Sistema reticular activador ascendente (SRAA)

• Suma de circuitos de diferentes neurotransmisores activadores

o DA / NA / 5HT / Ach
• Responsable – cambios fisiológicos desde el sueño hasta la vigilia
• Formado por – neuronas en tronco encefálico – función – mantenimiento estado alerta
• Antagonistas – H1 / M1 / ALFA1

Hipotálamo – regula sueno y vigilia

Neuronas orexina / hipocretina

• Estabilizan / estimulan despertar

• Se pierde en narcolepsia

Neuronas sensibles a melatonina

• Reloj interno
• Regula ciclos circadianos del sueño y vigilia / ciclos luz y oscuridad

Histamina (HA)

• Activación neuronas piramidales

• Estado de despertar
• Regular de vigilia
• Sintetizado por – histidina (His)
• Histidina – transportada por – neuronas histamínicas – convertido en – histamina – a través de – enzima histidina decarvoxilosa
• Finalización
o Histamina-Nmetiltransferasa
o Diamina oxidosa
• No dispone de bomba de recaptación
• Receptores:
o H1
▪ Postsinápticos
▪ Receptor ligado a proteína G
▪ Estimulación – estado de vigilia, alerta normal
▪ Bloqueo – sedación, somnolencia, sueño
 o H2
▪ Postsináptico
▪ Receptor ligado a proteína G
▪ Secreción acida del estomago
o H3
▪ Presináptico
▪ Autorreceptor
▪ Bloqueo – histamina actúe en H1 – promoviendo estado de alerta
o H4
▪ De desconoce si actúa en cerebro
o NMDA
▪ Cuando se difunde histamina – actúa sobre receptores NMDA
• NTM – todas las neuronas HA surgen de aquí

Orexinas / hipocretinas

• 2 receptores
• Estabilizan vigilia – frecuencia tónica para mantener activación
• Regulan conducta alimentaria
• Se pierde en narcolepsia
• Liberación de – Ach / DA / NA / 5HT
• Cuando luz atenúa – secreción melatonina – NA y 5HT inhiben liberación orexinas – POVL y GABA toman relevo – favorecen sueño

Sueño

• Regulado por:
o Impulso homeostático (adenosina) – acumulación adenosina durante el día – cuando aumenta – libera GABA-sueño
▪ Tras descanso – recuperación niveles ATP - vigilia
o Impulso circadiano (NSQ y melatonina) – mediado por luz – liberación orexina durante luz – cuando disminuye – actividad homeostática aumenta
Ciclos ultradianos

• Sueño – suma de múltiples fases / ciclos de a aprox. 90 min – 4-5 ciclos

• Fases:
o NREM
▪ Etapas 1-2 – actividad cerebral reducida
▪ Etapas 3-4 – más profundo – actividad cerebral reducida – 5HT2A
o REM
▪ Actividad más rápida de EEG – similar vigilia
▪ Se producen sueños
▪ Actividad cerebral
• GABA – encendido toda la noche – aumento primeras horas – disminuye al final
• Orexinas – disminuyen primeras horas – aumentan al final
• Acetilcolina – niveles bajos sueño profundo – niveles más elevados fase REM
• DA / NA / 5HT / His – actúan conjuntamente – niveles bajos sueño REM – niveles más elevados fase NREM

Insomnio nocturno

• Hiperactividad nocturna
• Antes – tratar causas insomnio – ahora – anmascarar síntomas
• Disminución GABA
• Aumento noradrenalina (NA)
• Fármacos que activan GABA – alostéricos positivos de receptores GABA A / MAP
o Benzodiacepinas
▪ Facilitan neurotransmisión GABA
▪ Vidas medias – adecuadas como hipnóticos
▪ Muy corta – no eficaces
▪ Muy largas – sedantes durante el día
▪ Problema – largo plazo – tolerancia y dependencia
▪ Fármaco de 2ª línea
▪ ZEPAM / SOPAM
• Flurazepam / Quazepam – ultra larga – 2-6 días
• Triazolam – ultracorta – 1-2 horas
• Estazolepam / Temazepam – moderada – 12-30 horas
 o Fármacos Z
▪ Facilitan neurotransmisión GABA
▪ Fármacos – deben unirse de modo diferentes porque no producen tolerancia ni dependencia
▪ Todos empiezan por letra Z
• Alfa 1 – menor riesgo tolerancia y dependencia
• Subtipo alfa 1 – fundamental para sedación
• Fármacos que reducen excitación – antagonistas duales de orexina (DORA) / histimia (H1) / serotonina (5HT2A) / noradrenalina (NA)
o Antagonistas orexina / hipocretina – inducen sueño – impiden activación SRAA
o Terminan en -orexant
▪ Lemborexant / Suvorexant
• Inhibidores reversibles
• No dependencia
▪ Suvorexant
• OX1R / OX2R
▪ Lemborexant
• Mayor afinidad OX2R
o Hipnóticos serotoninérgicos
▪ Trazodona
• No aprobado para insomnio
• Mas eficaz por antagonismo 5HT2A , H1 , alfa1 – cuando dosis bajas
• Mas empleado
• No dependencia ni tolerancia
o Antihistamínicos
▪ Antagonistas de la histamina
▪ Son sedantes
▪ Aumentan peso
▪ Terminan en -INA
• Doxepina
• Difenhidramina
• Otros fármacos para insomnio
o Hipnóticos
▪ Efectos inmediatos
▪ Duración – 8 horas
Somnolencia diurna

• Hipoactivación durante el día

• Hipersomnia
• Producida por – privación de sueño o – trastornos (narcolepsia, apnea obstructiva o alteraciones ritmo circadiano)
• Tratamiento – dormir

Trastornos del ritmo circadiano

• Trastorno por trabajo a turnos

• Trastorno de fase avanzada
• Trastorno de fase retrasada
• Trastorno no sujeto a 24 horas
• Fármacos melatoninérgicos
o Melatonina – neurotransmisor secretado por glándula pineal
o Se une como agonista a receptores MT1 y MT2
▪ MT1 – promueve sueño
▪ MT2 – resincroniza ritmo circadiano
o Terminan en -INA / -MELTEON
▪ Melatonina
▪ Agomelatina
▪ Ramelteon
▪ Tasimelteon

Cafeína

• Antagonista neurotrasmisor adenosina

• Reducen afinidad D2 dopamina
• DA aumentada
Otros promotores de vigilia

• Anfetamina / metilfenidato
o Somnolencia -narcolepsia
o TDAH
o Alto potencial de abuso
o Bloqueo de recaptación de DA / NA
• Modafinilo / armodafinilo
o Narcolepsia, panea obstructiva y trastorno por trabajo
o Inhibidores débiles de TDA
o Lento pero mantenido aumento de DA
• Solriamefol
o Narcolepsia y apnea
o Bloqueo de recaptación DA / NA
o Más potente que burpropion
• Pitolisant
o Narcolepsia, cataplexia
o Bloquea receptores H3
o Causa – ansiedad / insomnio
• Oxibato de sodio - hidroxiburitrato
o Sustancia natural
o Cataplexia, somnolencia excesiva
o Ha sido droga de abuso