UNIVERSIDAD ICESI - FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

Epidemiología Clínica Texto de apoyo

Ensayo Clínico de Benznidazol para la cardiomiopatía chagásica crónica

(Título original: Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy)

Carlos A. Morillo, M.D., Jose Antonio Marin-Neto, M.D., Ph.D., Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., Sergio Sosa-Estani,
M.D., Ph.D., M.P.H., Anis Rassi, Jr., M.D., Ph.D., Fernando Rosas, M.D., Erick Villena, M.D., Roberto Quiroz, M.D.,
Rina Bonilla, M.D., Constança Britto, Ph.D., Felipe Guhl, M.Sc., Elsa Velazquez, Ph.D., Laura Bonilla, M.Sc., Brandi
Meeks, M.Eng., Purnima Rao-Melacini, M.Sc., Janice Pogue, Ph.D., Antonio Mattos, M.Sc., Janis Lazdins, M.D., Ph.D.,
Anis Rassi, M.D., Stuart J. Connolly, M.D., and Salim Yusuf, M.D., Ph.D. for the BENEFIT Investigators

N Engl J Med 2015; 373:1295-1306 October 1, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1507574

Introducción
La enfermedad de Chagas es la tercera enfermedad parasitaria más común a nivel mundial, después de la malaria y
schistosomiasis.1 La cardiomiopatía chagásica es la forma más común de miocardiopatía no isquémica y una de las
principales causas de complicaciones y muerte en América Latina. 2 Se estima que 6 millones a 7 millones de personas
están infectadas, y 36.800 nuevos casos ocurren cada año. La cardiomiopatía chagasica se desarrolla en aproximadamente
el 25% de los pacientes infectados con Trypanosoma cruzi.3-5

La enfermedad de Chagas tiene dos fases: aguda y crónica. La infección aguda suele ser una enfermedad febril
autolimitada. 6 En la fase crónica, las complicaciones cardíacas o digestivas se desarrollan en aproximadamente un tercio
de los pacientes con dos o tres décadas después de la infección aguda. 7 La cardiopatía chagásica crónica se asocia con
arritmias malignas, trastornos de la conducción, insuficiencia cardíaca y pulmonar, y embolismo sistémico 2,7 y se asocia
con una mortalidad anual de aproximadamente 4% entre los pacientes que se siguen en un servicio clínico ambulatorio 8

T. cruzi causa una enfermedad aguda, que se puede curar con tratamiento tripanocida 6 Sin embargo, en la cardiomiopatía
crónica, el papel del parásito se debate y el efecto del tratamiento tripanocida no es claro. 9,10 En algunos estudios
anteriores, los mecanismos autoinmunes eran implicado como posibles causas de la lesión cardiaca tardía 11-14 debido a la
aparente ausencia de parásitos en las lesiones inflamatorias cardíacas en el análisis histológico clásico, y la aparición de
respuestas autoinmunes relacionadas a la activación policlonal, auto-mimetismo molecular por antígenos del parásito, o
epítopes crípticos compartidos por el huésped y los parasitos.2,14

Sin embargo, la identificación de antígenos de T. cruzi en el miocardio inflamado con el uso de técnicas sensibles, tales
como el análisis inmunohistoquímico y de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sugiere que la persistencia del
parásito puede ser un factor importante que, en conjunción con factores individuales del huésped , desencadena el proceso
inflamatorio.14-16 Al evaluar si la terapia tripanocida evita o reduce la enfermedad cardiaca, modelos experimentales de la
infección de Chagas crónica han demostrado que la terapia tripanocida atenúa las consecuencias patológicas reduciendo la
carga del parásito.17,18 Unos pocos estudios observacionales y estudios aleatorios que incluyeron pacientes con enfermedad
de Chagas crónica han demostrado que el benznidazol reduce la carga de parásitos circulantes, mejora la seroconversión,
y puede detener la progresión de la cardiomiopatía.19-22

Diseñamos el estudio BENEFIT (Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis) para evaluar la eficacia
y seguridad de benznidazol , en comparación con placebo, en la reducción de los resultados clínicos en los pacientes con
miocardiopatía chagásica crónica.

Métodos

Diseño del estudio

Desde 2004 hasta el 2011, se realizó un estudio clínico de asignación aleatoria, con doble enmascaramiento, controlado
con placebo en el que se administró ya sea benznidazol o placebo por vía oral en 2854 pacientes, por 40 a 80 días, en 49
centros ubicados en Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia y El Salvador. El Instituto de Investigación Demográfica de
Salud en Ciencias de la Salud de Hamilton y de la Universidad McMaster en Hamilton, Ontario, Canadá, y el Instituto de
Investigación Dante Pazzanese en São Paulo, realizaron la coordinación del estudio. Las aprobaciones de ética se
obtuvieron d elos comités institucionales de revisión ética de los centros participantes y de coordinación. Se obtuvo de
todos los pacientes el consentimiento informado por escrito. Todos los detalles del protocolo se proporcionan en
NEJM.org. (Está disponible el texto completo)

Población de estudio
Los criterios de inclusión y exclusión de se han reportado previamente. 23 los pacientes elegibles tenían entre 18 y 75 años
de edad, tenía al menos dos pruebas serológicas positivas para T. cruzi, y tenían evidencia de miocardiopatía. (Los detalles
figuran en el anexo complementario, disponible en NEJM.org.) Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión
fueron asignados al azar para recibir benznidazol o placebo. Debido a las limitaciones logísticas relacionadas con la
producción de benznidazol, el régimen estándar (5 mg por kilogramo de peso corporal por día durante 60 días) se
modificó en febrero de 2009 a la administración de una dosis fija de 300 mg por día y una duración variable de terapia
(entre 40 y 80 días) sobre la base del peso del paciente, preservando así la dosis total. La droga y el placebo fueron
adquiridos en su totalidad (inicialmente de Roche y más tarde de LAFEPE) por el Instituto de Salud de la Población de
Investigación y la Fundación de Amparo ao Ensino, Pesquisa e Assistência, Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la
Universidad de São Paulo, São Paulo. (Se realizó el análisis de sensibilidad apropiado en todos los resultados incluyendo
la seguridad, y no hubo diferencias entre los lotes.)

Procedimientos del Estudio

Los pacientes fueron evaluados a los 11 días y 21 días, al final del tratamiento, a los 6 meses, y luego anualmente hasta el
final del estudio. Los eventos adversos: resultados de las pruebas de función hepática y hallazgos en el electrocardiograma
de 12 derivaciones se registraron al inicio del estudio y durante cada visita de seguimiento durante el período de
tratamiento. Una muestra de sangre de 10 ml que se utilizó para un ensayo de PCR convencional para la detección
cualitativa de la circulación de ADN del cinetoplasto (kADN) de T. cruzi, se usó un método validado internacionalmente
24
Esta muestra se obtuvo de 1896 pacientes al inicio del estudio, de 1618 pacientes al final del tratamiento, de 1530
pacientes a los 2 años, y de 1487 pacientes en la visita de seguimiento final. Todos los resultados de kADN negativos en
el ensayo de PCR se amplificaron con cebadores específicos de genes humanos, lo que minimiza la posibilidad de falsos
negativos.25 Los métodos se estandarizaron en los tres laboratorios centrales. (Para más detalles, consulte la sección
Métodos en el anexo complementario).

Variable resultados del estudio

Las variables de resultado principales fueron las siguientes condiciones: muerte, reanimación cardiaca, inserción de un
marcapasos o un desfibrilador cardioversor implantable, taquicardia ventricular sostenida, trasplante cardiaco, nueva
insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o un evento tromboembólico sistémico o
pulmonar. Un comité, sin conocimiento de la asignación de la exposición, revisó todos los resultados cardiovasculares
para la determinación del evento. Los resultados secundarios incluyeron la respuesta al tratamiento en base a resultados en
el ensayo de PCR en general y de acuerdo a la región geográfica los subtipos genéticos del parásito: T. cruzi I en
Colombia y El Salvador, T . cruzi II en Brasil, y T. cruzi V y VI en Argentina y Bolivia.26-28

El análisis estadístico
Se determinó que la inclusión de 2800 pacientes proporcionaría una potencia estadística de 90% para detectar una
reducción del riesgo del 26% en el resultado compuesto en el grupo benznidazol después de una media de 5 años de
seguimiento, a un nivel alfa de dos colas de 0,05. Este cálculo se basa en una tasa esperada de 8% casos por año en el
grupo de control, una tasa esperada de la falta de adherencia en el grupo benznidazol del 17%, y una tasa de 3% de
pérdidas durante el seguimiento. Todos los pacientes que se sometieron a aleatorización se incluyeron en los análisis

Resultados

Los pacientes del estudio

Desde noviembre de 2004 hasta octubre de 2011, un total de 2854 pacientes fueron incluidos para la asignación aleatoria,
1.431 asignados al grupo de benznidazol y 1423 al grupo placebo. La mayoría de los pacientes fueron reclutados en Brasil
(1358 pacientes), seguido de Argentina (559), Colombia (502), Bolivia (357) y El Salvador (78). La mayoría de los
pacientes (97%) tenían insuficiencia cardíaca clase I o II (New York Heart Association NYHA), y la fracción de eyección
media fue del 55%. La media (± DE) de edad fue de 55 ± 11 años. Las características basales estaban bien equilibradas
entre los dos grupos de estudio. Sobre el seguimiento de los pacientes, estuvieron disponibles para el 100% en 1 año, el
99% a los 2 años, y el 99,5% a los 7 años. Un total de 14 pacientes (0,5%) se perdieron durante el seguimiento al final del
estudio.
Variable Resultado Principal o Primario
Al menos uno de las variables de resultado de interés para el estudio, (“resultado primario compuesto”) ocurrió en 394
pacientes (27,5%) en el grupo de benznidazol y 414 pacientes (29,1%) en el grupo placebo. Ver Tabla 2.

Tabla 2. Resultado primario compuesto y sus componentes, hospitalizaciones y muertes.

Benznidazol Placebo
Resultado N=1431 N=1423
Número (porcentaje) Número (porcentaje)
Resultado primario compuesto 394 (27.5) 414 (29.1)
Muerte 246 (17.2) 257 (18.1)
Reanimación cardiaca 10 (0.7) 17 (1.2)
Taquicardia ventricular sostenida 33 (2.3) 41 (2.9)
Insuficiencia cardíaca (nueva o empeoramiento de una previa) 109 (7.6) 122 (8.6)
Inserción de un marcapasos o un desfibrilador 109 (7.6) 125 (8.8)
Evento trombo-embólico sistémico o pulmonar 54 (3.8) 61 (4.3)
Trasplante cardiaco 3 (0.2) 9 (0.6)
Hospitalización por todas las causas 358 (25.0) 397 (27.9)
Hospitalización por causas cardiovasculares 242 (16.9) 286 (20.1)
Muerte por causa cardiovascular 194 (13.6) 203 (14.3)
Muerte en hospitalización por causa cardiovascular 348 (24.3) 380 (26.7)
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