Antiparkinsonianos

Enfermedad de Parkinson
● Trastorno neurológico degenerativo que incluye los siguientes trastornos motores:
bradicinesia, temblor de reposo y en fases avanzadas, inestabilidad postural
● Afecta las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra que
proyectan al estriado
● Presencia de inclusiones neuronales = cuerpos de Lewy
● Antidopaminérgicos (antieméticos, antipsicóticos y antivertiginosos) pueden causar
síndrome parkinsoniano

Fisiopatología
Los ganglios basales son núcleos subcorticales que forman un circuito implicado en la
iniciación, modulación e integración del movimiento: cuerpo estriado (caudado y putamen)
recibe información de la corteza cerebral y globo pálido interno y pars reticulata de la
sustancia nigra devuelven la información a través del tálamo hacia la corteza

La corteza cerebral envía glutamato al cuerpo estriado, núcleo GABAérgico y colinérgico de

entrada a los ganglios de la base. De él se desprenderán dos vías:

➔ Directa:
1. Vía GABAérgica que comunica cuerpo estriado con globo pálido interno,
inhibe a este último.
2. Al estar inhibido el GPI no libera GABA hacia el tálamo, lo que permite que
este envíe glutamato hacia la corteza cerebral, estimulándola → Estimula el
movimiento

La vía que va del tálamo a la corteza motora es siempre glutamatérgica.

➔ Indirecta:
1. Vía GABAérgica del estriado al pálido externo inhibe este último.
2. Al estar inhibido, se inhibe la vía GABAérgica que lo comunicaba con el
núcleo subtalámico: este se activa y libera glutamato
3. El glutamato estimula el pálido interno y este último libera GABA: se inhibe el
tálamo
4. El tálamo inhibido no se libera glutamato para estimular la corteza → Inhibe
el movimiento

A partir de la vía nigro estriatal, la sustancia nigra envía dopamina al cuerpo estriado, que
posee 2 receptores para la misma: D1 (excitatorio, actúa sobre la vía directa activándola) y
D2 (inhibitorio; actúa sobre la vía indirecta inhibiendola). Por lo que, en condiciones
normales, la vía directa está activa y la indirecta inhibida.
En la enfermedad de parkinson hay pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars
compacta de la sustancia nigra, por lo que se genera un desequilibrio en el correcto
funcionamiento del circuito que desemboca en una hiperactividad de la vía indirecta, frente
a una hipoactividad de la vía directa, favoreciendo la inhibición del movimiento

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
Dopamina y receptores dopaminérgicos
● Tirosina hidroxilasa cataliza la conversión de l-tirosina a levodopa, que a su vez por
acción de la LAAD (l-aminoácido aromático-descarboxilasa) forma dopamina
● La acción de la dopamina culmina por recaptación o por inactivación por MAO A/B y
COMT (la acción enzimática metaboliza la dopamina a ácido homovanílico)
● Receptores: D1 y D5 favorecen la liberación del neurotransmisor; D2, D3, D4 la
inhiben. En el estriado se expresan D1 y D2

Síntomas

Blancos de tratamiento

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
 Fármacos dopaminérgicos
LEVODOPA ● Precursor de la dopamina, capaz de atravesar la BHE
● Farmacocinética:
➔ Administración VO; Absorción específica y saturable en yeyuno proximal, menor tras la ingesta de proteínas y mayor tras la
ingesta de HDC que favorecen la secreción de insulina y disminuyen los niveles de aa ramificados (valina, leucina,
isoleucina) que tienen afinidad por el transportador de la levodopa
➔ Elevado metabolismo periférico (solo 1-3% del fármaco alcanza el SNC): se administra con un inhibidor de la LAAD. De lo
contrario hay mucho 3-O metildopa (vida ½ 24hs) que compite con la levodopa por el transportador.
➔ Por la demora de su inicio de acción se restringe a trastornos nocturnos y matutinos (acinesia nocturna, distonía al
despertar y trastornos del sueño)
● EA: náuseas, vómitos, anorexia, arritmias (su metabolismo produce la liberación de catecolaminas), discinesias en tto prolongado
(de pico de dosis: cuando el fármaco alcanza niveles máximos; difásicas: al inicio o al término del efecto de la levodopa; “off”: por
la mañana, antes de la toma de medicación, dolor en MMII)
● Óptima en etapas precoces: la pérdida progresiva de terminales dopaminérgicas hace que se reduzca su efecto → fluctuaciones
motoras “off”: desaparición de rta al fármaco y reaparición de síntomas motores. Se deba aumentar la dosis/dar formulaciones de
liberación controlada/acortar el tiempo interdosis/combinarla con fármacos que reducen el tiempo “off” (agonistas dopaminérgicos,
IMAO, ICOMT)/utilizar terapéuticas no convencionales (infusiones contínuas, intervenciones quirúrgicas)

Incrementadores de la
disponibilidad de INHIBIDORES DE LA LAAD: benserazida, carbidopa
LEVODOPA

Supresores del
metabolismo de la
IMAO Selegilina y rasagilina: atraviesan la BHE. Rasagilina mayor potencia. Semivida prolongada (dosificación única)
dopamina
ICOMT Entacapona: selectivo y reversible. No cruza BHE
Tolcapona: cruza la BHE: inhibición central → periodicidad de dosis menor. Toxicidad hepática

Agonistas
dopaminérgicos
Ergóticos Bromocriptina, cabergolina: asociados a fibrosis cardiovascular, retroperitoneal y pleuropulmonar por afinidad a 5HT 2Ay

No ergóticos Pramipexol, ropinirol, rotigotina, APOMORFINA

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
Apomorfina es el más potente: activa los 5 receptores dopaminérgicos y no requiere transporte activo para alcanzar el cerebro). Requiere
la administración de domperidona para evitar náuseas y vómitos. Debido a su baja disponibilidad oral y corta semivida se administra de
forma subcutánea

EA: náuseas, vómitos, hipotensión postural, trastorno del control de impulsos (compulsivos, desinhibición sexual)

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
 Farmanos NO dopaminérgicos
Antimuscarínicos Trihexifenidilo, biperideno, prociclidina
● Bloquean la hiperactividad de interneuronas colinérgicas del estriado que regulan la función dopaminérgica
● Indicación en pacientes jóvenes cuyo sintoma mas significativo es el temblor postural y no presentan alteraciones cognitivas
● EA: deterioro de la memoria, confusión, alucinaciones
● Uso de toxina botulínica! Sin EA

Beta bloqueantes Propranolol para control del temblor postural, la hiperhidrosis, arritmias e hipertensión

Inhibidores de los Amantadina

receptores de aa ● Incrementa la liberación y recaptación de dopamina, tiene efectos antimuscarínicos y es un antagonista no competitivo de receptores
excitatorios NMDA de glutamato
(anti NMDA: R de ● Único fármaco con eficacia anti discinética sin empeorar sintomatología del parkinson
glutamato)

Antidepresivos En el parkinson las alteraciones del estado de ánimo son frecuentes y están dadas por el déficit de monoaminas

● Inhibidores de la recaptación de serotonina: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina

● Bupropion: inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina
● Atomoxetina: inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina

OJO!
● Combinar IMAO B con antidepresivos → Sme serotoninérgico
● Antidepresivos tri y tetracíclicos: efectos antimuscarínicos e hipotensión ortostática

Anticolinesterásicos Rivastigmina
La enfermedad de Parkinson se asocia a deterioro cognitivo, relacionado con déficit colinérgico. Los anticolinesterásicos inhiben el
metabolismo de la acetilcolina por la colinesterasa: aumentan su concentración

Antipsicóticos Clozapina (OJO AGRANULOCITOSIS), Quetiapina

Las alucinaciones son síntomas no motores de enfermedad avanzada
Olanzapina y risperidona → deterioro motor como EA. No deberían utilizarse

Ansiolíticos Ansiedad en enfermedad de parkinson por tto dopaminérgico. Reducir las dosis suele ser suficiente, de lo contrario: alprazolam, lorazepam

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
 Fase inicial
● Si los síntomas motores son leves pero requieren el inicio famacológico, se recomienda IMAO-B o amantadina (segunda opción).
● En los pacientes jóvenes con temblor se puede iniciar un fármaco antimuscarínico o un B-bloqueante.
● Para aquellos que presentan un deterioro significativo de las actividades diarias, se recomienda iniciar un agonista dopaminérgico o
levodopa , acompañado al inicio de domperidona

Fase intermedia Todos los pacientes requerirán administración de levodopa. ¡Atención a las fluctuaciones off!

Enfermedad avanzada
El objetivo fundamental del tratamiento no será la optimización de la respuesta motora sino el control de las complicaciones derivadas de la
enfermedad y/o tratamiento

➔ Trastornos de la conducta del sueño: clonazepam, melatonina

➔ Incontinencia urinaria/nicturia: antimuscarínicos
➔ Disfunción sexual: sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa 5)
➔ Hipotensión ortostática: suspensión de agonistas dopaminérgicos o adición de domperidona
➔ Estreñimiento: incrementar hidratación, fibra en la dieta, laxantes
➔ Disfagia: espesante a los líquidos, medidas posturales, ingesta en fase on
➔ Sialorrea: toxina botulínica

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
 Terapias avanzadas

¿Cómo seleccionar pacientes con enfermedad de parkinson con necesidad de terapias avanzadas?

Apomorfina
● Prueba de apomorfina para determinar la dosis a la cual se logra una buena respuesta: una dosis de 1 mg se administra por inyección
subcutánea, con incrementos de 1 mg cada 15 minutos hasta que el paciente responde. Esta es la dosis en la que el paciente es dado de
alta, por ejemplo, un paciente que responde a 4 mg debe ser iniciado y dado de alta el 4 mg / h.
● Tratar los 3 días previos con domperidona oral, 10-20 mg tres veces al día. Puede ser necesario continuar la domperidona después de
comenzar la terapia
● Puede producirse hipotensión ortostática prominente
● Bombas de infusión subcutánea
➔ Ventajas: pocas fluctuaciones plasmáticas, reducción en el tiempo “off” y de la incidencia de discinesia
➔ Limitaciones: terapia invasiva y costosa

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
 Estimulación
dopaminérgica ● Requiere internación por 1 semana en la que se coloca una sonda nasoyeyunal temporal. A los 3 días comienza en bomba de gel intestinal
contínua de levodopa / carbidopa
● Durante varios días, se optimiza la dosis de gel intestinal de levodopa / carbidopa
● Se realiza la gastrostomía percutánea y el paciente empieza a recibir levodopa / carbidopa gel y se retira la sonda nasoyeyunal
● Gel intestinal de levodopa / carbidopa se administra normalmente durante las horas de vigilia
● Ventajas y limitaciones = a apomorfina

Estimulación
cerebral
profunda

Nuevas terapias
➔ Antagonistas del receptor de adenosina A2A: el receptor A2A está distribuido de forma especial en los ganglios basales e
interacciona con el receptor D2 a través de la vía indirecta.
➔ Terapia génica con vectores víricos: la inyección de vectores víricos que portan las enzimas tirosina-h idroxilasa. LAAD y ciclohidrolasa
1 en el estriado podría inducir la secreción de dopamina en este núcleo. proveyendo de una fuente endógena de dopamina a estos
pacientes y evitando las complicaciones derivadas del tratamiento dopam inérgico a largo plazo.

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF
Consideraciones

Respecto a la
edad ● Pacientes más jóvenes más susceptibles a desarrollar complicaciones
motoras a largo plazo
● Pacientes de mayor edad menos susceptibles a desarrollar disquinesias, en
caso de presentarlas son menos severas e incapacitantes
● Pacientes más jóvenes tienen una expectativa de vida mayor
● Pacientes más jóvenes estarán expuestos a fármacos por períodos más
prolongados

Estado mental
● No constituye habitualmente un problema en pacientes jóvenes
● Deterioro cognitivo y la demencia son más prevalentes en pacientes de
edad avanzada
● De estar afectado considerar el riesgo/beneficio de los distintos agentes
sintomáticos

Severidad de la
enfermedad La necesidad de drogas sintomáticas potentes está directamente relacionada con
el grado de discapacidad

(levodopa>agonistas dopaminérgicos>amantadina>selegilina)

Demandas
personales y Los pacientes más jóvenes se encuentran más frecuentemente activos y forman
laborales parte de la fuerza laboral de la sociedad; mayor grado de demanda personal
(cónyuge, hijos como dependientes)

Bernardita Lucarelli
Farmacología UF