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ENSAYO PROVED

(Prospective Randomized Study of Ventricular


Failure and Efficacy of Digoxin)
R3 PURILLA
MC
EEXT
DIGITALICOS
--
K Na
1
Ca
2
Bloq. Cond. Ca
Agonista

3
-
-
+
RS
5
+
Activador del Ca
4
Ca
Ca
4
Rianodina
-
Sensibilizadores
de Ca ( PDE)
+
Complejo Actina-
Troponina-Miosina
1. Na/K ATPasa.- 2. Intercambiador Na/Ca
3. Conducto de Ca operado por voltaje
4.- Transportador de Ca bombea al in
Terior del Retculo Sarcoplsmico(RS)
5.- Conducto de Ca en
Membrana del RS que es
Activado para liberar
almacenado
Digitlicos
Efectos hemodinmicos favorables
gasto cardaco
fraccin de eyeccin del VI
presin diastlica del VI
tolerancia al ejercicio
natriuresis
activacin neurohumoral
Intoxicacin digitlica
Sntomas extracardacos
Arritmias
Bloqueo AV
Extrasstoles ventriculares
Taquicardia auricular o ventricular
Favorecida por hipokalemia, hipomagnesemia,
hipercalcemia
Digitlicos
Usos clnicos

Inotrpico
Tratamiento Insuficiencia Cardaca, debida
a disminucin de contractilidad
Antiarrtmico
FA, Flutter auricular, TPSV

ENSAYO PROVED
Diseado para evaluar la eficacia y la
seguridad de la digoxina en pacientes con
ritmo sinusal que tenan insuficiencia
cardaca moderada a severa
Disfuncin sistlica.
ENSAYO PROVED
Multicntrico, doble ciego, aleatorizado
Controlado con placebo de 2 meses de
duracin, con una fase de doble ciego de
retiro de la droga con una duracin de 12
semanas.
INCLUSIN
88 pacientes
Clase funcional II-III de la NYHA
FE VI medio 28%
OBJETIVO PRIMARIO
Tiempo de ejercicio mximo con banda
deslizante
Distancia alcanzada durante la caminata de 6
minutos
Incidencia de falla del tratamiento
Tiempo transcurrido hasta la falla del
tratamiento
PLACEBO (n: 46) DIGOXINA (n: 42)
Edad
64+-2 64+-2
Sexo masculino
37 38
Sexo femenino
9 4
FEVI (%)
29+-2 27+-1
Relacin cardiotrcica
0,5+-1 0,5+-1
DFDVI
67+-1 67+-1
Duracin de la I.C.C (aos)
3,1+-0,5 3,6+-0,5
Etiologa isqumica (%) 67 60
Dosis media de digoxina
0,375 0,375
Digoxinemia
1,1+-0,05 1,2+-0,05
RESULTADOS
Caminata de 6 minutos no demostr un efecto
estadsticamente significativo con respecto al placebo.
Estadsticamente significativo el empeoramiento que
tuvieron los pacientes del grupo placebo (p= 0,003) de
la capacidad mxima de ejercicio con respecto a los que
reciban digoxina.
Placebo tuvon mayor porcentaje de fallas del tratamiento
(39 vs 19 %)


RESULTADOS
A pesar de la dosis media de digoxina
empleada 0,375
No hubo signos o sntomas de intoxicacin
digitlica
Digoxina tuvo una eficacia clnica en
pacientes con disfuncin sistlica del VI,
con ritmo sinusal y sntomas leves a
moderados de insuficiencia cardaca
ENSAYO DIG (Digitalis Investigation Group study)
A diferencia de los estudios anteriores que
juntaron entre ambos 266 pacientes, ste
ensayo estudi a 7788 paciente.
Estudio DIG
La digoxina es uno de los frmacos ms
utilizados para el tratamiento de la
insuficiencia cardaca
Se desconoca su eficacia y seguridad a
largo plazo en este tipo de pacientes.
Estudio DIG
Algunos estudios haban demostrado que
la retirada de la digoxina a pacientes con
insuficiencia cardaca empeoraba :
Situacin funcional
Capacidad de ejercicio
Fraccin de eyeccin
Estudio DIG
Se dise este estudio para evaluar el
efecto en la mortalidad y necesidad del
empleo en hospitalizacin en pacientes
con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal.
Estudio DIG
Estudio randomizado, doble ciego,
placebo-controlado, multicntrico
302 centros en Canada y USA.
Seguimiento medio de 37 meses. (RANGO
28-58 MESES).
Poblacin
Pacientes con insuficiencia cardaca y FE< 45%
y en ritmo sinusal.
Se realiz un estudio auxiliar con pacientes con
FE > 45%
El diagnstico de ICC se realiz en base a
sintomatologa clnica actual previa (limitacin
de la actividad, fatiga, disnea ortopnea)
Exploracin fsica (edema, elevacin de la
presin venosa yugular, 3 tono) aparicin en
la radiografa de trax de datos sugestivos de
congestin pulmonar.
Poblacin
La FEVI se determin por angiografia,
ventriculografa isotpica, ecocardiografa
2D.
Los pacientes eran candidatos a participar en
el estudio independientemente de que
estuvieran previamente tratados con
digoxina

Fue un estudio multicntrico, fueron
asignados al azar a digoxina o placebo.
6800 pacientes con una FEVI < 45 %
fueron incorporados al estudio principal:
3397 pacientes al grupo digoxina
3403 al grupo placebo los restantes
Los restantes 988 pacientes fueron
asignados a un estudio auxiliar:
492 al grupo digoxina
496 al grupo placebo
Poblacin
13.7 % de los pacientes estaban en clase
funcional I
53.3 % en clase funcional II
30.7 % en clase funcional III
2,2 % en clase funcional IV.
Teniendo en cuenta esto decimos que 6658
pacientes estaban en clase funcional I-II-III.
Poblacin
La relacin cardiotorcica fue > 0.55 % solo
en el 34.6 % de todos los pacientes, esto
hable de una muy baja prevalencia de
agrandamiento cardaco.
Poblacin
La causa primaria de insuficiencia cardaca
fue isqumica en un 70 %.
64.7 % de los pacientes tenan infarto
previo
27 % tenan angina crnica estable.
Tratamiento comn
Diurticos e IECAS.
Los pacientes que estaban tomando
digoxina se randomizaban igualmente.
Si precisaban otras medicaciones por
descompensacin se permiti el empleo de
otros frmacos para esa situacin clnica.
Tratamiento en estudio
Grupo 1: Digoxina: dosis inicial segn edad, peso, sexo
y funcin renal, permitindose modificaciones en la dosis
segn la presencia de otros factores como dosis revia de
digoxina,empleo de otras medicaciones que alteran la
farmacocintica de la digoxina.
Grupo 2: Placebo
Objetivo primario
Mortalidad. En el estudio auxiliar de
pacientes con FE > 45% el objetivo
primario fue la combinacin de mortalidad y
progresin de IC
El punto final primario era analizar el efecto
de la digoxina sobre la mortalidad en
pacientes con insuficiencia cardaca, ritmo
sinusal y tratamiento I-ECA y diurticos
Objetivo secundario
Mortalidad cardiovascular, muerte por
insuficiencia cardaca (IC), hospitalizacin
por ICC, hospitalizacin por otras causas.
Con respecto a la mortalidad
1181 muertes en el grupo digoxina
(34.8 %)
1194 en el grupo palcebo (35 %) p= 0,8.
Si hubo una tendencia menor de riesgo de
mortalidad atribuible a empeoramiento de
la insuficiencia cardaca:
334 muertos en el grupo digoxina
449 en el grupo placebo p= 0,06.
Menos pacientes fueron hospitalizados por
empeormiento de la insuficiencia cardaca
en el grupo digoxina:
910 pacientes
1180 del grupo placebo p< 0,001.
Tambin fue estadsticamente significativa
el riesgo asociado de muerte debida al
empeoramiento de la insuficiencia
cardaca u hospitalizacin relacionada con
dicho diagnstico:
104 pacientes en el grupo digoxina
129 en el grupo placebo p< 001.
Fue muy bajo el porcentaje de internacin
por intoxicacin digitlica: 2 %.
Conclusin
El tratamiento con digoxina en pacientes con
insuficiencia cardaca y disfuncin
sistlica, tratados con diurticos e inhibidores de
la ECA, disminuye el nmero de hospitalizaciones
pero no mejora la supervivencia .
La combinacin de mortalidad por progresin de
la IC y la hospitalizacin por esta causa se reduce
marcadamente en el grupo de la digoxina
Estudio DIG
No modifica Mortalidad Global
Mejora la Calidad de Vida
Disminuye re-hospitalizaciones
Estudio DIG
Margen Teraputico Estrecho
Bloqueo Atrio-Ventricular
Geriatrics 2003
Decimos que existe un nivel teraputico
de digoxina cuando oscila entre 0.8-0.9 a
1.7-2.0 ng/ml.
Los estudios PROVED y RADIANCE
tuvieron una digoxinemia de 1,2 ng/ml de
promedio
DIG 1,0 ng/ml.
Los efectos clnicos beneficiosos de la
digoxina comunes en pacientes fueron
similares, a pesar de SDC
139 pacientes

Withdrawal : retiro.
Worsening : empeoramiento.


Estudio DIG
Margen Teraputico Estrecho
Bloqueo Atrio-Ventricular
Geriatrics 2003
Digitalis may lower rate of hospitalization and clinical
deterioration in symptomatic heart failure patients in
normal sinus rhythm (level 2 evidence)
Based on Cochrane review of trials without
blinding of outcome assessment
systematic review of 13 randomized
placebo-controlled trials
Digitalis for 7 weeks
7,896 adult patients with symptomatic
heart failure in normal sinus rhythm
Reference - Cochrane Database Syst Rev 2009
Digitalis may lower rate of hospitalization and clinical
deterioration in symptomatic heart failure patients in
normal sinus rhythm (level 2 evidence)
Trials with prevalence of atrial fibrillation 2%,
with arrhythmia that might compromise cardiac
function
Potentially reversible cause of heart failure
excluded


Reference - Cochrane Database Syst Rev 2009
Digitalis may lower rate of hospitalization and clinical
deterioration in symptomatic heart failure patients in
normal sinus rhythm (level 2 evidence)
Comparindo digoxin vs. placebo
Mortalidad 30.9% vs. 31.2% en analysis of 8 trials with
7,755 patients (not significant)
Hospitalization in 25.4% vs. 33.1% in analysis of 4 trials
with 7,262 patients (p < 0.00001, NNT 8)
Clinical deterioration in 6.4% vs. 17.9% in analysis of 12
trials with 1,234 patients (p < 0.00001, NNT 9)

Reference - Cochrane Database Syst Rev 2009
Digoxina not associated with difference in mortality or
hospitalization rate in diastolic heart failure
Based on randomized trial .
988 patients with chronic heart failure, normal sinus
rhythm and ejection fraction > 45% were randomized to
digoxin vs. placebo .
Mean follow-up 37 months .
No significant differences in all-cause mortality, cause-
specific mortality, all-cause hospitalization, or
cardiovascular hospitalization
No significant difference in primary combined outcome
of heart failure hospitalization or heart failure mortality
(21% vs. 24%)
Reference - Circulation 2006 Aug
Manifestaciones clnicas
Digoxina
Consecuencia: se generan tasas de
despolarizacin espontnea diastlica que
presdisponen a arritmias ventriculares que
llevan a la muerte en pocas horas.
Tratamiento de las bradiarritmias:
Atropina: a dosis de 0.5 a 1 mg va intravenosa
Agonistas beta: isoproterenol
Marcapasos transitorio

Tratamiento de las taquiarritmias:
Lidocana: en bolo de 1 mg/kg
infusin 2-4 mg/min
Cardioversin





Anticuerpos antidigoxina: Fab
Se administra por va intravenosa en unos 15-30
minutos, una dosis neutralizante segn carga
total estimada de frmaco.

Caro
No hay estudios concluyentes de su utilidad


Intravenous diltiazem reported to be more effective than
intravenous amiodarone or digoxin for ventricular rate control
in patients with acute uncomplicated atrial fibrillation (level 3
evidence)
based on randomized trial without clinical
outcomes
150 patients (mean age 71 years) with
atrial fibrillation and rapid ventricular rate
randomized to 1 of 3 treatments
Intravenous diltiazem reported to be more effective than
intravenous amiodarone or digoxin for ventricular rate
control in patients with acute uncomplicated atrial
fibrillation (level 3 evidence)
diltiazem 0.25 mg/kg intravenously over 2
minutes followed by 0.35 mg/kg if
ventricular rate > 90 beats/minute after
15 minutes then 10 mg/hour for 24 hours
amiodarone 300 mg intravenously over 1
hour then 10 mg/kg over 24 hours
digoxin 0.5 mg intravenously then 0.25
mg every 8 hours for 24 hours

Efficacy of Atrial Fibrillation
Rate Control Therapies*

Patients achieving rate :Diltiazem90% control 3
hours

Median time to rate control:control 3 hours

Length of hospital stay 3.9 days

Amiodarone
Patients achieving rate :74% (p < 0.0001)

Median time to rate control:7 hours (p = 0.003

Length of hospital stay:4.7 hours (p = 0.038)

Digoxin
Patients achieving rate :74% (p < 0.0001)

Median time to rate control: 6 hours (p < 0.001)

Length of hospital stay: 4.7 hours (p = 0.023)


Reference - Crit Care Med 2009 Jul;37(7):2174, editorial can be found in Crit Care Med 2009

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