Failure and Efficacy of Digoxin) R3 PURILLA MC EEXT DIGITALICOS -- K Na 1 Ca 2 Bloq. Cond. Ca Agonista
3 - - + RS 5 + Activador del Ca 4 Ca Ca 4 Rianodina - Sensibilizadores de Ca ( PDE) + Complejo Actina- Troponina-Miosina 1. Na/K ATPasa.- 2. Intercambiador Na/Ca 3. Conducto de Ca operado por voltaje 4.- Transportador de Ca bombea al in Terior del Retculo Sarcoplsmico(RS) 5.- Conducto de Ca en Membrana del RS que es Activado para liberar almacenado Digitlicos Efectos hemodinmicos favorables gasto cardaco fraccin de eyeccin del VI presin diastlica del VI tolerancia al ejercicio natriuresis activacin neurohumoral Intoxicacin digitlica Sntomas extracardacos Arritmias Bloqueo AV Extrasstoles ventriculares Taquicardia auricular o ventricular Favorecida por hipokalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia Digitlicos Usos clnicos
Inotrpico Tratamiento Insuficiencia Cardaca, debida a disminucin de contractilidad Antiarrtmico FA, Flutter auricular, TPSV
ENSAYO PROVED Diseado para evaluar la eficacia y la seguridad de la digoxina en pacientes con ritmo sinusal que tenan insuficiencia cardaca moderada a severa Disfuncin sistlica. ENSAYO PROVED Multicntrico, doble ciego, aleatorizado Controlado con placebo de 2 meses de duracin, con una fase de doble ciego de retiro de la droga con una duracin de 12 semanas. INCLUSIN 88 pacientes Clase funcional II-III de la NYHA FE VI medio 28% OBJETIVO PRIMARIO Tiempo de ejercicio mximo con banda deslizante Distancia alcanzada durante la caminata de 6 minutos Incidencia de falla del tratamiento Tiempo transcurrido hasta la falla del tratamiento PLACEBO (n: 46) DIGOXINA (n: 42) Edad 64+-2 64+-2 Sexo masculino 37 38 Sexo femenino 9 4 FEVI (%) 29+-2 27+-1 Relacin cardiotrcica 0,5+-1 0,5+-1 DFDVI 67+-1 67+-1 Duracin de la I.C.C (aos) 3,1+-0,5 3,6+-0,5 Etiologa isqumica (%) 67 60 Dosis media de digoxina 0,375 0,375 Digoxinemia 1,1+-0,05 1,2+-0,05 RESULTADOS Caminata de 6 minutos no demostr un efecto estadsticamente significativo con respecto al placebo. Estadsticamente significativo el empeoramiento que tuvieron los pacientes del grupo placebo (p= 0,003) de la capacidad mxima de ejercicio con respecto a los que reciban digoxina. Placebo tuvon mayor porcentaje de fallas del tratamiento (39 vs 19 %)
RESULTADOS A pesar de la dosis media de digoxina empleada 0,375 No hubo signos o sntomas de intoxicacin digitlica Digoxina tuvo una eficacia clnica en pacientes con disfuncin sistlica del VI, con ritmo sinusal y sntomas leves a moderados de insuficiencia cardaca ENSAYO DIG (Digitalis Investigation Group study) A diferencia de los estudios anteriores que juntaron entre ambos 266 pacientes, ste ensayo estudi a 7788 paciente. Estudio DIG La digoxina es uno de los frmacos ms utilizados para el tratamiento de la insuficiencia cardaca Se desconoca su eficacia y seguridad a largo plazo en este tipo de pacientes. Estudio DIG Algunos estudios haban demostrado que la retirada de la digoxina a pacientes con insuficiencia cardaca empeoraba : Situacin funcional Capacidad de ejercicio Fraccin de eyeccin Estudio DIG Se dise este estudio para evaluar el efecto en la mortalidad y necesidad del empleo en hospitalizacin en pacientes con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal. Estudio DIG Estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado, multicntrico 302 centros en Canada y USA. Seguimiento medio de 37 meses. (RANGO 28-58 MESES). Poblacin Pacientes con insuficiencia cardaca y FE< 45% y en ritmo sinusal. Se realiz un estudio auxiliar con pacientes con FE > 45% El diagnstico de ICC se realiz en base a sintomatologa clnica actual previa (limitacin de la actividad, fatiga, disnea ortopnea) Exploracin fsica (edema, elevacin de la presin venosa yugular, 3 tono) aparicin en la radiografa de trax de datos sugestivos de congestin pulmonar. Poblacin La FEVI se determin por angiografia, ventriculografa isotpica, ecocardiografa 2D. Los pacientes eran candidatos a participar en el estudio independientemente de que estuvieran previamente tratados con digoxina
Fue un estudio multicntrico, fueron asignados al azar a digoxina o placebo. 6800 pacientes con una FEVI < 45 % fueron incorporados al estudio principal: 3397 pacientes al grupo digoxina 3403 al grupo placebo los restantes Los restantes 988 pacientes fueron asignados a un estudio auxiliar: 492 al grupo digoxina 496 al grupo placebo Poblacin 13.7 % de los pacientes estaban en clase funcional I 53.3 % en clase funcional II 30.7 % en clase funcional III 2,2 % en clase funcional IV. Teniendo en cuenta esto decimos que 6658 pacientes estaban en clase funcional I-II-III. Poblacin La relacin cardiotorcica fue > 0.55 % solo en el 34.6 % de todos los pacientes, esto hable de una muy baja prevalencia de agrandamiento cardaco. Poblacin La causa primaria de insuficiencia cardaca fue isqumica en un 70 %. 64.7 % de los pacientes tenan infarto previo 27 % tenan angina crnica estable. Tratamiento comn Diurticos e IECAS. Los pacientes que estaban tomando digoxina se randomizaban igualmente. Si precisaban otras medicaciones por descompensacin se permiti el empleo de otros frmacos para esa situacin clnica. Tratamiento en estudio Grupo 1: Digoxina: dosis inicial segn edad, peso, sexo y funcin renal, permitindose modificaciones en la dosis segn la presencia de otros factores como dosis revia de digoxina,empleo de otras medicaciones que alteran la farmacocintica de la digoxina. Grupo 2: Placebo Objetivo primario Mortalidad. En el estudio auxiliar de pacientes con FE > 45% el objetivo primario fue la combinacin de mortalidad y progresin de IC El punto final primario era analizar el efecto de la digoxina sobre la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardaca, ritmo sinusal y tratamiento I-ECA y diurticos Objetivo secundario Mortalidad cardiovascular, muerte por insuficiencia cardaca (IC), hospitalizacin por ICC, hospitalizacin por otras causas. Con respecto a la mortalidad 1181 muertes en el grupo digoxina (34.8 %) 1194 en el grupo palcebo (35 %) p= 0,8. Si hubo una tendencia menor de riesgo de mortalidad atribuible a empeoramiento de la insuficiencia cardaca: 334 muertos en el grupo digoxina 449 en el grupo placebo p= 0,06. Menos pacientes fueron hospitalizados por empeormiento de la insuficiencia cardaca en el grupo digoxina: 910 pacientes 1180 del grupo placebo p< 0,001. Tambin fue estadsticamente significativa el riesgo asociado de muerte debida al empeoramiento de la insuficiencia cardaca u hospitalizacin relacionada con dicho diagnstico: 104 pacientes en el grupo digoxina 129 en el grupo placebo p< 001. Fue muy bajo el porcentaje de internacin por intoxicacin digitlica: 2 %. Conclusin El tratamiento con digoxina en pacientes con insuficiencia cardaca y disfuncin sistlica, tratados con diurticos e inhibidores de la ECA, disminuye el nmero de hospitalizaciones pero no mejora la supervivencia . La combinacin de mortalidad por progresin de la IC y la hospitalizacin por esta causa se reduce marcadamente en el grupo de la digoxina Estudio DIG No modifica Mortalidad Global Mejora la Calidad de Vida Disminuye re-hospitalizaciones Estudio DIG Margen Teraputico Estrecho Bloqueo Atrio-Ventricular Geriatrics 2003 Decimos que existe un nivel teraputico de digoxina cuando oscila entre 0.8-0.9 a 1.7-2.0 ng/ml. Los estudios PROVED y RADIANCE tuvieron una digoxinemia de 1,2 ng/ml de promedio DIG 1,0 ng/ml. Los efectos clnicos beneficiosos de la digoxina comunes en pacientes fueron similares, a pesar de SDC 139 pacientes
Withdrawal : retiro. Worsening : empeoramiento.
Estudio DIG Margen Teraputico Estrecho Bloqueo Atrio-Ventricular Geriatrics 2003 Digitalis may lower rate of hospitalization and clinical deterioration in symptomatic heart failure patients in normal sinus rhythm (level 2 evidence) Based on Cochrane review of trials without blinding of outcome assessment systematic review of 13 randomized placebo-controlled trials Digitalis for 7 weeks 7,896 adult patients with symptomatic heart failure in normal sinus rhythm Reference - Cochrane Database Syst Rev 2009 Digitalis may lower rate of hospitalization and clinical deterioration in symptomatic heart failure patients in normal sinus rhythm (level 2 evidence) Trials with prevalence of atrial fibrillation 2%, with arrhythmia that might compromise cardiac function Potentially reversible cause of heart failure excluded
Reference - Cochrane Database Syst Rev 2009 Digitalis may lower rate of hospitalization and clinical deterioration in symptomatic heart failure patients in normal sinus rhythm (level 2 evidence) Comparindo digoxin vs. placebo Mortalidad 30.9% vs. 31.2% en analysis of 8 trials with 7,755 patients (not significant) Hospitalization in 25.4% vs. 33.1% in analysis of 4 trials with 7,262 patients (p < 0.00001, NNT 8) Clinical deterioration in 6.4% vs. 17.9% in analysis of 12 trials with 1,234 patients (p < 0.00001, NNT 9)
Reference - Cochrane Database Syst Rev 2009 Digoxina not associated with difference in mortality or hospitalization rate in diastolic heart failure Based on randomized trial . 988 patients with chronic heart failure, normal sinus rhythm and ejection fraction > 45% were randomized to digoxin vs. placebo . Mean follow-up 37 months . No significant differences in all-cause mortality, cause- specific mortality, all-cause hospitalization, or cardiovascular hospitalization No significant difference in primary combined outcome of heart failure hospitalization or heart failure mortality (21% vs. 24%) Reference - Circulation 2006 Aug Manifestaciones clnicas Digoxina Consecuencia: se generan tasas de despolarizacin espontnea diastlica que presdisponen a arritmias ventriculares que llevan a la muerte en pocas horas. Tratamiento de las bradiarritmias: Atropina: a dosis de 0.5 a 1 mg va intravenosa Agonistas beta: isoproterenol Marcapasos transitorio
Tratamiento de las taquiarritmias: Lidocana: en bolo de 1 mg/kg infusin 2-4 mg/min Cardioversin
Anticuerpos antidigoxina: Fab Se administra por va intravenosa en unos 15-30 minutos, una dosis neutralizante segn carga total estimada de frmaco.
Caro No hay estudios concluyentes de su utilidad
Intravenous diltiazem reported to be more effective than intravenous amiodarone or digoxin for ventricular rate control in patients with acute uncomplicated atrial fibrillation (level 3 evidence) based on randomized trial without clinical outcomes 150 patients (mean age 71 years) with atrial fibrillation and rapid ventricular rate randomized to 1 of 3 treatments Intravenous diltiazem reported to be more effective than intravenous amiodarone or digoxin for ventricular rate control in patients with acute uncomplicated atrial fibrillation (level 3 evidence) diltiazem 0.25 mg/kg intravenously over 2 minutes followed by 0.35 mg/kg if ventricular rate > 90 beats/minute after 15 minutes then 10 mg/hour for 24 hours amiodarone 300 mg intravenously over 1 hour then 10 mg/kg over 24 hours digoxin 0.5 mg intravenously then 0.25 mg every 8 hours for 24 hours
Efficacy of Atrial Fibrillation Rate Control Therapies*
Patients achieving rate :Diltiazem90% control 3 hours