Por: MARIA JOSE DIAZ & FARID ANDRÉS DIAZ

1. Tipo de estudio: Ensayo clínico doble ciego, prospectivo, aleatorizado

2. Pregunta de investigación : ¿es el inhibidor del receptor de angiotensina -neprilisina

mejor en supervivencia y mortalidad que el enalapril en pacientes con fev reducida en icc?

P: Pacientes con ICC con fevi reducida (<o igual a 40%)

I: ARNI sacubitril/valsartán 200mg cada 12 horas
C: IECA enalapril 10mg cada 12 horas
O: ARNI es superior que IECA en mortalidad y hsopitalizaciones
T: 27 meses
P: Superioridad

SUPERIORIDAD: un medicamento es mejor que otro

NO INFERIORIDAD: ambos medicamentos son iguales, uno no es superior a otro.

3. Hipótesis

Hipótesis nula: el ARNI es igual que el IECA para el manejo soporte de pacientes con ICC
con FEVIr

Hipótesis Alternativa:si hay diferencia en mortalidad, supervivencia y hospitalizaciones

entre ARNI Y IECA, siendo ARNI mas eficaz

MODA: lo que mas se repite

MEDIA: promedio

MEDIANA: dato intermedio

4. Detalle completo de la intervención:

 Cambiaron su tratamiento base con IECA o ARA por ENALAPRIL 10mg cada12
horas x 2 semanas. Si no efectos secundarios seguían
 ARNI 100mg cada 12 horas por 4-6 semanas y luego aumentó dosis a 200mg cada 12
horas.
NOTA: para evitar angioedema por combinación, se suspendio ENALAPRIL un dia antes de
iniciar INRA.

5. Desenlaces

 1 outcome: muerte por causas cardiovasculares o primera fecha de hospitalización por

ICC
 2 outcome: tiempo que transcurrio hasta su muerte (por cualquier causa)

El tiempo hasta la aparicio de una FA de novo y hasta aparicio de disminución de función

renal

Seguridad: Registro de eventos adversos y suspensión de medicamentos antes de iniciar

otro para evitar ANGIOEDEMA

 Si presentaban efectos secundarios, no avanzaban y no seguían

 Se suspendió medicamento en 746 con INRA y 833 con IECA.

6. Tamaño de la muestra

 Una muestra de 8422 pacientes con ICC con FEVIr

 Asignados aleatoriamente en proporción 1:1

l. ¿Son válidos los resultados del estudio?

Criterios Primarios:
1. ¿Se ha realizado de manera aleatoria la asignación de los tratamientos a los
pacientes? SI
1A. ¿Cómo fue la generación de la secuencia de números aleatorios? (bloques,
aleatorio, por sistema web, teléfono) como se estratifico la secuencia de números
aleatorios: uso de un sistema de aleatorización computarizado que involucra asignaciones
ocultas de grupos de estudio. IWRS*

1B. ¿La secuencia de números aleatorios estuvo oculta a los investigadores?

Si, se ha hecho por computadora la aleatorización, y en ningún momento se reveló la
asignación de la intervención. (doble ciego)

2. ¿Se han tenido en cuenta adecuadamente todos los pacientes incluidos en el

experimento y se los ha considerado en la conclusión del mismo?
2A. ¿Se ha realizado seguimiento completo? SI
El ensayo se detuvo antes de tiempo, de acuerdo con reglas preestablecidas, después de una
mediana de seguimiento de 27 meses

2B. ¿Se han analizado los pacientes en los grupos a los cuales fueron asignados en
forma aleatoria? Muestra de 8422
4187 reciben ARNI
4212 reciben IECA enalapril

Población inicial: 10.513 pero se fueron saliendo y depurando, hasta quedar solo 8442 que se
aleatorizan
Luego excluyen a 43 (6 no fue una aleatorización correcta y validad y 37 eran de otros sitios)
incumplimiento de GPC

II. Criterios Secundarios:

3. ¿Se ha mantenido un diseño “enmascarado” respecto al tratamiento aplicado, en
cuanto a los pacientes, los clínicos y el personal del estudio?
Sí, porque es un doble ciego

4. ¿Eran similares los grupos al inicio del experimento?

5. Aparte de la intervención experimental, ¿se han tratado a los grupos de la misma
forma?

 La mayoría de los pacientes recibían la terapia farmacológica recomendada para la insuficiencia

cardíaca crónica. AMBOS GRUPOS FUERON evaluados cada 2-8 semanas por los
primeros 4 meses y luego seguimiento cada 4 meses

II.¿Cuáles han sido los resultados del estudio?

6y 7
¿Cuál ha sido la magnitud del efecto del tratamiento y Con qué precisión se ha
estimado el efecto del mismo?

PUNTO PRIMARIO La muerte por causas cardiovasculares o la hospitalización por insuficiencia

cardíaca ocurrió en 914 pacientes (21,8 %) en el grupo LCZ696 y 1117 pacientes (26,5 %) en el grupo de
enalapril (razón de riesgo en el grupo LCZ696 0,80; 95 % intervalo de confianza [IC], 0,73 a 0,87, P <0,001
[P exacta = 4,0 × 10−7]) (Fig. 2A y Tabla 2). La diferencia a favor de LCZ696 se observó al principio del
ensayo y en cada análisis intermedio.

PUNTO SECUNDARIO El número de pacientes que suspendió permanentemente un fármaco del estudio
fue el siguiente: por hipotensión, 36 (0,9 %) en el grupo LCZ696 y 29 (0,7 %) en el grupo de enalapril (P =
0,38); para insuficiencia renal, 29 (0,7%) y 59 (1,4%), respectivamente (P = 0,002); y para hiperpotasemia,
11 (0,3%) y 15 (0,4%), respectivamente (P = 0,56).
OR : 0,77 ( 0,70 a 0,86) por cada 100 pacientes en el grupo control que presentaron muerte
por causa cardiovascular , en el mejor de los 77 pacientes del grupo sacubitril/ valsartran
murieron. En el peor de los casos se presento el evento en 100 pacientes y en el grupo de
sacuvitril/valsartan presento 86 casos IC estadísticamente significativo, preciso.

RAR: 0,05 (0,03 a 0,07): La terapia sacubitril/valsartan disminuye en un 5 % el riesgo

absoluto de presentar el desenlace primario ( muerte por causa cardiovascular ) comparado
con el control. en el mejor de los casos disminuye el riesgo en un 7% y en el peor de los
casos un 3%

RRR: 0,18( 0,11-0,24) la terapia con sacubitril/valsartran disminuye en un 18% el riesgo

relativo de presentar el desenlace primario comparado con el control . en el mejor de los
casos disminuye el riesgo en un 24% y en el peor de los casos un 11%

NNT: 21 ( 15 a 35 ) es necesario tratar a 21 pacientes con terapia Entresto para que uno no
presente el desenlace primario , en el mejor de los casos al tratar a 15 pacientes uno no lo
presenta y en el peor de los casos al tratar a 35 pacientes uno no lo hace .

III. ¿ME RESULTARON ÚTILES LOS ESULTADOS PARA LA ASISTENCIA A

LOS PACIENTES? SÍ
8. ¿Pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mis pacientes? (Validez
externa = Criterios inclusión y exclusión + intervención)
Este estudio nos ofrece buena validez externa, cumple con principio de aleatorización, la
muestra es adecuada, los resultados han sido precisos con adecuada significancia estadística
y se han identificado claramente los criterios de inclusión y exclusión.

9. ¿Se han considerado todos los posibles resultados clínicamente importantes?

en el estudio además del desenlace clínico se han tenido en cuenta las siguientes variables
como lo son presión arterial, función renal, niveles de potasio, tos, angioedema.
 10. ¿Compensan los probables beneficios del tratamiento los posibles efectos
adversos y costos del mismo?
En este estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección
reducida, la inhibición tanto del receptor de angiotensina II como de la neprilisina con
LCZ696 fue más eficaz para reducir el riesgo de muerte por causas cardiovasculares u
hospitalización por insuficiencia cardíaca que la inhibición de la ECA con enalapril

PREGUNTAS PARA MIPE:

 PRINCIPIO CON INTENCION A TRATAR , se tuvieron en cuenta aunque no cumplan con

protocolo para el análisis del estudio??????? Correcto???
SIEMPRE USAR ESTE ANÁLISIS (CABAG SOLO POR INTENCION PERO SI ENCONTRE
VALVULOPATIA, HAGO PLASTIA VALVULAR

MUCHAS INTERRUPCIONES: afectan validez interna????????

 INTERRUPCION #1: 5.6% por evento adverso, 0.6% pruebas alteradas, 1.6% retiro consentimiento,
1.3% desviación al protocolo, 0.5% fallecieron, 0.8% otras razones

NO AFECTA LA VALIDEZ INTERNA PORQUE TODO ESO SUCEDIÓ EN LA FASE

PRESELECIÓN
 LA EXCLUSIÓN DE PACIENTES ES SIGNIFICATIVA SOLO SI ES >10% Y SOLO SI ES
MAYOR AL 10% ES Q AFECTA LA VALIDEZ INTERNA

TIPOS DE ESTUDIO SEGÚN FASES DE INVESTIGACIÓN:

1. Fase 2 (ensayos clínicos)
2. Fase 3 (ensayos clínicos
3. Fase 4 (postmercadeo)