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ENFERMEDADES NEOPLASICAS

GUA DE PRCTICA # 05
1. Caractersticas generales macro y microscpicas de las
neoplasia benignas y malignas.
ASPECTOS

MACROSCOPICO
S

MICROSCPICOS

BENIGNAS

MALIGNAS

En el caso de los tumores


benignos son tumores bien
delimitados,
que
aparecen
comprimiendo el tejido adyacente
y pueden presentar una cpsula
formada por la compresin del
tejido que le rodea.
Trastornos
de
carcter
mecnicos. No hay destruccin de
los
tejidos.
Necrosis
y
hemorragias poco frecuentes. No
hay metstasis. Pueden detener
su crecimiento. Crecen por
expansin. No recidivan una vez
extirpados completamente
En cuanto a la citologa se
parecen a las clulas de origen,
las mitosis son escasas, la
relacin ncleo-citoplasma es
baja y no hay mucha variacin en
los tamaos del ncleo y de las
clulas respecto a las clulas
originales.
En
cuanto
a
la arquitectura presenta
un
crecimiento
compresivo
no
infiltrante y distorsiona poco la
arquitectura original.

En cuanto al aspecto de los


malignos son tumores mal definidos,
no tienen bordes regulares y
adems estos bordes infiltran los
tejidos adyacentes. Sin cpsula.
Infiltrantes. Siempre dan metstasis.
Destruyen los tejidos. Necrosis y
hemorragias frecuentes. Trastornos
metablicos. Tendencia a recidivar.

Ncleos uniformes. Cromatina


normal.
Relacin
ncleocitoplasma normal. Buena
orientacin
celular.
Ncleos
ligeramente basfilos. Mitosis
normales. Imgenes celulares
parecidas al tejido normal.

En
la arquitectura se
producen
apilamientos celulares, prdida de
luces
tubulares,
trabeculacin,
margen irregular infiltrado en tejidos
adyacentes y necrosis debido al
rpido crecimiento tumoral que no
permite suficiente aporte sanguneo.
Y por ltimo, respuesta inflamatoria
frente al tumor que ser indicadora
de mejor pronstico.
Dependiendo de la evolucin de la
citologa y la arquitectura aparecen
tumores
bien
diferenciados,
moderadamente diferenciados y
pobremente diferenciados, de forma
que el grado de malignidad aumenta
cuanto menos diferenciados sean.
Pleomorfismo celular. Cromatina
aumentada.
Hipercromatismo
nuclear. Alteracin de la relacin
ncleo-citoplasma.
Mitosis
anormales.
Alteracin
de
la
polaridad
celular.
Clulas
multinucleares.
Indiferenciacin

celular. El nuevo tejido es cada vez


menos parecido al original.

2. Biologa del crecimiento tumoral.


La evolucin natural de la mayora de los tumores malignos puede dividirse en cuatro
fases:
Transformacin, o cambio maligno de la clula diana.
Crecimiento de las clulas transformadas.
Invasin local
Metstasis a distancia. En esta cadena, se han considerado ya las bases
moleculares de la transformacin, por lo que a continuacin se comentarn los
factores que influyen en el crecimiento de las clulas transformadas y, por ltimo,
se abordarn las bases qumicas y moleculares de la invasin y las metstasis.
La formacin de una masa tumoral por los descendientes clonales de una clula
transformada es un proceso complejo en el que intervienen muchos factores. Algunos,
como el tiempo de duplicacin de las clulas tumorales, son intrnsecos a las propias
clulas, mientras que otros, como la angiognesis, representan las respuestas que las
clulas tumorales o sus productos despiertan en el husped. Los mltiples factores que
intervienen en el crecimiento tumoral se tratarn en tres secciones distintas:
Cintica del crecimiento de las clulas tumorales.
Angiognesis.

3. Mecanismo de progresin celular. Invasin. Metstasis.


MECANISMOS DE INVASIN Y METSTASIS
Los pasos sucesivos que afectan a la infiltracin y a las metstasis estn perfectamente
esquematizados en el esquema inferior. Los factores dependientes del husped pueden
interrumpir esta secuencia en cualquiera de sus fases. Los estudios experimentales
hechos en animales indican que las clulas de un tumor primitivo son heterogneas en lo
que se refiere a su capacidad para metastatizar. Slo algunos subclones pueden
completar toda la secuencia representada en el esquema y son capaces de formar
tumores secundarios en lugares distantes.
INFILTRACIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
Las clulas tumorales deben adherirse a la matriz extracelular, degradarla y penetrar en
ella en las diversas fases de la cascada metastsica. Esta infiltracin de la matriz
extracelular puede dividirse en los cuatro pasos:
Separacin de las clulas tumorales entre s. Las clulas tumorales permanecen unidas
unas a otras gracias a vanas molculas de adherencia, entre las que se encuentra una
familia de glucoprotenas llamadas cadherinas. En diversos carcinomas, se ha encontrado
una inhibicin de las cadherinas epiteliales (E), que probablemente reduce la cohesin de
las clulas tumorales.
Unin a los componentes de la matriz. Las clulas tumorales se unen a la laminina y a la
fibronectina a travs de los receptores presentes en su superficie. La unin mediada por
receptores es un paso importante para la infiltracin.
Degradacin de la matriz extracelular: Una vez unidas, las clulas tumorales secretan
enzimas proteolticas que degradan los componentes de la matriz y crean vas de paso
para su emigracin. En sistemas experimentales, puede establecerse una correlacin
entre la capacidad de las distintas clulas tumorales, para degradar la matriz extracelular
y su capacidad para metastatizar. Las enzimas importantes a este respecto son las
colagenasas tipo IV (catalizan la separacin del colgeno de la membrana basal), la
catepsina D (una cistena proteinasa) y el activador del plasmingeno de tipo urocinasa.

Todas ellas actan sobre una gran variedad de sustratos, entre los que se encuentran la
laminina, la fibronectina y los ncleos proteicos de los proteoglucanos
Emigracin de las clulas tumorales. Apenas se conocen los factores que favorecen la
emigracin de las clulas tumorales a travs de las vas de paso creadas por la
degradacin de la matriz extracelular. En el proceso intervienen factores autocrinos de
motilidad y productos de separacin de la matriz extracelular.
DISEMINACIN VASCULAR Y ASENTAMIENTO DE LAS CILULAS TUMORALES
En la circulacin, las clulas tumorales forman mbolos, agregndose y adhirindose a
leucocitos y, especialmente, a plaquetas circulantes. Las clulas tumorales agregadas
logran cierta proteccin frente a las clulas efectoras antitumorales del husped. El lugar
en el que los mbolos tumorales anidan y producen crecimientos secundarios depende de
varios factores:
El drenaje vascular y linftico de la localizacin primaria del tumor.
La interaccin entre las clulas tumorales y los receptores especficos de rgano. Por
ejemplo, algunas clulas tumorales poseen grandes cantidades de una molcula de
adherencia, CD44, que se une a las vnulas de endotelio alto en los ganglios linfticos, lo
que facilita la formacin de metstasis en ellos
El microambiente del rgano o lugar. El tejido diana podra tener un ambiente no
permisivo o un suelo desfavorable para el crecimiento de las siembras tumorales. En este
sentido, un tejido rico en inhibidores de las proteasas podra resistirse a la penetracin de
las clulas tumorales).

4. Carcinognesis qumica, fsica y viral.


Los carcingenos fsicos estn constituidos por las radiaciones que daan, ionizando
las bases, deprimen el gen de la protena p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y
6, que actan como verdaderos factores de crecimiento, facilitan la formacin de radicales
libres y pueden lesionar el gen que codifica para el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH) el cual se encuentra en el Cr 6. Las fuentes radiantes pueden
surgir de la metodologa diagnstica o teraputica como as tambin por exposicin a los
rayos solares en forma persistente o por emanaciones de radn de los suelos.
Los carcingenos qumicos tienen como blanco preferencial al nitrgeno de la guanina
(alquilantes, aminas aromticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas) produciendo
mutaciones irreversibles. La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo de
hongo) se considera oncognica para la clula heptica. Se atribuyen afectos genotxicos
a los compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, as como tambin
productos de la manufactura de materiales elctricos y plsticos formando parte de los
contaminantes ambientales, que llegan a los seres vivos a travs del aire, del agua y de
los alimentos.
Los carcingenos virales actan introduciendo sus propias oncoproteinas al genoma de
la clula afectada con lo que la misma cambiar su cdigo normal, por el que le imponen
los oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las
hepatitis B y C. Los oncogenes virales se ubican generalmente en las proximidades de
proto-oncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y desactivando a
los segundos.

5. Diagnstico del cncer: Grados y estadios.


GRADOS:
Los sistemas de gradacin de los tumores difieren dependiendo del tipo de cncer. En
general, se asigna un grado de 1, 2, 3 o 4 a los tumores, dependiendo de qu

tan anormal sean. En los tumores de grado 1, las clulas tumorales y la organizacin
del tejido del tumor tienen una apariencia cercana a la normal. Estos tumores tienden a
crecer y a diseminarse lentamente. Por el contrario, las clulas y el tejido de los tumores
de grado 3 y 4 no se ven como las clulas y el tejido normales. Los tumores de grado 3 y
4 tienden a crecer rpidamente y a diseminarse con ms rapidez que los tumores de un
grado inferior.
Si no se especifica un sistema de gradacin para un tipo de tumor, generalmente se usa
el sistema siguiente:
GX: No es posible asignar un grado (grado indeterminado)
G1: Bien diferenciado (grado bajo)
G2: Moderadamente diferenciado (grado intermedio)
G3: Escasamente diferenciado (grado alto)
G4: Indiferenciado (grado alto)

ESTADIOS:
El sistema TNM es uno de los sistemas de estadificacin de cncer de mayor uso. Este
sistema ha sido aceptado por la Union for International Cancer Control (UICC), y por el
American Joint Committee on Cancer, AJCC. La mayora de los establecimientos mdicos
usan el sistema TNM como mtodo principal al dar algn informe sobre el cncer.
El sistema TNM se basa en el tamao o extensin (alcance) del tumor primario (T), el
grado de diseminacin a los ganglios linfticos (N) cercanos, y la presencia
de metstasis (M) o detumores secundarios que se formen por la diseminacin de
las clulas cancerosas a otras partes del cuerpo. Un nmero se aade a cada letra para
indicar el tamao o extensin del tumor primario y el grado de diseminacin del cncer.
Tumor primario (T)
TX
No es posible evaluar un tumor primario
T0
No hay evidencia de tumor primario
Tis
Carcinoma in situ (CIS; clulas anormales estn presentes pero no se han
diseminado a los tejidos cercanos. Aunque no es cncer, el CIS puede
convertirse en cncer y algunas veces se llama cncer preinvasor)
T1, T2, T3,T4 Tamao o extensin del tumor primario
Ganglios linfticos regionales (N)
NX
No es posible evaluar los ganglios linfticos regionales
N0
No existe complicacin de ganglios linfticos
N1, N2, N3 Grado de complicacin de los ganglios linfticos regionales (nmero
ylocalizacin de los ganglios linfticos)
Metstasis distante (M)
MX
No es posible evaluar una metstasis distante
M0
No hay metstasis distante
M1
Presencia de metstasis distante
ESTADIO
DEFINICIN
Estadio 0
Carcinoma in situ.
Estadio I, Estadio II y Los nmeros ms altos indican enfermedad ms extensa: Un tamao
Estadio III
mayor del tumor o diseminacin del cncer afuera del rgano en donde se

Estadio IV

form originalmente hacia los ganglios linfticos vecinos o a rganos o


tejidos cercanos al sitio del tumor primario
El cncer se ha diseminado a rganos o tejidos distantes

6. Defensa del husped contra tumores. Inmunidad tumoral.


ANTGENOS TUMORALES.
La transformacin maligna puede ir acompaada de cambios fenotpicos como perdida de
Ags normales, ganancia de Ags o neoantgenos y cambios en la membrana. Los
neoantgenos pueden ser:
Pblicos (expresado en otras clulas no tumorales).
Privados (expresado slo en las clulas tumorales).
ANTGENOS ESPECFICOS DE TUMOR (TSA): Estn expresados muy
selectivamente en clulas tumorales. Pueden tener un origen en protenas que
derivan de genes mutados, como en los tumores inducidos por carcingenos
qumicos, en el que las mutaciones suceden al azar y los Ag suelen ser especficos
de ese tumor. En los tumores espontneos humanos, las mutaciones son puntuales y,
en general, restringidas a protenas involucradas en el control del crecimiento celular
(protooncogenes). Estas mutaciones son muchas veces idnticas entre tumores de
individuos, lo que puede indicar una ventaja selectiva para la proliferacin de la clula
portadora de esa mutacin.
Los TSA tambin pueden tener su origen en protenas normales, no mutadas, pero
que resultan nicas dado el origen clonal de la clula tumoral; no teniendo ninguna
relacin con el proceso neoplsico. (ej: regin variable de las cadenas de las Ig que
aparecen en neoplasias de origen B.
ANTGENOS ASOCIADOS A TUMOR: Son estructuras de diferente naturaleza
(protenas, lpidos, carbohidratos) que se expresan preferentemente en las clulas
neoplsicas, aunque se pueden expresar en tejidos normales. En general, los Ag de
naturaleza lipdica o carbohidrato estn definidos por Ac monoclonales, mientras que
las protenas lo est, por CTL.
Su origen es variable, aunque suelen deberse a la hiperexpresin de genes normales
y/o alterados postraduccionalmente, como aquellos que afectan al patrn de
glicosilacin de lpidos y protenas. No tienen una relacin directa del proceso de
transformacin neoplsica y aparecen como alteraciones secundarias asociadas a
est.
RESPUESTA INMUNITARIA A LOS TUMORES.
INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS FRENTE A TUMORES (similar a trasplantes).
a) Los Ags desprendidos por las clulas neoplsicas se unen a las CPA y estimulan a
LTh y LB especficos. La estimulacin de los linfocitos ocasiona:

Evolucin de linfocitos B a clulas plasmticas y se producen Ac.


Generacin de LTh, LTs y LTc especficos frente a tumor.
Los LTh producen linfocinas que reclutan y activan a macrfagos, NK, LAK, LTc.
b) LTc tienen actividad citosttica o citotxica.Estn restringidos por MHC-I y
necesitan a los LTh para que los activen. Durante la respuesta se generan clulas de
memoria. Vigilancia inmunolgica contra clulas infectadas por virus.
c) LT CD4+ activados: Los LTh se activan al reconocer el Ag sobre las CPA, secretan
linfocinas, activan y atraen a otras clulas (macrfagos, NK, etc). Las linfocinas ms
importantes son:
IL2: es esencial para la divisin de LTh y diferenciacin de LB a clulas
plasmticas. Tambin participan en la amplificacin de las NK y generacin de LAK
que pueden lisar tambin clulas tumorales de origen vrico.
Factor de inhibicin de la migracin (MIF):detiene a los macrfagos en el lugar
del tumor.
Factor activador de macrfagos (IFN-gamma): aumenta la actividad tumoricida.
Linfotxina (TNF-beta): es citotxica y lisa a las clulas tumorales. La producen
los LTc.
IFNs: propiedades antivricas e inmunomoduladoras. El IFN-gamma es el ms
importante:
Activa a los macrfagos y NK, lo que resulta es una lisis ms eficaz de clulas
tumorales.
Activa MHC-I y II sobre clulas cercanas al tumor.
Factores quimiotcticos (CFM) para PMN y macrfagos: tienen actividad
citotxica.
DETECCIN DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS.
Los LT activados detectan Ags tumorales sobre clulas neoplsicas. Estas pruebas estn
restringidas a sistemas singnicos.
ANLISIS DE PROLIFERACIN DE LT: Tras la activacin antignica de los LT,
estos adquieren citotoxicidad antitumoral. La proliferacin de LT se mide por la
incorporacin de timidina tritiada a LT tras 6 das de cultivo con clulas tumorales
irradiadas (no crecen). La expansin puede ser de:
LTc: se analizan por su citotoxicidad.

LTh: se analizan por poder estimularse de nuevo por un Ag adecuado


(sensibilizacin).
LTs: se analizan por su capacidad de inhibir la transformacin linfocitaria primaria
por lectinas.
Los Ac monoclonales marcados permiten distinguir los LTh y LTc de otros linfocitos.
Los LT se obtienen de sangre perifrica o infiltrados tumorales, y se separan en
gradiente de Ficoll o de Percoll.
FUNCIN EFECTORA DE LT: ANLISIS DE LIBERACIN ISOTPICA.
Test de interaccin celular de cultivos mixtos de linfocitos y clulas diana tumoral
(MLTI). Sirve para detectar el incremento de LTc en pacientes, y si el SI puede reaccionar
contra el tumor. Los linfocitos pueden ser extrados de sangre perifrica, ganglios
linfticos o del tumor (linfocitos infiltrados tumores o TIL).
Son ensayos de citotoxicidad de corta duracin, tales como la liberacin de Cr radiactivo a
partir de clulas diana premarcadas. Hay que distinguir LTc y NK sirvindose de una diana
sensible a NK como control. Los LTc se pueden estimular con IL-2 para aumentar la
citotoxicidad. A veces, los TIL no responden a IL-2 porque estn modulados in situ por
productos del tumor, LTs, y macrfagos, pero despus de 24 horas con IL-2, vuelven a
adquirir actividad citotxica especfica sobre las clulas tumorales.
RESPUESTA DE LOS LB: Hay produccin de Ac contra Ags de clulas tumorales
que se puede demostrar por inmunofluorescencia indirecta (IFI) y anlisis de
citotoxicidad (mediante Ac, SC y clulas diana premarcadas). Los Ac se fijan a los
Ags de superficie y reclutan clulas con Rc de Fc (clulas K y macrfagos).
INMUNIDAD NATURAL.
Ejecutada por clulas capaces de lisar el tumor de forma espontanea, sin
sensibilizacin previa: macrfagos, PMN, NK, K.
NK y LAK.
Las NK carecen de memoria inmunolgica, no presentan restriccin por MHC y tienen
capacidad de lisar una amplia variedad de dianas. La actividad NK es demostrable en
sangre perifrica y bazo, y en menor medida en ganglios linfticos, mdula sea,
conducto torcico y timo. No se conocen bien los determinantes que reconocen las NK y
parece que necesitan la ausencia de MHC.
La regulacin de las NK es por IFN-gamma e IL2 que producen ellas mismas (adems de
los LT). Estas linfocinas se unen a Rc de superficie de las NK, se produce un incremento
de la actividad y una transformacin en clulas LAK. El papel biolgico de estos dos tipos
de clulas es:

a) Las NK son la primera lnea de defensa frente al cncer (destruccin de lneas


celulares) y participa en:
Rechazo de clulas tumorales trasplantadas y prevencin de metstasis (neoplasias
linforreticulares).
Rechazo de injertos en mdula sea.
Regula la proliferacin de las clulas madre hematopoyticas y otras clulas linfoides
inmaduras en mdula sea y timo.
No participa en la destruccin del tumor ya establecido. La actividad NK en sangre
perifrica tiende a desvanecerse al progresar la enfermedad y no es detectable en ciertos
trastornos proliferativos malignos.
b) Las clulas LAK. tienen mayor especificidad por tumores slidos y hay ausencia de
citotoxicidad hacia clulas de tejidos normales.