Condensación de 3 unidades de acetato para formar mevalonato
(6C)
Intervienen 3 enzimas, 2 de ellas presentes en otras rutas (tiolasa y
HMG-CoA sintasa), que dan lugar a HMG-CoA
Después, gracias a la enzima HMG-CoA reductasa, se convierte el HMG-
CoA en mavelonato
Esta enzima es la enzima reguladora de este proceso, ya que el
mavelonato sólo se utiliza para la síntesis de colesterol

2. Conversión del mevalonato en unidades de isopreno activado

Una serie de enzimas, que necesitan ATP, transfieren grupos fosfato
para obtener isopreno activado (5C)
Está activado porque tiene mucha energía libre de Gibbs, ya que se le
ha añadido en enlace de alta energía

3. Polimerización de 6 unidades de isopreno → formación de

escualeno (30C)
2 isoprenos activados se condensan para formar geranil pirofosfato (10C). A éste se le añade otra
molécula de isopreno, para dar lugar a farnesil pirofosfato (15C)
Se condensan 2 moléculas de farnesil pirofosfato, utilizando un NADPH, y se obtiene escualeno
(30C)

4. Ciclación del escualeno → formación de cuatro anillos de colesterol

La enzima escualeno monoxigenasa es una enzima de función mixta, ya que hay varias moléculas
que se oxidan y varias que se reducen
Esta enzima añade un O2 al escualeno, utilizando un NADPH, y obtiene una molécula de tipo
epóxido, que después, tras la acción de la enzima ciclasa, dará lugar, tras una veintena de reacciones,
a colesterol

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 A partir del epóxido también pueden sintetizarse otro tipo de lípidos isoprenoides propios de
plantas, los fitoesteroles, y hongos, los fungoesteroles. Son importantes en nutrición, aunque no los
podemos utilizar como colesterol

7.1 REGULACIÓN
La síntesis de colesterol es un proceso complejo y energéticamente caro. Es necesaria la
regulación de la biosíntesis del colesterol para coordinarla con la dieta
La ruta de síntesis de colesterol se regula por 2 vías:
 [Colesterol] intracelular
 Hormonal → insulina y glucagón
A demás, la principal enzima reguladora de la síntesis del colesterol es la HMG-CoA reductasa

 RESPUESTA A LA [COLESTEROL]
La respuesta a la [colesterol] tiene 3 vías:

1. Regulación de la transcripción génica de la HMG-CoA reductasa

El gen de la HMG-CoA reductasa necesita tener unido su

factor de transcripción, SREBP, para poder transcribirse
SREBP Es una proteína de la membrana del RER, que
actúa junto a SCAP (sensor de colesterol)
Si ingerimos colesterol, SCAP lo detecta, y provoca la
fijación de complejo SACP-SREBP en la membrana del RER →
SREBP no va al núcleo y NO actúa como factor de
transcripción → NO se transcribe la enzima HMG-CoA
reductasa
Si NO ingerimos colesterol, se liberación complejo SCAP-
SREBP del RE al Golgi → proteólisis del dominio N-terminal
del SREBP, que es el factor de transcripción que se une al
gen → SÍ hay transcripción de la enzima HMG-CoA reductasa
~ Si ↓[esteroles] → activación de SREBP
~ Si ↑[esteroles] → inhibición de SREBP

2. Activación de la ACAT (acil-CoA colesterol acil transferasa)

ACAT es una enzima que transfiere el ácido graso del CoA al colesterol, para obtener un éster de
colesterol. Éstas son moléculas grandes de almacenamiento de colesterol
~ Si ↑[colesterol] → se activa la ACAT

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 3. Disminución de la transcripción génica del gen para receptores de LDL
Las moléculas LDL son grandes moléculas formadas principalmente por colesterol, que viajan por
la sangre. Los receptores de las LDL están en las membranas celulares, de manera que lo captan
cuando lo necesitan
~ Si ↑[colesterol] → se detiene la transcripción de receptores de LDL

 CONTROL HORMONAL
La regulación dela HMG-CoA reductasa se regula mediante su modificación covalente:
~ Si ↑insulina (hemos comido) → se desfosforila la enzima y se activa
~ Si ↑glucagón (NO hemos comido) → se fosforila la enzima y se inhibe

8. SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS

Todas las hormonas esteroides humanas son derivados del colesterol. Hay 3 grupos de hormonas
esteroideas:
 Mineralocorticoides → en corteza suprarrenal
 Glucocorticoides → en corteza suprarrenal
 Hormonas sexuales → en gónadas y placenta
Para transportar las hormonas por la sangre es necesario solubilizar el colesterol y sus derivados.
Para ello es necesario oxidarlas, y lo lleva a cabo el citocromo P450 y enzimas oxidasas de función
mixta
~ Hidroxila los C20 y C22 del anillo C (utiliza O2 , NADPH)
~ Rompe la cadena lateral
Finalmente obtenemos pregnenolona, el precursor de las hormonas esteroideas

9. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

Los ácidos biliares son derivados esteroideos con propiedades detergentes, ya que son anfipáticos
→ emulsionan lípidos
La mayor parte del colesterol del organismo se destina a la síntesis de ácidos biliares. Se sintetizan
en el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se transportan al intestino a través de conducto
biliar
Las modificaciones del colesterol para convertirse en una molécula anfipática son:
~ Se añaden grupos –OH gracias al citocromo P450
~ Conjugación con glicina ó taurina
~ Se añade un grupo ácido (carboxilo) a la cadena lateral
Los ácidos biliares más abundantes son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, que tienen un
pKa=6. En el intestino, que tiene pH=6, están en forma protonada (-COOH)

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 Los ácidos biliares conjugados (con glicina o taurina), tienen un pKa más bajo (2 y 4
respectivamente). En este caso, estarán en forma desprotonada (-COO-)

10. SÍNTESIS DE VITAMINA D

La vitamina D es un compuesto isoprenoide formado por condensación de unidades de isopreno.
Interviene en la formación de calcio y fósforo en los huesos, y su formación sigue el siguiente
proceso:
~ El colesterol, se transforma en 7-deshidrocolesterol
~ Cuando el 7-deshidrocolesterol recibe luz UV se transforma en colecalciferol (vitamina D
inactiva)
~ Una vez formada la molécula, viaja la hígado y al riñón y se transforma en 1,25-
hidroxicolecalciferol (vitamina D activada)

El déficit de vitamina D ocasiona enfermedades como el raquitismo (en niños) y osteomalacia (en
adultos). Provoca una formación defectuosa de los huesos debido a las bajas concentraciones de
calcio y fósforo