Resumen

El objetivo del presente documento de orientación de la Organización Europea de Accidentes

Cerebrovasculares es proporcionar recomendaciones clínicamente útiles basadas en la
evidencia sobre la reversión de la actividad anticoagulante VKA (warfarina, fenprocumon y
acenocumarol), inhibidores directos del factor II (trombina) (dabigatrán etexilato) e inhibidores
del factor Xa (apixaban, edoxaban y rivaroxaban) en pacientes con hemorragia intracerebral
aguda. La guía se preparó siguiendo el Procedimiento Operativo Estándar para un documento
guía de la Organización Europea de Accidentes Cerebrovasculares y de acuerdo con la
metodología GRADE. Como principio básico, definimos el uso de la anticoagulación oral de
forma pragmática: el uso de la anticoagulación oral se asume por un historial médico positivo a
menos que el historial médico considere improbable la actividad anticoagulante relevante o se
haya descartado mediante pruebas de laboratorio. En general, recomendamos
encarecidamente el uso de complejo de protrombina sin tratamiento y plasma fresco
congelado en pacientes con AVK más vitamina K. Además, recomendamos encarecidamente
usar idarucizumab en pacientes con dabigatrán y hacer una recomendación para andexanet
alfa en pacientes con rivaroxabán y apixabán sin tratamiento . Recomendamos débilmente el
uso de concentrado de complejo de protrombina en dosis altas (50 UI / kg) para todos los
pacientes que toman edoxabán y para pacientes con rivaroxabán o apixabán en caso de que
andexanet alfa no esté disponible. Recomendamos no usar ácido tranexámico y rFVIIa, fuera
de los ensayos. Las recomendaciones de tratamiento presentadas tienen como objetivo
normalizar la coagulación, no hay datos indirectos sobre los efectos sobre el resultado
funcional o la mortalidad, o solo hay pocos, y solo hay pocos datos de ensayos controlados
aleatorios.

Introducción

La anticoagulación oral (OAC) se prescribe en afecciones comunes que incluyen fibrilación

auricular (FA), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, así como para una serie de
indicaciones menos frecuentes. El efecto secundario más temido de la OAC sigue siendo un
mayor riesgo de hemorragia, incluida la afección potencialmente mortal de la hemorragia
intracerebral (HIC).

A nivel mundial, se estimó que la FA en 2010 afectaba a aproximadamente 34 millones de

personas (21 millones de hombres y 13 millones de mujeres). La carga de la FA está
aumentando: en 1990, las tasas de incidencia ajustadas por edad estimadas fueron de 61 por
100,000 personas-año en hombres y 44 en mujeres, aumentando a 78 en hombres y 60 en
mujeres en 2010. El estudio ATRIA evaluó el aumento de FA entre 2010 y 2050 se duplicará de
2.6 millones a 5.66 millones de adultos.1

El tromboembolismo venoso (TEV) también es una carga importante para la salud mundial con
aproximadamente 10 millones de casos que ocurren cada año, lo que representa la tercera
enfermedad vascular principal después del infarto agudo de miocardio y accidente
cerebrovascular.2 Sin embargo, la mayoría de los pacientes con TEV reciben anticoagulación
durante un período limitado. de 3 a 6 meses, mientras que en la FA se recomienda la
anticoagulación de por vida si el puntaje CHA2DS2-VASc excede 1 punto (excluyendo el ítem
del sexo femenino) .3 Aunque la anticoagulación reduce el riesgo de accidente cerebrovascular
en dos tercios en la FA, los pacientes en OAC con FA tienen un riesgo significativamente mayor
de hemorragia que los pacientes con TEV probablemente debido a una enfermedad
cerebrovascular coexistente en muchos pacientes con FA.4 En los ensayos, así como en la
práctica clínica, la aparición de ICH durante el tratamiento con OAC es, por lo tanto,
significativamente mayor en pacientes con FA que en pacientes con TEV.

Las tasas anuales de hemorragia intracraneal en los estudios de fase 3 de anticoagulantes

orales no antagonistas de la vitamina K (NOAC) versus warfarina variaron de 0.23% a 0.5% en
NOAC versus 0.7% a 0.85% en pacientes con warfarina.5 El riesgo de ICH varía entre
individuos , una puntuación más alta de HAS-BLED y HEMORR2HAGES, la presencia de micro
hemorragias y la siderosis superficial cerebral predicen un mayor riesgo de ICH en personas
con OAC.6,7 El aumento en el uso de OAC debido al aumento en el uso de NOAC, una posible
ampliación de las indicaciones , así como el cambio demográfico con el envejecimiento de la
población probablemente conducirá a un aumento adicional de la HIC relacionada con OAC a
pesar de la reducción del riesgo relativo con NOAC.8,9

El objetivo del presente documento de orientación de la Organización Europea de Accidentes

Cerebrovasculares (ESO) es proporcionar recomendaciones basadas en evidencia sobre
tratamientos agudos para revertir la coagulopatía causada por VKA (warfarina, fenprocumon y
acenocumarol), inhibidores directos del factor II (trombina) (dabigatrán etexilato) y los
inhibidores del factor Xa (apixaban, edoxaban y rivaroxaban) en pacientes con ICH aguda.

Resultados

La Tabla 1 presenta el resumen de recomendaciones. El Apéndice 1 en línea proporciona

clasificación de resultados, miembros del grupo de trabajo de PICO y cadenas de búsqueda; El
Apéndice 2 en línea contiene tablas de evidencia.
PICO (Población, Intervención, Comparación, Resultado) 1: Para adultos con ICH que ocurre
durante el uso de antagonistas de la vitamina K (con un índice internacional normalizado (INR)
superior a lo normal), utiliza PCC (concentrado de complejo de protrombina; tres factores,
cuatro factores ) en comparación con el placebo, ¿disminuir la mortalidad, mejorar el
resultado funcional, disminuir la aparición de eventos adversos graves (SAE), disminuir la
expansión del hematoma o aumentar la normalización del INR?

No hay ECA disponibles que investiguen PCC versus placebo.

Recuperamos un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico15 (incluido 1547 VKA-ICH)

que no comparó ningún tratamiento con PCC en pacientes con VKA-ICH. La administración
aguda de PCC se asoció con una menor probabilidad de mortalidad en 30 días en comparación
con ningún tratamiento (OR 0.37, IC: 0.29 a 0.48). No se presentaron otras medidas de
resultado de interés en ese artículo. Según los datos de observación, esta estimación del
efecto está sujeta a confusión. El grupo sin tratamiento se presentó con volúmenes de
hematoma basales significativamente mayores y menor escala de coma de Glasgow. No hay
datos de seguridad disponibles para el análisis. En consecuencia, los datos de observación
sugieren una reducción significativa de la mortalidad, pero en ausencia de ECA esto carece de
confirmación.

En conclusión: los datos de observación y la fisiopatología indican fuertemente el beneficio y el

uso de placebo generalmente se considerará poco ético.
PICO 2: en pacientes adultos con ICH durante el uso de AVK (con un INR por encima de lo
normal), el uso de PCC (tres factores, cuatro factores) en comparación con FFP disminuye la
mortalidad durante el seguimiento más largo, mejora el resultado funcional durante el
seguimiento más largo -up, disminuir la aparición de SAE (trombótica, sobrecarga de líquidos,
otros), aumentar INR normalización, o disminuir la expansión del hematoma?

Identificamos un ECA que investigaba el uso de PCC de cuatro factores (30 UI / kg) versus FFP
(20 ml / kg) en pacientes con ICH durante el uso de VKA16: se realizó el ensayo de
'Normalización de INR en pacientes con hemorragias intracraneales relacionadas con
cumarina' (INCH) potenciado para detectar una reducción del riesgo relativo del 75% de INR no
corregida 3 h después del inicio del tratamiento (INR> 1.2) con un tamaño de muestra de 74
participantes (7% de deserción estimada). La autoridad competente solicitó que el ensayo
terminara prematuramente después de la inclusión de 50 participantes (42 con ICH, 2 con
hemorragia intraventricular primaria y 6 con hematoma subdural) con base en evidencia de
expansión de hematoma más pronunciada en el grupo asignado a FFP. En el análisis de los 42
pacientes con ICH, PCC fue superior en la corrección de INR al objetivo INR 1.2 dentro de las 3
h posteriores al inicio del tratamiento (número necesario para tratar 2, IC 95%: 1 a 3; riesgo
relativo 6.65, IC 95%: 1.74 a 25.45, p = 0.006). Este hallazgo es consistente con los datos de
observación de pacientes con ICH17, así como con dos ECA realizados en poblaciones de
pacientes con otras indicaciones para la reversión de la coagulopatía inducida por VKA18,19.
En el resultado secundario de expansión de hematoma de 24 h, PCC limitó la expansión de
hematoma en ICH (riesgo relativo 0,39, IC: 0,17 a 0,95, p = 0,037). En INCH, no se encontraron
diferencias grupales en los resultados importantes para el paciente: calidad de vida después de
3 meses, resultado funcional (Escala de Rankin modificada) después de 3 meses o muerte.16
Sin embargo, el ensayo no se realizó para detectar tales diferencias. Los grupos de tratamiento
fueron estadísticamente similares con respecto a los eventos adversos graves a pesar de que
hubo una tendencia hacia tasas más altas de eventos tromboembólicos en el grupo asignado a
PCC, aunque la mayoría de los pacientes finalmente recibieron PCC como tratamiento de
rescate. No se informó ningún caso de sobrecarga de líquidos en ninguno de los grupos de
asignación. Los otros dos ECA que prueban PCC versus FFP para revertir la coagulopatía
inducida por VKA en pacientes sin ICH respaldan la noción de que los SAE se distribuyen
equitativamente entre las asignaciones de tratamiento18,19. No admiten tasas más altas de
eventos tromboembólicos en el grupo PCC pero indican que las tendencias de sobrecarga de
líquidos son más frecuentes en pacientes asignados a FFP.

En conclusión: la evidencia aleatoria y observacional disponible indica la superioridad de la PCC

en la normalización del INR elevado y en la prevención de la expansión del hematoma. No hay
pruebas suficientes para concluir si la PCC es superior en relación con los resultados relevantes
del paciente (mortalidad, resultado funcional y calidad de vida).