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Evasión inmune antiviral

Vías de señalización antiviral:

- cGAS al sensar ADN viral dc se sintetizan dinucleotidos que son detectados por
STING, esto promueve la síntesis de genes de interferón al fosforilar factores de
transcripción que serán transportados al núcleo.
- Sensores de ARN viral RIG1 y MDA5 (Helicasas) presentes en el citosol. MAVS
participa como molécula adaptadora. (Virus con genoma ADN pueden ser
reconocidos por este mecanismo cuando transcriben su genoma a ARN).
Factores transcripcionales son semejantes pero no idénticos, por lo que la activación de la
vía de las helicasas promueve la síntesis de INF I y III, mientras que cGAS solo promueve la
síntesis de INF I.

- Activación del inflamasoma puede promover inflamación y piroptosis.

 Virólisis inmune Partícula viral en presencia de IgG específica y complemento,

complemento atrapado por el inmunocomplejos preformado genera la formación
de poros en la estructura viral con su destrucción subsiguiente.

Cambios en el tropismo viral

HIV puede cambiar su tropismo a lo largo de la infección, lo que acontece por la
acumulación de cambios aminoacidicos en su envoltura Lo que se traduce en una
mayor aptitud replicativa (mayor fitnes) con formación de sincicios.
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Virus Junin, afecte causal de la Fiebre hemorrágica Argentina. En el cual por más de 30 años
no fue demostrada su presencia en SNC, hasta que eventualmente se halló inflamación
meníngea asociada al virus por un cambio en el tropismo viral.

Envoltura de HCV: La mayoría de las mutaciones nucleotídicas afectan aminoácidos de la

porción más hidrofílica de la envoltura viral (es la porción más expuesta de la envoltura y por
ende la más expuesta a previones de selección como la ejercida por los anticuerpos dirigidas
contra la misma), afectando su antigenicidad según la predicción de la nueva estructura
secundaria por lo cual los anticuerpos específicos generados, no reconocen al virión. Los
cambios aminoacidicos de la envoltura viral de HCV tienen como fin el escape a los Acs
generados contra el mismo.

HBV: Tiene una amplia capacidad de replicar y por ende gran capacidad de generar
variación. Sin embargo, con la presión ejercida por la respuesta inmune y el tratamiento
antiviral puede estimularse a que poblaciones minoritarias dejen de serlo. Genomas
mutados si tienen suficiente aptitud replicativa (fitnes) podrán establecerse en el nuevo
nicho. Asociandose al aumento de copias genómicas/ml de suero. Mutantes de escape que
se asociarán a cambios aminoácidicos específicos, EN ESPECIAL AL DETERMIANTE
ANTIGÉNICO PRINCIPAL, DENOMINADO A DEL ANTIGENO DE SUPERFICIE (HBsAg).
Las mutantes de escape del HBV a los anticuerpos neutralizantes se ubican habitualmente en
el determinante antigénico "a" del HBs Ag.
Por otro lado, la presión de selección antiviral puede llevar a la selección se variantes con
mutaciones en la presión de selección en el ciclo activo de la transcriptasa inversa, blanco
de dicha terapéutica.

Diversidad viral
La diversidad antigénica está asociada con la cantidad de serotipos que presenta un virus.

- Rinovirus presenta más de 100 serotipos.

- Poliovirus presenta 3 serotipos
- Dengue presenta 4 serotipos.
- HPV presenta muchos genotipos, pero y ¿serotipos? De alguna forma los genotipos de
HPV y sus VLPs (viral like particuls presentan diferentes epítopes) están asociados a su
diversidad, las vacunas contienen diversos genotipos de HPV.

La diversidad del Adenovirus es alta a pesar de ser ADN, debido a que tiene muchos serotipos.

Parotiditis es serológicamente monotipico, a pesar de ser un virus ARN, por lo que tiene baja
diversidad.

Variabilidad
Variación antigénica en infecciones agudas o persistentes.

Persistencia viral se asocia en muchos casos a estrategias que promueven esta variabilidad, sin
embargo, no es exclusivo de aquellos virus que producen infecciones persistentes.

Virus ARN se replican de ARN polimerasa dependiente de ARN, sin embargo, la mera taza de
erros asociada a la polimerasa no explica la variabilidad entre los distintos virus de tipo ARN.

- Virus sarampión: Alta tasa de error de la polimerasa, baja tasa de fijación de

mutaciones. Esto está asociado a la estructura del ARN.
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Además, proteínas celulares como APOBEC se asocian a un aumento de la taza de errores en

las secuencias nucleotidicas desestabilizando el genoma viral, como sucede en HIV y HBV.

Variación antigénica
Mecanismos de evasión a la respuesta inmune del VSR: Cambios antigénicos menores
(antigenic drifts)

 Deleciones / codones prematuros de stop en el gen G.

 Inserciones / repeticiones nt en el gen G.
 Frame shifting (cambio de marco).
 Variable glicosilación de la proteína G.

Drift antigénico:

- Acumulación gradual de mutaciones menores en el genoma viral que alteran la

antigenicidad Tasa: RNA virus >>> DNA virus

Shift antigénico:

- Virus ARN con genomas segmentados.

- Cambios abruptos y mayores en la antigenicidad debidos a re-asociaciones genómicas
entre virus de subtipos antigénicos diferentes del tipo A. Por ejemplo en el caso de
Influenza y Rotavirus.
La reasociación no es un fenómeno al azar, sino que sigue la regla del 1-7

En el caso de la infección por Influenza se asocia con reasociación entre especies, por ejemplo:

Se observa que entre la cepa H1N1 de 1998 y la de 2009 se modificaron los segmentos virales
NA y M que provenían del virus influenza porcino. Esta nueva variante del virus influenza H1N1
fue capaz de desplazar a la variante preexistente.

Ambas cepas no presentaban reactividad cruzada entre sí, pero los adultos mayores de 59
años habían estado en contacto con una variante previa del influenza que si presentaba
reactividad cruzada con el Influenza pandémico H1N1 que surgió en 2009 Esto los protegió
de la gravedad de la infección, mientras que individuos más jóvenes, de 30 años fueron los que
padecieron los cuadros mortales.

H7N9 Influenza aviar que surgió en 2013. Con opacidades en virio esmerilado.

Recombinación genética:
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- Se produce en virus con genoma ADN y ARN.

- Cambios abruptos a nivel genómico con potencial impacto en la antigenicidad, dados
por mecanismos que implican la generación de un templado a partir de copias
parentales diferentes (copy choice, strand displacement, etc) –se asocia a salto de las
polimerasas entre dos variantes del virus genéticamente distintas-
HIV, HBV, HCV (excepcional), Adenovirus.

Alteración de los mecanismos de defensa

Evasión al sistema IFN-I

 Producción de proteínas homólogas al receptor (virorreceptores) de interferones alfa

y beta (IFNAR). Esto disminuye la concentración relativa de citoquinas (al unirse al
receptor señuelo) y evita que se una a receptores en la célula blanco.
 Inhibición de la vía de señalización disparada por IFNAR.
 Antagonismo de genes inducidos por IFN-I.

Dengue es capaz de inhibir la respuesta inmune innata

 Inhibiendo los sensores.

 Inhibiendo las vías de señalización del IFN.
 Inhibiendo el sistema de RNA interferente celular
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Virus Zika al igual que el virus dengue inhibe STAT2, y consecuentemente la vía de señalización
de INF.

Infección de células Vero para evaluar STAT luego de la inducción de INF. Hacia inferior se
disminuyen las células teñidas de rojo y Merge superpone las imágenes.

Células no infectadas expresan colocalización de STAT con los núcleos celulares, mientras que
en las células infectadas STAT no se transloca al núcleo.

Sin embargo, Zika no solamente inhibe la vía de señalización de INF mediante JAK-STAT, sino
que la propia síntesis de INF esta alterada.
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Rotavirus como inhibidores del INF:

- En los viroplasmas se secuestra NSP5, lo que impide el adecuado censado por las
helicasas citosólicas, RIG1 y MDA5, y por PKR.
- Degrada IRF3 e IRF7 por medio de una ubiquitina-ligasa viral (NSP1).
- NSP3 inhibe la síntesis de proteínas ISG (genes sensibles al interferón).

ISGS: Genes sensibles al interferón.

Hepatitis C (HCV): inhibe la síntesis de INF al inhibir al factor transcripcional IRF3; Inhibe la
vía de la JAK-STAT por medio de la cual se producen los genes de respuesta al INF; Inhibiendo
selectivamente algunas de las IER (elementos de respuesta al INF) como a la PKR; Inhibiendo el
funcionamiento del INF sobre el proteasoma, lo que produce una imperfecta presentación
peptídica en el contexto del CMH clase I.
@inmunomatrix

El HCV es eficiente tanto para interrumpir la adecuada expresión del IFN tipo I, como para
inhibir sus efectos antivirales mediados por moléculas efectoras codificadas por los genes ISG
(“Interferon Stimulated Gene”).

Diminución de la citotoxicidad depende de la presencia o no de receptores de activación o la

inhibición de la misma.

Los virus disminuyen la expresión de las CMH de clase I para escapar de la respuesta por LTCD8
citotóxicos, sin embargo, esto los convierte en un blanco para las NK PERO algunos virus
sintetizan moléculas simil CMH para impedir la activación de las NK.

GALECTINA 9 y la expresión de TIM3 Promueve el agotamiento del LTCD8 y su muerte

apoptótica. Además se induce la diferenciación de linfocitos T a Treg.

Virus Pox Vaccinia inhibe el ensamblaje del inflamasoma y la activación de la activación de la

procaspasa a caspasa 1. Esto lleva a que no se produzcan los poros que derivan en el evento
piroptótico.

Además libera viroreceptores para la interleuquina 1b-

Para inhibir la piroptosis:

1. Degradación del sensor.

2. Inhibiendo el ensamblaje del inflamasoma.
3. Regulación de las funciones efectoras
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EV 71 tiene una proteasa que degrada al sensor NLRP3 e inhibe la actividad de la capsasa 1.

Mientras que Zika por medio de NS1 promueve el reclutamiento de la ubiquitinasa, para
remover los residuos de ubiquitina de la caspasa 1, lo que le permite clivar a STING evitando la
señal efectora para inducir la síntesis de INF.

1- Inhibición de la expresión de HLA-I en la superficie de la célula.

2- Inhibir la generación del péptido antigénico.
3- Interferir con el procesamiento antigénico.
4- Inhibir HLA, pero no tanto… HIV

Disminución de los niveles de IL21 que genera un disminución en la actividad de la respuesta T

citotóxica.

Inhibición de la presentación antigénica por inhibición de las TAP (Herpes y HPV).

EBV puede hacer latencia, pero a diferencia de HVS, sintetiza proteínas durente la latencia
como EBNA1, que tiene suscesivos residuos de glicina-alanina (sin lisina, por lo que no puede
ser trasladada por las ubiquitin-ligasas al proteosoma y ser presentadas por CMH clase I).

HIV inhibe HLA clásicas, pero deja HLA-E  No sirve para la presentación antigénica, pero sirve
para el censado de las NK que la perciben como una molécula HLA e inhiben a las mismas.
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CMV humano es capaz de inhibir múltiples pasos de la presentación antigénica. Además

expresa moléculas semejantes al CMH (UL-18).

Recordar que el CMV es la primera causa de infección congénita viral.

Las cFLIP y serpinas inducidas por HPV inhiben la apoptosis medida por la vía extrínseca.

HIV inhibe la expresión de CD4 al inhibir su expresión en superficie por medio de Nef.

Además de la degradación de CD4 neosintetizado inducido por Vpu de HIV.

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Rc de leptina tipo C permite evitar la presentación y facilitar la diseminación del virus. Célula
dendrítica interactúa con DC-SING con el LTCD4+ y mediante la sinapsis virológica el virus es
transmitido por célula-célula.

1. Mutación puntual en proteínas de superficie. Cambios aminoacidicos que contribuyen

a la variabilidad.
2. Camuflaje glucídico.
3. Asociación con componentes séricos, como sucede con HCV y los lípidos.

Además existe la asociación de Acs no neutralizantes que bloquean al epítope del

reconocimiento de un anticuerpo neutralizante.

Señuelos y otras formas de evadir Acs neutralizantes

- Secreción de monómeros de gp120 y gp41 de HIV o de partículas esféricas y

filamentosas del HBV: ¡señuelos! En el caso de las partículas subvirales de HBV al estar
recubiertas por el antígeno S generan una disminución relativa de la concentración de
Acs neutralizantes. También en VSR mediante la liberación de la glicoproteína G.
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- Oclusión de dominios conservados dentro del oligómero y exposición de dominios

hipervariables (HIV).
- Alto grado de glicosilación (HIV), lo que impide que los Acs neutralizantes alcancen su
blanco.

La concentración sérica de las partículas subvirales excede en cinco órdenes de magnitud a

la de los viriones. Y partículas virión símil, algunas contienen ARN y otras son vacías (pero
que al no tener ADN no son infectivas).

Pág. 182
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Inhibición de STAT

Los virus rabia, sincicial respiratorio, parotiditis, dengue y hepatitis C inhiben la actividad del
sistema IFN al inhibir la transducción de señales mediadas por SAT.
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Generalidades virología
Importancia medica de los virus como causa de mortalidad por enfermedades respiratorias y
diarreas en niños.

¿Qué es un virus?

Parásitos genéticos intracelulares obligados, es decir, necesitan infectar una célula para
poder generar progenie viral, a partir del uso de la maquinaria de la célula que infectan.

Carecen de potencial bioquímico y genético ára generar su propia energía, por lo que utilizan
los ribosomas, ATP e incluso algunos utilizan las polimerasas celulares.

Presentan un tamaño submicroscópico, para poder observarlos se utiliza ME y se puede

observar la ultraestructura. El MO se utiliza para observar efectos citopáticos (cambios
morfológicos que sufre una célula infectada por un virus), como es la formación de sincicios.
Además, el MO nos permite ver a una familia viral que es la Poxviridae, debido a su gran
tamaño.

Los virus y bacteriófagos pueden formar parte de la virobiota, es decir forman parte de la flora
de los individuos. Sin necesidad de producir enfermedad.

Estructura viral

Todo virus va a poseer una cápside proteica, que puede tener variaciones en cuanto a su
estructura. Esta cápside puede tener como funciones:

- protección del material genómico viral,

- antigenicidad,
- unión a receptores en virus desnudos,
- mantiene a los ácidos nucleicos en conformación adecuada para la transcriptasa,
- represión de la expresión de genes tempranos,
- promueve interacciones especiales con las polimerasas virales.

Perdida de la cápside es un paso necesario para permitir la replicación viral.

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Cuando hablamos de la simetría de la cápside nos referimos a la disposición espacial de la

misma. Es la forma en la cual se disponen las proteínas de la cápside, es decir sus capsomeros.

 Simetría icosaédrica: Presentan 20 caras. Adenovirus

 Simetría helicoidal: Forma de hélice. Influenza
 Simetría compleja: Forma irregular. Familia Poxviridae Viruela
 Simetría mixta, debido a que presentan una parte de la estructura con simetría
icosaédrica y la otra con simetría helicoidal, es el caso de los bacteriófagos.
Característico en los bacteriófagos (virus que infectan a las bacterias).

Virus ADN en su mayoría tienen cápsides de tipo icosaedrica, a excepción de Poxviridea que
tiene una simetría compleja.

Todos los virus ARN desnudos tienen

cápside de tipo icosaédrica.

Mientras que los virus ARN envueltos tienen cápside icosaédricas (Togaviridae, Flaviviridae,
Retroviridae) y helicoidal (Coronaviridae, Rhabdoviridae, Flavoviridae, Paramyxoviridae, etc.).
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Por fuera de la cápside pueden tener una envoltura glicoproteica y glicolipida. No está
presente en todos los virus, aquellos que presentan la envoltura son conocidos como virus
envueltos y los que no, como virus desnudo. La envoltura deriva de la membrana de la célula
huésped durante la gemación. Posee proteínas específicas de unión a receptores de la célula,
secuencias que determinan la unión a membranas y presentan determinantes antigénicos,
en cambio en los virus desnudos el tropismo está determinado en su cápside.

Funciones de la envoltura: protección del material genómico viral, antigenicidad, unión a

receptores en la célula blanco de la infección. Activa en tres etapas de la replicación:
adsorción, fusión y brotación.

Todos los virus van a tener en su cápside, si son virus desnudos, o en su envoltura, si son virus
envuletos, proteínas específicas que les van a permitir adherirse a receptores celulares que
van a permitir la entrada del virus a la célula.

Virus desnudos:

Rotavirus: Es un virus con gran importancia por la producción de diarrea en menores de dos
años, pero que gracias a la incorporación de la vacuna ha disminuido su impacto en la salud
pública. Posee en su interior una partícula viral con material de tipo ARN segmentado, lo que
aumenta su capacidad de generar diversidad. Cápside icosaédrica que presenta proteínas
como la VP4 que le permite al virus interaccionar con receptores celulares.

Picornavirus: ARN monocatenario y de polaridad positiva. Dentro de este grupo, encontramos

virus de gran importancia en medicina, como los enterovirus: virus del polio.

PROPIEDADES DE UN VIRUS DESNUDO:

Ambos son virus desnudos, lo que les brinda la característica de que pueden atravesar el pH
ácido del estómago, ya que son ácido resistente (pueden generar transmisión fecal-oral).
También pueden resistir a la presencia de sales biliares, que normalmente pueden emulsionar
lípidos. Además son resistentes a detergentes. Suelen resistir a la desecación y sobrevivir más
tiempo en el ambiente. SON MÁS RESISTENTES QUE LOS VIRUS DESNUDOS.
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Virus envueltos:

La envoltura es una membrana fosfolipidica que deriva de la célula que infectó.

HIV: Su genoma está compuesto por dos hebras casi idénticas de genoma de tipo ARN doble
cadena, asociado al cual se encuentra la enzima transcriptasa inversa, esencial para la
replicación viral. Protegiendo el genoma se presenta una cápside icosaédrica constituida por la
proteína p24. Por fuera de la cápside, se presenta la envoltura nuclear que presenta
glicoproteínas, como la Gp120 y la Gp41. Entre la cápside y la envoltura se encuentra la matrix.

Virus influenza: Genoma tipo RNA, simple cadena, segmentado, que codifica para
neuroaminidasa, hemaglutinina, etc. La cápside en este tipo de virus es de tipo helicoidal,
donde las proteínas rodean a cada uno de los segmentos del genoma constituyendo las
ribonucleo-proteinas. En la envoltura viral se hayan insertas proteínas como la neuroaminidasa
y la hemaglutinina.

Virus cuasi-envueltos (hepatitis A y E), partícula viral se encuentra dentro de

vesículas extracelulares. Los virus cuasienvueltos, virus es dual, puede encontrarse en
circulación sanguínea desnudo o envuelto. (liberados a la circulación sanguínea cubiertos
por exosomas) pueden evadir la actividad de los anticuerpos neutralizantes en la
sangre. Vesícula endosomal es del hospedador, por lo que puede evadir la respuesta
de Acs endosomales -Virus de la hepatitis A es liberado de los hepatocitos rodeado por
vesiculas exosomales del hospedador, por lo que no son reconocidos por el sistema inmune.

Genoma
Genoma puede ser ADN o ARN. Simple o doble cadena.

Lo común es que presenten ADN dc o ARN sc, pero hay excepciones por ejemplo,

- el Rotavirus presenta ARN dc

- la familia Parvoviridae (Eritrovirus B19 y Bocavirus) ADN sc.
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 Virus del herpes tiene un genoma de tipo ADN lineal doble cadena.
 Virus sarampión tiene un genoma ARN lineal, simple cadena, con polaridad negativa.
 Virus hepatitis B tiene un genoma AND circular, parcialmente doble cadena.

Polaridad  Genomas ARN pueden tener polaridad + o –

- Polaridad positiva, como el caso del HIV, significa que la secuencia nucleotidica está
presente en el mismo sentido 5’-3’ que los ARNm. Estos virus tienen polaridad
mensajero, por lo que al ingresar a la célula pueden unirse al ribosoma y comenzar a
sintetizar sus proteínas inmediatamente, por lo que se dice que son infecciosos perse.
- Polaridad negativa, como en el caso de sarampión o virus influenza, presentan la
secuencia nucleotidica de 5´-3´complementaria a los ARNm. Polaridad anti-mensajero,
por lo son incapaces de unirse al genoma de la célula y necesitan invertir su polaridad
previo a la síntesis proteica.

Un genoma ADN con “polaridad” es el de HBV. Este virus presenta dos cadenas de ADN,
una cadena larga y una cadena corta, se dice que la cadena larga tiene polaridad negativa y
la corta positiva por convención.

Que el tipo de genoma sea ADN o ARN es de gran importancia debido a la probabilidad de
errores de las polimerasas involucradas en su replicación. Sin embargo, no todos los virus ARN
son igualmente variables, va a depender de su capacidad para fijar esos cambios.

PROTEÍNA ESTRUCTURAL es aquella que es codificada por el genoma viral y se encuentra

formando parte del virión. Forman parte de la estructura (cápside, tegumento, etc.)

PROTEÍNAS NO ESTRUCTURALES (NS o NSP) son aquellas codificadas por el genoma viral,
requeridas para la replicación, pero no están en el virión. Aquellas que solo se expresan al
infectarse una célula, como puede ser el caso de una enzima.

Pr no estructuras NS1 del virus Dengue puede ser usada como blanco para su pesquisa
diagnostica, además de ser responsable del tropismo del virus y de su patogenicidad.

Componentes Opcionales  Enzimas (polimerasa, Integrasa, proteasa y topoisomerasa)

Componentes celulares (histonas, glicoproteínas, lípidos, tARN).
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Unión del virus a la célula:

Por ejemplo, el virus HIV tiene en su envoltura las glicoproteinas virales gp120 y gp41, que se
unen a dos receptores celulares específicos, el CD4 y el CCR5.

Un virus no puede infectar cualquier célula, debido a que presenta tropismo.

Tropismo: Capacidad de un virus de infectar una población determinada de células de un

órgano o tejido. Está influenciada por factores virales (puerta de entrada, proteínas no
estructurales) y del huésped (cofactores celulares, receptores y co-receptores).

Cuando una célula tiene un receptor específico para un virus decimos que es susceptible, sin
embargo, esto no significa que al realizar la infección se produzca progenie viral. Es decir, es
susceptible pero no permisivo.

Susceptibilidad: propiedad celular de expresar receptores para permitir el ingreso del virus a
la célula.

Una célula es permisiva si tiene todos los factores celulares requeridos para completar una
infección productiva. Una infección productiva es aquella que culmina con la producción de
partículas virales, las que cuando son infectantes reciben el nombre de viriones.

Permisibilidad: propiedad celular de expresar factores necesarios para la replicación del

virus.
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Ciclo de replicación viral

1) Reconocimiento del ligando y adsorción: Virus entra en contacto con la célula a partir
de proteínas virales que reconocen receptores específicos en la célula eucariota.
2) Penetración: Cambio conformacional que lleva a la penetración del virus en la célula.
Por endocitosis en virus desnudos o por fusión de membranas en virus envueltos (hay
excepciones).
3) Desnudamiento: Deja exhibido el genoma al decapsidar.
4) Replicación del genoma/Síntesis de proteínas virales.
5) Ensamblaje de partículas virales, formación de la nucleocápside.
6) Egreso por diferentes mecanismos: lisis (implica la lesión de la membrana,
característica de los virus desnudos), Brotación –nucleocapsides salen a través de la
membrana plasmática de la cual adquieren su envoltura- o exocitosis –nucleocapsides
adquieren su envoltura en RER y es encerrada en una vesícula de exocitosis hacia el
exterior-. Estos últimos dos mecanismos se producen sin la lisis de la membrana y es
muy característico de los virus envuletos.

- Replicación en núcleo  ADNvirus (hay excepciones, como Pox).

- Replicación en citoplasma  ARNvirus (excepciones como Orthomixo, Retrovirus, virus
hepatitis D).

Virus que tiene un genoma ARN sc de

polaridad positiva. No tiene envoltura,
genoma del virus es inyectado a la célula y
por ser ARN (+) puede ser directamente
utilizado para la producción de proteínas
virales. Además, se genera un
intermediario ARN (-), a partir del cual se
van a generar las hebra hijas, que junto con
las proteínas virales sintetizadas se genera
la progenie viral que va a emerger de la
célula infectada.

Ejemplo del picornavirus:

@inmunomatrix

Corresponde a un virus envuelto, ARN (-).

Ejemplo de virus sarampión:
Al ser un virus envuelto, el virus ingresa a
la célula por fusión de membranas,
genoma viral es liberado hacia el
citoplasma. A partir de la hebra de
polaridad negativa se genera un
antigenoma (+), a partir del cual se generan
nuevas hebras (-), que van a dar lugar a las
partículas virales. Por otro lado, se
sintetizan las proteínas virales, que se
ensambla con el ARN (-) sintetizado. De
esta manera salen las nuevas partículas
virales por el fenómeno de brotación.

Tipos de polimerasas:

- ADNpol ADN dependiente Usada por virus ADN, excepto Herpes, Adenocirus,
Poxvirus.
- ARN polinmerasas ARN dependientes Utilizadas por los virus ARN.
- Retrovirus y pararetrovirus usan una polimerasa que es ADNpolimerasa, ARN
dependiente.

La transcriptasa inversa que usa HIV tiene varias funciones: ADN polimerasa dependiente de
ARN, ADN polimerasa dependiente de ADN y ribonucleasa. Esto le permite generar una hebra
de ADN a partir de ARN y luego otra hebra de ADN a partir del ADN anterior, para formar ADN
dc.

¿Todos los virus que ingresan al núcleo deben integrar su genoma al celular para replicarse?

HIV hace parte de su ciclo de replicación en el núcleo y se integra al genoma celular, pero no
todos los virus que ingresan al núcleo requieren integrar su genoma al de la célula. Por
ejemplo, el virus del HIV y el virus del genoma humano, no necesitan necesariamente
integrarse al genoma celular para replicar. Además, estos dos virus, no requieren una integrasa
para poder integrar su genoma, como si ocurre en el caso del retrovirus.

Variabilidad genética
 Recombinación: Es necesaria la coinfección de una misma célula de dos virus que
tengan variaciones en su genoma. Durante el evento de transcripción se puede copiar
una parte del genoma de una variante viral roja y otra parte del genoma de la variante
viral de color azul. Esto produce un genoma recombinante con una porción roja y azul.
Esto tiene importancia en la infección por HIV, que presenta variantes BF (una parte de
su genoma corresponde a una variante B y otra parte de su genoma corresponde a una
variante F).
@inmunomatrix

Estas variantes que se generan en un individuo coinfectado son capaces de ser

transmitidas, y de esta forma, estas variantes son capaces de ser diseminadas en la
población.
Si bien el del ejemplo es un virus con genoma de tipo ARN, esto también puede
observarse en virus con genoma de tipo ADN.
 Reasociación, para que se produzca se requiere que una misma célula sea coinfectada
con dos variantes virales con genomas segmentados. Solo se han descripto
reasociaciones en genomas de tipo ARN, debido a que no se han identificado virus con
genoma ADN segmentado. Ambos genomas se van a replicar en la célula infectada y
en el momento del empaquetamiento, pueden surgir nuevas partículas con genomas
reasociados. Este fenómeno se produce en el virus Influenza que tiene gran
importancia por la capacidad de producir pandemias. Y en otros como rotavirus, virus
Junin y hantavirus (Bunyavirus o Andes), lo que se asocia a la emergencia de nuevas
poblaciones virales.

 También se pueden producir mutaciones, delecciones e inserciones, principalmente en

los virus con genoma ARN.

Tipos de infección a nivel celular:

Infección productiva: Ciclo de replicación completo con producción de progenie viral. Para
ello, el virus debe ingresar en células susceptibles y además permisivas.

Infección abortiva: El virus infecta una célula susceptible pero no completa su ciclo de
replicación por carecer de algún gen viral esencial o celular no expresado.

No necesariamente es benigna para la célula. No puede completar su ciclo de replicación y no

se produce progenie viral con capacidad infectiva.
@inmunomatrix

La infección abortiva no es lo mismo que la fase de latencia viral, debido a que en estos casos
el impedimento para completar su ciclo de replicación es reversible.

Definiciones:

Cuasiespecies: Variantes genéticas que están cercanamente relacionadas y que son viables.
Sometidas a un proceso continuo de variación genética, competencia y selección. Poseen un
alto porcentaje de similitud, mayor al 90%. Esto está asociado a que los eventos de replicación
presentan baja fidelidad.

Genotipos: Variantes que tienen diferencias sustanciales en la secuencia del genoma viral.
Heterogeneidad genética que les brinda un porcentaje de similitud menor al de las
cuasiespecies.

Por ejemplo, para el virus de la hepatitis C se han descripto hasta el momento 7 genotipos, que
deben identificarse comprando la secuencia nucleotidica.

Serotipos: Variantes que se diferencian por la antigenicidad.

Modo de transmisión

Vía de transmisión sanguínea/percutánea: Ejemplo HIV, HBV y HCV.

Transmisión percutánea mediada por vectores: Dengue y Zika (que además puede
transmitirse al feto en el caso de una mujer embarazada Transmisión vertical).

Transmisión por vía aérea: Virus influenza, VSR, Sarampión, rinovirus, adenovirus,
coronavirus. Individuos pueden inhalar las gotas respiratorias o por medio de fómites
(vectores pasivos). El tamaño de las gotas tiene relevancia por ejemplo, las gotas mayores a 5
micrones son diseminadas a menos de un metro (influenza); al toser o estornudar, pueden
transmitirse gotas más pequeñas, llamadas aerosoles (microgotas de Flugge), que pueden
diseminarse a mayores distancias y mantenerse en el ambiente por mayor cantidad de tiempo.

Transmisión sexual: Si bien la transmisión se produce a través de las células del epitelio
genital, las células que intervienen varían. En el caso del HIV intervienen las células de
Langerhans, al igual que en el HPV. En el caso del virus herpes humano 2 tenemos a las células
neuronales.
@inmunomatrix

Transmisión fecal-oral: Usos de aguas contaminadas, trnamisión por contacto ano-mano-boca.

Un ejemplo es el virus de la hepatitis E, que también puede ser adquirido por la infección
sanguínea en los infectados crónicos. Además está el caso de los enterovirus, rotavirus,
norovirus y adenovirus.

Transmisión vertical: CMV (primera causa de microcefalia congénita), virus rubeola, parvovirus
B19, virus Zika, virus hepatitis B y HIV.

Virus herpesvirus 6, causante de la sexta enfermedad exantemática o exantema súbito post-

febril, puede integrar su genoma al del individuo que infecta y ser transmitido a la
desentendencia mediante línea germinal, o a otros individuos mediante trasplante de órganos
que contengan dicho genoma integrado.

Algunos virus pueden transmitirse por mordedura de un animal, como es el caso del virus
Rabia.

Arbovirus: virus transmitidos por artrópodos, como mosquitos (Virus del nilo occidental,
fiebre amarilla, dengue, zika y chicungunya).

Infecciones virales pueden ser diseminadas o localizadas.

Infección localizada: Por ejemplo, en el caso del Rinovirus, el agente ingresa por vía aérea,
hace una infección localizada en el aparato respiratorio, para ser luego, eliminado por vía
aérea.

La progenie viral que se libera infecta células adyacentes, desde el sitio primario de
replicación. Esto es debido a que la progenie viral va a salir desde la cara apical de las células
polarizadas.

Infección diseminada: En el caso del Sarampión, este virus también ingresa por vía aérea y
produce una infección diseminada, ya que es capaz de infectar células distantes del sitio de
infección.

Se disemina más allá del sitio primario de replicación. Cuando varios órganos son afectados se
hace referencia a una. Progenie viral brota por el polo apical, facilitando la infección de las
células del epitelio que recubren las mucosas, como por el polo basolateral, produciendo una
infección de tipo sistémica.
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Vías de diseminación: hemática. Por ejemplo el virus Chikungunya puede diseminarse por vía
hemática alcanzando diversos órganos.

Hemática/neural: Les permite atravesar la BHE. Por ejemplo infección de células de la BHE (p.
ej. el virus polio), por la infección local generando un aumento de la permeabilidad por
medio de las uniones estrechas (p. ej. en el caso del virus del nilo occidental) o atravesando
por medio de monocitos infectados –metodo caballo de troya- como es el caso del HIV.
Diseminación axonal, puede ser retrograda (rabia o poliovirus) o transporte de tipo
retrogrado y anterógrado (para herpes simple y varicela zoster).

EL VIRUS RABIA TIENE LA CARACTERISTICA DE SER UN VIRUS QUE PRODUCE INFECCIONES

DISEMINADAS PERO SIN PRODUCIR VIREMIA, SINO QUE SE DISEMINA POR VÍA AXONAL.

Daño causado por los virus

Los virus pueden causar daño de forma directa por medio del ingreso a la célula y la
generación de replicación viral, pudiendo producir la lisis viral, generando daño. También
pueden generar daño por medio de generar una transformación celular o por generar
inclusiones citoplasmáticas.

Sin embargo, los virus también pueden causar daño indirecto, por medio de mecanismos
indirectos, productos de la respuesta inmune que se genera en el hospedero infectado. Como
son el caso de la miocarditis por Coxsackie B y la hepatitis por HBV.
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Infecciones pueden ser:

- Agudas Autolimitadas
- Crónicas:
1. Latentes virus deja de replicar, pero puede reactivarse y volver a replicar (como
por ejemplo la Familia Herpesviridae).
2. Persistentes El virus replica constantemente (HCV, HBV, HIV y HTLV).
3. Transformante Inmortalización celular. Puede ser por integración del ADN, pero
no es exclusivo, como también puede ser por HCV, donde la transformación se da
por inflamación o por las proteínas virales que interactúan con factores de
transcripción.

Respuesta inmune antiviral:

Los anticuerpos en una primoinfección depende de la activación de LTfh y LB, por lo que van a
tardar alrededor de 14 días.

La producción de INF1 se produce principalmente a través de la unión de PAMS a RRP. Todas

las células tienen capacidad de producir INF1, pero son las células dentriticas plasmocitoides
las que tienen una capacidad mucho mayor.

La activación de los RRP produce la activación de los factores de transcripción NFkB, IRS3 y
ATF2. Al interactuar con receptores específicos, los interferones activan complejos de
traductores de señales y activadores de transcripción, los Stat son factores de transcripción
que regulan la activación de ciertos genes dentro del sistema inmune. Esto inicia la vía clásica
de señalización, conocida como JAK-STAT, se produce un complejo STAT-IRF9, y se unen a
elementos de respuesta estimulados por INF (IRSE), presentes en los promotores de ciertos
genes.
@inmunomatrix

Proteínas efectoras del interferón (aquellas reguladas por IRSE)  Induce la apoptosis en la
célula infectada, a partir de inhibir la síntesis de proteínas (esto también determina la
interrupción de la síntesis de progenie viral), activación de ARNasas que degradan el ARN,
aumentan la expresión de CMH clase I (estimulando la presentación de proteínas virales por
medio del CMH y desencadenando la respuesta inmune adaptativa).

Algunos virus inhiben a las proteínas efectoras del infterferon, como es el caso de Adenovirus
que inhibe a PKR, permitiendo que continúe su síntesis proteica.

Estudio de los virus en laboratorio:

 Aislamiento del virus en laboratorio por medio de cultivos celulares y animales de
laboratorio. Suspensión (células) o monocapa (tejidos). Método cuantitativo, cuantifica
viriones para calcular la potencialidad infectiva.

Efecto o acción citopática: Alteraciones celulares visibles al microscopio óptico. Ej.

formación de sincisios (células gigantes multinucleadas), lisis celular o las inclusiones
citoplasmáticas o intranucleares.

Medio axenico
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Un cultivo axénico está formado por una única especie, cepa o variedad de organismo,
y por lo tanto está desprovisto de otros organismos contaminantes. Los cultivos
axénicos son muy extraños en la naturaleza. En los medios naturales como el suelo,
agua, o en el cuerpo humano, existen cultivos mixtos que consisten en muchas y
diferentes especies de forma conjunta. Un cultivo axénico se obtiene artificialmente
en un laboratorio.
Tener un cultivo axénico permite facilitar el estudio de ciertos microorganismos. Sin
embargo, presenta dificultades al no considerar los cambios fisiológicos y morfológicos
que pueden tener estos organismos al no encontrarse en su cultivo natural.

A la izq células no infectada y a la der células infectada.

En la imagen superior, podemos observar la formación de sincisios, marcados con las
flechas por metaneumovirus. Y en el segundo caso se puede observar el efecto en la
monocapa de la lisis celular.
 Inmunomarcación  Acs conocidos y se expone la muestra de un paciente, si el
paciente tiene los antígenos virales específicos se va a producir la unión.

Se fijan a un portaobjetos y se usan como marcadores un anticuerpo marcado con

fluorocromo.
En el segundo caso se utilizan como marcadores enzimas que son capaces de cambiar
de color un sustrato incoloro, primero se pone en contacto con un sustrato antigénico
y su anticuerpo especifico, se lava, y luego se agrega una hipergama globulina humana
marcada con peroxidasa. Produciéndose una reacción colorimétrica si el AC se unió a
su sustrato específico.
 Ultraestructura por medio del microscopio electrónico, no se usa para dx.
 Western Blot.
 PCR y secuenciación nucleotídica → A través de una muestra se extraen ácidos nucleicos
purificados, se hace la amplificación (PCR) y la posterior secuenciación nucleótida para
diagnosticar virus. Además, se pueden estudiar por ejemplo resistencias a algunos
fármacos, o características de los genes.
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Teórico 1
Oubiña.

Los virus no solo infectan al hombre, también a otras especies, incluso a bacterias
(bacteriófagos).

Dentro de nuestro genoma tenemos genomas virales endógenos en nuestro propio ADN
cromosómico, secuencias virales que se insertaron en nuestro propio genoma (constituyen el
8% del total del ADN).

CONCEPTOS:

- Virión: Partícula viral infecciosa.

- Virosoma o virus-like (VLP): Partícula viral no infecciosa, pero a pesar de eso pueden
tener proteínas antigénicas que estimulen al sistema inmunológico a producir
anticuerpos, como por ejemplo en el caso de HBV o en el caso de HEV. Además
pueden sintetizarse artificialmente en el laboratorio.

En el caso de HEV, se observan las dos estructuras del virus, el virión y la partícula virus-símil
(se generan cuando los decémeros de la proteína de la cápside carecen del extremo N-
terminal), la cual a pesar de tener una alta similitud antigénica, la misma no infecta. Estas
partículas son de gran ayuda para la elaboración de vacunas.

- Viroide: Partícula subviral, necesitan coinfectar células para poder completar el ciclo
de replicación, como es el caso de HDV que requiere de la coinfección con HBV.
- Prión: Proteína infecciosa (carente de ácidos nucleicos, solo presentan proteinas) con
disposición aberrante, estas producen patología debido al depósito anomalo
Producen encefalopatía (Enfermedad de Creutzfeld Jakob).
Corresponden a la expresión celular anómala del gen PRNP, la proteína del prión
está ubicada en la superficie celular, corresponden a la transformación de una alfa-
helice en una lamina plegada con conformación beta a partir de mutaciones en el
gen codificante NO SE REPPLICAN, PERO PUEDEN PROPAGARSE AL INDUCIR LA
MODIFICACIÓN DE LAS PROTEINAS VECINAS.
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Viroma humano: Son aquellos virus que habían el organismo, está conformada por virus
humanos y bacteriófagos (aquellos virus que infectan a las bacterias del organismo). Hay virus
que están integrados en el genoma humano.

- Microbiona influye tanto en el genoma del hospedador como en la respuesta inmune

del mismo, que puede agravar determinadas enfermedades o generar protección
frente a otras.

Origen jerárquico viral

- Especie
- Serotipo
- Mutante
- Genotipos
- Formas recombinantes
- Cuasiespecies Se asocian a virus ARN con (ARNpolimerasa ARN dependiente o
transcriptasa inversa) y a ADN (con transcriptasa inversa).

Erradicación de un virus

En aquellos que se replican solamente en la especie humana, por medio de planes de

vacunación específicos somos capaces de dejar al virus sin hospedador susceptible, como es el
caso del virus polio, sarampión y hepatitis B. Y como ya se produjo para el virus viruela.

¿Virus pueden tene efectos beneficiosos?

-Viroma humano.

- Genotipo G de HBV.

-Virus oncoliticos que inducen una respuesta inmune antiviral y antitumoral que promueven la
remisión del tumor y una memoria inmune de larga data.
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Síntesis:

- Los virus son partículas inertes en el extracelular, pero conforman una nueva unidad
estructural al invadir células: la célula infectada.
- La estructura y composición molecular de los virus influye en su viabilidad, tropismo,
sitio de replicación celular, variabilidad, diversidad, patogenicidad y virulencia.
- Los virus son “prisioneros de guerra” del hospedador en su evolución coadaptativa al
analizarse durante períodos prolongados (miles de años).
- El viroma humano es dinámico y característico de cada individuo en un momento
determinado, pudiendo modular la genética así como la magnitud y naturaleza de la
respuesta inmune del hospedador.
- Existen vacunas profilácticas en uso que están modificando el viroma universal, y
otras en urgente desarrollo para el tratamiento (vacunas “terapéuticas”) o la
prevención de enfermedades humanas virales y no virales.
- Se evalúa la potencial utilización de bacteriófagos para el control de la multi-
resistencia bacteriana a los antibióticos y la homeostasis de la flora intestinal, así como
el uso de algunos virus en la modulación de otras infecciones virales específicas.
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Infecciones virales agudas localizadas y diseminadas

Teórico 13

Infecciones agudas son acotadas en el tiempo y se autolimitan.

Infecciones agudas con puerta de entrada entérica

Infección localizada en tracto GI Rotavirus, Norovirus/Norwalk virus, Astrovirus y adenovirus
41-41.

Si bien los virus que producen infecciones localizadas en el tracto GI pertenecen a familias
distintas, estos virus comparten ciertas características estructurales, como son el hecho de que
son desnudos, poseen simetría icosaédrica y a excepción del caso de los adenovirus, su
genoma es de tipo ARN.

Además muestran en común que todos prefieren como célula blanco a los enterocitos, pero
eligen enterocitos con distinto grado de diferenciación.

- Rotavirus replica en enterocitos maduros (en el apice de las microvellosidades);

- Norovirus replican en enterocitos medios.
- Adenovirus replican en enterocitos de la base.

Lo que produce lo posibilidad de infecciones mixtas por más de un agente viral.

A nivel orgánico, la transmisión es fecal-oral. Entrada se produce a nivel de la orofaringe y el

egreso a través de las heces. En todos los casos, se producen una elevada virucopria
(partículas virales en heces).

El hecho de ser desnudos les permite ser estables en el ambiente, por lo que su tasa de
transmisión es alta y duradera en el tiempo. Además les permite ser diagnosticados mediante
muestras de heces.
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Adenovirus 40-41
Familia Adenoviridae.

- Genoma ADN dc lineal. Desnudo.

- Cápside icosaédrica que presenta antígenos que se conoce con el nombre de hexon
Blanco para Acs neutralizantes de forma homotipica. Por lo que pueden generar
infecciones por serotipos distintos.
Sin embargo, la respuesta celular T es heterotípica o de reacción cruzada, puede
generar citotoxicidad ante distintos serotipos.
- Presenta pentones formados por fibras que presentan en su extremo distal un ligando
que se une a receptores celulares, como integrinas, ICAM y CAR.

Transmisión fecal-oral, respiratoria o inoculación conjuntival.

Clasificación: 7 especies (A-G) con 51 serotipos que infectan a humanos con diferentes
tropismos. Cada serotipo genera una respuesta humoral específica de serotipo (homotipica).
La gran variabilidad se debe a que pueden hacer recombinaciones de su material genético.

Adenovirus pueden generar infecciones LATENTES en tejido linfoide e infecciones (células son
susceptibles pero no permisivas, porque el virus no replica en el mismo) pudiendo reactivar en
niños e inmunocomprometidos; LITICAS en células epiteliales basales de epitelio respiratorio,
intestino delgado, uroepitelio y conjuntiva (son células sucesibles y permisivas). En rodeores se
observó que pueden producir enfermedades transformantes.

Ingresan a las células por endocitosis mediada por clatrina y replican en el núcleo celular (ADN
pol viral, codificada en el genoma viral).

CLINICA (generan infecciones dejando secuelas).

Virus ingresa al epitelio respiratorio o GI y genera infecciones localizadas en general, pero hace
VIREMIA, pudiendo extenderse hasta piel y otros órganos como hígado y SNC.

- Infecciones respiratorias alta y bajas (también esta explicado en ese teórico)

Algunos adenovirus causan neumonías necrotizantes, especialmente en
niños menores de dos años que pueden ser fatales o dejar secuelas tipo
EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
- Gastroenteritis en forma de diarrea acuosa (infecta intestino delgado)
EXCLUSIVAMENTE ENTEROVIRUS 40-41. Pueden dejar secuelas, como por ejemplo mal
absorción.
- Conjuntivitis epidémica hemorrágica que puede terminar en una queratoconjuntivitis.
- Cistitis hemorragia.
- Hepatitis.
- Meningoencefalitis.

EPIDEMIOLOGIA:

- Inverno y primavera.
- Más frecuentes en menores de 5 años.

Evasión de la respuesta inmune:

@inmunomatrix

- Disminuye la presentación antigénica por CMH I al inhibir al TAP.

- Bloquea la vía de SRAT por E1 (proteína temprana).
- Inhibe la activación de PKR mediada por INF. PKR es una proteína efectora de la vía de
INF que inhibe la síntesis de proteínas virales, al inhibir a PKR prosigue con la síntesis
de proteínas.
- Inhibe la señalización de sensores de ADN (RRPs).

Diagnostico

-Directo Aislamiento viral, PCR, IFD (búsqueda de antígenos virales).

-Histopatologia En microscopio tras la tinción por HyE pueden identificarse efectos

citopaticos: cuerpos de inclusión semejantes a CMV pero sin citomegalia (células con núcleo
cubierto de material basófilo oscuro que rodean la membrana nuclear) y por células con
inclusiones intranucleares basofilas o eosinofilas –depósito de material proteico dentro del
núcleo-, rodeadas por un halo claro.

Astrovirus y Norovirus
Familia Astroviridae y Caliciviridae

AN sc (+). Desnudos, producen salida por lisis celular. Cápside icosaédrica.

Clinica: Diarreas acuosas náuseas y vómitos.

Norovirus afecta a pacientes mayores de 2 años.

Astrovirus afecta a pacientes menores de 2 años. Presenta 7 serotipos.

Rotavirus
Familia Reoviridae.

Es causante de una importante taza de morbi-mortabildad en niños menores de 5 años, en los

que causa cuadros de diarrea acuosa y profusa, pidiendo llevar a cuadros de deshidratación
graves. Suele asociarse a cuadros de diarrea post-lactancia, porque los anticuerpos generados
durante la lactancia son protectores. Además se previenen con la vacunación.

ARN dc segmentado (reasociaciones).

Cápside externa está formada por las proteínas VP4 y VP7 Para los que se producen
anticuerpos neutralizantes.
@inmunomatrix

Cápside media está formada por las proteínas VP6.

Cápside interna está formada por las proteínas VP1, VP3 y VP2.

 El hecho de ser desnudo y poseer una triple cápside proteica le otrorga una alta
estabilidad en el medio: resistencia a la desecación, al pH ácido y a los detergentes.
 Genoma segmentado permite eventos de reasociación al producirse coinfección con
dos o más cepas de rotavirus, aportando a la variedad de los rotavirus.
 Se dividen en especies determinadas por la proteína VG6. Especie A es la causante del
95% de las infecciones en humanos. La proteína VP6 (define la especificidad de
especie) de los rotavirus del grupo A es antigénicamente conservada,
irrespectivamente del tipo de VP7 y VP4.
 A su vez, la especie A, se dividen en serotipos determinados por la reactividad de
anticuerpos contra la proteína VP7 (serotipo G) y contra la VP4 (serotipo P).
Serotipos se dividen en fx a la reactividad de los Acs producidos contra las proteínas
VP4/7.
Los anticuerpos son serotipos específicos, por lo que no hay posibilidad de reacciones
cruzadas. ¿Cómo está compuesta la vacuna?
Anticuerpos neutralizantes son serogrupo específicos (contra VP7 y VP4). Aún no hay
vacuna

Transmisión: Fecal-oral o respiratoria (menos frecuente).

Epidemiologia: Más frecunete en invierno, entre 6 meses y 2 años.

1. Rotavirus ingresa por endocitosis a los enterocitos maduros del ápice de las
microvellosidades. Se desconoce el receptor, pero en la figura indica VP4-Ah siálico.
VP4 es la proteína que permite el ingreso a la célula al unirse al receptor, en genera
debe activarse mediante proteasas y genera la VP5 y la VP8 (como muestra la
imagen).
2. Se produce un desnudamiento parcial ya que pierde la cápside más externa (VP7 y
VP4), conservando las dos más internas.
3. A partir de estas partículas de doble cápside (DLP), comienza la trascripción de los
mensajeros virales y la traducción de proteínas.
4. Las proteínas transducidas y los transcriptos neosintetizados se asocian en el
citoplasma generando inclusiones citoplasmáticas electrodensas, denominadas
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viroplasmas (estructuras no membranosas constituídas por las pr NSP5, junto con

VP2 y NSP2). Constituyen fábricas de producción viral, que enlazan la replicación
genómica con el empaquetamiento del ARN viral en intermediarios tempranos de la
cápside.
VP1 y VP3 son proteínas de la cápside interna y participan del ensamblado del virus
con el genoma viral.
5. Desde el viroplasma, las partículas virales brotan hacia el lumen del RE, adquiriendo
una membrana transitoria, proceso por el cuál la proteína VP7 es glicosidada.
6. Progenie viral es liberada al lumen intestinal por lisis celular, debido a que son virus
desnudos.

Que la replicación viral se produzca dentro de DLPs y de los viroplasmas constituye un

mecanismo de evasión a la respuesta inmune, ya que permite ocultar PAMs, como el ARN
viral.

La replicación viral inhibe en los enterocitos la síntesis de DNA, RNA y proteínas celulares y
aumenta la permeabilidad de la membrana celular al calcio, sodio y potasio. Se observan
tempranamente vacuolas e inclusiones citoplasmáticas celulares y alteraciones en la
organización del citoesqueleto. El ciclo replicativo lleva finalmente a la lisis celular

La ubicación de la proteína NSP4 es una enterotoxina viral que está en estrecha asociación
con el RE, lo que es importante para su función (la liberación del calcio que se encontraba
dentro del RE).

Patogenia:

- Daño indirecto Daño por LTCD8.

- Daño directo Diarrea secretoria y atrofia vellositaria.

Infección por rotavirus causa la lisis de los enterocitos maduros al salir de la célula, debido a
que es un virus desnudo. Cambios histopatológicos se limitan al intestino delgado, pudiéndose
observar atrofia de las microvellosidades, infiltrado de células mononucleares en la lámina
propia y elongación de las criptas. Lo que genera mal absorción.

Sin embargo, el acortamiento de las microvellosidades no justifica la diarrea en estadios

tempranos de la infección Proteína NSP4 es capaz de producir diarrea por sí sola.

La proteína NSP4 (enterotoxina no estructural que tiene acción autocrina –actúa en la célula
infectada- y paractina –actúa en células vecinas-) provoca la liberación del calcio que se
encuentra dentro del RE (homología estructural y funcional a un canal de calcio), llevando al
aumento de la concentración intracitoplasmatica de calcio.

El aumento del calcio interfiere con diversos procesos funcionales como: aumento de la
permeabilidad intracelular con la disrupción de las uniones estrechas y del citoesqueleto,
alteración hidroelectrolítica –al salir el cloro es acompañado por el sodio (desbalance
osmótico por la alteración de la función de los sistemas de cotransporte con sodio) y la
consecuente salida de agua hacia el lumen intestinal (produce diarrea aq).

NSP4 se secreta de la célula infectada y puede interaccionar con células vecinas no

infectadas, en las que produce los mismos efectos, debido a esto es que actúa como una
virotoxina y puede amplificar el daño generado.
@inmunomatrix

Rotavirus es capaz de infectar células enterocromafines, en estas células NSP4 promueve la

liberación de serotonina, lo que estimula al sistema nervioso entérico y aumentando la
motilidad intestinal

Inflamación con infiltración mononuclear al sitio.

Cuadro diarreico multifactorial causado por componentes mal absortivos, osmóticos y

nerviosos (hiperestimulación del SNE).

Además existen otros factores relacionados con la gravedad del cuadro, que tienen que ver
con el hospedador, como la edad y el estado nutricional. Debido a que contribuyen en la
recuperación de las microvellosidades y el control de la respuesta inflamatoria. Receptores
celulares para NSP4 son edad dependiente, disminuyen con la edad, por lo que el cuadro es
mucho más frecuente en niños. Además, la existencia de inmunidad previa confiere
protección.

- Si bien el órgano blanco de la infección es el tejido intestinal se ha demostrado la

presencia de Rotavirus en diversos tejidos extraintestinales Fase viremica que le
permite acceder a tejidos periféricos.

- Disminuye la producción de disacaridasas.

- Apoptosis celular.
- Liberación de serotonina por infección de neuronas.

¿Por qué se producen los vómitos? Está asociado a la infección de las células
enterocromafines, en las que produce liberación de serotonina (asociado a la producción de
NSP4), lo que constituye un estímulo vagal para la emesis en el bulbo raquideo.
@inmunomatrix

Además, la infección por rotavirus produce vacuolización, ya sea en los enterocitos maduros o
en las células enterocromafines.

Cronología del desarrollo de la diarrea: El inicio de la diarrea puede producirse a las 12 horas
tras la infección, sin embargo la virucopria recién puede detectarse entre 24 y 72hs. Es decir se
produce diarrea aq antes del inicio de la virucopria (virus en heces). Esto es debido a la toxina
viral NSP4, que produce alteraciones osmóticas antes del daño de la mucosa intestinal. Sin
embargo, no está mediado solamente por alteraciones directas, sino también por la respuesta
inmune y el reclutamiento de monocitos.

Además recordemos que la especie de rotavirus A es la causante del mayor número de las
infecciones, pero dentro de esta especie existen siete serotipos. Esto es lo que explica la
posibilidad de varias infecciones por rotavirus A a los largo de la vida de un individuo.

Y recordemos que VP6 es aquella que se usa para segregar entre especies, por lo que podría
conferir protección contra serotipos del mismo grupo, es decir rotavirus A.

Respuesta inmune:

Inmunida inducida en el hospedador es celular y humoral, homotipica y heterotípica, debido a

que algunos serotipos comparten Acs neutralizantes. Siendo en cambos casos de tipo
protectora. Inmunidad celular CD8 desempeña un rol importante en la resolución de la
infección primaria.

-El virus inhibe actividades inducidas por el sistema interferón, al promover la degradación
proteasómica de factores regulatorios del mismo.

Diagnóstico: Durante la infección se libera una gran cantidad de partículas virales en materia
fecal a partir de las 48-72 hs de la infección.

- Directo: Búsqueda de antígenos mediante aglutinación en látex o ELISA.

PROFILAXIS CONTRA ROTAVIRUS:

- Rotarix y Rotateq (vacuna atenuada VO) se administra a los 2 meses y 4 meses –la que
se da en Argentina es la primera. Índice la producción de IgA en mucosas, evitando los
cuatros graves por rotavirus.
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Enterovirus
Modelo de infección con entrada intestinal que se disemina.

Causa de morbi-mortalidad. Si bien la mayoría de las infecciones son asintomáticas se asocian

a meningitis asépticas, encefalitis, cardiopatías y enfermedad paralitica Baja patogenicidad
–no causa enfermedad en todos los individuos que se infectan-, pero elevada virulencia –
cuando causa enfermedad esta suele ser grave-.

Único reservorio es el hombre.

Estacional (verano). 80% de las primo-infecciones ocurre en niños menores a 5 años.

En género enterovirus forma parte de la familia Picornaviridae. Enterovirus engloba más de 90

serotipos que se los puede clasificar en polio y no polio. La respuesta inmune humoral es
serotipo-especifica.

Otro género de la familia Picornaviridae es el hepatovirus, al que pertenece el virus hepatitis A

Hepatitis A junto con el virus hepatitis E es un virus cuasi-envuelto, ya que en circulación de
los encuentra dentro de exosomas, lo que puede constituir un mecanismo de evasión hacia
los anticuerpos neutralizantes.

Enterovirus no son sinónimo de virus entéricos o productores de diarrea. Si bien la vía de

transmisión es fecal-oral, los enterovirus raramente producen cuadros diarreicos.

Virus desnudo resisten a muchos desinfectantes y solventes orgánicos.

En su genoma se encuentra un único marco abierto de lectura que codifica para una
poliproteina que es clivada post-traduccionalmente en diversas proteinas.
@inmunomatrix

Genoma es infeccioso perse, debido a que al inocularlo en una célula permisiva induce la
producción de progenie. Relacionado con IRES, que es reconocida por la maquinaria de la
traducción de proteínas y permite el inicio de la traducción de manera CAP independiente.

Proteasa viral con doble rol: induce el shut-off en la síntesis de proteínas de la célula
huésped (cliva factores celulares involucrados en la transcripción y traducción cap-
dependiente de mRNAs), interrumpe el transporte nucleocitoplasmático (cliva
nucleoporinas), interrumpe vías de interferón tipo I y sensores (cliva sensores de RNA y
proteínas de señalización) y desarma el citoesqueleto.

A nivel celular el ciclo de replicación ocurre enteramente en el citoplasma, como la mayoría

de los virus ARN. Distintos enterovirus utilizan distintos receptores para su internalización y
distintos mecanismos de entrada.

Una vez que las proteínas virales son traducidas, proteasas virales clivan factores de
elongación que son necesarios para la traducción de las proteínas del huésped que son CAP
dependientes, pero no alteran los procesos CAP-independientes.

Como se ve en el grafico a la derecha, se ve una curva negativa que representa la inhibición de

la síntesis de las proteínas del huésped, seguida por una curva positiva que representa la
producción de proteínas virales.

Protesas virales tienen múltiples roles con impacto patogénico directo, un ejemplo es la
PROTEASA 2A del virus Coxsackie B, cliva a la proteína distrofina impide la correcta
contractibilidad del miocardio, provocando el desarrollo de una miocarditis dilatada.

Los mecanismos patogénicos indirectos están asociados a la acción de proteasas virales y a los
mecanismos de apoptosis.
@inmunomatrix

Además la respuesta CD8 lleva a cabo un mecanismo citotóxico productor de daño. Sumado a
la generación de anticuerpos autoreactivos que llevan al desarrollo de fenómenos de
autoinmunidad.

En la imagen superior se puede evidenciar el componente inflamatorio de la miocarditis

causada por Coxsackie. Se ven múltiples linfocitos (infiltradomononuclear) en el miocardio.
Sumados al daño directo del virus por la PROTEASA 2A que cliva a la proteína distrofina
produciendo daño por apoptosis de los miocardiocitos, que es lo que se asocia a la etiología
de la miocarditis dilatada.
Los pacientes afectados por una miocarditis por Coxsackie B1 pueden desarrollar una
mialgia epidémica (pleurodinia) ante una subsiguiente infección por Coxsackie B6

Además, en la imagen de abajo, se puede observar la detección de ARN de polio en células del
asta anterior de la medula espinal, mediante la técnica de hibridación in situ con sondas
marcadas con material genético complementario.

Transmisión de los enterovirus es por la vía fecal-oral. El virus replica en orofaringe,

principalmente en las amígdalas.

Luego, gracias a su resistencia al pH ácido, por ser un virus desnudo, atraviesan la barrera ácida
estomacal y llega las placas de Peyer, donde replica, lo que permite su eliminación en heces.

La viremia primaria se debe a la replicación del virus en ganglios cervicales y mesentéricos,

esta viremia es fugaz y de baja cuantía, lo que le permite tener acceso al sistema retículo-
endotelial (monocitos y macrófagos), donde replica eficientemente y da lugar a la
@inmunomatrix

colonización de diferentes tejidos y a una viremia secundaria, que es más prolongada y de

mayor magnitud, durante la cual se produce su invasión al SNC.

Un mismo enterovirus puede asociarse a distintos síndromes y un mismo síndrome puede

asociarse a distintos enterovirus:

Enfermedad paralitica: La replicación del virus polio en las neuronas produce la destrucción de
las mismas con la consecuente pérdida de fx de los musculos inervados Si las neuronas
destruidas se ubican en la medula espinal la enfermedad producida será la enfermedad
paralitica, mientras que si se afecta el encéfalo, el cuadro resultante será la polioencefalitis.
Infección de neuronas bulbares puede producir muerte por parálisis del centro respiratorio.

CBV (Coxsackie B), CAV (Coxsackie A  Herpangina).

- Hay asociaciones muy fuerte, como son la conjuntivitis hemorrágica y la herpangina,

causadas por Coxsackie A. Herpangina es una enfermedad febril que cursa con
odionofagia (dolor a la deglución); también se asocia a CBV y Echovirus.
- La enfermedad paralitica tiene una fuerte asociación con el virus polio.
- Enterovirus 71 puede infectar linfocitos y monocitos.
- Meningitis Coxsackie B5 y Echovirus.
- Diabetes-insulinoresistencia Coxsackie B4.
- Conjuntivitis hemorrágicaenterovirus 70 y Coxsackie A24.

Actualmente solo existen tres países con circulación del virus Polio, por lo que se está en vías
de erradicación, tal como se hizo con la viruela. Para lograr la erradicación se eliminó uno de
@inmunomatrix

los serotipos vacunales de la vacuna Sabin –el serotipo 2-. Actualmente fue eliminada la
vacuna de virus atenuado Sabin, y en cambio se utiliza la vacuna inactivada de Salk, la cual es
más segura y evita la circulación total del virus.

Patogenicidad: Capacidad de un virus para producir enfermedad (de la cantidad de individuos

en contacto con el virus, qué porcentaje desarrolla la enfermedad).

Virulencia: Indicativo de la gravedad con la que se desarrolla esa enfermedad.

El virus polio es un virus con alta virulencia. Pero su patogenicidad es baja, porque no todos los
individuos en contacto con el virus van a presentar la enfermedad paralitica.

Respuesta inmune:

Los Acs generados protegen contra la enfermedad, pero no contra la infección.

Respuesta heterotipica frente a la infección.

@inmunomatrix

Infecciones agudas con puerta de entrada respiratoria

Los virus con puerta de entrada respiratoria sin

- Adenovirus (3 y otros) Desnudo, ADN dc.

- Rinovirus Desnudo, ARN sc.
- Coronavirus Envuelto, ARNsc.
- Influenza Envuleto, ARN sc (-) segmentado.
- Familia paramyxoviridea (parainfluenza, VSR, MEtapneumovirus) Envueltos, ARN sc-
- Familia Paraviridae (Bocavirus) Desnudo, ADN sc

Infuenza
Infección localizada.

Virus envuelto.

Influenza ingresa por el tracto respiratorio y tiene afinidad por los mucopolisacáridos.

Genoma de los géneros alfa y beta consisten en 8 segmentos ARN sc y polaridad (-). Mientras
que el genoma gamma consiste en 7 segmentos.

El ARN de cada segmento se encuentra asociado a la proteína NP y a un complejo compuesto

por PB1, PB2 y PA que constituyen a las polimerasas virales.

La especie de Influenza A se puede subclasificar según el subtipo de hemaglutinina, de la cual

se han identificado 16 variantes; o de acuerdo al subtipo de nueroaminidasa, de la cual se han
clasificado 9 variantes.

Neuroaminidasas son sialidasas, es decir, enzimas que clivan ácido siálico. Juega un rol
importante en la SALIDA  liberación de la progenie viral y en su transmisibilidad, si hay
ácido siálico en la membrana durante la brotación vuelve a ser internalizado a la misma
célula, por lo que es importante que el mismo sea degradado.

Hemaglutinina tiene la capacidad de aglutinar glóbulos rojos y permite la adsorción de la

partícula viral a la célula a través de la unión a receptores de ácido siálico. También
promueve la liberación del genoma al citoplasma celular al fusionar la envoltura de la
partícula viral capturada con la membrana de la vesícula endocitica e induce la producción
de Acs protectores.
@inmunomatrix

Virus Influenza que circulan actualmente son los virus influenza A H1N1, H3N2 e Influenza B. La
infección por uno de estos virus influenza no confiere protección cruzada por la siguiente
infección por otro (Acs neutralizantes son específicos de cada cepa), por lo que se requieren
vacunas polivalentes. Influenza B no tiene la capacidad de generar saltos interespecies, genera
infección únicamente en seres humanos. Mientras que influenza A por cambios tipo SHIFT
puede generar eventos de reasociación interespecie y generar variantes pandémicas.

Influenza C no está asociado a infecciones frecuentes en humanos.

Influenza replica en células epiteliales del tracto respiratorio. La adsorción ocurre por la
interacción de la hemaglutinina con residuos de ácido siálico presentes en el cáliz celular. La
neuraminidasa (sialidasa) en la envoltura del virus, juega un rol central en la invasión del
tejido.

La entrada ocurre a través de la endocitosis.

El endosoma al endocitar una partícula viral comienza a acidificarse, en este contexto, el canal
M2 bombea protones hacia el interior de la vesícula viral. La acidificación de la partícula viral
lleva a un cambio conformacional en la hemaglutinina que hace que se exponga un dominio
de fusión/fusogénico (requiere activación por acidificación del endosomas y cambio
conformacional de la hemaglutinina) en esta partícula y hace que se catalice la unión de la
membrana del endosoma con la envoltura del virus y la formación de sincicios.

De esta manera se produce la liberación del genoma nuclear al citoplasma y es transportado

al núcleo, un fenómeno infrecuente en los virus con genoma ARN. Este transporte es un
proceso activo y especifico que implica la interacción entre proteínas celulares y proteínas del
virus.

Luego, ocurre la transcripción por medio de una ARN polimerasa viral y traducción de
proteínas virales ARNm es transportado al citoplasma donde se produce la síntesis de
proteínas virales. Fase temprana se caracteriza por la síntesis preferencial de las proteínas NP y
NS1 y la fase tardía en la cual se produce la síntesis de componentes estructurales del virón.

Seguido del ensamblado de los componentes y la brotación de la progenie viral a partir de la

célula infectada, adquiriendo la membrana celular como envoltura de la célula infectada.

Brotación desde el polo apical de la membrana produce la rápida infección de las células
vecinas, sin embargo, Influenza aviar H5N1 también podría liberarse por el polo basolateral y
detectarse a nivel plasmático (inusual).
@inmunomatrix

Proteínas M2 y neuraminidasas son blancos de acción de proteínas antivirales.

 Amantadina actúa sobre el canal M2 manteniéndolo en su conformación cerrada,

por lo que no se produce el cambio conformacional de la hemaglutinina y por ende,
las partículas virales quedan retenidas dentro de los endosomas donde son
degradadas. Sin embargo, está actualmente en desuso por problemas relacionados a
fenómenos de resistencia.
 Oseltamivir y Zanamivir inhiben la acción de la neuraminidasa, inhibiendo la
liberación de la progenie viral a partir de las células infectadas.

Cuadros clínicos producidos por el virus influenza pueden ir de leves a graves, y pueden incluir
faringitis, laringotraqueobronquitis, bronquiolitis, bronquitis y neumonía.

Imágenes obtenidas por microscopia electrónica de barrido, observamos en A el epitelio

respiratorio sano; Mientras que encontramos en B y C cilios de menor longitud.
@inmunomatrix

Patogénesis del síndrome respiratorio agudo:

A) Cuadrante superior derecho: Alveolo libre de líquido. Neumonocitos en contacto con

las células epiteliales. Intercambio gaseoso ocurre de manera óptima.
B) Cuadrante inferior derecho: Infección por influenza induce la apoptosis de las células
epiteliales, lo que resulta en el exudado fibrinoso al lumen alveolar. Se induce la
producción de citoquinas inflamatorias y mayor expresión de moléculas de adhesión,
que genera la extravasación de neutrófilos, con producción de EROs.
C) Esto genera daños en la interfaz entre las células endoteliales y alveolares, lo que
profundiza la acumulación de líquido en el lumen alveolar.
D) Además se extravasan macrófagos y linfocitos, este daño progresivo termina en el
depósito de fibrina y hemorragia en el lumen alveolar.

Complicaciones: Sobre-infección bacteriana

 Existe un grave daño en el tejido respiratorio y por ende un grave daño en su
funcionalidad, disminuye el barrido muco-ciliar y la integridad inter-celular
del epitelio.
 Clivaje de ácido siálico deja expuestos inter-receptores bacterianos que de
otra manera estarían tapados por el glucocalix celular, favoreciendo la
adherencia bacteriana.
 Disminución en la inmunidad local, menor producción de beta-defensinas,
disminución de la acción y producción de INF1.

Esto permite la invasión bacteriana y por otros virus, aumentando la probabilidad de cuadros
graves de neumonía, particularmente en adultos mayores e individuos con otras
comorbilidades.
@inmunomatrix

Variabilidad genética

Shifts: Son los cambios mayores, que resultan en eventos pandémicos. Están relacionados a las
reasociaciones de segmentos genómicos interespecies (entre virus aviares-porcinos y
humanos), si la nueva variante resultante mantiene el tropismo por las células humanas se
producen eventos pandémicos.

Drift: Son los cambios menores, que suceden año a año. La ventaja es que son predecibles,
entonces pueden generarse vacunas todos los años que permiten inmunizar a la población.
Surgen a partir de acumulación de mutaciones puntuales, debido a que es un virus de tipo ARN
y su polimerasa tiende a producir errores. De relevancia, principalmente en las proteínas más
expuestas como la neuraminidasa y la hemaglutinina.

CI de la vacunación es la alergia al pollo o al huevo.

Los cambios menores (drift) sustentan la necesidad de la vacunación anual.

Evasión de la respuesta inmune:

Virus Infuenza no sólo puede intentar la evasión mediante los mecanismos de variación
antigénica, sino también contrarrestandola específicamente:

 Influenza interfiere con la vía de señalización de inducción del interferón (la proteína
NS1 viral interactúa con IRF-3, con el ARNdc, y con factores dentranscripción NFkB).
 Interfiriendo con la señalización mediada por el interferón.
 Interfiriendo con las vías/moléculas efectoras del interferón (NS1 interactúa con la PKR
e interactúa con la expresión de un inhibidor de la PKR).
@inmunomatrix

Limitación de la diseminación viral:

El fenómeno de von Magnus consiste en la producción de partículas virales defectivas que
conservan los determinantes antigénicos de superficie, por lo que compiten con las partículas
infectivas en su interacción con los receptores, sin contribuir a la propagación viral. El
fenómeno de von Magnus, por ende, contribuye a la limitación de la infección por influenza
medida por la respuesta inmune del hospedero.

Sarampión

Infección diseminada

Hay varios virus respiratorios que pueden causar exantema, como Sarampión, Rubeola,
Parvovirus B19, Varicela zoster, Virus junin, etc.

Manifestaciones clínicas del sarampión inician entre 10-14 días, luego de la infección, e
incluyen los síntomas: fiebre, triple catarro (nasal, conjuntival y bronquial), aparición de las
manchas de Koplik –manchas blanquesinas en la mucosa oral- y exantema maculo-papular en
la piel, que dura entre 3 y 5 días.

Envuelto.

Virus envuelto con un único segmento de ARN simple cadena de polaridad (-). El Sarampión,
a pesar de ser un virus ARN presenta un único serotipo, no porque su polimerasa no tenga
errores y la capacidad de mutar el genoma. Sino, porque tiene baja capacidad de fijar las
@inmunomatrix

mutaciones. La vacuna es monovalente y tanto esta, como la primoinfección, generan

inmunidad protectora y duradera. Sí bien se conoce un único serotipo para sarampión, si se
conocen 20 genotipos, lo que le da una considerable diversidad.

En la membrana se encuentra la proteína H con actividad de hemaglutinina y la proteína F, la

cual es fusogenica e hidrofóbica. La proteína F (al igual que las proteínas F de todos los
Paramixovirus) no necesita activarse para cumplir su función –es infeccioso perse-, por lo
que se encuentra siempre disponible para interactuar con una célula vecina no infectada y
fusionarse, llevando a la formación de los sincicios (a diferencia del modelo de Influenza que
la proteína fusogénica necesita activarse mediante el cambio la acidificación del pH y generar
el cambio conformacional de la hemaglotinina y exposición del dominio fusogenico).

Ciclo de replicación:

Sarampión puede utilizar distintos tipos de receptores que varían en función de la célula a la
que infectan. Cepa vacunal (virus atenuado) de sarampión utiliza la molécula CD46 como
receptor, mientras que la cepa salvaje utiliza la molécula DC150 o SLAM, para infectar
diversas células de estirpe inmune, ya que se encuentran en varios tipos de ellas. Además
puede usar la molécula Nectina-4 (PVRL-4) que se expresa en la cara basolateral de células
epiteliales.

Entrada se produce por fusión de membranas, la replicación es citoplasmática y la salida se

produce por brotación.

Manchas de Koplik y exantema maculo-papular: En un análisis histológico se observan

infiltrados linfocitarios que incluyen células TCD4 y TCD8. Estas manchas no son habitadas por
el virus, sino que son la consecuencia de la acción antiviral de la respuesta celular específica
en los sitios de replicación viral en el endotelio vascular de la dermis.

Lo paradójico es que esto ocurre en concomitancia con un fenómeno de inmunosupresión

transitoria.

Etapas de la infección:

1) Virus ingresa por la vía aérea. Partículas virales atraviesan el tracto respiratorio
superior e inferior, donde encuentran células inmunes residentes que expresan el
receptor CD150, como macrófagos o células dendríticas.
- Diseminación. Estas células infectadas migran a los OLS, donde el virus encuentra una
gran cantidad de LB y LT. Virus infecta los linfocitos, amplificando la infección y
@inmunomatrix

produciendo una viremia primaria. A partir de donde el virus se disemina a riñones,

hígado, tracto gastrointestinal y la piel.
Una vez que aparece la respuesta inmune específica, linfocitos se infiltran en los
distintos tejidos, incluyendo la piel, trayendo como consecuencia el tipo exantema.
A su vez, ocurre una depleción de células inmunes que lleva al estado de
inmunosupresión transitoria, dejando abierta la posibilidad a infecciones
subsiguientes. Como por ej. infecciones secundarias.
2) Etapa tardía de la infección. Virus retorna al aparato respiratorio, donde infecta a las
células epiteliales utilizando como receptor a la célula nectina 4 expresada en la cara
basolateral de las células epiteliales del tracto respiratorio. A partir de donde es
liberado nuevamente hacia el ambiente a partir de las secreciones respiratorias.

El sarampión se elimina en secreciones respiratorias, progenie se elimina por la cara

apical en la etapa tardía, y orina por periodos variables.

Estado de inmunosupresión transitoria en el marco de la infección por sarampión:

 Apoptosis de las células inmunes como consecuencia de la infección por el virus,

afecta a células dendríticas, LT y LB naive y de memoria.
 Proliferación anormal de células T y B.
 Desbalance de citoquinas hacia perfiles tolerogénicos.
 Sesgo hacia un perfil Th2.
 Disfunción de células presentadoras de antígenos. Incluso se cree que las células
dendríticas podrían favorecer la infección de linfocitos, mediante mecanismos de
transinfección, aumentando la apoptosis de células inmunes infectadas.
Amnesia inmunológica.
@inmunomatrix

Amnesia inmune en el contexto de la infección por Sarampión: Depleción de células de

memoria, que ocurre a raíz de la infección viral que predispone a infecciones futuras.

Sistema inmune puede generar una respuesta inmune eficaz y duradera que contribuye a la
eliminación de la infección y brinda una posterior protección. Pero por otro lado, las células
dendríticas y de memoria, al ser afectadas por la infección por Sarampión se ven afectadas en
su número y funcionalidad. Contribuyendo a complicaciones frecuentes, como pueden ser, la
aparición de diarrea, otitis media, neumonía, etc.

Si bien Sarampión cursa de manera aguda y sin complicaciones en la mayoría de los casos,
existen ciertas complicaciones asociadas a la infección del SNC y la persistencia viral.

Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), está relacionada a eventos de desmielinización

causada por eventos de autoinmunidad (por lo que no hay virus en SNC o al menos no se ha
demostrado).

Encefalomielitis con cuerpos de inclusión (MIBE), la cual se asocia a individuos

inmunosuprimidos y en la cual se ha determinado la invasión del virus al SNC.

Parancefalitis esclerosante subaguda (PEES), en la cual también se ha encontrado virus en el

SNC, asociado a la incapacidad de resolver la infección aguda y la persistencia del virus en el
SNC. Su curso es lento, progresivo y de desenlace fatal. Se asocia a la ocurrencia de la
primoinfección antes de los 2 años de edad.
@inmunomatrix

Parvovirus B19
Familia Parvoviridae.

ADN sc. Virus desnudo de simetría icosaédrica.

Patología Quinta enfermedad exantemática, con el signo de la cachetada. Anemia aplásica

en niños que padecían anemia falciforme. Agente etiológico del eritema infeccioso o
megaloeritema. También puede causar MIOCARDITIS. PRODUCE INFECCIONES SISTÉMICAS.

Produce disminución de los linfocitos, neutropenia y plaquetopenia. Depleción linfocitaria

podría impedir la regulación de la respuesta humoral frente a la infección viral, lo cual podría,
a su vez, conducir a la fagocitosis y consecuente pancitopenia.

Rabia
Pág. 565.

Familia Rhabdoviridae

- Virus de la rabia puede causar cuadros de encefalitis con cuerpos de Negri.

- Periodo de incubación variable, desde meses hasta AÑOS. La duración del período de
incubación depende del lugar de la mordedura y su proximidad al SNC, tipo y cantidad
de virus introducida, edad del hospedador y estado inmune
- NO genera viremia, viaja por termianales nerviosas al SNC, por lo que evade la
generación de la respuesta inmune.

Se transmite por la saliva de animales infectados –en general por una mordedura-

Virus envuelto, ARN (-) no segmentado.

Proteína G (constituye las espículas que se insertan en su envoltura) le confiere tropismo por el
SNC.

Cepas:

- Virus calle Alta patogenicidad tras inocularse vía intramuscular.

- Virus fijo Baja patogenicidad tras inocularse por vía intramuscular, pero alta tras
inocularse vía intracerebral.
@inmunomatrix

Receptores celulares: rc nicotínico de Ach, rc de gangliosidos, fosfolípidos, molécula de

adhesión neural p75. 7

Virus puede ingresar directamente a las terminales nerviosas o replicarse en el tejido

muscular donde permanece un tiempo determinado que es por lo general suficiente para
permitir la acción de los Acs generados por la vacunación. Pero si los Acs no eliminan al virus
penetra en el sistema nervioso periférico para llegar de forma centrípeta al SNC.

Patología:

Encefalitis que presenta cuerpos de Negri (masas eosinófilas formadas por nucleocápsides
virales unidas a TLR3).

Disfunción neuronal está asociada a una drástica inhibición de la síntesis de proteínas y a una
alteración de la neurotransmisión vinculada a la expresión de la proteína G en la superficie
celular que afecta los canales iónicos.

Respuesta inmune humana a la infección rábica natural es insuficiente para prevenir la

enfermedad.

- Corresponde a un virus de alta patogenicidad y alta virulencia.

@inmunomatrix

Modelo de infecciones persistentes

Teórico 25

Bases de las enfermedades persistentes crónicas:

Arenavirus
Virus de la coriomeningitis linfocitaria (LMC), diferencias en el tropismo del mismo virus, en
células dendríticas y por células reticulares se asocian a distintos cursos (aguda vs persistente).

Expresión de PDL1 en las células reticulares evita su muerta al interactuar con la proteína PD1
expresada en los LT.

Diferencias entre las dos cepas del arenavirus productor de la coriomeningitis linfocitaria.

Cepa Amstrong Cepa clon 13 Difiere en la cepa anterior en

dos aa, uno en la envoltura y otro en la
polimerasa viral
Infección aguda. Infección persistente.
LTCD8 promueven la patología. No hay patología por LTCD8.
Baja o nula infección de células dendríticas. Infección muy importante de las CD, al
interactuar mejor con el rc para LCM alfa
distroglicano, cambiando el tropismo viral.
Aumentan los niveles de IL10
Aumenta la expresión de PDL1 en las células
infectadas, lo que inhibe la apoptosis.
Sin embargo, si a los ratones inoculados con la cepa clon 13, se les administraba Acs
monoclonales anti IL10 o anti PDL1, la infección persistente se transformaba en una infección
aguda. Por lo que la infección persistente estaba relacionada a los niveles de IL10 que
generaban un ambiente antiinflamatorio que promovía la infección viral y por PDL1, que
promovía la supervivencia de las células infectadas.

Elementos de la respuesta inmune y de los virus que se asocian con frecuencia a las
infecciones persistentes crónicas:

Eliminación viral, mediada por las células citotóxicas efectoras.

Persistencia viral, mediada por la acción de las células Treg. Aunque esto también promueve la
protección de los tejidos del daño histico que podría producirse por la respuesta citotóxica.

Importancia de la IL21 en el control de las infecciones crónicas:

@inmunomatrix

Ante la producción masiva y prolongada en el tiempo de la progenie viral, es posible que se

logre un agotamiento de la respuesta inmune. Células TCD8 parcialmente agotadas no pueden
limitar la infección (LTCD8 impotentes).

Sin embargo, este agotamiento puede ser revertido. Distintas poblaciones celulares, como la
THf, Th17 y la NKT pueden promover el aumento de IL-21 y promover el aumento de la
respuesta TCD8 citotóxica que permite el control viral.

Respuesta inmune antiviral T debe ser vigorosa, policlonal y multiespecifica para promover la
limitación del virus. En cambio, si es debir y oligoclonal mantiene la persistencia viral.

Gráficos intentan representar el curso de la respuesta inmune en una infección aguda o

crónica de naturaleza viral.

En la infección aguda, la producción de virus es limitada tempranamente, mientras que los LT

de memoria polifuncionales y autorenovables persisten en el tiempo.

Mientras que en una infección crónica, la cantidad de LT es alta, pero tienen una funcionalidad
disminuida, por lo que no se puede limitar la replicación viral.
@inmunomatrix

Vías inmunorregulatorias de inhibición de la respuesta T durante la infección:

Receptores inhibitorios, citoquinas antiinflamatorias, Treg, etc.

Patogénesis de las infecciones virales:

Algunos ejemplos de factores asociadosa la persistencia viral crónica
 Factores virales Cambios en el tropismo por CD; Variación Ag (evasión al
sistema inmune); Ataque al sistema inmune; Regulación de la apoptosis
 Factores del hospedador Bases genéticas de la Rta. Inmune;
Inmunodeficiencia humoral (agamma globulinemia de Bruton) y/o celular
Agotamiento T (en fx de la propia persistencia de la progenie viral).

Seminario 14

Hepatitis B
Persistente crónica principalmente en eventos de transmisión vertical o en un 10% de los
adultos.

La principal vía de transmisión es la exposición percutánea y de mucosas a fluidos corporales

infectados.

Ingreso por vía parenteral se produce principalmente por transmisión de sangre o derivados,
por compartir agujas, hemodialisis, acupuntura o accidentes percutáneos.

Virus también se transmite por vía sexual.

Transmisión vertical: Vía perinatal. Neonatos infectados en la vía intrauterina (hepatitis B

congénita).
@inmunomatrix

Tipos de partículas virales detectadas en el suero de un paciente con HBV:

1. Partículas de Dane: Constituyen el virón intacto, son las únicas que poseen el ADN
viral. Proteínas antigénicas: Proteínas small, médium y largue.
2. Partículas esféricas (22 nanometros): Están presentes en exceso en relación al
número de viriones.
3. Partículas filamentosas de longitud variable: Partículas envueltas vacías, que al
carecer de ADN no son infecciosas.

Virus ADN dc envuelto.

Formas subvirales del HBV son altamente inmunogénicas e inducen eficientemente la

formación de Acs neutralizantes anti-HBs Constituyeron el sustrato con el que se elaboró la
primer vacuna.
HBsAg es el antígeno “principal”, debido a que es el más abundante. La producción
masiva de partículas subvirales conteniendo HBsAg constituye un señuelo del virus
hepatitis B para “distraer” el blanco de acción de los anticuerpos neutralizantes anti -
HBs.

Genoma HVB:

Adopta una configuración circular parcial laxa. Es doble cadena y el más pequeño de los virus
con genoma ADN dc.

Posee una asimetría en las cadenas: Una de ellas es de mayor longitud (cadena L), la cual
posee una secuencia nucleotidica complementaria a la del ARNm y se la designa como de
polaridad negativa por convección.

La cadena corta (S) tiene polaridad positiva.

@inmunomatrix

Existen cuatro marcos abiertos de lectura superpuestos entre sí, el de 1) la nucleocápside o

core (que codifica las proteínas precore (HBeAg) y core (HBcAg), el de 2) la envoltura que
codifica las proteínas preS1, pre S2 y S, el de 3) X, que codifica la proteína X y 4) POL o P, que
codifica la polimerasa viral, el cual se superpone con los tres marcos abiertos de lectura, esto
adquiere relevancia cuando se producen mutaciones en el antígeno S, como por ejemplo, por
la presión de selección inducida en el hospedador por la inmunoprofilaxis especifica. Y cambios
nucleótidos en la polimerasa viral pueden tener implicancia en las proteínas de la envoltura.
Los cuatro se encuentran codificados por la cadena L de polaridad negativa. (Pág. 450)

Si los genes que codifican el HBcAg (Antígeno de core) y el HBeAg (Antígeno E) comparten el
77% de su estructura aminoacidica, ¿Por qué los anticuerpos anti-HbcAg no se unen a HBeAG?
Puentes disulfuro les brinda diferentes antigenicidades, al ser responsable de diferentes
estructuras terciarias. Unión de puente disulfuro entre cisteínas intramoleculares es crítica
para la secreción del antígeno E como proteína soluble. En cambio en la proteína core, la
unión de puentes disulfuro se produce entre proteínas intermoleculares, generando dímeros
estables covalentemente unidos que promueven el ensamblaje de las partículas de core para
formar la nucleocapside viral.

Polipéptido S es atrapado en las cisternas del RE y es lo que produce las características

imágenes en vidrio esmerilado observadas en los hepatocitos de los pacientes con HBV
crónica.

Serotipos - Genotipos - Subgenotipos

Todas las cepas de HBV corresponden a un único serotipo, lo que explica la protección de
una infección pasada frente a reinfecciones por distintas cepas. HBV puede ser clasificado en
9 genotipos A-J, cada genotipo incluye cepas que presentan entre si una divergencia mayor al
8% o una divergencia internucleotidica mayor al 4% en las secuencias del gen S. Estos
genotipos presentan diferentes ubicaciones geográficas.

Cuasiespecies: Genomas viables, cuyas secuencias nucleotidicas varían poco entre sí, con
modificaciones alrededor de una secuencia predominante o master.

Recombinantes intergenotipicas: Evento puede ocurrir cuando dos o más genomas virales de
diferentes genotipos infectan una misma célula.

Emergencia de variantes de escape determinan un riesgo para los planes de profilaxis, que
pueden ser escapar tanto a la respuesta inmune humoral como celular citotóxica que no
reconocen al antígeno S, ni a la célula infectada.

GENOTIPO IMPORTANCIA MÉDICA

A Frecuentemente asociado a cronicidad pero con mejor pronóstico.
Prevalente entre los pacientes coinfectados HBV-HIV.
B Remisión bioquímica sostenida más probable después de la
seroconversión HBeAg-antiHBe que el genotipo C.
C Curso más agresivo. Alta tasa de CHC y cirrosis.
Nivel sérico mayor de transaminasas, mayor predisposición a la
cronicidad y estadios de fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma.
D Frecuentemente asociada con mutante en PreCore (codón STOP)
E El más distantemente relacionado RESPECTO a la cepa vacunal
F Mediana de edad de Dx de CHC menor que con A-D. (22,5 vs 60 años).
Más prevalente en pacientes con hepatitis B crónica (más del 60%).
@inmunomatrix

G Incapaz de sintetizar HBeAg, debido a que presenta dos codones de

terminación en la región del precore. No se puede usar ese antígeno para
su dx.
H-I-J

El mecanismo de entrada a la célula hepática es desconocido, pero se propone el uso de rc

tipo TLRs por medio del polipéptido pre-S1. El rc de taurocolato de sodio desempaña un rol
central en el ingreso viral de los hepatocitos.

Aunque también puede infectar páncreas, epitelio ductual, piel, leucocitos de sangre
periférica, células de la medula ósea y neuronas.

Replicación genómica del HBV:

Se transportan las nucleocápsides al núcleo celular.

1. Conversión del ADN circular laxo, parcialmente dc en  ADNccc circular

covalentemente cerrado. En este proceso intervienen enzimas celulares reparadoras
del ADN.
2. Transcripción de ADN ccc para generar el ARN pregenómico (templado de ARN con
una extensión completa mayor a la del genoma). Síntesis del ARN pregenómico, lo
hace una ARN polimerasa 2 celular, sin la cual no habría replicación celular. De esta
forma se generan los distintos ARNm y el ARNpregenómico.
3. Síntesis de la cadena LDentro de la nucleocápside. A partir de la molécula de ARN
pregenómico se produce la síntesis de la cadena L de ADN por la enzima
transcriptasa inversa, esta no presenta posibilidad de correcciones si hubiera
incorporación errónea de bases nucleotidicas. La taza de mutaciones de este evento
es cuatro veces superior a la del resto de virus ADN, aunque inferior a la de los virus
ARN. Algunas de las variantes virales resultantes van a ser seleccionadas
positivamente bajo la presión selectiva de fuerzas tales como las ejercidas por el
sistema inmune, el tratamiento antiviral, la vacuna antihepatitis-B y la
inmunoglobulina específica para este virus, esto está asociada a la gran variabilidad
encontrada, cuasiespecies, mutantes, que pueden está presentes aún en un mismo
hospedador durante el curso de la infección viral.
4. Síntesis de la cadena S, para producir el ADN genómico maduro, a partir de la
replicación de la cadena L con polaridad negativa.
@inmunomatrix

Replicación del HBV:

Infectan principalmente hepatocitos, luego de la entrada a la célula esta mediada por la

proteína preS1, y el cotrasportador de sodio-taurocolato. Virus ingresa al hepatocito y se
decapsida.

ADN circular laxo es transferido al núcleo celular donde puede: 1) Replicar y ser transcripto,
2) Persistir en estado de latencia e 3) Integrarse al genoma de la propia célula hospedadora.

El periodo de incubación viral puede oscilar entre cuatro semanas a seis meses. Donde se
produce replicación viral. En suero se puede detectar: ADN viral, antígeno S y E.

Luego del periodo de incubación, la infección puede dar lugar a dos cursos de evolución:
Agudo o persistente, que van a estar definidas principalmente por la edad del paciente en el
momento de la infección. El 90-99% de los adultos infectados desarrolla una evolución aguda,
mientras que el 98% de los recién nacidos infectados desarrolla una infección crónica.

La infección de los recién nacidos se produce porque el antígeno E, que es el polipeptido que
comparte epítopes antigénicos con el antígeno de core, atraviesa la placenta y es presentado
en timo a los precursores de LT y produce tolerancia inmunológica al mismo, por un proceso
de tolerancia frente a antígenos propios. Cambio de la respuesta de Th1 a Th2 (cuando hablan
de Th2 creo que se refieren a Treg, solo que no las dividen).
@inmunomatrix

Cuadro agudo Titulo de los marcadores serológicos del HBV

Gran parte de los individuos infectados pueden presentar una infección subclínica, seguida de
una rápida eliminación viral. Esto es debido a una respuesta inmune adecuada, con la
producción de altos títulos de anticuerpos neutralizantes anti-S. Estos anticuerpos confieren
habitualmente inmunidad protectora frente a la reinfección por el mismo genotipo o frente
a la primoinfección por cualquier otro genotipo.

HBe-Ag Ag E de envoltura no induce la presencia de anticuerpos neutralizantes.

Un 10% de los individuos jóvenes-adultos infectados con HBV desarrolla una hepatitis crónica,
antes de la aparición de ictericia y otras manifestaciones asociadas al daño hepático. Aparece
artritis, artralgia, vasculitis, rush cutáneo, glomerulonefritis, etc. Todas estas manifestaciones
son debidas a la formación de inmunocomplejos circulantes y su depósito tisular.

En el periodo que corresponde a la seroconversión de HBsAg a anticuerpo anti-HBs, se

conoce como periodo de ventana inmunológica, como se puede ver en el grafico la
producción de Acs anti S inicia a las 32 semanas. En cambio, la producción de Acs anti-core,
inicia más temprano en la infección, aproximadamente en la semana 6. Por lo que en el
periodo de ventana inmunológica se buscan anticuerpos Anti-core. También pueden
detectarse Acs anti-E.

La producción de Acs anti core es 100 veces superior a la producida contra el antígeno S.
Debido a que la respuesta producida contra el HBcAg es tanto T dependiente como
independiente.

Estudio serológicos permiten la búsqueda e identificación de anticuerpos que están libres y no

aquellos que forman complejos, por lo que cuando ambos están presentes (antígeno-Ac),
solamente se detecta la fracción en exceso, es decir, que no forma un complejo inmune.
@inmunomatrix

Los niveles de ADN viral en suero pueden ser encontrados desde periodos tempranos de la
infección. Sin embargo, los niveles de las transaminasas hepáticas aumentan posteriormente.
Alrededor de la semana 10 post-infección pueden aparecer signos y síntomas inespecíficos,
como fatiga, vómitos, dolor en el hipocondrio derecho e ictericia, y es cuando comienzan a
detectarse niveles séricos de anticuerpos anti-core.

En la fase de recuperación de la infección de HBV, los niveles de transaminasas retornan a sus

niveles normales, desaparece el antígeno E y aumenta anticuerpo anti-E (se tornan
detectables). Por último, se produce la seroconversión de antígeno S a anticuerpos anti-S, los
cuales pueden persistir durante varios años.

Sin embargo, son los anticuerpos anti core los que tienen mayor título y durabilidad, lo que
permite la protección frente a próximas infecciones. Esto es debido a que son T dependientes
(lo que desarrolla plasmocitos de vida media larga que migran a medula ósea desde donde van
a producir anticuerpos de por vida) e independientes.

Infección crónica:

Infección persistente con HBV está definida como la presencia de HBsAg sostenida por más de
seis meses, con o sin lesión necroinflamatoria: hepatitis crónica decomentada mediante
análisis histopatológico de una biopsia.

El título de antígeno S es un factor predictivo de la actividad de los LT, por lo que es una
determinación que se realiza.
@inmunomatrix

El antígeno anti-core genera un título de Acs prolongado en el tiempo, al igual que en la

infección aguda.

Correlated antigen se relaciona con el ADN viral en suero y con el ADN ccc intrahepático, por
lo que se utiliza como marcados de monitoreo.

Se diferencian cuatro etapas en la infección por HBV:

1. Inmunotolerancia: Elevada carga viral plasmática, Ag E+ y transaminasas normales.

Antígeno E puede invadir el timo e inducir la deleción de linfocitos CD4 + específicos
para ese antígeno. Debido a la reactividad cruzada que hay entre el antígeno E y el
antígeno de core a nivel de la respuesta mediada por linfocitos. Esto explicaría la
evolución persistente en neonatos infectados con HBV, en contraposición con los
individuos adultos, donde el timo ya no tiene tanta actividad producir precursores
linfáticos.
2. Fase inmuno-reactiva con eliminación viral: Fase de inmuno eliminación, antígeno E
positiva. Se asocia a la presencia de antígeno E asociados a altos o fructuantes niveles
de carga viral, con persistente o intermitentes niveles séricos de transaminasas
hepáticas.
3. Fase de baja replicación: Fase de portador inactivo. Niveles normales de
transaminasas, niveles bajos de ADN viral, niveles inexistentes de antígeno E.
Histopatología de la biopsia exhibiendo mínima fibrosis. Se encuentra una mejoría en
la enfermedad micro-inflamatoria hepática.

Aparición de anticuerpos anti-E con la desaparición del antígeno-E es una señal favorable de
evolución de la enfermedad, con declinación de la multiplicación viral activa.

4. Fase de alta replicación: Reactivación de la replicación viral. Antígeno E negativa,

detección de anticuerpo anti E, elevados y fluctuantes niveles de transaminasas y ADN
viral. En presencia de continua necro-inflamación. Puede llegarse a esta fase luego de
un periodo variable como portador inactivo o directamente desde la segunda fase.
@inmunomatrix

Infección oculta:

Individuos HBs Ag (-) con o sin marcadores serológicos de previa infección por HBV (anti-HBs
y/o anti-HBc) con DNA HBV detectable en suero o tejido hepático.

¿Cuáles pueden ser las causas de seronegatividad para HBs Ag en individuos virémicos?

 Bajos niveles de HBs Ag para ser detectados en suero mediante los EIE
convencionales. Por la coinfección con hepatitis C o delta o por mutaciones en el
marco abierto de lectura de la proteína del HBV, lo que puede disminuir la expresión o
secreción del antígeno s.
 Mutaciones en el gen S que afectan la antigenicidad y su detección por los EIE
convencionales
 La presencia de inmunocomplejos.

Inmunopatogenesis:

Las plaquetas favorecen el atraco de LT CD8+ específicos en el hígado infectado con

HBV.
El ingreso a las células dendríticas de viriones libres o la endocitosis de cuerpos apoptósicos
infectados con HBV permiten el procesamiento antigénico de las proteínas virales.

Células dendríticas pueden inhibir clones CD8 específicos que expresan en su superficie la
proteína PD1 (proteína que induce la apoptosis al interactuar con PDL1 expresado en la
CDA)Lo que favorece la persistencia viral al promover la apoptosis de CD8.

Además, la actividad de Treg de FOXP3+ produce un ambiente tolerogenico.

Anticuerpos anti-S producidos por los plasmocitos son neutralizantes, lo que facilita la
eliminación del virus libre. Están dirigidos contra sitios críticos de la envoltura, como por
ejemplo el determinante antigénico A del antígeno del HBs.

La respuesta inmune antiviral de linfocitos citotóxicos anti HBV influye en el curso evolutivo de
la infección. Se afecta que una respuesta vigorosa policlonal y multiespecifica de los LTCD8
citotóxicos dirigida contra los epítopes de las proteínas S, core, pol o X promueve la limitación
de la infección durante la fase aguda. Mientras que respuesta débil, oligoclonal y
oligoespecifica de los LTCD8 se asocia a una infección viral persistente. Además los LTCD8
supresores pueden también inhibir la proliferación T y la citotoxicidad tanto mediante
contacto célula-célula, como a través de la secreción de IL-10, la que inhibe la expresión de
moléculas CMH clase I y contribuye a inhibir la citotoxicidad mediada por células CD8.
@inmunomatrix

Mecanismos que favorecen la persistencia:

Se reconocen múltiples factores –virales y celulares- que permiten la permanencia viral en el
hospedador con o sin replicación viral.

1) Características generales del hospedador Momento en el que se adquiere la

infección: 90% de los recién nacidos desarrollan una infección crónica, mientras que
solo el 10% de los adultos evolucionan a la cronicidad.
2) Supresión especifica del sistema inmune Agotamiento clonal de linfocitos
específicos para los epitopes virales.
3) Persistencia de formas genómicas estables del HBV dentro de la célula (DNAccc) 
ADNccc puede permanecer en el núcleo de la célula por largos periodos de tiempo,
aún sin replicación.
4) Infección de sitios privilegiados (linfo-mononucleares, etc) Es capaz de infectar
neuronas y CDs. Si bien las CDs no son permisivas a la infección (no producen progenie
viral) se produce un disbalance en la acción de estas células, con la alteración del perfil
de citoquinas y con los receptores celulares expresados.
5) Integración del genoma viral al genoma celular NO ES NECESARIO PARA LA
REPLICACIÓN VIRAL, pero permite la persistencia viral. Además la integración al
genoma puede causar delecciones o rearreglos, que a su vez pueden causar una
desregulación del genoma celular. Por lo que se considera que este evento tiene
importantes implicancias en el desarrollo del carcinoma hepatocelular.
6) Generación de variantes/mutantes del HBV que permiten la evasión de la respuesta
inmune: Cuando la mutación se da en el AgS.

1. Escape a la respuesta inmune: Selección de mutantes de escape ante la aplicación de

inmunoprofilaxis Si bien las vacunas que brindan protección contra el HBs antígeno
inducen protección completa contra el virus salvaje, diferentes estudios demostraron
la posibilidad de adquirir la infección por dichos virus aun en casos de adecuada
inmunización. Esto es debido a que las vacunas están compuestas por HBsAg salvaje,
es decir, que no están incluidos los antígenos de superficie mutantes.
2. Además, la mutación de HBs antígeno pueden escapar a la detección inmunológica
por parte de los equipos comerciales usados para el dx y en los tamizajes de los
bancos de sangre.
@inmunomatrix

Se asocia la infectividad a la detección del antígeno E en suero. Sin embargo, un 70% de los
pacientes con HBV crónica presentan serología negativa para AgE, pero se detecta ADN viral en
circulación y niveles fructuantes de las amino-transferasas hepáticas. A estas variantes virales
se las denomina antígeno E minus, lo que puede deberse a mutaciones en la región del core o
precore. La mutación más común es la sustitución del nucleótido G por el nucleótido A en la
región del codón 28 del precore, lo que lleva a un cambio del triplete codificador de triptófano
por un codón de terminación Terminación traduccional prematura de la proteína.

Corelated antigen, biomarcador que tiene una relevancia en la hepatitis B crónica y que puede
ser medido en estos casos. Usándose para el dx y monitoreo.

Se ha observado en estos pacientes actividad necroinflamatoria intensa en hígado e inclusive

falla hepática fulminante ¿Esto está favorecido por la falta de AgE? Entiendo que lo más
importante sería un falso negativo en una prueba dx dado que se asocia la infectividad a la
presencia de AgE en suero.

LTCD8 citotóxicos responden a uno o varios antígenos expresados en la membrana del

hepatocito, que producen la injuria celular y la eliminación de la célula infectada del tejido
hepático. La principal actividad mediada por los LTCD8 acontece por una vía no citólitica,
donde el INFgamma es central.

Tfh (mal llamados Th2), permiten que los LB produzcan anticuerpos al convertirse en
plasmocitos, necesarios para la eliminación del virus.
@inmunomatrix

Patogénesis del hepatocarcinoma celular:

 Integración al azar del genoma del HBV al cromosoma celular.
 Generación de injertos virales defectuosos en la región x solapada con precore y/o S.
 Expresión del transactivador x.
 Acumulaciones intracelulares de la proteína S.
 Actividad del promotor preC2S.

En la patogénesis del carcinoma hepatocelular es fundamental conocer que proteínas virales

favorecen la generación del cáncer:

Pág. 477

 Mutantes del pre-S: Proteína preC2S truncada en el extremo 3’ posee potencial

transactivador. Productos génicos del HBV en el citoplasma se unen a la PKC,
produciendo la activación de una cascada de transducción de señales que culmina con
la activación de AP1  que a su vez desencadena la proliferación de hepatocitos.
 Proteína X funciona como una enzima con actividad de nucleósido difosfato quinasa;
promueve la progresión del ciclo celular, inactiva reguladores negativos del
crecimiento celular. Se une e inhibe la expresión de la proteína supresora de tumores
p53 (la retiene en citoplasma, inhibiendo su actividad como supresora de tumores),
otros supresores tumorales y factores relacionados con la senescencia celular. Altera
los puntos de chechpoint del ciclo de división celular.
@inmunomatrix

Es decir, se produce la proliferación celular exacerbada y desregulada. Efectos

prooncogénicos relacionados con el aumento del calcio citosólico, el aumento del
estrés oxidativo y la alteración del potencial de membrana celular (asociado al
aumento de EROs que promueven la localización nuclear de los factores de
transcripción STAT-3 y NFkB permitiendo que NFkB promueva la resistencia a la
apoptosis y la proliferación celular).
Además. La proteína X promueve modificaciones epigenéticas, al promover la
hipermetilación de metiltransferasas, que resulta en la hipermetilación regional de
ADN celular y el silenciamiento de genes supresores de tumores, que resulta en
inestabilidad cromosómica.
Sin embargo, la proteína X tiene efectos pro y antiapoptoticos.
Funciones antiapoptoticas: Inhibición de p53. Aumento de la expresión del gen de la
telomerasa.

Manifestaciones extra-hepáticas:
Asociado al daño histico producido por el depósito de inmunocomplejos formados
por HBcAg y las inmunoglobulinas con participación del sistema de complemento. Lo
que se asocia con glomerulonefritis, arteritis y artritis.

Presentes en el 100% de los pacientes en la etapa aguda, pero perduran en aquellos

pacientes que desarrollan la infección persistente.
@inmunomatrix

Hepatitis C
Se descubrió a partir de proteínas antigénicas que eran reconocidas por medio de Acs en el
suero de pacientes infectados.

Estructura  partículas de 55-65 nm con finas proyecciones espiculares. Reconocidos por Acs
específicos contra la envoltura viral.

Similitudes con el HIV en cuanto a la dinámica viral.

Genoma viral:

Genoma ARN mc de polaridad +

Envuelto.

En la región ‘5 existe un IRES (sitio interno de ingreso al ribosoma), que le permite al virus
traducir su genoma aun cuando esta inhibida la síntesis de proteínas CAP-dependiente. El
IRES dirige la unión de los ribosomas en las cercanías del codón de iniciación de la traducción,
sin requerir los factores de pre-iniciación.

En la parte superior se encuentra en ARN viral, en el cual en ambos extremos existen

estructuras secundarias muy estables (ambas no codificantes: NCR o UTR, es decir, no serán
traducidas en aa). Ambas regiones flanquean una región central que codificará para la
poliproteina precursora de las proteínas virales.

La poliproteina es precursora tanto de proteínas estructurales como no estructurales.

Además, existe codificado en un marco abierto de lectura cambiado (frameshufting

ribosomal), una proteína F, que es traducida con aminoácidos diferentes a pesar de estar
superpuesto su código a la región del core (debido a que toma distintos tripletes de
nucleótidos).
@inmunomatrix

Genoma puede multiplicarse dando una hebra de ARN de polaridad complementaria (ARN
antigenómico), intermediario para la replicación de este virus. Y como el genoma es de
polaridad +, el genoma complementario será de polaridad (-).

Es una viroporina, simil VHB (pr X), HIV (VPU), influenza (pr M2), VSR (SH) y rotavirus (NSP4).
Funciones:

1. Alteración de la homeostasis iónica celular y despolarización de membranas.

2. Alteración de la homeostasis del calcio.
3. Formación de viroplasmas.
4. Pérdida del gradiente de H+.
5. Brotación viral y liberación de la progenie viral.

Replicación del HCV:

Virus se transmite principalmente por sangre, circula asociado a lipoproteínas como LDL y
VLDL. Las glicoproteínas de envoltura se encuentran en la superficie, mientras que la
nucleocápside (core + ARN) se encuentran en la región hidrofóbica central.

A su vez, se produce la replicación viral a partir de un ARN polaridad negativa se producen

múltiples de polaridad positiva, que servirán para producir las partículas virales.

1. Cuando interacciona con el hepatocito, primero interacciona con GAGs,

proteoglicanos y rc de LDL (rc de baja afinidad), para interaccionar luego con
receptores más específicos (de alta afinidad), tales como el receptor scavenger B1 y
CD81. Ingreso del virus también puede mediarse mediante una transmisión directa
célula-célula.
@inmunomatrix

Partícula viral se adhiere al polo basolateral del hepatocito, por medio: de GAGs, rc
para LDL, rc Scavenger B1, CD81 y el rc para el factor de crecimiento epidérmico.

2. De esta forma, alcanza las uniones estrechas y accede a interacciones con Claudina 1
(CLDN-1) y ocludina. Así ingresa a la célula mediante endocitosis mediada por
receptor, a partir de clatrina.
3. Una vez que ingresa a la célula, debe ser liberado al citosol, lo que se produce por el
bajo pH del endosoma que induce la fusión de la membrana viral y celular.
La acidificación del lumen endosomal induce cambios conformacionales en las
glicoproteínas de envoltura, que le permiten interaccionar con la membrana
endosomal permitiendo su fusión, seguida por la liberación de la nucleocápside y la
liberación del genoma viral al citosol.
Interacciona con la proteína dineína que transporta la vesícula por los microtubulos,
para alcanzar el área del RE.
4. Se ensamblan los ribosomas con el ARN viral para traducirse la poliproteina viral, una
secuencia presente en el inicio de la poliproteina le permite ser traslocada al RE para
continuar su replicación (traducción ocurre en áreas cercanas al RER). De esta forma
se codifica la poliproteina que es clivada mediante señales por una peptidasa,
generando 10 proteínas maduras.
5. La replicación del ARN ocurre en asociación con membranas citoplásmica alteradas.
Se produce la formación de vesículas membranosas que se acumulan hasta construir
una red membranosa inducida por NS4B. La decisión molecular de elegir entre la
continuación de la transcripción del ARN viral o la replicación viral, esta modulada por
el grado de fosforilación de NS5A.
6. Formación de las partículas virales puede ser iniciada por la interacción de la proteína
core con el genoma ARN. Encapsidación ocurre en el RE. La envoltura de las partículas
se adquiere al brotar por las membranas del RE y Golgi; Las partículas virales son
liberadas por exocitosis al torrente sanguíneo.
@inmunomatrix

(4)Replicación tiene lugar en la esferula membranosa derivada del RE (red membranosa 4).
La contribución del Mirna-celular (Mir-122) unido al genoma no está totalmente
comprendido. MicroARN de interferencia promueve la replicación del genoma viral.

(5)En el proceso de ensamblaje del HCV, la proteína core es transferida desde las
microgotas celulares lipídicas, para formar la nucleocápside, asistida por el NS5A, es
cargada con el ARN viral.

Proteína replicasa se une al ARN del virus HCV durante la transferencia que media entre la
fase de replicación a la de empaquetamiento, cuyos respectivos sitio intracelulares podrían
converger.

Proteínas p7, NS2, NS3 y NS4 están directamente involucradas en la coordinación del
proceso y ensamblaje de la partícula. La morfogénesis de los viriones está acoplados a la
vía de la VLDL, por lo que son producidas como lipoviro-proteinas asociadas con ApoC
(no se muestra en la figura).

Generación de diversidad viral:

Efecto fundador: donde se selecciona una subpoblación de variantes que migrará por vía
sanguínea al hígado donde acontecerá la replicación viral. Diversidad viral se verá
incrementada en el proceso de infección y reflejada en la periferia.

Virus hepatitis C no pasa desapercibido cuando entra al hepatocito.

Polimorfismo poblacional generado por variantes virales facilita la emergencia de variantes de

escape a Acs neutralizantes y a LT citotóxicos. Esta aparición de variantes está relacionada con
la ausencia de lectura de prueba (proof-reading) de la ARN polimerasa viral. Además, la tasa
de fijación de las mutaciones equivale a la del HIV.
@inmunomatrix

Drogas antivirales de acción directa:

Aunque es posible la selección de variantes resistentes, es decir, variantes con reducida

sensibilidad a las drogas. Además, pueden existir sustituciones asociadas a la amplitud
replicativa (fitness) pueden estar naturalmente presentes o por medio de mutaciones,
promoviendo el fallo de la terapéutica instituida.

Variantes que portan a las RAS se denominan resistant varients.

HVC no solamente infecta células hepatocitarias, sino que también infecta linfocitos y
macrófagos, así como también al SNC. El tropismo a los hepatocitos y a los linfocitos no está
conferido por los mismos receptores.

MiRNA facilita la replicación viral:

-Son moléculas precursoras de miARN, transcriptas por la ARNpol2/3.

Las moléculas precursoras primarias de Mirna (pri-MiARN). Son procesadas por la enzima
drosha para producir moléculas precursoras de mirna (pre-MiARN), las cuales serán
exportadas desde el núcleo vía exportina 5 hacia el citoplasma donde son liberadas mediante
hidrolisis de GTP. Las moléculas de preMIARN son procesadas por la enzima Dicer (ARNasas de
tipo 3 como Drosha) que generara los dúplex de 19 a 24 nucleotidos denominados MIARN.

Actividad de Dicer depende del cofactor TRBP (transactivected rigion blinding protein, región
transactivadora de la proteína de unión al ARN)
@inmunomatrix

MiARN son incorporados al complejo de silenciamiento inducido por ARN o también

denominado RISC. Este complejo, utiliza al Mirna asociado a su estructura para reconocer el
ARNm que exhiba una secuencia complementaria al ARN.

RISC puede promover la:

- degradación del ARNm, cuando la complementariedad es perfecta, a partir de clivar el

ARN y degradarlo por nucleasas. Lo que produce la destrucción de ARN no deseado.
- inhibición de su traducción, cuando la complementariedad es imperfecta.

Los MiARN son capaces de promover modificaciones transcripcionales al inducir la

modificación de histonas de la cromatina y la metilación del ADN (en otros virus? Este es un
virus ARN).

Muy pocos virus son capaces de codificar MiRNA, son los retrovirus (incluidos HIV) y los
herpesvirus.

HCV aumenta las gotitas de grasa intrahepatocitarias:

- Aumento de la lipidogenesis, mediante el aumento de un factor transcripcional

inducido por el core.
- Disminución de una proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP)

Ambos mecanismos promueven el acumulo de grasa en el interior celular. Partícula viral puede
egresar de la luz del retículo y seguir dos vías: 1) Estar rodeado de triglicéridos y ApoE y ser
secretado como una lipoviroparticula de baja densidad. 2) Puede ser eliminada sin la capa de
lípidos que la envuelven y se constituirá una partícula de alta densidad. Ambas partículas
coexisten.
@inmunomatrix

¿Cómo escapar de la respuesta inmune?

 Virus modifica epítopes T y/o B: Mutantes de escape para evadir el

reconocimiento por linfocitos citotóxicos y anticuerpos neutralizantes.

Eventos de recombinación entre cepas o subtipos de un mismo genotipo aumentan la

diversidad genómica. La importancia de esto es la diferente respuesta a la terapéutica de cada
genotipo, el genotipo 3 es más preocupante que el 1 por lo que se deberá usar una doble
medicación en lugar de una monodroga.

Fenómeno de compartimentalización: Puede haber un órgano con un genotipo determinado y

otro con otro genotipo. Incluso, dentro del mismo hígado suelen existir distintos genotipos.
Esto complica la extrapolación a partir de una prueba de plasma. Esto puede deberse al
ingreso por múltiples vías o por una única vía con múltiples poblaciones virales.

Niveles de enzimas hepáticas séricas son superiores cuando hay infecciones mixtas en relación
a pacientes monoinfectados.

 Cambios menores están asociados a la falta de lectura de prueba de la ARN

polimerasa.
 Cambios mayores se producen como resultado de la presión de selección por parte
de la respuesta inmune o por eventos de recombinación, cuando una célula está
infectada por dos genotipos distintos de HCV.

Inmunopatologia HCV

La mayoría de los pacientes que tienen una infección aguda evolucionaran a la cronicidad,
asociado a una respuesta T ineficiente que no sea capaz de controlar la carga viral.
@inmunomatrix

Se observa un denso infiltrado linfocitario en el espacio porta de un paciente con infección

crónica.

En la infección aguda que evoluciona hacia una respuesta crónica (izquierda), la respuesta de
los LTCD4 va decayendo con el tiempo, favoreciendo la persistencia viral.

Normalmente, RIG1 y MDA5 reconocen el genoma viral dentro de la célula e interaccionan con
la proteína mitocondrial mavs o IRF1  Por medio de la fosforilación de diversas moléculas
lleva a que los factores regulatorios de INF se dimericen y trasloquen al núcleo con la
producción de INF1.

A su vez, por medio del reconocimiento viral por TLR3 y con ayuda de la molécula adaptadora
TRIF contribuirá a la síntesis de INF y por traslocamiento de NFkB al núcleo con síntesis de
citoquinas inflamatorias.

Sin embargo, en la infección por HCV, ambas vías están siendo inhibidas por medio la
capacidad que tiene el virus, mediante sus proteasas NS3 y NS4 de clivar moléculas que
@inmunomatrix

corresponden a intermediarios de la cascada de inducción de la expresión de INF1, como son

MAVs y TRIF. Esto bloquea la activación de IRS3 y con eso la síntesis de INF1, mecanismo
pasivo.

Además, bloque la activación de RIG mediante NS4B, mecanismo activo.

INF promueve la síntesis de genes ISG ISG15 es capaz de estabilizar a la USP18 (peptidasa
especifica de ubiquitina) que promueve la inhibición de la vía de ISGF3 para que dicho
complejo proteico vaya al núcleo. Por lo que el tratamiento con INF1, la vía va a estar inhibida
por lo que no va a ser un adecuado respondedor a dicha citoquina usada como antiviral.

Proteasa viral NS3/4ª es capaz de inhibir la vía de las helicasas clivando a la proteína
adaptadora IPC1 o mavs, por lo que los factores de transcripción como IRS3 no se dimerizan y
no se puede producir la síntesis de INF. Además de clivar a TRiF e inhibir la vía de TLR.

Inhibición de la síntesis proteica inducida por el INF devendrá en la muerte celular. Sin
embargo, HCV es capaz de inhibir a la PKR, 1) proveyéndole un pseudosustrato a través de su
envoltura, por lo que la PKR no identificará si fosforilar al dominio en su sustrato o al que esta
en la envoltura del virus, 2) IRES, cuyo ARN no es dc pero puede confundir a la PKR, generando
su inactivación, 3) Dominios presentes en la proteína NS5A que ayuda a la polimerasa viral.

Proteína de envoltura E2 interfiere con la función antiviral de INF mediante la inhibición de la

PKR.

INF vía JAK-SATAT podría estimular el programa antiviral apoptósicos, pero la proteína del core
inhibe la vía de la JAK-STAT  Vía del INF se encuentra inhibida.

Virus, por medio de NSP3 inhibe el inmunoproteasoma, razón por la cual no habrán péptidos
antigénicos a ser presentados en el contexto de CMH de clase I.
@inmunomatrix

No se sintetizan más ISG a pesar de la síntesis de sus ARNm

@inmunomatrix

Evolución aguda

Se ve como la carga viral tiene un pico inicial, pero que es luego, limitada por la respuesta
inmune del paciente. Respuesta inmune está asociada a la respuesta TCD4 con una alta
capacidad proliferativa y alta producción de citoquinas, asociada a LTCD8 citotoxicos con los
que se logrará una respuesta vigorosa, policlonal y multiespecifica. Esto contribuye a la
limitación de la infección.

Además quedan células efectoras de memoria, que ante una segunda infección son capaces
de limitar la infección ante una posible reinfección o infección secundaria.

10-30% de las infecciones agudas por HCV son resueltas en esta etapa; la mayoría de los
individuos infectados desarrolla –en ausencia de un tratamiento eficaz- una infección crónica,
definida por más de 6 meses con ARN viral en suero.

5-10% de los pacientes desarrollará una cirrosis al cabo de 10 años.

Tras la infección, se induce una respuesta vigorosa intrahepática de INF tipo 1, sin embargo,
esta no se correlaciona con el desenlace de la infección. HCV parece ser resistente a los
efectos antivirales de INF1.

Evolución crónica

En contraposición, un paciente con una evolución hacia la forma crónica. Respuesta de LTCD4
presenta baja capacidad proliferativa y de producir citoquinas. Esto produce una baja
colaboración CD4-CD8, que a su vez produce restringida especificidad hacia epítopes
@inmunomatrix

presentados en CMH clase I, además de baja actividad citotóxica y baja producción de

citoquinas. Lo que lleva a la persistencia viral.

En aquellos individuos que evolucionan hacia la persistencia viral los niveles de PD-1 elevados,
lo cual favorece el agotamiento de la respuesta citotóxica. La interacción entre PD1 y PDL1
promueve señales en el LT que impiden su activación y favorecen su agotamiento.

Expresión de PD1 es estimulada por la IL-10 producida por células de Kupffer y linfocitos.

Factores humorales y celulares que intervienen en la limitación de la infección por HCV,

hepatocito infectado es reconocido por los LTCD8 los cuales por medio de la secreción de
citoquinas y el contenido de sus gránulos es capaz de limitar la infección en el mismo. A eso se
le suma la de otras células citotóxicas, como las de la célula NK que median citotoxicidad
dependiente de ACs (todavía discutido).

LTCD8 son regulados por Th17 que les provee IL-21 para evitar su agotamiento. Por otro
lado, las células dendríticas a través de su interacción con CMH clase I-CD8 promueve la
adecuada presentación antigénica.

Además, las células NK sintetizan IL-21, una correcta concentración de dicha citoquina podría
contribuir a reestablecer la funcionalidad de los LTCD8 exhaustos durante una infección
crónica.

En una imagen de biopsia de hepatitis C crónica se observan hepatocitos apoptósicos (no son
patognomónicos, también se observan en fiebre amarrilla).

CD8 pueden ejercer la expresión de moléculas inhibitorias, y a su vez estar reguladas

negativamente por las células T regulatorias, falta de ayuda CD4 y la contribución de citoquinas
@inmunomatrix

antiinflamatorias. Lo que promueve el escape del virus al reconocimiento por parte del sistema
inmune. Sumado a la variación por la falta de la lectura de prueba de la ARN pol, generando
péptidos mutados que no serán reconocidos por la respuesta inmune persistente.

LTCD8 pueden ser clasificados en función a la expresión de la molécula CD161, cuando esta
está ausente estamos en presencia de los LTCD8 convencionales, que son aquellos que llegan
al hígado por medio de la respuesta inflamatoria. Y que por medio de la producción de
INFgamma, TFalfa y la respuesta citotóxica, serán responsables de la limitación de la infección.

LTCD8 que expresan altos tenores de CD161 son los no convencionales, que llegan al hígado
aún en condiciones no inflamatorias y expresan receptores de quimioquinas diferentes a los
convencionales, y tampoco tienen el mismo perfil de producción de citoquinas, debido a que
además producen IL17 e IL22. Su rol en la patogénesis todavía no está determinado.

Funcionalidad de los linfocitos T citotóxicos, se observa como se pasa desde una etapa de
polifuncionalidad, a una en la que la funcionalidad está comprometida por el aumento de la
apoptosis, lo que se asocia a una pérdida progresiva de la capacidad de producir citoquinas.

Piroptosis  Muerte mediada por la caspasa 1. No es necesario el contacto con las células
vecinas para que se produzca la muerte celular.

Apoptosis  Muerte mediada por la caspasa 3.

@inmunomatrix

Esteatosis y la insulino-resistencia
Por medio de mecanismos directos e indirectos.

(Pág. 515).

Mecanismo directos: El core viral promueve una disminución del transporte microsomal de
Tg y aumentar el estrés oxidativo mitocondrial, lo cual contribuye a la acumulación lipídica
intracelular. Estos mecanismos son generadores de estatosis, que a su vez, genera insulino
resistencia y a su vez genera resistencia al interferón.

Core promueve a través de la MAPK JNK un evento de fosforilación de residuos de serina.

Además promueve la degradación proteasomica de IRS1/2 mediados por SOC3

Mecanismos indirectos: HVC produce aumento del TNFalfa (y HVC) inhiben la vía de la
señalización de la insulina a partir de disminuir la fosforilación de re IRS –sustrato del rc de
insulina-, lo que inhibe el traslado de GLUT4 a la membrana de las células, lo que evita la
captación de la glucosa produciendo la hiperglucemia e hiperinsulinemia.

TNG alfa, además, disminuye la expresión de PPAR-gamma, lo que disminuye la sensibilidad

a la insulina. Pertenece a la superfamilia de receptores nucleares que actúan como factores de
transcripción activados por ligandos; participa en la detección de ácidos grasos, a los que se le
adjudica un rol importante en el síndrome metabólico.
@inmunomatrix

Fibrosis/cirrosis por HCV

Partículas virales liberadas por los hepatocitos infectados al ser expuestas a los Macrófagos de
Kupffer promoverán en ellos la producción de citoquinas inflamatorias. Estos mediadores
inducen a las células estrelladas de ito para que se activen. Además, los hepatocitos
infectados producen TGF beta, lo que potencia la activación de las células estrelladas- A esto
se asocia el rol de los exosomas, que portando miRNA-19ª son secretadas desde los
hepatocitos infectados, activando también a las células de ito.

Eliminación espontanea de la infección crónica por hepatitis C 

La galactina 3 producida por las células de Kupffer promueve la producción de citoquinas

proinflamatorias hepáticas y un incremento de las células Treg.

Expresión de galectina 1 es capaz de modular la adhesión, polarización y crecimiento de las

células del hepatocarcinoma.

Carcinogénesis hepática
Solo un porcentaje minoritario de pacientes crónicamente infectados (y aún con cirrosis)
evoluciona hacia el carcinoma hepatocelular.

HCV –a diferencia del HBV- no integra el genoma al del hospedador.

Sin embargo, las proteínas del HCV interactúan con proteínas celulares de involucradas en un
amplio rango se actividades, tanto como de la señalización celular, la regulación
transcripcional y traduccional, la proliferación celular, la apoptosis, la reorganización de
membranas y el tráfico vesicular.
@inmunomatrix

Mecanismos de producción de la carcinogénesis:

La proteína core:

1. Induce el estrés oxidativo.

2. Inhibe la apoptosis de las células infectadas, mediada por TNFalfa.
3. Se une a proteínas supresoras de tumores p53, p73 y pRb, lo cual sugiere su
participación en la regulación del ciclo celular.
4. Activa la vía Wnt-beta-caterina, induciendo la proliferación celular.
5. Contribuya al desarrollo de la fibrosis por aumento de la síntesis de TGF-beta que
estimula a las células de Ito para producir colágeno. Además de poder contribuir a la
transformación celular por inhibición de las vías anti-proliferativas dependientes de
TGF-beta. (Pág. 517)

Inmunopatogénesis molecular de las manifestaciones extra-hepáticas

Depósito de inmunocomplejos generan: vasculitis, glomerulonefritis membranosa, artritis y

neuropatías.

Presencia de crioglobulinas en sangre. Son inmunoglobulinas que precipitan con el suero a

menos de 37 grados y que pueden disolverse por calentamiento sérico.

No se han determinado los signos y síntomas para su dx, se determina por la sospecha clínica
que se confirma con la detección de las crioglobulinas.

Enfermedades linfoproliferativas de LB (tipo I)

Crioglobulinemia mixta  Asociada a infecciones crónicas por HCV o HBV (tipo II o III).
Complejos inmunes con IgM monoclonal (con actividad de factor reumatoideo) en caso de tipo
II y policlonal, en caso de tipo III que forman precipitado en presencia de IgG policlonal.

Síndrome completo incluye debilidad, púrpura y artralgias, y con menor frecuencia

neuropatías periférica, compromiso del SNC, renal y hepático.
@inmunomatrix

Virus infecta LB a través del rc CD81. Esto lleva a la proliferación de LB, con una disminución
del umbral de activación, lo que se traduce con un aumento de anticuerpos autoreactivos.

Traslocación genética promovida por HCV que lo protege a los LB contra la apoptosis.
Facilitando la linfoproliferación monotipica oligoclonal que acontece en la crioglobulinemia
mixta. LB producen IgM con actividad de auto-Ac que reconocen IgG con especificidad anti
HVC. IgM-IgG-viriones forman un mega inmunocomplejo que no se une al sistema de
transporte de los eritrocitos, por lo que permanecerán libres, saturando la capacidad de las
células monociticas con capacidad fagocitica para removerlos de la sangre.

Infección bloquea las enzimas lisosomales de las celulas fagociticas lo que actúa impidiendo
la degradación de inmunocomplejos.

Estos se depositan en los glomérulos renales debido a la afinidad de la IgM monoclonal por la
matriz mesangial, favoreciendo la diapédesis linfocitaria que deriva en la injuria endotelial.

Úlceras por vasculitis asociadas a crioglobulinemia por HCV

Clínica: úlceras de tobillo y pierna por vasculitis asociada acrioglobulinemia.
Patología: vasculitis con necrosis fibrinoide de la pared vascular, núcleos picnóticos y
detritus nucleares degranulocitos y mononucleares
@inmunomatrix

Nefropatía por vasculitis

Se ven al ME depósitos electrodensos que corresponden al depósito de crioglobolinas en el

espacio subendotelial y en la luz capilar.

Mecanismo molecular asociado a la linfoproliferación asociado a HCV:

@inmunomatrix

Liquen plano y HCV, aunque la asociación es desconocida.

Puede de forma muy infrecuente infectar el SNC y es más infrecuente aun en pacientes que no
tienen la crioglobulinemia mixta.
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Comparación HBV y HCV

Las infecciones por HBV o HVC son las principales causas del tumor hepatocelular (85-90%).

Estructura comparada:

HBV: Presenta un genoma parcialmente bicatenario asociada a la proteína del core. Asociado a
la transcriptasa inversa viral, imprescindible para la transcripción de este agente.

HCV: Virus envuelto asociado al antígeno. ARN de polaridad positiva, asociado al cual se
encuentra la proteína del core.

HBV exhibe genes solapados, que codifican para proteínas de la superficie, HBe-AG y HBs-Ag.

HCV presenta un ciclo de replicación citoplasmático mediado por una ARNpolimerasa

dependiente del ARN viral.
@inmunomatrix

HBV presenta una transcriptasa inversa viral. Esta transcriptasa es codificada por el genoma
viral. Y una parte de su ciclo su depende de la translocación del genoma al núcleo de la célula
hospedadora. Donde se termina de circularizar el ADN parcialmente dc y a partir del mismo
por acción de una ARN pol II celular se sintetiza el ARN pregenomico (que sale al citosol), que
servirá de molde para la acción de una transcriptasa inversa. ADN inicialmente monocatenario
se transformará en parcialmente dc al usar a la primer cadena como molde, que es el que esta
incluido en las estructuras capsidicas o puede volver a ingresar al núcelo celular

HBV
-Virus ADN dc.
-ADN se integra al genoma celular.
-Vida media viral es de 2-3 días
-Curso evolutivo 90% suele ser aguda
cuando la adquieren en la adultez.
-Protección inmune es prolongada, impide la
reinfección por otros genotipos (HBsAg)
-Infección crónica suele asociarse a infección
vertical-perinatal.
-Pasa desapercibido por la respuesta inmune
HCV
-Virus ARN
-No se integra al genoma celular.
-Vida media viral es de 3hs
-Curso evolutivo agudo suele ser menor al
30% de los casos, en general es prolongado.
-Se desconoce la inmunidad.
-Infección crónica suele asociarse a eventos
de transmisión horizontal por vía parenteral.
–vertical es rara y se asocia a mujeres con
elevada viremia, principalmente cuando esta
coinfectada con hiv.
-No pasa desapercibido por la respuesta
inmune.

Eventos de citopatogenicidad directa Esteatosis por el HCV, asociado principalmente a la

proteína del core.

Genotipo C2 del HBV está promoviendo daño hepatocitario de forma directa al inocular a
ratones con inmunodeficiencia y con un hígado humanizado que permitió la infección por
el virus. Lo que produjo un evento fibrotico. Esto no acontece en el humano
inmunocompetente.

Daño indirecto/mediado por la respuesta inmune:

- Glomerulonefritis membranosa: Deposito de inmunocomplejos en el subendotelio y

capilares, sucede tanto en HBV como en HCV.
- Hepatitis aguda fulminante por HBV asociada a IgM e IgG dirigida contra antígenos del
core.
- Citotoxicidad mediada por NK y linfocitos: Hepatitis aguda o crónica por HBV o HCV.
@inmunomatrix

Evolución inmuno-virológica inicial de las infecciones por HBV y por HCV:

HBV replica en el hepatocito sin activar genes ISGs, no es reconocido por los sensores
celulares con facilidad.

HCV no pasa desapercibido en el hepatocito y desencadena la síntesis de productores de

genes ISG.

La respuesta innata ante las respectivas infecciones por HBV y por HCV es disímil
(opuesta):
- Durante la etapa aguda: el HBV permanece “indetectable” por lo que no estimula
la expresión de genes ISG (“Interferon Sensitive Genes”),
- Mientras que el HCV limita la expresión del IFN, sus vías de señalización y
restringe la actividad de algunos de los productos ISG sintetizados Bloquea la
activación de IRF-3 y -por ende- la transcripción del IFN, a pesar de la liberación de
RNA bicatenario durante el ciclo de replicación viral –mecanismos activos de evasión
viral a IRF-3-. Además la proteína viral core interfiere en la vía de señalización
JAK/STAT bloqueando así la expresión de los genes inducibles por INF.

Hepatocarcinoma por HBV y HCV:

Vías compartidas:

 Aumento de la Inflamación–fibrosis–cirrosis
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 ↑Señalización Ca++mediada
 ↑TGF-β
 ↑Estrés oxidativo
 ↓P53
 ↑Wnt/βcatenina

Vías específicas de cada virus

 Inestabilidad genómica: HBV integración; HCV: core NS3, NS5A

 Activación de oncogenes: HBV mutagénesis insercional; Proteínas HCV
 Depósito de Fe (poliproteínaHCV)
 Aberraciones cromosómicas( más frecuentes con HBV que con HCV)
 Metilación del DNA: Es más frecuente en HCV>HBV

HEPATITIS C: SÍNTESIS
 Enfermedad aguda o muy frecuentemente persistente crónica infecto-contagiosa
causada por 1 único serotipo del HCV, con 7 genotiposasociados a diferencias en la
respuesta a la terapéutica con DAAD (drogas antivirales de acción directa).
 La infección es captada por diversos sensores, por lo que se sintetizan ISGs. Elefante
en cristalería.
 La inmunidad mediada por los LT CD8+ es regulada por los LT CD4+, la que se evanece
en quienes evolucionarán hacia la cronicidad.
 Los anticuerpos neutralizantes perduran períodos breves y protegen frente al virus
infectante (autólogo).
 El HCV elabora múltiples estrategias de evasión a la Rta. Inmune innata y adaptativa,
tanto humoral como celular
 Existe compartimentalización de cuasiespecies del HCV en diversos órganos y aún
dentro de un mismo órgano.
 Se producen manifestaciones hepáticas y extra-hepáticas con eventual compromiso
renal, cutáneo, linfoideo y–raramente-del SNC, pudiendo observarse eventos
inflamatorios y–en determinados casos-también tumorales.
 El virus promueve mecanismos de daño hístico directos (por ej. la esteatosis) e
indirectos (por ej. la hepatitis crónica–mediada por la respuesta T débil, oligoclonal y
oligo-o mono-específica-, o la vasculitis o la glomerulonefritis mediadas por el
depósito de inmunocomplejos).
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Herpes Simple
Persistente latente

Todos los miembros de la familia herpesviridae están formados por un core con ADN de doble
cadena lineal. Una cápside, un tegumento que rodea la cápside (materia amorfo) y una
envoltura lipídica con glicoproteínas virales en la superficie.

El virón puede tener hasta 35pr, conteniendo incluso enzimas implicadas en el metabolismo de
los ácidos nucleicos, síntesis de ADN y procesamiento proteico.

Todos los miembros de esta familia viral producen infecciones persistentes latentes.

Latencia: “Mantención funcional del genoma viral, sin producción de viriones (lo cual
presenta un carácter reversible, dado que al culminar la latencia puede inducirse la producción
de progenie viral, lo que los diferencia de las infecciones abortivas).

En algunos casos, la célula en la que se realiza la replicación productiva es distinta de la célula

blanco en la que se realiza la latencia viral, mientras que para otras estirpes virales es la
misma.

En el caso de la subfamilia alfa (Herpes simple tipo ½ y el virus de la Varicela Zoster), se ve que
todos los de esta subfamilia tienen como característica que realizan latencia en neuronas.

El ciclo de reproducción de los beta virus es lento y crecen muy lentamente en cultivo. La
célula infectada puede aumentar mucho de tamaño (citomegalia - CMV) y el virus puede
permanecer en latencia en riñon, glándulas secretorias y otros tejidos. También forman parte
de esta familia el Herpes humano 6 y 7.

Mientras que los herpervirus de la familia gamma (EBV y virus herpes humano 8) se
caracterizan por infectar células linfoblasticas. Aunque también pueden lisar células
fibroblasticas o epiteliales. Virus asociados a oncogénesis viral.

SIMILITUDES DIFERENCIAS
Morfología: ME (cápside, tegumento, Enfermedades producidas
envoltura)
@inmunomatrix

Estructura: grandes, envueltos, genoma DNA
de doble cadena y extenso.
Propiedades biológicas:
DNA polimerasa viral, Síntesis DNA y
ensamblado en núcleo
Latencia Alteración de la respuesta inmune.
Infecciones líticas, persistentes latentes y –
eventualmente, los γ- transformantes.
Infecciones productivas con expresión
génica en cascada (IE, E, L).
En GENERAL las primo-infecciones ocurren
en edades tempranas (ej: HSV, CMV, EBV,
VZV).
Infecciones de alta prevalencia en la
población general.
Células blanco de infección productiva vs las
de infección latente.
Infección productiva  lisis celular (α) vs
efectos no líticos (en otros)
Estado genómico en la latencia:
Episomal, aquella en la que el genoma del
ADN no se integra al genoma celular.
Proviral, forma en la que el genoma viral se
integra al genoma celular, como es el caso
del virus herpes humano 6.
Estrategias para el establecimiento y
mantenimiento de la latencia.
Disponibilidad de vacunas y tratamiento
antiviral específico.

Estructura del HSV:

Se observa la envoltura, donde se encuentran inmersas las glicoproteínas virales de envoltura

responsables de la adherencia, fusión de membranas y escape a la respuesta inmune. En
algunos casos las glicoproteínas son más de 10, lo que determina un complejo mecanismo de
unión a receptores de forma secuencial.

Tegumento (matriz entre la envoltura y la cápside), formado por proteínas que ayudan a
iniciar la replicación viral. Constituido por la proteína VP16 (alfa TIFF), la cual tiene un rol
inicial en el disparo de la replicación viral.

Cápside icosaedrica que contiene el genoma viral (ADN dc) con extremos con secuencias
palindrómicas, lo que le permite circularizarse en el núcleo de la célula. Genoma codifica para
una importante cantidad de genes, entre 80 y 200.

En los fenómenos de latencia, el genoma del virus esta circularizado, y no se integra al genoma
de la célula eucariota (forma episomal).
@inmunomatrix

En la imagen se ve la comparación de los genomas HSV, VZV, CMV y EBV, todos lineales y con
secuencias palindrómicas que hacen que se circularice el genoma durante la latencia.

Genoma está organizado en dos componentes: L y S. Cada una consta de secuencias únicas, no
repetidas, flanqueadas por repeticiones repetidas palindrómicas que permiten reorganizar las
regiones únicas del genoma.

Transmisión de HVS1 y 2, son el contacto de piel y mucosas de un sujeto que presenta la

infección (o incluso a través de fómites), sintomática o asintomática y otro individuo
susceptible a la infección.

Distribución mundial y muy frecuente.

Transmisión de la infección

-Contacto directo y en ocasiones íntimo entre individuos.

-Vía genital: contacto sexual y parto.

-Trasplante de órganos.

-Transfusiones sanguíneas.

Pueden resistir cierto tiempo en el medio exterior y la infección puede ser vehiculizada por las
manos o por los objetos contaminados por la saliva, lesiones o secreciones con viriones

HSV-1:

 Herpes labial: Se transmite por saliva, besos, compartir vasos o cepillos de diente.
 Otras partes del cuerpo: Contacto con secreción infectada con la piel. Autotransmisión
(principalmente en los ojos).

HSV-2:

 Herpes genital: Secreciones vaginales y contacto sexual.

 Neonato: Durante el paso por el canal de parto.
@inmunomatrix

Manifestación clínica más común: Es la gingivo estomatitis herpética, donde el herpes 1 es el

principal responsable de la etiología. Este cuadro es autolimitado en individuos
inmunocompetentes, cese alrededor de los 10 días. Mientras que se vuelve diseminado en
miembros inmunocomprometidos. Luego de este periodo el virus ingresa en una etapa de
latencia. Una de las complicaciones más graves es la encefalitis herpética, que se manifiesta
tanto en niños como en adultos, con alta mortalidad si no es tratada a tiempo. Se produce por
el transporte retrogrado a través del nervio oflatorio o trigémino.

El herpes genital, es causado frecuentemente por HSV tipo 2 (aunque el tipo 1 también puede
causarlo). Se manifiesta por pápulas, pústulas y ulceras en piel y mucosas. La complicación más
frecuente (hasta un 30% de la infección genital) es la meningitis aséptica, teniendo una
evolución autolimitada.

Herpes puede ser transmitido al recién nacido en el momento del parto, de forma congénita
(transplacentaria) o post-natal. Cuadro séptico puede ser diseminado, encefalitico o localizado,
y pueden superponerse. Pronostico es frecuentemente fatal, aún con tratamiento.

Infección causa un efecto citopatico directo sobre las células infectadas, que se manifiestan
habitualmente como vesículas que pueden ulcerarse. Estas tienen habitualmente una base
macular y terminan formando costras, las cuales favorecen la diseminación del virus al
exterior.
@inmunomatrix

Virus evita los Acs neutralizantes, al diseminarse de célula a célula mediante la formación de
sincicios. Una vez que el virus llega al axón de una célula sensorial, viaja a través del transporte
intraaxonal retrogrado hacia el ganglio sensorial, donde establece la latencia en las neuronas.

Virus se reactiva a través de la latencia por estrés o supresión inmune (la cual no hace falta
para la reactivación), donde puede viajar vía axonal anterógrada nuevamente al epitelio.
Reactivación tiene los mismos síntomas que la primoinfección y es una fuente de contagio
para el mismo.

Para este virus no se hable de reinfecciones, dado que las infecciones persisten toda la vida,
por lo que se habla de reactivaciones.

HSV-1 HSV-2
Adquirido habitualmente antes de los 6 años Adquirido habitualmente luego de un
de edad contacto sexual.
1) ~ 50% de homología. Son similares y no presentan diferencias funcionales conocidas.

2) Usualmente causan infecciones asintomáticas

3) Se diseminan por contacto directo (NO hay diseminación epidémica)

4) Permanecen en forma latente en cuerpos neuronales.

5) La respuesta inmune humoral específica no confiere protección cruzada

Latencia del Herpes simplex 1, acontece en sitios diferentes que la del herpes simplex 2. Dado
que probablemente afectan diferentes subestirpes neuronales.

Virus se absorbe a la célula viral mediante sus glicoproteínas e ingresa a la célula por fusión
de membranas.

Las distintas etapas del ciclo de replicación se dan tanto en el citoplasma como en el núcleo
celular, la cápside, conteniendo el genoma viral es transportada por el citoplasma hasta la
membrana nuclear, y el genoma viral ingresa al núcleo a través el poro nuclear. Es en el
núcleo, donde los genes virales son transcriptos de manera secuencial en tres grupos:

1) genes alfa o inmediato tempranos, los cuales paralizan el metabolismo celular y

bloquean las defensas de la célula hospedadora  Silenciamiento o shut off, las vías
@inmunomatrix

que se ven alteradas por los genes alfa son la vía de elementos de respuesta a INF.
Lleva a la transcripción de proteínas que tienen que ver con la promoción de la síntesis
de las proteínas beta, llevando a que se desencadene un mecanismo en cascada.
En el epitelio este mecanismo esta facilitado, mientras que en la neurona, este
mecanismo no se dispara tan fácilmente.

2) genes beta o tempranos, como la timidino quinasa (TK, enzima necesaria para
facilitar la síntesis de ácidos nucleicos de la célula, la cual es un blanco de acción de
las drogas antivirales antiherpeticas y CMV) o la ADN polimerasa,

3) gamma o tardíos, que son genes de proteínas estructurales, como la cápside,

tegumento o envoltura.

ARN mensajeros son transportados al citoplasma donde son traducidos de manera

secuencial, estas proteínas ingresan al núcleo para intervenir en el ciclo de replicación, como
la ADN polimerasa o para intervenir en los ciclos de ensamblado de las proteínas virales.
Además, las glicoproteínas virales son procesadas en el RE y en el Golgi, para luego ser
exportadas hacia la membrana plasmática.

HSV 1 experimenta un proceso de empaquetamiento primario y secundario. La envoltura

primaria se adquiere brotando de la membrana nuclear interna de las células, que luego se
fusiona con la membrana nuclear externa, liberando una cápside desnuda en el citoplasma.

Virus adquiere su envoltura final al brotar en vesículas citoplasmáticas, tanto en las células
epiteliales como las neuronales. (infección lítica pág. 395.)

Infección por el HSV empieza por ingreso del virus por epitelios de la mucosa oral o genital, a
través de microtraumas y replicación en el epitelio. Replicación activa con daño en el epitelio y
la invasión de nervios sensitivos periféricos que están inervando

Virus viaja de forma intraaxonal retrograda hacia el núcleo axonal (por medio de los
microtubulos axonales, asociados a dineinas). Complejo viral puede llegar al cuerpo neuronal,
donde el ADN viral queda en estado episomal, es decir, no se asocia al ADN celular.

En este estado de latencia puede permanecer por períodos prolongados de tiempo hasta que
se produzca la reactivación, aun cuando las lesiones iniciales hayan curado.
@inmunomatrix

Esto produce la recurrencia, bajo ciertas situaciones (como son el estrés), mediante la cual, el
virus viajara por el axón hasta la célula epitelial que inerva donde comenzara otro periodo de
replicación con producción de progenie.

En los axones se produce el viaje de subcomponentes virales.

Después de la infección de las células epiteliales, las cápsides se transportan al poro nuclear,
donde el ADN viral se transporta al núcleo. ADN nuclear se transforma en ADN nuclear
covalentemente cerrado y se asocia con las histonas.

Proteína viral VP16 del tegumento, forma un complejo con los factores celulares HCF y Oct-1,
y unen a los promotores de los genes virales tempranos. La proteína VP16 (alfa) es
imprescindible para promover la activación de genes virales cuando se necesite iniciar el ciclo
de replicación viral. La proteína HCF1 recluta enzimas de modificación de histonas y complejos
de remodelación de cromatina que disminuyen la asociación de histonas (dejando el genoma
disponible para las polimerasas virales) con los genes IE virales.

Todos estos eventos promueven en ciclo lítico, en el cual, debido a la replicación de las células
epiteliales, se produce progenie viral.

Después de la infección de las células neuronales, la cápside también se transporta al poro

nuclear. ADN nuclear se libera en el núcleo, donde se transforma a ADN circular
covalentemente cerrado y se asocia con las histonas (ADN viral se mantiene de forma
episomal, es decir por fuera del cromosoma).
@inmunomatrix

Proteína celular ZHANGFEI, impide la entrada al núcleo del complejo HCF-VP16. Impidiendo
la expresión de genes IE y favoreciendo la latencia.

Transcripción asociada a la latencia se expresa y promueve la asociación de marcas facultativas

de heterocromatina en la cromatina viral.

HCF1 es una proteína nuclear abundante en las células. Se encuentra en el citoplasma (se
secuestra del núcleo) de neuronas sensoriales de animales sin estrés. Pudiendo contribuir al
establecimiento de la latencia por el virus

Etapas de la latencia viral para herpes pueden dividirse en tres:

1) Establecimiento: Infección de una neurona permite la entrada del ADN viral al

núcleo, pero no el ingreso del transactivador VP16, el cual es retenido en el
citoplasma por la proteína ZHANGFEI. Los genes virales inmediato-tempranos, se
silencian debido a que no tienen su promotor para poder disparar la transcripción
proteica en cascada.
2) Mantenimiento: Transcriptos asociados a latencia o LATs (transcriptor asociados a la
latencia, que no son proteínas), codifican microARN que suprimen la expresión de
proteínas virales IE (inmediatas tempranas). Neuronas, al no dividirse, no requieren un
mecanismo que les permita replicar fielmente los genomas virales.
NGF (factores neurotróficos) que facilitan la expresión de LATs.
Además, LAT tiene capacidad anti-apoptótica, al inhibir ICPO y otras proteínas
potencialmente tóxicas, que podrían dañar el ADN celular y disparar la apoptosis
mitocondrial de la neurona.
3) Reactivación: Señales de estrés, hormonales (como el embarazo o la adolescencia),
expresión a radiaciones UV y neurectomias  inducen las señales de novo de Vp16 y
su reclutamiento en el núcleo a través de HFS (el cual facilita la entrada de Vp16 al
núcleo de la neurona). Permite activar la trascripción de genes inmediatos tempranos.
También hay reactivación independiente de Vp16.
@inmunomatrix

Existe un control epigenético de la latencia y la reactivación. En aquellas células que exista una
hipermetilación de histonas existe un entorno restrictivo en cuando a la transcripción de
genes. Vp16, a través del reclutamiento de factores celulares, puede inducir la acetilación del
genoma y favorecer el acceso de la cromatina que pueda ser pasible de ser transcripta.

Aunque también se puede producir la reactivación de la transcripción independientemente de

Vp16, regulado por la misma célula.

LATs (SE EXPRESAN UNICAMENTE EN NEURONAS) son moléculas de ARN que no tienen
polaridad de mensajero y que no están asociados a neurovirulencia, aunque si inhiben la
apoptosis neuronal.

ICP0: transactivador promiscuo de toda clase de genes de HSV. Inhibido por LATs (proteína
potencialmente tóxicas, que podría dañar el ADN celular y disparar la apoptosis mitocondrial
de la neurona).
@inmunomatrix

Interacciones moleculares en los ganglios: muestran la relación inversa entre LATs y proteínas
líticas.

Latencia comprende el control de la expresión de las proteínas del herpes en los cuerpos de las
células neuronales en el ganglio por la CD8+ residentes locales. Produce INF gamma y
grandzima B, pueden inhibir la expresión de las proteínas líticas.

Lo más habitual es que haya una recurrencia asociada a la puerta de entrada, como el herpes
labial o genital.

Existen situaciones más complicadas, como es el caso de una queratoconjuntivitis, donde se

ven lesiones dendríticas muy características. Esta puede estar asociada a recurrencia o en una
infección primaria.

Otra complicación esporádica poco frecuente, que se asocia a reactivación y recurrencia del
virus herpes, tiene que ver con las encefalitis. Son seculares, dejan daño permanente en caso
de ser muy graves.
@inmunomatrix

Teórico 22 –Latencia

LATENCIA VIRAL Genoma viral encriptado (de forma episomal o integrado al

genoma) en la célula hospedadora, con una expresión muy restringida donde pueden
producirse algunos antígenos virales pero no se produce progenie viral (y tiene la
posibilidad de ser reversible, aunque no necesariamente va a ocurrir). Corresponde un
mecanismo de persistencia y evasión a la respuesta inmune.
Además de la familia de Herpesviridae, el HBV, Virus del papiloma humano (asociado
al cx de cuello uterino) y retrovirus (como el HIV), también son capaces de desarrollar
latencia en las células a las que infectan.

Virus varicela Zoster (VZV)

La infección primaria se presenta en forma de infección sistémica.

La latencia se desarrolla en cuerpos neuronales de ganglios sensitivos asociados a los

cordones dorales, por lo que los eventos de reactivación se producen lesiones localizadas,
asociadas a las metameras afectadas.
El virus varicela-zóster genera mutaciones específicas durante su fase de latencia
(post-varicela) que permiten la emergencia de una enfermedad distinta durante la
reactivación (zóster).

Virus envuelto con múltiples glicoproteínas de envoltura.

ADN lineal dc con gran complejidad genética y de gran tamaño.

Tegumento entre la envoltura y la cápside, mismo papel que otros virus de la familia Herpes.
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Ciclo de replicación responde al mismo patrón de transcripción génica que en el caso del
herpes simple. Donde se transcriben genes inmediatos tempranos, tempranos y tardíos.

Infección primaria o varicela es una infección respiratoria, se produce el compromiso de las

vías respiratorias superiores donde el virus replica. Se infectan los linfocitos T, y el desarrollo
de la viremia permite la diseminación del virus, principalmente a la piel (donde se produce el
exantema).

Lesiones maculo-papulares características y con distinto grado de evolución (pápulas,

vesículas, ulceras y costras). Estas dependen de los eventos de viremia recurrente durante la
infección primaria.

LTCD4 residentes en la mucosa de las vías respiratorias superiores, donde se inician los
primeros eventos de replicación viral y se produce la diseminación linfática o hemática a los
distintos órganos o tejidos. Llegando a la piel y folículos pilosos (exantema que no respeta el
cuero cabelludo).
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Llegada del virus a los estratos basales de la epidermis y la infección de estas células
inmaduras, lleva a que la replicación viral y que la presencia de LTCD4 infectados, generan un
efecto citopatico muy característico que se relaciona con la aparición de células
multinucleadas (formación de sincicios).

Entorno que se genera alrededor de las células está asociado al aumento de INF, que genera
focos limitados de lesiones a lo largo de la piel.

A partir de la replicación viral a nivel de la epidermis se produce la invasión del cordón

neuronal por el virus y el acceso del virus al cuerpo neuronal del ganglio dorsal sensitivo.

Acceso nervioso del virus puede estar acompañado también por LT infectados que infectan al
cuerpo neuronal.

Cuando se produce la reactivación del virus en el cuerpo neuronal (recordemos que es una
neurona bipolar), el virus accede tanto hacia la periferia, hacia la piel, como hacia la medula
espinal, de forma retrograda.

En el mantenimiento de la latencia, de forma análoga al herpes simple, también se

transcriben ARN antisentido (VLT) frente a promotores (ORF61, rol similar al de ICP0 como
disparador del mecanismo de transcripción génica viral).
@inmunomatrix

Además, esta descripta la presencia de una proteína, ORF63 que tiene actividad antiapoptotica
y que junto con los transcriptos anti-sentido contribuiría al mantenimiento de la latencia en la
neurona ganglionar.

Reactivación de la transcripción viral puede darse a partir de señales provenientes de los

epitelio y de la piel, como de señales neuronales que vengan de la medula espinal. En general,
estas señales se encuentran inhibidas por la vigilancia inmune T, la reactivación de VZV esta
muy asociada a deficiencias inmunitarias, por ejemplo edad avanzada, inmunodeficiencias
como HIV (que pueden contribuir al dx).

Reactivación de la replicación viral en ausencia de control inmunológico va a generar la

migración del virus hacia la epidermis, donde se van a empezar a producir lesiones similares a
las de la varicela pero de forma localizada, afectando de forma metamerica las porciones del
epitelio inervados por el cordón nervioso (no se vuelve a presentar un cuadro clínico de
varicela, sino que es localizada). Muy asociadas a cordones nerviosos intercostales, pero no es
exclusivo.

Las infecciones del VZV son prácticamente indistinguibles de las lesiones producidas por el
VHS. La lesión superior probablemente se deba a un individuo con una inmunosupresión
importante. Las lesiones debido a la reactivación suelen ser muy dolorosas.

Virus puede viajar vía axonal anterógrada hacia la piel y producir las lesiones en forma de
metameras, o viajar vía axonal retrograda hacia el SNC  Puede producir meningoencefalitis.
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Complicaciones de la varicela: Sobreinfección bacteriana de las lesiones puede llevar a

complicaciones graves. Además de casos de neumonía y meningitis durante la infección
primaria.

Mientras que durante el Zoster, las complicaciones más frecuentes son las neuralgias post-
herpéticas, que pueden durar años (15-20% de individuos con Zoster, incluso si ya ha
remitido), además de neumonía, daños a nivel del SNC (que pueden llevar a cegueras o
sorderas) y encefalitis.

Diagnostico debe ser rápido, para iniciar el tratamiento con Aciclovir y disminuir la posibilidad
de que desarrolle une neuralgia post-herpética.

CMV
Familia: Herperviridae

Células en las que se desarrolla la infección productiva: células epiteliales, queratinocitos, LT,
monocitos, células endoteliales y células de tipo Langerhans.

Células en las que se desarrolla la latencia: Célula pluripotencial hematopoyética (stem cell),
CD34+ y macrófago.

Mismas características que otros virus de la familia Herpesviridae, virus envuelto, tegumento,

A través de la glicoproteína B se une al receptor PDGRFalfa (Factor derivado de plaquetas), el

cual interviene en eventos de angiogénesis. Y lo usa para ingresar a la célula blanco.

A partir de allí, induce la activación de genes inmediatos tempranos, tempranos y tardíos a

modo de cascada.
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En general, la infección primaria por CMV ocurre en la infancia, y suelen ser asintomáticas o
tener síntomas menores.

En cambio, la primoinfección en adultos puede producir el síndrome mononucleosis forme.

Infección es latente, la recurrencia de las manifestaciones clínicas son muy variadas y se dan
en pacientes inmunosuprimidos, en los cuales puede generar una infección grave.

Transmisión:

- Contacto directo (saliva, lágrimas y orina)

- Sexual y perinatal. Infección congénita puede generar secuelas graves en el neonato.
- Sangre y trasplante de órganos (iatrogénica).

Latencia vs infección productiva:

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Asociado a la latencia:

 US28: pr viral que se asocia a eventos de señalización y modulación del ciclo celular
que restringen los mecanismos de disparo de apoptosis, y favorece la persistencia
del virus. Mecanismo epigenéticos en los que se restringen genes virales.
 Pp71: Similar a alfaTIFF o vp16, es una proteína transactivadora de múltiples genes
inmediatos tempranos, que permanece recluida en el citoplasma durante la latencia.
 cmvIL-10: Relacionada a la evasión de la respuesta inmune  Viroquina, presenta
actividad simil-citoquina 10. Por lo que genera un entorno antiinflamatorio que
genera un entorno favorable para la evasión de la respuesta inmune.

Reactivación se produce en respuesta a estrés, IL-6, pérdida de la inmunidad celular T, daños

en el ADN, etc.

Infección productiva:

 pp71: proteína que desreprime la represión génica y gatilla los mecanismos de

transcripción de genes inmediato tempranos, tempranos y tardíos, que lleva a la
liberación de la progenie.

Factores transcripcionales asociados al tegumento, en este caso pp71, cumplen un rol esencial
para generar un entorno permisivo respecto a la expresión génica de la célula.

Hallazgos histopatológicos  Células en ojo de lechuza u ojo de búho. En las cuales hay
inclusiones intranucleares asociadas a la infección. En todos estos tipos de muestra hay escasa
actividad inflamatoria en las lesiones, debido a la evasión de la respuesta inmune por medio de
la producción de viroquinas.
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CMVh es capaz de inhibir mecanismos de la respuesta inmune innata y adaptativa en

diferentes niveles  Inhiben la respuesta al INF, inhiben la presentación antigénica a través
del CMH, producción de viroquina simil-IL10, inhiben la actividad de las células NK.

 Homólogos virales actúan bajo el concepto de mimetismo molecular.

 Bloqueantes de eventos apoptósicos que favorecen la persistencia.
 Interferencia en la señalización por INF.
 Inhibición de la presentación a través de CMH
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Herpes humano 6 (HHV-6)

Se asocia a una enfermedad exantemática conocida como exantema súbito, corresponde a un

cuadro febril que dura 3-4 días y remite espontáneamente con la aparición de un exantema
maculo-papular.

La población adulta, aun estando sana, puede liberar al virus por la saliva por reactivaciones
frecuentes de la infección latente.

Diseminación a individuos susceptibles, como pacientes inmunosuprimidos tras la recepción

de un trasplante o pacientes con SIDA  En pacientes trasplantados puede asociarse al
rechazo de órganos.
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EBV
Familia Herperviridae Virus ADN.

Virus asociado tanto a la latencia como a la oncogénesis viral.

Presenta una prevalencia muy alta (mayor del 90% en la población adulta).

La primoinfección en niños suele ser asintomática, pero en jóvenes puede ser sintomática
(mononucleosis infecciosa).

Vías de infección:

 La transmisión es principalmente por secreciones orofaríngeas. A través de los besos,

por lo que la mononucleosis infecciosas característica de la primoinfección es conocida
como la enfermedad del beso.
 Transfusiones y trasplantes de órganos son menos frecuentes.

Su latencia es un proceso que permite la expresión de diversos factores virales asociados a la

transformación celular sin producción viral.

Virus envuelto con glicoproteínas en su envoltura. Su blanco para la infección es el linfocito B,

el cual expresa el CD21 y CMH clase II, reconocidas por gp350/220 y gp42 del EVB
permitiendo la entrada del virus.

Sin embargo, el LB no es el único que puede infectarse por EBV, sino que también hay
replicación eficiente en las células del epitelio de la mucosa orofaríngea.

Virus libre tiene una alta capacidad de infectar LB a través de sus receptores. Pero, cuando
los LB estaban infectados por medio del contacto célula-célula, la infección al epitelio era
muy eficiente.

Esto planteo la posibilidad de algún factor o proteína viral que facilitara la infección del epitelio
 Esto es debido a que los LB infectados por EBV empiezan a infectar una glicoproteína de
membrana (gpBMRF2) que esta codificada por el genoma de EBV, que interactúa con
alfa/beta integrinas y el componente secretorio de la IgA.
@inmunomatrix

Cuando el virus ingresa por medio de partículas salivales, infecta el epitelio (con baja
eficiencia) y linfocitos B (con alta eficiencia) de la mucosa orofaríngea. Al replicar en los LB
estos inducen la expresión de una glicoproteína que aumenta la eficiencia mediante la cual el
contacto célula-célula es capaz de infectar el epitelio.

En el caso de EBV hay cuatro tipos de latencia distintas, en las cuales hay diferente expresión
de factores virales, algunos casos asociados al desencadenamiento de distintas enfermedades
oncológicas.

- Latencia 3: A nivel de los centros germinales

- Latencia 2: A nivel de los centros germinales
- Latencia 0: A nivel de la circulación, evento de quiascencia viral.
- Latencia 1: Eventos de reactivación que puede llevar a la replicación viral y a su salida
por la orofaringe.

En el evento de replicación el ADN viral se mantiene de forma lineal y con gran cantidad de
productos génicos. Mientras que en la latencia el ADNdc se mantiene de forma
circularizada, episomal (no hay integración del ADN viral al genoma celular) y sólo se
expresan genes asociados a la latencia.

En el estado de latencia se expresan nueve proteínas, además de dos tipos de ácidos

nucleicos (ARN) no codificantes EBERs y BARTs.
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6 antígenos nucleares:

- EBNA1: Mantiene el genoma del virus de forma episomal y tiene efectos

antiapoptóticos.
- EBNA2: Transactivador celular y viral.
- EBNA3A/B/C: Proliferación y transformación.
- EBNALP: Interacción con p53 y Rb.

3 proteínas latentes de membrana: Proteínas que se expresan en el linfocito B infectado.

Alteran la señalización por fenómenos de mimetismo y contribuyen a la transformación.

- LMP1: Oncoproteina, análogo de CD40

- LMP2A y 2B: Modula vías celulares.

ARN (no traducibles):

- EBERs 1 y 2: Persistencia viral y anti-apoptóticos

- BARFs: Persistencia viral.

Genes asociados a la replicación:

 Inmediatos tempranos (asociados a factores de transcripción, latencia)

 Tempranos (transactivadores o enzimas)
- BMRF1
- BHRF  Análogo de bcl-2
 Tardios (proteínas estructurales)

La inducción de la proteína Zebra. Es uno de los productos inmediatos tempranos asociados a

la proliferación de los linfocitos, que se asocia con la linfocitosis encontrada en la clínica
(proliferación es inespecífica). A su vez, otros genes tempranos pueden inhibir eventos
apoptósicos que pudieran estar produciéndose en ese momento a consecuencia de
alteraciones en el ciclo celular.
@inmunomatrix

EBV infecta células B de memoria e induce la proliferación de LB (por medio del factor Z),
permitiendo la entrada del ADN viral al núcleo. Además de inducir factores antiapoptoticos,
como BALF1 y BHRF1, permitiendo la persistencia del virus.

El mantenimiento de la latencia tiene que ver con la expresión de proteínas, como es el Caso
de EBNA1, y ciertos ácidos nucleicos, que establecen mecanismos para la inhibición de la
transcripción génica viral.

EBNA1 establece la metilación del genoma viral no integrado (episomal), garantizando que
en el proceso de proliferación se dupliquen las copias genómicas de manera tal que aun
cuando el virus no está replicando mantengan la información genética del virus.

La no replicación y evasión a la respuesta inmune está dada por la actividad de los ARN no
codificantes (BARTs y EBERs).

Reactivación tiene que ver con eventos de estimulación antigénica, donde un linfocito B
latentemente infectado con EBV pueda activarse generando la replicación viral.

LMPs (Proteínas latentes de membrana):

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LMP-1: Símil CD40 (favorece la activación de LB)

- Estimula de crecimiento celular.

- Estimula expresión de BCL-2.
- Aumenta expresión de IL-10 inhibiendo la inmunidad local.

LMP-2 A y B: Estimula señales de activación.

- Inhibe señales desde el BCR producidas por Ags y reemplaza al BCR.

- Inhibe apoptosis en LB que no expresan BCR.

Proteína latente de membrana 1 (LPMP1) actúa como una molécula CD40 viral que desarrolla
funciones de señalización que lleva a eventos antiapoptóticos, a la progresión y modulación
del ciclo celular, a la proliferación y mantenimiento de la inmortalización celular
(oncoproteina viral).

Reactivación, involucra a la fisiología normal del LB, que tiene que ver con la estimulación
antigénica y su transformación en células plasmáticas. Esto dispara la replicación viral.

Partículas virales infectan a los linfocitos B, que luego infectan a las células epiteliales de la
orofaringe, esto genera una gran replicación viral que permite la trasmisión del virus a otros
individuos por medio de las secreciones orofaríngeas.
@inmunomatrix

A su vez, un grupo de LB entra en el período de latencia III, período en el cual se expresan

genes virales que tienden al desarrollo de los LB.

Individuo desarrolla una respuesta inmune innata y adaptativa que van a controlar la infección,
lo que lleva a la faringitis en el síndrome de la mononucleosis infecciosa.

Algunas de estas células B proliferando van a entrar al pool de linfocitos B de memoria en

reposo, en estos se establece el estado de latencia 0  En el cual hay una quiescencia total de
los productos genómicos virales, no se pueden identificar.

A partir de allí, la reactivación va a depender de los fenómenos de estimulación antigénica en

las células en estado de latencia 0. Esto permite la replicación viral y la producción de la
infección del epitelio mucofaringeo con liberación de partículas virales al medio ambiente a
través de las secreciones orofaríngeas.

En este caso, los LB que se activan son muy pocos (debido a que ya hay una respuesta inmune
especifica capaz de controlar la infección) y lo mismo ocurre con la carga viral que se elimina al
medio, que es baja.

Los distintos estadios de latencia pueden asociarse a distintos modelos de transformación

celular:

Además, genera inestabilidad cromosómica por formación de radicales libres

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Carcinoma nasofaríngeo:

Se produce la expansión monoclonal de células del epitelio nasofaríngeo infectadas por EBV.
Además, se desarrolla un estado de latencia tipo dos en las células del epitelio nasofaríngeo.

Una de las condiciones previas que facilita el desarrollo de este carcinoma tiene que ver con la
pérdida de la heterocigocidad en los cromosomas 9 y 3, en regiones que se codifican para
proteínas que regulan el ciclo celular.

Cuando se establece la infección por EBV ciertos factores inhiben a la PKR con lo cual queda
liberada la síntesis de proteínas virales, esto conlleva a la producción de EBNA1 que tiene
actividad antiapoptótica además de facilitar que el genoma se mantenga de forma episomal.

Por otro lado, facilitadas por este mecanismo se expresan las proteínas LMP1 y 2 en la
superficie de las células del epitelio nasofaríngeo actuando como señales de activación y
proliferación.

BARF1 actúa mediando la inmunosupresión local a través de inhibir MCSF (factor estimulante
de colonias de macrófagos).

Los BARTs (micro ARN no codificantes) inhiben los procesos apoptósicos y facilitan la
persistencia del ciclo latente en las células infectadas.

Enfermedad linfoproliferativa en pacientes con EBV:

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Enfermedad linfoproliferativa asociada al X o enfermedad de Duncan, donde las personas

básicamente no expresan en sus células la proteína SAP (asociada a las moléculas SLAM que
median la activación y proliferación de LT y NK). Donde se detectan en distintos órganos o
tejidos la presencia de antígenos o transcriptos de EBV.

Enfermedad de Duncan, donde las personas básicamente no expresan en sus células la proteína
SAP (asociada a las moléculas SLAM que median la activación y proliferación de LT y NK). Estas
personas al carecer de esta molécula tienen una falla en la actividad citotóxica, por lo cual no
puede reprimirse la expansión de los LB asociados al EBV.

Linfoma de Burkitt endémico (en Africa):

Se asociaba a la infección por Plasmodium falciparum debido a que inducia a la enzima citidin
deaminasa (AID) por la hemozoína, para la utilización de Hb como base para la nutición del
parasito. Además de estar asociada a la recombinación somática y al switch de isotipo,
pudiendo producir la traslocación celular y desencadenar la transformación celular.

Translocación mediada por AID: t(8;14). Donde el gen IgH arrastra por yuxtaposición al
protooncogén myc, el cual en su nuevo locus queda desrreprimido. Sin embargo, este tipo de
traslocaciones se ve reguladas por eventos de apoptosis, la cual permite el mantenimiento de
la integridad celular. Aunque, en las células infectadas por EBV tienen inhibido el fenómeno
de apoptosis, lo que facilita el fenómeno de traslocación.

HIV

Seminario 15 y Teórico 23
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Familia: Retroviridae

Género: Lentivirus

Se divide en grupos, de los cuales el grupo M es el de mayor prevalencia y en subtipos de la A-

K y en CRFs (formas recombinantes circulantes).

Vías de transmisión:

 Contacto sanguíneo: Compartir agujas, jeringas u otros elementos usados en el

consumo de drogas inyectables. Compartir hojas de afeitar, cepillos de dientes.
Instrumentos para perforar la piel sin previa esterilización (acupuntura, tatuajes,
pearcings, etc.).
 Contacto sexual: Relaciones sexuales sin protección por contacto directo con fluidos
corporales como secreciones vaginales, semen o fluidos preseminales o contacto con
sangre o lesiones de piel y mucosas.
 Madre a hijo: Transmisión al bebé, durante el embarazo, parto o lactancia.

Es un retrovirus, posee una transcriptasa inversa asociada al genoma.

Genoma del HIV está formado por dos moléculas casi idénticas de ARN de polaridad positiva
monocatenario. Moléculas de ARN están asociadas a las enzimas virales (transcriptasa reversa,
proteasa e integrasa). El ARN tiene en su estructura dos regiones flanqueantes no codificantes
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conocidas como LTRs (regiones largas repetitivas) que no codifican para proteínas, sino que
tienen un rol regulador para la expresión de estas.

Estructura de cápside está formada principalmente por la proteína 24. Sobre la cápside hay
una matrix y sobre esta una envoltura que el virus adquiere cuando sale de la célula, sobre la
cual se expresan las proteínas gp120 y gp41.

Genes estructurales:

i. Gag: Codifica para las proteínas de la cápside (core) de la matriz (p24 y p17).
ii. Pol: Gen que codifica para la transcriptasa inversa, proteasa e integrasa.
iii. Env: Glicoproteínas de envoltura (gp41 y gp120).

Además otros genes, como el vif, rev y nef son genes reguladores y accesorios que van a
cumplir diversas funciones durante el ciclo de replicación viral.

Proteínas reguladoras y accesorias:

I. Tat: Transactivador de promotores HIV (y otros como HHV-8).

II. Rev: Transportador de ARN viral al citoplasma para que se proceda con su traducción.
III. Vpr: Transporte del complejo pre-integración.
IV. Nef: Internalización y degradación de CD4 y CMH clase I y II.
V. Vif: Inhibición de las deaminasas celulares (APOBEC). Vif es esencial para la infectividad
celular, debido a que degrada enzimas aumentando la permisibilidad celular a la
infección por HIV. La fx de APOBEC es interferir en el proceso de transcripción inversa,
alterando la composición nucleotídica del ARN y ADN, y favoreciendo la acumulación
de adeninas resultando en la formación de genomas provirales defectivos.
VI. Vpu: Facilitador de la liberación viral por degradación de CD4. Al degradar al CD4 en el
proteosoma se evitan interacciones entre gp120 y CD4 dentro de la célula, que
afectaría al ensamblaje y la infectividad viral.

Genoma de HIV esta flanqueado por dos secuencias repetitivas largas, denominadas LTR.

Principales mecanismos generadores de variabilidad:

 Alta tasa de error de la transcriptasa inversa. Alta tasa de fijación de mutaciones.

 Recombinación  Una célula permisiva puede ser infectada por dos virus de distinto
genoma (por. Ej. subtipo B y F) estos son translocados al núcleo e integrarse, donde
pueden recombinarse es decir, la polimerasa viral salta entre secuencias de ambos
genomas. De esta célula podrán salir partículas virales con genoma BF, dando origen a
virus recombinantes que incluyen las formas recombinantes circulantes (CRFs). ADN
que se genere de este ARN será un mosaico genético.
@inmunomatrix

Cuasiespecies  Población de variantes virales, cercanamente relacionadas y viables. Muy

relacionado con los tratamiento actuales.

Recombinantes  Variantes virales que circulan que en su genoma tienen variantes virales
que corresponden a un subtipo y porciones que corresponden a otro subtipo.

Ciclo de replicación del HIV:

La primera etapa depende de la absorción de la partícula viral a la célula, a partir de la

interacción entre receptores-correceptores y glicoproteínas virales. Esto permite la fusión y
translocación de la cápside viral.

Virus HIV reconoce al CD4 a través del trímero gp120 y luego reconoce las moléculas
correceptoras:

CCR5: Aquellos que están en el inicio de la infección Infectan linfocitos TCD4 de memoria y
macrófagos.

CXCR4: Aquellos en estadios más tardíos de la infección Infectan LTCD4 naive, se asocian a
un menor pronostico debido a que representan la progresión clínica de la enfermedad.
@inmunomatrix

Transmisión del HIV está asociada casi siempre con la replicación de cepas R5, que son las que
predominan durante los primeros estadios de la infección en más del 95% de las personas. En
estadios tardíos, se produce la transición del tropismo R5 a X4. X4 son considerados más
patogénicos, y su apariencia es un factor predictor del descenso de LTCD4 y de la progresión
clínica de la enfermedad.

La unión de gp120 a CD4 (receptor primario) induce cambios conformacionales que le

permiten al virus interactuar con correceptores para ingresar a la célula.

A partir de ahí se produce un cambio conformacional que permite que la glicoproteína gp41
exprese sus péptidos de fusión y se ancle a la membrana. Seguido del proceso de fusión le
sigue el proceso de desnudamiento mientras el virus es liberado a la célula.

Una vez que el ácido nucleico es liberado a la célula comienza el proceso de

retrotranscripción conducido por la transcriptasa reversa con la que viene dotada la partícula
viral, este es el primer proceso que índice variabilidad Transcriptasa inversa no tiene
lectura de prueba, por lo que no puede corregir los errores, cada mutación producida quedará
fijada.

A partir de las moléculas de ARN de polaridad positiva se genera un hibrido de baja estabilidad
ADN-ARN y posteriormente se genera una molécula de ADN dc. Esta molécula se va a
circularizar e ingresar al núcleo atravesando los poros de la envoltura nuclear donde se integra
en el genoma celular. Una vez integrado, el provirus -Cuando el virus está integrado al
genoma celular se conoce como provirus- permanecerá asociado al material genético del
hospedador durante toda la vida de la célula.

En esta etapa la replicación viral puede quedar interrumpida o pueden transcribirse

activamente los genomas virales. Dependerá del tipo celular y su estado de reposo o
activación.

El proceso de integración esta mediado por la integrasa, una vez que está integrado, se
produce la duplicación del genoma, síntesis de los ARN de extensión completa para
ensamblaje de la progenie y de ARNm para la síntesis de proteínas tempranas y tardías del
virus.

La síntesis de ARNm a partir del provirus se produce por acción de la enzima celular ARN
polimerasa II.
Los retrovirus y los hepadnavirus replican utilizando una transcriptasa inve rsa propia y
la RNA polimerasa II celular.
Virus HIV sintetiza sus proteínas estructurales como poli proteínas, por ejemplo, la
glicoproteína 120 y 41 derivan de una proteína mayor que es la gp160 que luego se va a clivar
@inmunomatrix

a gp120 y gp41, por las proteasas virales. Glicoproteínas virales pasan por el RE y el Golgi para
ser glicosidadas y se insertan en la porción de la membrana plasmática por donde se libera el
virus y adquiere su envoltura.

En cambio, las proteínas reguladoras se transcriben como ARNm procesados.

Una vez que se ensambla el genoma viral con las proteínas virales, el virus se libera de la célula
por un mecanismo de Brotación.

Blancos de acción de las drogas antiretrovirales:

1. Inhibidores de la fusión.
2. Inhibidores de la transcriptasa inversa.
3. Antagonistas de correceptores.
4. Inhibidores de la proteasa.

Regulación epigenética de los genes. Una vez que el genoma viral se haya incorporado al
genoma celular, esta regulación epigenética no le será ajena, sino que la replicación viral
dependerá del estado de la cromatina. Por lo que en linfocitos inactivos el virus se encuentra
en estado de latencia y funcionan como reservorios. Mientras que cuando los linfocitos se
activan, cambia el estado de la conformación de la cromatina y comienza a producirse
progenie viral.

LATENCIA: el virus permanece en la célula que infectó pero no produce progenie

porque la célula no le ofrece el ambiente necesario (ej: no está activada, el genoma
permanece integrado y heterocromatínico), o el virus no dispone de las proteínas
necesarias para replicar eficazmente (Ej. Tat).

CCR5 es una molécula correceptora que es un receptor de quimioquinas, pertenece a la familia

de receptores acoplados a proteína G. En virus que están infectando a individuos que están en
sus primeras etapas de la infección.
@inmunomatrix

A medida que va progresando la infección hay un switch en el tropismo, y las variantes virales
se unen al correceptor CXCR4. Un rc de quimioquinas específico para el factor derivado del
estroma 1.

Tropismo viral: Depende del correceptor (CCR5 o CXCR4). Diferencia a 3 poblaciones

celulares: LTCD4 naive, LTCD4 de memoria y macrófagos.

Virus con tropismo R5 se asocia a eventos de transmisión, que tiene la posibilidad de

interactuar con CD4 pero está limitado porque la célula tenga el correceptor CCR5. LTCD4 de
memoria serán las células más susceptibles a ser infectadas por el HIV de tipo R5, así como
los macrófagos. En la evolución de la infección, el virus R5 comienza a disminuir debido a que
disminuyen las células susceptibles a la infección, lo que aumenta la población de virus con
tropismo X4, que es el que tiene la posibilidad de interactuar con células con tropismo por LT
naive.

HAART (terapia retroviral de alta eficiencia) es más eficiente en los linfocitos T en estado
activo que le ofrecen al virus el escenario propicio para que haya una replicación adecuada (la
vida media de las células infectadas es de 24hs). Mientras que la vida media de macrófagos,
células dendriticas o linfocitos T que han detenido su ciclo celular presentan una vida media
mucho mayor, debido a que no representan condiciones óptimas para que el virus se replique.

En las células quiascentes los mecanismos antiretrovirales no tendrán la acción necesaria para
poder eliminar el virus, debido a que actúan a nivel de la replicación y estas células están en un
estado metabólicamente inactivo.
@inmunomatrix

Cis-infección: Una célula dendrítica se puede infectar, por ejemplo en el contexto de las
mucosas, y es capaz de generar progenie, donde puede derivarla a una célula T en el contexto
de la presentación. Donde la infección se produce por virus que está siendo neogenerado.

Trans-infección: Ocurre por un virus que no replicó y quedo capturado en compartimientos

endosomales y por medio del contacto íntimo entre dos células se produce su exocitosis.

Por lo que la transmisión por HIV no solo ocurre por virus libre, sino que también puede
transmitirse célula-célula por sinapsis virológica el cual es más eficiente.

¿Cómo accede el virus a sus células blanco y se disemina posteriormente por circulación a
otros órganos y tejidos?

La población viral presente en un individuo comprende distribuciones complejas de variantes

virales viables distintas pero estrechamente relacionadas (cuasiespecies), ¿es entonces esta
población heterogénea la que funda la infección en un nuevo huésped?

La transmisión se produce principalmente a través de la vía de transmisión sexual. El semen es

el principal vector de transmisión, contiene tres fuentes de virus infecciosas: 1) Viriones
libres, 2) Viriones unidos al espermatozoide o 3) Leucocitos infectados.

Luego de la deposición del HIV en la mucosa, el virus atraviesa el epitelio e interactúa con las
células blanco (linfocitos TCD4, macrófagos y células dendríticas) a través de la transitosis o
por atravesar microlesiones en la mucosa, ya sea virus libre o virus asociado a células.

Se ha descripto que hay una asociación entre la posibilidad de desarrollar una infección por
HIV y la presencia de otra infección de transmisión sexual, como es el caso de la infección por
HSV-2. Se describe que en el 60% de las relaciones consentidas de mujeres sanas se producen
microabrasiones que producirían el pasaje del virus por la mucosa.
@inmunomatrix

Células dendríticas son capaces de capturar al virus y transportarlos a los ganglios drenantes,
donde van a ser transmitidos a las células TCD4. Este virus, luego va a acceder a circulación,
desde donde va a acceder a órganos y tejidos resultando en una infección sistémica.

Además se produce el establecimiento de los reservorios en los TCD4.

Célula dendrítica puede reconocer a las partículas de HIV a través del receptor DC-SING.
Reconoce algunos de los HdeC expresados en la gp120 y de esta manera el virus es endocitado
pero en compartimientos no degradativos.

En los ganglios drenantes la célula detrítica le oferta a los LT en el ganglio el virus que no ha
sido degradado.

Virus HIV se presenta como una población heterogénea de cuasiespecies. Variante viral que
funda la infección en un nuevo individuo es una variante única o un conjunto de variantes muy
pequeñas muy parecidas entre sí. Virus fundador: El virus fundador va a tener un fitness
(aptitud replicativa) de alta transmisión, capaz de adaptarse al nuevo individuo: Tiene una
alta capacidad replicativa, gran cantidad de proteínas en su envoltura, interacción eficiente
con células dendríticas y resistencia a INF1.

Virus fundador se selecciona por distintas presiones de selección, que pueden ser la presión
por la respuesta inmune o por los antivirales, lo que le confiere la adaptación a diferentes
hospederos. El virus fundador será aquel que tenga mayor capacidad de generar cambios
genotípicos que le brinden una alta aplitud replicativa y de evasión en el hospedero.

Por otra parte, también se pueden transmitir partículas que tengan baja aptitud replicativa
(bajo fitnes) o partículas defectivas. Estas expresan baja capacidad replicativa, baja cantidad de
@inmunomatrix

proteínas de envoltura, pobre interacción con células dendríticas y presentan sensibilidad a

INF-1.

En la infección aguda se presentan valores muy altos de carga viral (Síndrome de infección
aguda por HIV) donde hay una extensa diseminación del virus y se comienza a asentar en
órganos linfoides.

Con respecto a los niveles de CD4, se observa que durante la primoinfección hay un
decaimiento importante, luego una pequeña recuperación, seguido por un decrecimiento
progresivo hasta que los recuentos pueden ser menores de 50 linfocitos/mm. Esto se debe a
que los linfocitos son el blanco principal de este virus, y esta depresión importante va a
coincidir con el aumento de virus y la aparición de infecciones oportunistas.

Latencia clínica, infección por HIV es un modelo compatible con una infección persistente
crónica. A pesar de que la carga viral está controlada se puede detectar la presencia de nuevos
viriones.

La gran mayoría de los pacientes no tratados sufren un deterioro progresivo del sistema
inmune hasta llegar al SIDA, en el cual se manifiestan las infecciones oportunistas. La
“media”, es decir, la gran mayoría de los pacientes adquieren el SIDA luego de un periodo de
10 años. Sin embargo, también hay progresores rápidos, que puede desarrollar el SIDA en
menos tiempo.

Como también no progresores a largo plazo y progresores de elite, aquellos cuyos niveles de
viremia permanecen indetectables durante el curso de la infección (sin tratamiento antiviral) y
nunca desarrollan SIDA.

¿Qué explica que un individuo sea refractario o tenga una resistencia natural a la infección?
@inmunomatrix

Relacionado a la genética del individuo relacionada a la expresión del CCR5, en los cuales
tiene una deleción de 32 nucleótidos en el gen que lo codifica, que no puede actuar como
correceptor del virus.

Cambios promovidos por la terapia anti-retroviral (TARV)

Con el tratamiento antirretroviral los niveles de ARN viral disminuyen, sin embargo, los
antiretrovirales solo son efectivos en las células en las que el virus está replicando
activamente. En unas pocas semanas se disminuye la carga viral hasta niveles indetectables.

Además, se puede logar un aumento de los niveles de CD4 sin que esto implique un
restablecimiento de los niveles previos a la infección. Al igual que el nivel de los LTCD4 en el
GALT, que si bien logran aumentar es una restructuración parcial sin llegar a alcanzar los
niveles normales.

Como se observa en la curva color violeta, la disminución de los niveles de activación

inmunológica restringe las células permisivas a la infección, ayudando a la disminución de los
niveles de carga viral.

Compromiso del GALT

Durante la evolución de la infección podemos detectar un decrecimiento progresivo de sus
DC4 en sangre periférica, pero a nivel de las mucosas se observa un decrecimiento muy
abrupto de los linfocitos TCD4 presentes en las mucosas.
@inmunomatrix

A los 17 días hay un abrupto decrecimiento de los LTCD4, lo que es muy importante debido a
que casi el 70% de los linfocitos de memoria se encuentran a nivel del GALT. Variantes
transmisibles son aquellas que tienen tropismo por CD4 y CCR5.

Flechas indican el tejido linfoide asociado al GALT, presente en individuos sin HIV. Pero en
individuos con HIV el sistema linfoide prácticamente ha desaparecido.

La infección por HIV acarrea un cuadro enteropatico con una fuerte traslocación de
elementos microbianos a la circulación, esto produce un aumento de la permeabilidad
vascular, generando un aumento de la activación inmunológica sistémica siendo este ideal
para que el virus pueda replicarse en forma eficiente.

La pérdida de los linfocitos de memoria asociados a las mucosas produce un aumento de la

translocación de los patógenos intestinales a circulación. Esto produce una reacción
@inmunomatrix

inflamatoria y se va a evidenciar una tormenta de citoquinas proinflamatorias que

promueven el reclutamiento de otros linfocitos, que se van a activar y van a ser blanco de la
infección, lo que genera mayor depleción de linfocitos. Este fenómeno es conocido como
inmunoactivación que se inicia durante la infección aguda, que se va a continuar a lo largo de
la infección dando lugar a la inmunoactivación crónica, propia de los pacientes con HIV.

Se observa la tormenta de citoquinas que tiene lugar desde los primeros días de la infección,
acompañado por un aumento de la carga viral. Esto se lleva a cabo en conjunto con un
aumento de la activación de los linfocitos TCD4, que al activarse se vuelven permisivos para
producir una infección productiva, lo que produce la liberación de más viriones, produciendo
de esta manera mayor carga viral.

Consecuencias de la inmunoactivación crónica:

 Disfunción tímica.
 Agotamiento del pool de LT naive y de memoria.
 Fibrosis ganglionar: retención de LT efectores.
 Generación de nuevas células blanco para el HIV lo que permite mantener su propia
replicación viral.

A medida que aumenta la carga viral mayor es la inmunoactivación crónica.

Como se muestra en la imagen cuando el virus infecta a una célula T en reposo el genoma
viral no se integra al genoma celular, depende de que la célula se active primero. Ante la
integración del genoma a la célula, la misma puede ser productivamente infectada (producir
progenie viral) o quedar latentemente infectada (reservorio).

Patogénesis:
@inmunomatrix

Tormenta de citoquinas por translocación bacteriana en el epitelio de las mucosas. Activación

crónica de los monocitos o los macrófagos. Hipercoagulación  Ateroesclerosis, disfunción
vascular y daños en los tejidos.

Además hay otros efectos dados por la multimorbilidad, como la presencia de dos o más
enfermedades crónicas en una misma persona. Y alguna de estas esta más asociada a las
personas mayores, por lo que se dice que en los pacientes HIV esta promovido el
envejecimiento, asociado a estos eventos inflamatorios.

¿Por qué mecanismos mueren las células TCD4?

Apoptosis de las células infectadas; pero también en apoptosis de células no infectadas

promovida por proteínas virales (Gp120, Vpr, Nef, Vpu y proteasa) o mecanismos en los que
la apoptosis no está involucrada, como en el caso de la piroptosis.

1. Por acción directa del virus en células productivamente infectadas. El mecanismo de

muerte de estas células es la apoptosis debido a la activación de la caspasa 3, pero la
apoptosis de las células infectadas solo explica el 5% de las muertes de LTCD4
infectados por HIV.

Sin embargo, la mayoría de los LTCD4 que se pierden se da entre la fase de latencia clínica, es
decir entre el estadio agudo y la fase del SIDA. Durante este periodo el número de LTCD4
infectados es bajo, lo que sugiere que puede producir la muerte de los linfocitos quiescentes.

2. Muerta bystandar o vecinas que no están productivamente infectadas. El mecanismo

de muerte de estos linfocitos es la piroptosis, un mecanismo que depende de la
caspasa 1 que es activada por medio del inflamasoma.
Piroptosis consiste en la ruptura de la membrana plasmática y la liberación del
contenido intracelular al espacio celular.
Esto se produce en células quiescentes donde el virus no puede infectar
productivamente, el virus ingresa e inicia los primeros mecanismos de infección. El
virus inicia los primeros estadios de la retrotrancripción, acumulándose el ADN
retrotranscripto en la célula. Piroptosis es el resultado es un transcripto incompleto
que activa a un sensor de ADN llamado IFI16, sin necesidad de que ocurra la
integración del ADN al genoma, es decir, sin infección productiva. Esto activa
mediante el inflamasoma a la casapasa 1 que produce la piroptosis, con liberación de
IL1beta.
@inmunomatrix

Piroptosis se desencadena tras la infección masiva luego del contacto íntimo célula-célula.
Una célula CD4 permisiva infecta por contacto a una célula CD4 no permisiva mediado
por moléculas de adhesión como ICAM1-LFA1, permitiendo el traspaso de su progenie.
Célula no permisiva solamente es capaz de producir transcripción inversa, produciendo
una gran cantidad de ADN foráneo que será reconocido como PAMPs e inducirá la
piroptosis.
@inmunomatrix

Pr Nef que está inhibiendo la apoptosis, produce un aumento del expresión de FAS-L en la
célula infectada, por lo que cuando acudan otras células con la intención de hacer
reconocimiento de los péptidos expresados derivados del HIV, el contacto hará que estos
linfocitos sufran apoptosis al acercarse al interactuar con el FASL.

Establecimiento de los reservorios:

¿Por qué el HIV persiste a pesar de la terapia antiretroviral?

Con el uso de un tratamiento antiretroviral efectivo los niveles de carga viral van a disminuír
por debajo del límite de detección. Pero al interrumpir el tratamiento antiretroviral se puede
observar nuevamente un aumento de la carga viral, lo que indica que debe existir algún virus
escondido en algún reservorio que escapa al tratamiento antiretroviral.
@inmunomatrix

LTCD4 se infecta y el genoma del HIV se integra al genoma celular. LTCD4 se transforma en
una célula de memoria que forma parte de uno de los reservorios más importantes que tiene
el HIV. Esta célula de memoria al reencontrarse con el antígeno que la activa comienza
nuevamente a producir viriones.

Reservorios celulares y compartimientos involucrados: El principal es el LTCD4 de memoria,

pero también pueden ser macrófagos y células dendtriccas.

Como reservorios anatómicos se encuentra el SNC, el tracto GI y el sistema genital.

Respuesta inmune específica contra HIV

Durante la infección aguda la expansión de células efectoras va a ser muy importante y va a

estar categorizada por:

 El control o la disminución de los niveles de antígeno.

@inmunomatrix

 El aumento o la estimulación de la funcionalidad de las células presentadoras de

antígenos.
 Respuesta efectora potente.

Lo que resulta en la eliminación del agente patógeno y el aumento de la memoria

inmunológica.

A diferencia de lo que sucede en la infección aguda, en la infección persistente al estar las

células expuestas constantemente al agente viral va a producirse el fenómeno de agotamiento
clonal. Lo que lleva a la persistencia viral y a una disminuida memoria inmunológica.

En el HIV la respuesta inmune adaptativa esta alterada en los individuos que son progresores
rápidos o en aquellos que son no progresores a largo plazo y controladores de elite.

Frecuencia de las células TCD8 citotóxicas es similar (independientemente del curso de la

infección). Sin embargo, las citoquinas producidas por las células de los individuos
controladores de elite es polifuncional, es decir que por célula producen más de un tipo de
citoquinas. Además las TCD8 tiene una eficiente capacidad citotóxica, a través de grandzima
y perforina.

En cambio en los progresores rápidos, las CD8 citotóxicas presentan una reducida capacidad
citotóxica y por ende una reducida degranulación.

Anticuerpos en la infección por HIV:

Acs neutralizantes anti-HIV específicos contra virus autólogo aparece recién a las 12 semanas
de infección.

Sólo en el 20-30% de los pacientes aparecen anticuerpos heterólogos luego de 2-3años de

infección.
@inmunomatrix

Mientras que solo en un 10-5% de los individuos aparecen anticuerpos ampliamente

neutralizantes capaces de neutralizar múltiples variantes o cepas de HIV. Estos reconocen
epitopes conservados del virus, por lo que son capaces de reconocer al virus incluso a pesar
de que muten, lo que los hace capaces de neutralizar un cambio espectro de variantes virales.

En contraste los anticuerpos no neutralizantes reconocen epitopes propios de cada cepa, en

las cuales reconocen epitopes únicos.

Proteínas accesorias Nef y Vpu:

Logran remodelar la membrana y modular la respuesta inmune innata. Trabajan en conjunto

para poder alterar la expresión de determinados factores de restricción que el hospedador
dispone para contrarrestar la replicación viral. Estos procesos van a permitir la diseminación y
el establecimiento durante la fase aguda de la infección.

Vpu: logra selectivamente regular la expresión de algunas proteínas celulares, como CD4, que
mantenían ancladas a la progenie viral sobre la membrana, permitiendo una liberación
eficiente de la progenie viral.
@inmunomatrix

Del mismo modo, BST2 puede ser mantenida como un pool sobre la superficie que van a
activar células plasmocitoides dendríticas a través de algunos de sus ligandos específicos con
receptores que resultan en fx inhibitorias disminuyendo la producción de INF1.

Nef: es capaz de producir down regulation en la síntesis de enzimas involucradas en la

inactivación de proteínas virales. Además de disminuir la expresión de receptores
reguladores de la actividad de las células NK (NKGD2, NT o PVR). Internalización y
degradación de CD4, CMH clase I y II.

A nivel de la respuesta inmune adaptativa la proteína Nef es capaz de disminuir los niveles del
CMH, disminuyendo la presentación antigénica.

Disminución de moléculas de superficie (como CD62) o de receptores (como CCR7).

@inmunomatrix

o HIV está asociado a la progresiva depleción de linfocitos TCD4+junto a una defectiva

respuesta T HIV-específica
o Patogénesis MULTIFACTORIAL, directa e indirecta.
o LT CD4+ activadores el principal protagonista celular donde acontece la replicación
eficiente. En su estado quiescente de memoria, es la célula reservorio más frecuente.
o Mecanismos de daño directo promovidos por la infección productiva y, por productos
solubles.
o Mecanismos de daño indirecto inmune-mediados, incluyendo la RI innata ante
infecciones abortivas.
o Sofisticadas estrategias de evasión a la RI en sus diferentes efectores.
o Los reservorios virales constituyen una barrera no superada para alcanzar la cura.
o No se dispone de vacuna efectivas.

HPV
Infecciones transformantes: Producidas por virus genoma ARN (HCV) o ADN (HPV, Polioma,
EBV, Herpesvirus del sarcoma de Kaposi, HBV).

¿Mediante qué mecanismos los virus pueden causar cáncer?

 Integración: Causa la activación o inactivación de oncogenes o genes supresores de

tumores, respectivamente.
 Expresión de genes que alteran las vías de señalización.
 Activación crónica de respuestas inflamatorias.

Virus papiloma humano

Son virus de ADN dc que infectan células epiteliales escamosas de la epidermis, mucosa de la
orofaringe y anorectal. Está asociada un amplio espectro de lesiones clínicas, que pueden ir
desde verrugas hasta los distintos canceres.

Tipos de HPV se clasifican por su mayor o menor riesgo en el desarrollo de la carcinogénesis.

Aquellos de mayor riesgo son responsables de cerca del 98% de los canceres de cuello uterino,
de los cuales el HPV-16 es el que ha sido detectado en la mayoría de los casos.

¿Qué manifestaciones pueden causar las lesiones por HPV?

Pueden causar lesiones epiteliales hiperplásicas

 Verrugas comunes, planas y plantares.

 Papilomas laríngeos.
 Verrugas anogenitales (condiloma acuminado)
@inmunomatrix

 Carcinoma cervical

Modelo de progresión del cáncer cervical: En principio se produce la infección aguda por HPV,
que puede eliminarse o progresar hacia una lesión precancerosa. Esta también puede
producirse una regresión o producirse una invasión que deriva al cáncer.

La infección con HPV es extremadamente frecuente y va a producir el riesgo agudo del HPV en
los años siguientes de la primera relación sexual (pico agudo alrededor de los 20 años). El
promedio de la edad del diagnóstico de precancer va a determinar de los screaning
poblacionales, indicado por la curva azul. La lesión cancerosa lleva décadas que se produzca e
invada, por lo que la curva roja es muy aplanada y llega incluso a los 70 años, aunque también
hay rara vez casos rápidos, donde se puede detectar a los 30 años en algunas mujeres lesiones
cancerosas.

Estructura viral:
Virus desnudo. ADN circular dc, covalentemente cerrada conocida como episoma. Toda la
información genética del virus está contenida en solo una de las dos cadenas de ADN
apareadas, a diferencia de los mamíferos. ADN viral se compacta con histonas del huésped.

Los genes tempranos están involucrados tanto en la replicación del virus como en funciones
regulatorias. Algunos van a tener un rol muy importante en la carcinogénesis viral.

Mientras que los genes tardíos son aquellos que expresan las proteínas de la cápside L1 y L2.
La proteína L1 muestra propiedades antigénicas comunes a la familia Papovaviridae, mientras
que L2 es más específica.
@inmunomatrix

Genoma posee 10 marcos de lectura abiertos que codifican a un gen para una proteína
encargada del tropismo tisular y la patogenia de la infección.

Genoma puede ser dividido en tres regiones: la región larga de control (LRC), la región
temprana (E: early) y la región tardía (L: late).

1. LCR: 15% del genoma viral. Responsable de la regulación de la replicación viral y

controla la transcripción de algunas secuencias de la región E. Distintos tipos virales
tienen diferencias en su secuencia nucleotidica. Se asocia con cambios en la virulencia
y el potencial oncogénico.
2. Región E: 45% del genoma. Codifica proteínas involucradas en la transcripción viral
(E2), replicación de ADN (E1 y E2), proliferación celular (E5-7), transformación celular
(E6 y E7) y con la infectividad (E4).
3. Región L: 40% del genoma. Es imprescindible para la formación de la cápside viral. L1
es una región altamente conservada en los papilomavirus, codifica la proteína principal
de la cápside. Mientras que L2, que codifica la proteína menor de la cápside, presenta
diferencias entre los distintos papilomavirus.

La clasificación del papilomavirus se hace en función a la homología de las secuencias

nucleotidicas del ADN en la región L1, el número designa el orden de descubrimiento.

1. Virus accede a las células del estrato basal (tienen que ser las de la capa basal porque
son las únicas con capacidad de dividirse) a través de microabrasiones. Una vez que
ingresó, el genoma viral ingresa, decapsida y migra hacia el núcleo. Allí se establece la
infección que puede ser latente o productiva, donde permanece de manera episomal
 Genoma del virus covalentemente cerrado, por fuera del cromosoma de la célula.
2. En estas células va a expresar los genes tempranos E1, 2, 6 y 7.
3. A medida que estas células se van diferenciando va a haber expresión del genoma viral
y se van a expresar los genes tardíos.
4. En los queratinocitos va a haber ensamblaje y liberación de la progenie. En estas
células, las proteínas L1 y L2 de la cápside van a ensamblar a los genomas virales y se
va a producir la liberación de las células.

Infección latente: Genoma viral se replica solo cuando la célula basal se divide, de forma
autónoma al genoma celular, transmitiéndose de forma homogénea y en baja cantidad a las
células hijas. Tarda entre 1 a 8 meses en manifestar un signo citopático.

Infección productiva: Virus comienza a replicarse de forma independiente de la división celular

y produce un alto número de copias. En ensamblado de los genomas virales y de las cápsides
@inmunomatrix

genera partículas virales, por lo que la infección resulta altamente transmisible. Descamación
de las células infectadas sirve como vector de la transmisión de la infección.

Infección productiva se manifiesta morfológicamente con la aparición de signos característicos

del HPV (coilocitosis, hiperplasia, acantosis, disqueratosis, etc.) y clínicamente con el
desarrollo de lesiones proliferativas.

Coilocito: Efecto citopático patognomónico de la infección por HPV. INFECCIÓN PRODUCTIVA.

INFECCIÓN PRODUCTIVA: EL VIRUS MADURA CONJUNTAMENTE CON LA DIFERENCIACIÓN DE

LOS QUERATINOCITOS FORMANDO “COILOCITOS” EN LAS CÉLULAS MÁS SUPERFICIALES.

El coilocito es una célula que presenta un citoplasma grande con un núcleo ubicado hacia la
periferia, con bordes irregulares y citoplasma claro. Se pueden observar con la tinción de
papnicolau y son patognomónicas de la infección productiva por HPV.

HPV infecta la membrana basal de los queratonocitos y a medida que se diferencian este virus
puede evolucionar hacia una infección abortiva o productiva o hacia la carcinogénesis (por
mecanismos que promueven la transformación celular.

En una infección donde el virus induce transformación viral, la infección no va a ser productiva
y no va a haber liberación de viriones.

LESIONES CUTÁNEAS:
Lesiones producidas por HPV se caracterizan por hiperplasia de las papilas dérmicas. Las
verrugas son generalmente benignas y regresan espontáneamente por acción del sistema
inmune del hospedador. Se localizan preferentemente en rostro, manos y pies.

Epidermodisplasia verrusiforme: Patología relacionada con un defecto genético que se

caracteriza por la presencia de lesiones múltiples verrugosas y maculares, diseminadas en
@inmunomatrix

rostro, tronco y extremidades. Puede asociarse al cáncer de piel dependiendo de los

cofactores que intervienen en la expresión del potencia oncogénico: respuesta inmune y
constitución genética del hospedero y factores ambientales como la exposición a la luz solar
de las lesiones que afectan a la transformación progresiva de lesiones benignas a carcinomas.

A diferencia de lo que se observa en los carcinomas de la mucosa genital, en el cáncer de piel

el ADN viral no se encuentra integrado al genoma del hospedador.

PAPILOMA LARINGEO Generalmente benigno. En los niños se asocia con la transmisión en el

canal de parto, mientras que en los adultos se asocia al sexo oral.

LESIONES ANOGENITALES

1. Verrugas o condilomas anogenitales que afectan genitales externos. Se asocia a HPV-6

y HPV-11. Se hallan en forma episomal, no integrada dentro del núcleo. Alto grado de
regresión. Se ve el efecto citopático viral expresado en las células infectadas como
coilocitosis, que representa la respuesta cito-histológica a la infección.
2. Lesiones preneoplásicas de distinto grado de gravedad. Pueden identificarse una gran
variedad de tipos virales, tanto de alto como de bajo riesgo.
3. Carcinoma invasor (escamoso o glandular), lesión premaligna con capacidad
metastásica, en la que se detectan tipos virales de alto riesgo.
- Lesiones precancerosas o cancerosas: Se caracterizan histológicamente por la
desorganización de la arquitectura tisular con una atipia nuclear que aumenta con el
grado de gravedad de la lesión. Efecto citopático (coilocitos) es menos evidente.
- La infección de HPV aún con tipos de alto riesgo es muy frecuente en la población
joven, pero se trata de infecciones transitorias, autolimitadas y sin consecuencias
oncopatológicas. Sin embargo, en mujeres mayores de 30 años, los HPV de alto riesgo
pueden permanecer a través del tiempo generando infecciones persistentes. Se debe
estar atentos a cambios vinculados a procesos transformantes, como son la
integración del genoma, la disminución o anulación de la expresión de E” y el
aumento de los transcriptos E6 y E7.

Susceptibilidad de las células escamoso-columnares a la infección por HPV. Estas células son el
principal blanco de HPV asociado a los canceres de cuello uterino.

La zona de transformación del cuello uterino es la región donde se reúnen los epitelios del
ectocérvix (plano estratificado, no queratinizado) y el del endocérvix (cilíndrico simple). Esta
mayor susceptibilidad se asocia a la marcada influencia hormonal y a la activa división celular
que la convierte en blanco preferido del HPV.
@inmunomatrix

La unión escamoso-columnar contiene una mayor susceptibilidad a la infección y a su

persistencia. Esto es debido:

1) Son células de fácil acceso para los virus,

2) Microambiente microbiano esta alterado por la disminución de las defensinas,

3) Estabilización del mensajero de la proteína oncogénica E7 del HPV por proteínas

sobreexpresadas (Krt7 y 19),

4) Sobreexpresión de proteínas involucradas en el tráfico de HPV (CD63) lo que favorece el

desnudamiento de los viriones y la susceptibilidad de las células,

5) Disminución de células dendríticas, aumento de células Treg y de TGF-beta.

HVP posee oncogenes virales (E6 y E7), que estimulan la proliferación y la transformación
celular.

Virus que inducen carcinogénesis tienen la capacidad de integrarse al genoma celular.

Lesiones benignas presentan el genoma de forma episomal y en forma circular, con replicación
autónoma. Integración del genoma viral al genoma celular involucra la ruptura del gen viral
E2, conduciendo al descontrol en la expresión de E6 y E7 y a la desestabilización del genoma
celular. Integración viral en los cromosomas es al azar, aunque en muchos casos se ha
identificado en las proximidades de sitio frágiles o de oncogenes celulares. La integración
afecta al gen E2 en aquellos genotipos de alto riesgo para el desarrollo de cáncer. La
actividad de E2 se relaciona con la represión de los genes tempranos E6 y E7.

E6 y E7 son oncoproteinas virales que interfieren con proteínas celulares supresoras

tumorales. Presentan la capacidad de unirse con elevada afinidad y degradar a las proteínas
celulares supresoras tumorales p53 y pRB, respectivamente; originando inestabilidad
genómica sostenida que induciría a la conversión maligna.

La distribución de genes de HPV es diferencial y genotipo-especifica.

@inmunomatrix

Etapa de transformación celular: Se observa un carcinoma in situ de cuello uterino, donde se

puede ver la ausencia de la polaridad células, las células pleomorfas, atipias y ausencia de
coilocitos.

Mecanismos por medio de los cuales HPV induce carcinogénesis:

 E6 forma un complejo con la ubiquitinligasa (E6AP) y con la P53. Este complejo

conduce a la degradación mediada por ubiquitina de p53, lo que conduce a la
disminución de p53 de la célula y con ello a la transformación celular.
 E7 tiene como blanco a la proteína del retinoblastoma, que es un gen supresor de
tumores  Tiene un rol critico en la regulación del ciclo celular, ya que controla la
transición de G1 a la fase S. Bajo condiciones normales, la proteína del Rb esta no
fosforilada en G1, uniéndose al factor de traducción E2F por lo que interrumpe el ciclo
celular. Mientras que cuando esta no fosforilada interactúa con el factor de
transcripción E2F permitiendo el progreso del ciclo celular. Pero en la infección por
HPV, la proteína E7 se une a Rb, mediando su degradación mediada por ubiquitinación.
De esta manera E7 promueve el progreso del ciclo celular y la transformación celular.

 Proteína E5 del HPV inhibe la degradación lisosomal del receptor para el factor de
crecimiento epidérmico (EGFR). Este proceso incrementa la sensibilidad celular a la
transformación.
 E6 es capaz de estimular a la telomerasa conduciendo a la proliferación celular
indefinida.
@inmunomatrix

Respuesta inmune a la infección por HPV:

Perdida del reconocimiento mediado por las células NK resulta en una respuesta inmune
innata no efectiva.

Además, las células de Langerhans tienen afectada su maduración, lo que resulta en una
presentación antigénica muy defectuosa. Lo que favorece la producción de un perfil tipo Th2,
cuando es la respuesta Th1 efectora la que puede controlar la infección, llevando a la
persistencia inducida por HPV.

Progresión de las lesiones por el HPV es un fenómeno multifactorial, donde hay que
considerar algunos factores virales como factores del hospedero.
@inmunomatrix

Virus oncogénicos

Teórico 24

Los virus son necesarios pero no suficientes para el desarrollo de un proceso de oncogénesis,
sino que se requiere la alteración del ciclo celular, la inhibición/activación de vías de
señalización y la modulación de la respuesta inmune.

Mecanismos de mimetismo molecular (viroquinas, v-receptores, v-ciclinas, etc.).

Factores asociados, ambientales y genéticos, inmunodeficiencias primarias o adquiridas,

trasplantes y coinfecciones.

Epstein-Barr ya se mencionó antes.

Virus herpes humano-8

Es un virus al que se lo asocia con el Sarcoma de Kaposi, el cual se presenta como lesiones en
la piel, ganglios linfáticos, mucosas oral y nasofaríngea, y otros tejidos que presentan un color
púrpura y están compuestas de células transformadas, endotelios vasculares y células
sanguíneas.

•Clásica: Fue la primera en ser descripta. Afecta sobre todo a hombres (de 5 a 15 veces más
que a las mujeres) de más de 60 años. Se conoce de las regiones orientales del Mediterráneo,
sobre todo las penínsulas Itálica y Balcánica y las islas griegas.

•Endémica: En África Central y Oriental. Afecta a los hombres de 10 a 15 veces más a menudo
que a las mujeres.

•Post-trasplante: Empezó a observarse en los años 1970 en pacientes de trasplante, sobre

todo de riñón, sometidos a tratamientos inmunosupresores, como los que se siguen para
evitar el rechazo. El 40% presenta diseminación visceral y en aproximadamente un 20% es la
causa de muerte. Si bien la reducción de la terapia inmuno supresora produce la remisión
completa, se asocia en un 65% de los casos a rechazo de trasplante.

•Asociada al HIV. Fue precisamente la concurrencia, en un breve período de tiempo, de un

número inusitado de casos entre varones homosexuales de California, la que alertó de la
emergencia del SIDA a principios de los años 80.

Vías de transmisión (Pág. 429):

70% de la seroprevalencia se asocia a hombres homosexuales que no tienen prácticas de sexo

seguras, coinfectados con HIV.

Sin embargo, no es un virus habitualmente transmisible por sangre. El virus en saliva puede
explicar la seroconversión en individuos HIV negativos.

En países con alta endemicidad, la transmisión parece ocurrir antes de la pubertad y la

actividad sexual. No se ha demostrado la carga viral en leche materna, ni trasmisión
intrauterina o durante el parto. Sino que la trasmisión de madre a hijo se asocia con la
@inmunomatrix

aplicación de saliva en las lesiones cutáneas o por la costumbre de masticar el alimento de

los niños.

HHV-8 puede infectar LB, células endoteliales y epiteliales, e incluso LT.

Sarcoma de Kaposi
Una sola proteína expresada durante la latencia puede iniciar y mantener las lesiones
vasculares.

Oncogénesis paracrina Unas pocas células producen factores que estimulan el crecimiento
de las células vecinas.

En HIV el virus ejerce un efecto promotor a través de la proteína Tat para el desarrollo de
lesiones cutáneas y vasculares al estimular la proliferación vascular. Aunque el HIV no se
considera un factor esencial.

Latencia:
- Virus produce proteínas que aseguran el mantenimiento del ADN viral y promueve la
supervivencia de las células que actúan como reservorio.

En la latencia las células presentan un antígeno asociado a la latencia, el antígeno nuclear o

LANA, el cual promueve el mantenimiento de la latencia de manera similar al EBNA1 del EBV.

Por otro lado, en los ciclos líticos hay transactivadores importantes como es el caso de RTA,
un factor inmediato temprano que promueve la transcripción y la replicación génica.

LANA: Antígeno viral asociado a la latencia:

Lana facilita la replicación episomal del genoma viral durante la mitosis e interfiere con la
replicación viral suprimiendo varias vías de señalización celular.

El virus tiene las mismas estrategias que otros virus, las cuales tienen que ver con homólogos
de ciclinas (vCYC, que promueve la proliferación celular); inhibidores de la apoptosis (vFLIP),
factores que promueven la expresión de citoquinas que pueden regular la respuesta inmune
en el entorno celular (K12/Kaposinas) y miARNs que modulan la expresión de factores de
transcripción celulares y virales.

Enfermedad multicentrica de Castelman  Sindrome linfoproliferativo policlonal que se

produce con el exceso de IL-6. Virus produce entre sus proteínas líticas una molécula muy
@inmunomatrix

similar a la IL-6, que lleva a la activación del ciclo lítico viral en el contexto de un hospedador
con un control deficiente de su sistema inmune.

Linfoma primerio de piel  Linfoma de células B, no Hodking. Células indiferenciadas de

gran tamaño. Mal pronóstico. No hay reordenamiento del gen c-myc como en el linfoma de
Burkitt.

RTA: Activador de la replicación y transcripción:

La reactivación de la replicación contribuye a la transformación celular, a diferencia de otros

modelos donde la replicación no es necesaria para la transformación.

Factores virales asociados a la modulación inmune y patogénesis en la activación de la

replicación viral:

 vIL-6 Homólogo de IL-6. Activa JAK-STAT y regula proliferación de linfocitos B.

 vMIR1/MIR2 Ubiquitina MHC-I, ICAM-I, Teterinas y DC-Sign.
 vCCLs Homólogos de MIP 1,2 y 3. Bloquea receptores de quimiocinas.
 vIAP Inhibidor de la apoptosis víacaspasa3/BCL2.
 vINF-1Inhibe señalización vía receptores de INF, p53 yNFkB.
 KCP Homólogo del RCA celular que regula la activación del complemento. vía
C3convertasaORF64Deubiquitinasaque suprime activación de RIG-1.
 PAN RNA RNA nuclear poliadenilado que modula la expresión génica. Modula la
metilación de histonas, para generar un entorno restrictivo, como también para la
desmetilación de histonas. Además participa en la disociación de la proteína LANA del
núcleo
@inmunomatrix

Frente al disparo de la transcripción a través de los activadores inmediatos tempranos como

RTA, PAN ARN actúa como un reclutador de complejos de polimerasas facilitando y generando
la transcripción de los genes virales.

Durante la transcripción se expresan múltiples factores que intervienen en múltiples vías de

transcripción, siendo algunas de ellas las que participan en la transformación celular. Por
ejemplo, la angiogénesis es promovida por un receptor viral símil IL-8 (vIL-8R).

Virus T linfotropico humano (HTLV)

Familia Retroviridae.

-La mayor parte de los infectados son asintomáticos.

-5–8% tienen riesgo de desarrollar alguna enfermedad asociada luego de muchos años y es
por eso que suele conocerse como leucemia T del adulto.

Leucemia T del Adulto:

 Enfermedad linfoproliferativa
 Transformación clonal de LT CD4+

Síndromes inflamatorios:

 Mielopatía/Paraparesia Espástica Tropical

 Uveítis (trastornos a nivel del globo ocular).
 Artropatías

Virus envueltos con una nucleocápside que alberga en su interior dos moléculas de ARN
genómico asociada a la enzima transcriptasa inversa. Esta enzima les permite pasar su
material genómico a ADN y por medio de una integrasa lo integran al genoma celular lo que
produce un estado conocido como proviral.

Presenta tropismo por receptores de membrana GLUT1, Heparán Sulfato y Neuropilina 1.

Presenta baja replicación “in vivo” y casi nula expresión de partículas virales, carga viral es
muy baja. Transmisión se produce entre células durante su unión, sin que el virus replique.
Esto puede producir un mecanismo de evasión a la respuesta inmune, dado que casi no hay
partículas virales.
@inmunomatrix

Transmisión célula-célula:

HTLV tiene la capacidad de inducir una matriz celular (biofilm viral) que facilita la transmisión
célula-célula, a la vez que interfiere con el reconocimiento antigénico.

Los principales factores que se asocian a la inmortalización de la célula son:

En el estado provirus hay dos regiones que codifican para una proteína transactivadora
llamada tax (similar a la del HIV) que promueve la transcripción génica de los provirus,
generando todos los productos que requiere la replicación viral.

Moléculas antagonistas de la actividad de tax llamadas HBZ.

La transcripción del tranasctivador tax va en un sentido, mientras que la transcripción de

HBZ va en el sentido opuesto. Ambas proteínas son antagonistas entre sí, y la expresión génica
de ambas está regulada.

HBZ inhibe la expresión y unión de tax a las regiones promotoras. Pero además de inhibir a
TAX, promueve la proliferación de los linfocitos T y facilita la mayor expresión de las
telomerasas (permite la inmortalización celular).

Sin embargo, el equilibrio entre TAX y HBZ puede con el tiempo ir rompiéndose al producirse
mutaciones en el gen TAX que pueden hacerlo disfuncional. Aunque el virus no replique, la
transmisión célula-célula depende del pasaje genómico de ARN viral

Esta interacción entre tax y hbz se observan en el HTLV1, pero no se observan en el HTLV2.
Estas diferencias marcan que HTLV2 no lleva a efectos patogénicos vinculados con la
transformación celular, hay linfocitosis pero no inmortalización celular, y reafirma el
mecanismo patogénico de HTLV1.

De esta forma se produce que alguno clones de LT se expandan y adquieren inmortalización

celular, produciendo una leucemia monoclonal.
@inmunomatrix

Morfología de los LT atípicos.

HTLV además se relaciona a síndromes inflamatorios como:

 Mielopatía/ Paraparesia Espástica Tropical.

 Uveitís.
 Artropatías.

Además de inhibir mecanismos que se asocian a la tolerancia, generando reacciones de

autoinmunidad. Sumado a proteínas de HTLV1 asociados a mecanismos de mimetismo
molecular.

CONCLUSIONES

El desarrollo de cáncer asociado a virus en humanos involucra complejos mecanismos de

persistencia y replicación que afectan principalmente a la función celular normal y a la
respuesta inmune.

Teniendo en cuenta el rol de factores externos-como genéticos y ambientales-pueden acelerar

estos mecanismos.

Opción correcta B. Justificar. Varicela-zóster

@inmunomatrix
@inmunomatrix

Infecciones virales con puerta de entrada respiratoria

Teórico 20

 Se consideran como virus respiratorios a aquellos que son transmitidos por las vías
respiratorias. Los que pueden replicar a nivel del árbol respiratorio y producir desde
ahí lesión localizada o acceder a vías de diseminación para alcanzar localizaciones
más distantes.

Algunos agentes son capaces de producir infecciones localizadas (Influenza), mientras que
otros pueden producir infecciones diseminadas (Sarampión), como se habló en el seminario de
infecciones agudas.

Causa más frecuente de enfermedad infecciosa

 Niños: 3-7 episodios/año

 Adultos: 5 episodios/año (en general IRA alta, que no suelen representar una causa de
consulta médica).
 En general son benignas, pero pueden complicar una enfermedad subyacente
fundamentalmente cardiovascular y pulmonar.
 En Argentina, la principal causa de consulta e internación en todas las edades.

Aquellos agentes que tiene la capacidad de replicarse en el tracto superior de las vías aéreas, si
las condiciones estuvieran dadas con causas virales o del hospedero, pueden ser los que
ocasionen las infecciones de las vías respiratorias bajas.
@inmunomatrix

A lo largo de la vida, la mortalidad para Influenza y VSR (verde).

En los primeros años de la vida cobran principal relevancia, como causantes de mortalidad, los
VRS y el virus Influenza estacional. Mientras que su mortalidad a lo largo de la vida es
relativamente baja, pero los tres vuelven a cobrar relevancia en los extremos de los adultos
mayores.

Sin embargo, el virus Influenza pandémico, adquiere importante relevancia en los jóvenes-
adultos. Esto se asoció a que los adultos, en este caso tenían inmunidad contra cepas
anteriores de influenza que le confirieron inmunidad cruzada.

Etiología de las infecciones respiratorias agudas en los niños:

Patogénesis:

Virus con diferentes estructuras y genoma, así como receptores celulares y estrategias de
replicación causan síndromes clínicos similares

Mecanismos de daño directo e indirecto coexisten. Sin embargo, la mayoría de las secuelas
clínicas y el daño a las células respiratorias resultan de la respuesta inmune.
@inmunomatrix

Factores asociados a la enfermedad y su impacto en niños:

 Factores genéticos: a partir de los genes involucrados en:

-Tipo de respuesta inmune;
-Magnitud de la respuesta inmune;
-Limitación de la carga viral.
 Factores físicos (niños): Presentan un pequeño tamaño corporal, reservas de energía
limitada y vías aéreas pequeñas, por lo que se pueden obliterar fácilmente.
 Factores inmunes: Inmunosupresión/Hiporespuesta, falta de exposición previa y por
ende baja memoria inmunológica, respuesta innata reducida y respuesta adaptativa
reducida.

Epitelio de las vías respiratorias forma una barrera ante el pasaje de microorganismos. Pero
también produce sustancias como defensinas que protegen la submucosa y de citoquinas que
promueven el reclutamiento de células innatas y adaptativas por medio de la producción de
citoquinas.

TLR7/8/9 son capaces de reconocer material genómico viral, activando la vía de señalización
IRF y promover la activación de NFkB.

Sin embargo, la mayoría de los virus desarrollan la capacidad de evadir el control de la

respuesta inmune, como la capacidad de interferir con la señalización de INF. Además, la
infección puede ser capaz de producir la disrupción del epitelio activando la respuesta inmune
en las mucosas, siendo capaz de llevarla a un estado exagerado con injuria indirecta.
@inmunomatrix

De este modo, podría facilitar a la exposición de receptores celulares que se encuentran

escondidos en un epitelio sano, permitiendo una mayor interacción con agentes de etiología
bacteriana (sobreinfección) que podrían complicar la infección.

Evasión a la vía del INF:

- Interferir con la síntesis de INF mediante el bloqueo de la señalización mediada por

IRF-3 (VSR y parainfluenza)
- Inhibir la señalización que proviene desde las helicasas.
- Aunque el INF ya este sintetizado pueden interferir con la vía de señalización desde el
INF e inhibir la producción de moléculas antivirales. Por ejemplo, a través de la
inhibición de las STAT1/2, como hace VSR, parainfluenza y hMPV (metapneumovirus).
- También pueden inhibir directamente a las proteínas antivirales como lo hace
Influenzae.
- Interrumpir la señalización desde NFkB, como es el caso de Rinovirus, VSR e
Influenzae. Resultando en una liberación excesiva de citoquinas inflamatorias y una
hipersecreción de moco lo que contribuye a la congestión y obliteración de las vías
aéreas.
- Aumento de la expresión de moléculas de adhesión y desenmascaramiento de
receptores celulares que resultan en la sobreinfección bacteriana.
@inmunomatrix

Bronquiolitis

Obliteración de los bronquiolos con la participación del componente inflamatorio.

2/3 de los pacientes que tienen bronquiolitis no presentaban factores de riesgo, el tener
factores de riesgo agrava la situación, pero no es una condición indispensable para
presentarla.

1. TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOREl virus (más comúnmente RSV) infecta primero

las células del epitelio nasal. Rinorrea copiosa es la manifestación inicial.
Desprendimiento celular.

Prodromo (4-5 días): Respuesta inmune inmadura en los infantes falla en la limitación en las
vías aéreas .Virus se replica y continúa hacia vías inferiores.

2. TRACTO RESPIRATORIO INFERIOREl virus continúa infectando células de las vías

bajas. Aparece la tos (respuesta inflamatoria sobre los receptores de irritación),
taquipnea, letargo, pérdida de la petito. Luego deshidratación.

Curso agudo (3- 7 días): Pequeño diámetro de vías aéreas en los infantes predispone a la
obstrucción dado que el flujo es inversamente proporcional al radio.

3. OBSTRUCCIÓNDE VIAS AÉREAS INFERIORES  RSV infecta las células de la capa

superficial del epitelio respiratorio pero desde allí se dispara una respuesta
inflamatoria que causa edema peribronquial e infiltrado mononuclear.
Desprendimiento celular, mucosidad.
- Obstrucción completa de la vía aérea: Atelectasia. Completa obstrucción de los
bronquíolos detiene la ventilación alveolar. Como los gases son absorbidos en la
circulación, los alvéolos colapsan. Altos niveles del oxígeno inspirado (por ej. Con
suplementación externa) puede predisponer a atelectasias dado que el O2 es
rápidamente absorbido
- Obstrucción dinámica de la vía aérea: Hiperinflación. Silibancias (obstrucción parcial
de la vía aérea causa silbidos). Dificultad respiratoria. Obstrucción dinámica de los
bronquíolos es semejante a válvulas de sentido único. Durante la inspiración, la
presión intratorácica negativa permite la apertura de la vía aérea y el aire pasa la
obstrucción.
@inmunomatrix

Por el otro lado durante la espiración, la obstrucción cierra la respiración (asociado a

las presiones intratorácicas negativas), atrapando el aire en los alvéolos, y deviene la
hiperinflación. Aumenta el volumen residual pulmonar y la espiración se produce muy
lentamente.
Las sibilancias son causadas por la obstrucción parcial y los broncoespasmos
(asociados al aumento de los leucotrienos) tras la respuesta inmune-inflamatoria

Mismatch V/Q: Normal entre 0,8 y 1.

4. RESOLUCIÓN: Luego del curso agudo, usualmente los infantes se recuperan

espontáneamente con medidas de soporte (hidratación y anti-febriles). La
recuperación puede tomar 1-2 semanas. Se generan IgG y IgA contra el virus, por lo
que las reinfecciones son en general más leves.
50% de los pacientes tienen sibilancias crónicas residuales que podrían asociarse a
una respuesta Th2 generada contra RSV. VSR es un inductor del asma, mientras que
el rinovirus exacerba el asma bronquial.

Durante la etapa aguda de la infección ocurre una variabilidad muy alta de los síntomas en el
tracto respiratorio inferior (representada con las oscilaciones muy marcadas). Daño viral puede
@inmunomatrix

ser mediado por mecanismos directos o indirectos (liberación de mediadores inflamatorios y

broncoespasticos que producen la disminución del área de las vías aéreas).

Obstrucción se debe a la congestión vascular, infiltración celular, edema a nivel de las mucosas
y submucosas. Mensajeros químicos atraen células que potencian el reclutamiento al liberar
otros mediadores químicos.

Efecto citopático del VSR, que es la formación de sincicios, una masa multinuclear que
desprendida desde el epitelio contribuye a la obliteración de las vías aéreas, con la muerte
de la célula multinuclear formada.

 Necrosis epitelial vías aéreas pequeñas.

 Destrucción de cilios.
 Bronco-constricción.
 Tapones mucosos.
–fibrina.
–detritus celulares.
–edema.
–inflamación neutrofílica.

Virus Sincicial Respiratorio (VSR)

Familia Pneumoviridae.

Género Orthoneumovirus (VSR) y Metaoneumovirus (Metapneumovirus humano).

Pág. 293.

Estructura:

Virus envuelto. Genoma ARN monocatenario de polaridad negativa.

Proteínas: 2 no estructurales y 8 estructurales.

 Glicoproteina G: Hace protrusión al exterior y es una de las proteínas responsables de

la adsorción a la célula hospedadora. Además, se libera de forma soluble al medio y
se cree que podría funcionar como señuelo para los anticuerpos neutralizantes y
minimizar los efectos de neutralización de la respuesta inmune.
Proteína G permite diferenciar los dos tipos de VSR A y B (cada uno con diversos
genotipos). Presenta gran diversidad genética y antigénica.
 Proteína de fusión o F: Dirige la penetración viral por fusión entre la envoltura viral y
la membrana plasmática de la célula hospedadora. Cuando la infección es más
@inmunomatrix

avanzada, se expresa sobre la superficie celular y puede mediar la fusión con células
adyacentes  responsable de la formación de las células gigantes mutinucleadas,
facilitando la formación de sincicios. Este mecanismo genera un efecto citopático
característico. Además constituye una vía de diseminación del VSR.

1. El primer paso para la replicación viral es la adsorción de la partícula viral en la célula

hospedadora, que es llevada a cabo por la interacción entre los receptores celulares y
las proteínas virales.
Virus puede ingresar a la célula por dos mecanismos:
- Fusión: Proteína G y F lleva a la interacción con los receptores del hospedador: TLR4,
CX3CR1 y proteoglucanos de heparan-sulfato que permiten el acercamiento a las
proteínas de fusión que llevan a cambios conformacionales de ambas bicapas lipídicas
que se fusionan para liberar al intracelular la cápside viral.
- Macropinocitosis: Los mismos componentes involucrados de la fusión pueden llevar a
la activación de quinasas intracelulares que promueven cambios que llevan a
rearreglos de los filamentos para la protrusión de extensiones citoplasmáticas que
engloban en una vesicula lisosomal en las partículas virales. Para luego ser liberada por
la fusión de la membrana endosomal y viral; favorecido por el clivaje proteolítico de la
proteína F.

2. Debido a que el virus tiene polaridad negativa.

- Se lleva a cabo un proceso transcripcional usando la propia polimerasa viral
generándose fragmentos monocatenarios con polaridad positiva (propiedades de
ARNm).
Llevan a la generación de ARNm codificantes de todas las proteínas que se necesitan
para la generación de la progenie viral.
- Generación de nuevos fenómenos a partir del intermediario con polaridad positiva
que actúa como modelo para la polimerasa viral para generar partículas virales que
se ensamblan con las proteínas virales; conformando la progenie que saldrá de la
célula infectada por brotación.
@inmunomatrix

Respuesta inmune innata y adaptativa del hospedador a la infección por RSV:

 ARN viral es reconocido por los RPPs (TLR3 y RIG1) que desencadenan eventos
de señalización hacia el intracelular que desencadenan la síntesis de distintas
quimiocinas.
 VRS tiene la capacidad de infectar células dendríticas, lo que puede llevar al
virus y a los antígenos que comienzan a neosintetizarse hacia los ganglios
linfáticos regionales.
 Proteínas no estructurales 1 y 2 constituyen un mecanismo de evasión viral al
inhibir a IRF3 (Factor regulador de interferón de tipo III).
 En el neonato la presencia de Acs maternos pueden reducir la carga viral en
esos niños, al restringir la replicación viral. Pero si la infección se establece, la
producción de INF será reducida y la respuesta Th1 será baja.
 La administración parenteral de Acs neutralizantes contra VSR a infantes de
alto riesgo es una de las terapias indicadas en estos casos –inmunización
pasiva-.
 Anticuerpos contra la proteína F provee protección contra ambos grupos A y
B, mientras que la inducción por la proteína G es grupo-específica.

Presencia de neutrófilos en el VSR se correlaciona con la gravedad de la infección, en los

infantes (menores de 2 años), hasta el 90% de las células de la RI es las vías aéreas son
neutrófilos. Mientras que la presencia de TCD8 se relaciona con la capacidad de limitar la
infección.

Neutrófilos tienen la capacidad de liberar NETs. La liberación de ADN dc desde las NETs
promueve el perfil Th2 y el aumento de citoquinas que reclutan células capaces de exacerbar
asma y la broncoconstricción.

VSR podría permanecer en estado latente en lugares inmunológicamente privilegiados del

pulmón evadiendo la respuesta inmune. Esto podría generar la estimulación constante del
sistema inmunitario y sería responsable de la inflamación crónica Hiperreactividad bronquial
induce el asma en niños por VSR (Pág. 293).

Mecanismos neurogénicos producidos por el virus de manera directa en las células del epitelio
respiratorio. Ante la infección son capaces de aumentar la expresión del NGF (factor de
crecimiento neural), y de los receptores que este factor utiliza; aumenta niveles de
neurokinina y de su receptor.

Esto favorece: NGF Promotor de la liberación de Ach; Neurokinina A y Sustancia P están

involucrados en la patogenia, inflamación con inducción de la broncoconstricción y aumento
de la permeabilidad vascular (edema).
@inmunomatrix

A partir del reconocimiento de VSR por los RRPs se produce la inducción de la translocación de
IRF-3 y de NFkB al núcleo, promoviendo la síntesis de distintos genes que codifican para
citoquinas proinflamatorias en el pulmón.

IL-8 media la activación y la migración desde los neutrófilos desde la circulación al tejido
pulmonar inflamado. Mientras que la CXCL10 facilita el reclutamiento de monocitos, etc.

La producción de TSLR (linfopoyetina estromal timíca) es inducida por el VSR en el epitelio

respiratorio. TSLP induce la maduración y activación de las células dendríticas para que
produzcan quimiocinas que atraigan LTh2 para que orienten a una respuesta tipo Th2 que
incrementa la producción de la inflamación del epitelio agravando la situación (acción indirecta
del virus al estimular la producción de TSLP, que genera el daño por mecanismos inmunes).

En el caso de la respuesta inmune adaptativa, una respuesta polarizada hacia el perfil Th1
tendrá toda la capacidad de limitar la infección. Mientras que una respuesta polarizada a un
perfil Th2 es una respuesta ineficaz, que en cambio, puede promover un perfil asmático.

Evasión a la respuesta inmune por VSR:

Capacidad de generar variabilidad al ser un virus ARN.

-Glicoproteina G soluble es liberada hacia el exterior (viroquina) que al interactuar con Acs
neutralizantes genera una disminución de la concentración relativa. Por lo que la proteína G
en el virus escapa de estos Acs. Además, la prG soluble lleva a un antagonismo de los rc TOLL.
Glicoproteina G puede glicosidarse y de esta forma se enmascara y evita ser reconocida.

-Pr no estructurales (Nucleoproteinas NS1/2) que interfieren en la síntesis y actividad del

INF1, por medio de inhibir la vía IRF3.

-Linfopenia sistémica inicial asociada con la severidad con la que se produce la enfermedad,
más acentuada en niños de corta edad.

 VSR interfiere con la respuesta T produciendo apoptosis de TCD4 y TCD8.

 VSR induce la molécula PD1, generando un silenciamiento/agotamiento precoz de la
respuesta celular.
 Promueve la activación de la vía mTor, que inhibe la generación de células de
memoria TCD8.

Patogénesis del VSR:

Infección aguda localizada en el tracto respiratorio.

@inmunomatrix

Por medio de inmunohistoquimica se observa la expresión de antígenos virales en la región

apical del endotelio, debido a su curso localizado, por lo que no alcanza la membrana basal del
epitelio.

Obliteración de la luz de las vías respiratorias, necrosis y detritus intraluminales (células

epiteliales e inflamatorias, mucus) y edema en vías aéreas pequeñas.

Células infectadas por el virus liberan IL-33 tiene la capacidad de interactuar con células
linfoides innatas, en las que induce una mayor expresión de citoquinas de un perfil Th2, como
es la IL-13, incrementando la susceptibilidad al asma.

VSR es capaz de polarizar la respuesta a un perfil Th2, (respuesta ineficiente que induce el
asma) lo que inhibe la respuesta Th1 la cual sería eficiente para resolver la infección.

Diagnostico:

- IFI Búsqueda de antígenos específicos, lo que permite diferenciar distintas cepas,

como por ejemplo VSR-A y VSR-B.
- Aislamiento viral + IFI.
- RT-PCR, a partir de la búsqueda de genoma viral; permite buscar si se trata de VSR o
metaneumovirs, ya que la IFI puede dar falsos positivos contra metaneumovirus.
@inmunomatrix

Rinovirus humano (HRV)

Pág. 765

En la pesquisa para agentes que causan infecciones respiratorias en niños no está añadida la
búsqueda de HRV, debido a que la pesquisa normalmente se realiza por medio de una
Inmunofluorescencia –por lo que se dice que es un virus subestimado en las infecciones
virales-. Sino que su búsqueda requiere de la utilización de técnicas de biología molecular.

Familia: Picornaviridae (pico significa pequeño +ARN). Otros miembros de esta familia son los
enterovirus y hepatovirus que causan infecciones sistémicas –causan VIREMIA-, pero que a
diferencia de estos, el rinovirus es localizado.

Virus desnudo con genoma ARN (+) con características de mensajero. Pueden generar
infección perse, unirse directamente al ribosoma celular para comenzar a sintetizar las
proteínas virales. Al ser ARN tienen amplia variabilidad genética. Y al ser desnudos son muy
estables en el ambiente y a pH estomacal (sin embargo, los rinovirus a pesar de ser desnudos
son los más sensibles de esta familia al pH estomacal).

Muy variable, tiene tres especies (A, B y C), pero más de 170 serotipos.

Causa:

- IRA alta: resfrió común en todo grupo etario. CAUSA MÁS FRECUENTE DEL RESFRIO
COMÚN en cualquier estación.
- Otitis media en niños, sinusitis en adultos.
- IRA baja: Bronquitis, BRONQUIOLITIS (1er causa, la 2da es Metapneumovirus),
neumonía; Exacerbaciones de asma (niños); exacerbaciones de EPOC (adultos) y se
asocia con frecuencia a coinfecciones.
Bronquiolitis es producida en lactantes (menores a dos años), no produce eventos de
bronquiolitis en adultos. Sino que en adultos produce infecciones respiratorias altas.

Daño es directo e indirecto, pero SOLO AFECTA LA CAPA SUPERFICIAL EPITELIAL.

Los receptores son ICAM1, rc de lipoproteínas de baja densidad y Rc de cadherinas 3 tipo H

(Cadherina es principalmente usado por el Rinovirus C).
@inmunomatrix

ARN (+) con características de mensajero se traduce rápidamente a una poliproteína con
capacidad de mensajero que es rápidamente clivada por medio de sus proteasas.

Por otro lado, la polimerasa viral que es generada a través de una ÚNICA poliproteína, genera
un intermediario replicativo, un ARN (-) que sirve como molde para la generación de las copias
genómicas que por ensamblado con las proteínas Esta única poliproteina autocatalitica, es
autogenerado, debe ser clivada para generar cada uno de los productos. Liberará las nuevas
partículas virales, en la mayoría de los casos por lisis celular.

ARN viral presenta en el extremo 5´un VPg  transporta el ARN del virus al ribosoma (actúa
como péptido señal). Además el motivo IREs (secuencia interna de entrada al ribosoma, que
no es propio de los picornavirus, sino que también están en los Flaviviridae) esta secuencia
permite la síntesis proteica por un mecanismo CAP independiente, es decir, que a pesar de
inhibir la síntesis CAP dependiente –síntesis de proteínas de la célula- ellos pueden continuar
la síntesis de sus proteínas.

La actividad proteasa autocatalitica está dada por la región 2 A que es la que permite el clivaje
de la poliproteina viral. Si esta esta mutada no pueden separarse las proteínas virales, entre
ellas la ARNpol de replicación, por lo que el virus no podría replicar.

Además, la proteasa 2 A puede inhibir la síntesis de proteínas celulares (cliva factores de

transcripción), inhibe el transporte de ARNm (cliva nucleoporinas), inhibe la señalización de la
vía del INF y produce la disrupción del citoesqueleto. Recordar que es miembro de la misma
familia que el Coxakie B que con la misma proteasa cliva la miosina cardíaca.

Señalización y respuesta inmune innata: Se reconocen PAMPs por RPPs, con el

desencadenamiento de producción de citoquinas y con reclutamiento de células del sistema
inmune.
@inmunomatrix

Aumenta la producción de mucopolisacáridos en las células epiteliales que contribuyen a la

obstrucción del flujo aéreo.

- Activina A: miembro de la superfamilia del tipo TGFbeta

- Ampliregulina: Miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico.

Ambas tratan de comenzar con el proceso de reparación. Eventos vinculados con el

remodelamiento de las vías aéreas, con producción de la angiogénesis. Esto aumenta la
rigidez de las vías aéreas (debido al mayor depósito de fibrosis causado por la inducción
de fibroblastos) y disminuye la luz, complicando el cuadro. Exacerba cuadros de asma y
EPOC.

En individuos alérgico hay producción incrementada de IL4 e IL13 que promueve la expresión
de ICAM1 (rc para este virus), lo que aumenta la susceptibilidad a la infección por rinovirus
humano.

Sumado a un déficit de la respuesta de INF.

@inmunomatrix

La posibilidad de que un rinovirus tipo C gane acceso a un epitelio sano es baja, pero en un
epitelio afectado se cree que aumenta la producción de su receptor CDHR3, por la
modificación en un aminoácido que deja expuesto su expresión en la superficie celular 
asociado a una modificación genética (cambia cisteína por una tirosina).

- Inflamación crónica por una enfermedad de base.

- Función de barrera en el epitelio esta disminuida.
- Aumenta la susceptibilidad de las células para contraer la infección por rinovirus de
tipo C.
- Con presencia de linfocitos de la respuesta inmune innata productores de IL-33.
- Presencia de eosinófilos.

Comparación de dos modelos de infección viral respiratoria y la reactividad bronquial.

VRS está propuesto como un inductor del asma bronquial: cuanto más corta edad sea la
infección, mayor será la posibilidad de que el niño pueda ser asmático. Asociado a una etapa
estacional corta. En la cual hay un componente neurogénico capaz de sustentar la
hiperreactividad bronquial de larga duración.

Mientras que el RVH (Rinovirus Humano) afecta al mismo grupo de infantes, pero sin guardar
estacionalidad (en cualquier momento del año). Son capaces de desencadenar infecciones de
mayor gravedad cuando hablamos de un individuo atópico, dado que la atopía es un
facilitador/disparador. Al igual que el caso anterior puede activar citoquinas inflamatorias y
favorecer una hiperreactividad bronquial de larga duración, lo que exacerba fenómenos de
asma bronquial.
@inmunomatrix

Adenoviris humanos
Flia. Adenoviridae.

- Virus a ADN dc lineal no segmentado, desnudos (no presentan envoltura).

- Nucleocápside icosaédrica.
- Género: Mastadeno virus

Causa:

- -Infecciones respiratorias
- -oculares nosocomiales
- -gastrointestinales
- -persistentes en tejido linfoide y riñón-sistémicas (IC)

Hombre: 7 especies (A-G) con 51 serotipos (>70 genotipos) con tropismo particular. Los
distintos genotipos son cepas con variaciones a nivel del ADN genómico, pero que no
reflejan cambios a nivel antigénico.

Cápside presenta un hexón, el pentón y la fimbria. Presentan antígenos específicos de especie

y se caracterizan por presentar una gran variabilidad genética:

 Hexón presenta antígenos específicos de género (alfa) y otros específicos de serotipo

(épsilon). Antígenos épsilon son responsables de inducir Acs neutralizantes y se
utilizan para la clasificación en serotipos por técnicas de neutralización.
 Fibra, determinante específico de tipo (gamma), que induce Acs neutralizantes
inhibidores de la hemaglutinación, el cual permite clasificar al adenovirus en especies.

Designación del serotipo se basa en:

1. Neutralización de la infectividad, dirigida contra los epítopes de la proteína del

hexon. Es tipo específica.
2. Inhibición de la hemaglutinación, dirigida contra epítopes de la proteína de la fibra.

 Al ser un virus desnudoEs estable a pH ácido, en secreciones gástricas y biliares, lo

que les permite penetrar por vía digestiva y replicar y alcanzar altos títulos en el
intestino Son importantes agentes causales de gastroenteritis virales, después de
los rotavirus. Resistentes a la inactivación a temperatura ambiente y a solventes
orgánicos, lo que les permite sobrevivir por tiempos prolongados por fuera del
hospedador. Permanece viable por semanas sobre superficies ambientales. Sin
embargo, es sensible al hipoclorito.
 Gran variabilidad antigénica (incluyendo fenómenos de recombinación). Respuesta
inmune específica de serotipo.
@inmunomatrix

En el extremo ‘3, presenta secuencias nucleotídicas terminales que son repeticiones invertidas.

En el extremo ‘5, presenta una proteína que actúa como un cebador para el comienzo de la
replicación viral.

Con protrusión de proteínas en forma de fibra, insertadas en otra proteína conocida como
proteína de la base del pentón.

Se expresan proteínas con distinta temporalidad: E (early) y L (tardías) directamente asociadas

a la estructura de la proteína viral. VA: transcriptos asociados a la evasión inmune.

Estructura de la partícula

 La fibra contiene las proteínas responsables de la adsorción viral por unión a

receptores y pueden actuar como hemaglutinina.
 La proteína del hexón contiene los epítopes de neutralización.
 Las proteínas del hexón y las fibras (epítopes antigénicos) portan antígenos tipo-
específicos.

Se inicia por interacción con integrinas y un rc compartido con los virus Coxsackie. Fibra del
virus se une al rc CAR (Coxsackie-Adenovirus-Receptor). Internalización se logra cuando la
base del pentón se pone en contacto con la integrina alfa y el virus ingresa por endocitosis.

En el interior de la célula el virus decapsida y el genoma es transportado hacia los poros del
núcleo por medio de microtubulos Genoma tipo ADN dc (usa parte de la maquinaria
presente en el núcleo celular).

Comienza la expresión de los genes tempranos E, que controlan la transcripción de los genes
del hospedador y del virus, como la replicación del ADN.
@inmunomatrix

Transactivador E1: Induce la transcripción de algunos genes celulares y virales inhibiendo

otros, para permitir la replicación del ADN viral.

Las partículas virales recién formadas constituyen agregados cristalinos en forma de cuerpos
de inclusión intranucleares.

Una vez generados los transcriptos a nivel intranuclear estos deben migrar a nivel
citoplasmático para que se sinteticen las proteínas tempranas, las que bloquean la respuesta
inmunológica. Mientras que otras proteinas E vuelven a adentrarse dentro del núcleo y
tendrán como función la modulación del ciclo celular, bloquear la apoptosis, disminuir el
transporte de mensajeros celulares y replicación del ADN viral.

Por otro lado, los genes tardíos (L) codifican para las proteínas estructurales (transcriptos de
ARN viajan a ser traducidos a nivel citoplasmático pero vuelven al interior nuclear a
ensamblarse con el ADN viral).

Salida de la célula por el efecto de lisis celular, característico del Adenovirus.

 Adenovirus infectan primariamente a niños y, menos frecuentemente, a adultos.

Aunque son infecciones autolimitadas y asintomáticas, pueden causar morbilidad y
alta mortalidad en todos los grupos etarios.
 Enfermedad (desde las reactivaciones virales) ocurren en adultos y niños con
inmunocompromiso.
 Diferentes síndromes clínicos están asociados con la infección por adenovirus.
Algunos adenovirus causan neumonías necrotizantes, especialmente en niños
menores de dos años que pueden ser fatales o dejar secuelas tipo EPOC
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Infecciones diseminadas, latentes y oncogénicas.

Infecciones pueden transmitirse por vía respiratoria por medio de gotas de Flugge, y en
menor medida por gotas mayores por autoinoculación por manos contaminadas. También
puede transmitirse vía fecal-oral, vía ocular, fómites, etc.

 Luego de la replicación local, puede sobrevenir la VIREMIA, con la consecuente

diseminación a diferentes órganos.
 Diferente afinidad de diferentes tipos de adenovirus se asocia al tropismo generado
por la fimbria, pudiendo infectar tracto respiratorio, GI, conjuntiva, tracto urinario,
miocardio e hígado.
@inmunomatrix

 El virus exhibe una propensión a establecer infecciones persistentes-latentes en tejido

linfoide (y otros), incluyendo adenoides, amígdalas, placas de Peyer, que puede
reactivaren pacientes con compromiso inmune.
 A pesar que ciertos adenovirus (especies A y B) son oncogénicos en algunos roedores,
la transformación de células humanas por adenovirus no ha sido observada.

 Mayoría < 5 años, invierno o inicio de primavera. Es responsable del 5% de las

infecciones en niños menores a 4 años y del 10% de las infecciones respiratorias que
requieren hospitalización.
 5% de las IRA bajas. En menores de 2 años pueden ser fatales o dejar severas secuelas
pulmonares que llevan a insuficiencia respiratoria crónica.
 Mayoría son autolimitadas pero pueden dar cuadros graves.
 Inhalación de gotas o inoculación conjuntival directa.
 Transmisión vía fecal-oral.

Especies:

- F/G Gastroenteritis
- B, C, E Neumonía
- C Hepatitis
- A, B, D Meningoencefalitis
- B, D Queratoconjuntivitis
@inmunomatrix

 Puede producir infecciones líticas (ej. células mucoepiteliales), latentes (ej.células

linfoides), y transformantes (modelo de roedores, NO en humanos).
 Las proteínas de la fibra determinan la especificidad de la célula blanco.
 El virus puede persistir en estado de latencia en muchos tipos celulares tras la
infección primaria. Así ocurre en los linfocitos T del tejido amigdalino (o del GALT)
donde es detectado hasta en el 80% de los niños pero que desciende con la edad.
Durante la latencia el virus expresa algunas proteínas pero no genera progenie.
 Las infecciones son (en general) limitadas por la RI innata y adaptativa.
 El virus posee diversas estrategias de evasión a la RI.
 Proteína hexón genera respuesta humoral neutralizante homotípica pero más
importante es la celular T que da reacciones cruzadas heterotípicasrespuesta
amplia en adultos.

Mecanismo de evasión de la respuesta inmune:

Distintos virus pueden interferir en el ensamblado del CMH clase 1, su translocación a la

membrana o su unión al péptido en el endosoma.

En el caso del Adenovirus produce una proteína E3-19K (temprana) que puede interrumpir la
presentación antigénica en dos niveles diferentes:

- Interrumpiendo a las Trapasinas (transportador TAP): Proteínas encargadas de la

translocación de los péptidos que van a unirse al surco del CMH.
- Cuando la traspasina está expresada dentro del RE puede retener a las moléculas del
CMH clase I dentro de las cisternas y disminuir su expresión en la membrana celular.
@inmunomatrix

Inhibición a nivel de la vía de respuesta a INF, mecanismos capaces de generar la inhibición

de la señalización por la vía JAK/STAT:

- Donde la proteína temprana E1A del Adenovirus puede impedir la dimerización de

STAT necesaria para su fosforilación y translocación al núcleo. Interrumpiendo la
cascada de eventos promovida por la interacción de los INF con sus receptores
celulares.

ARN codificado desde el genoma de los Adenovirus son capaces de impedir que la PKR
ARN dependiente pueda ser fosforilada en el contexto de su activación para promover la
inhibición la síntesis proteica. PRK ARN dependiente es uno de los efectores antivirales
inducidos por el interferón, el virus la inhibe (por desfosfosforilación) promoviendo su
síntesis proteica.

Es decir, Adenovirus promueve la síntesis proteica a partir de impedir la fosforilación del

factor de elongación 2, dado que interfiere con la fosforilación de PKR, desfosforilada esta
inactiva y sigue la replicación viral.

PKR en condiciones “normales” es inducido por el INF  que al activar a PKR inhibe la
síntesis proteica en la célula infectada. Pero en este caso es inhibida por Adenovirus.

De este modo continua la replicación viral.

Otras proteínas tempranas son capaces de interferir con sensores de ADN foráneos que
pueden reconocer el ADN de adenovirus.
@inmunomatrix

1. Desde las células infectadas los Adenovirus son capaces de producir una proteína (pr
viral secretada de 49kDA) que en primera instancia se encuentra anclada en la
membrana de la célula infectada.
2. Pero posteriormente es secretada al medio teniendo la capacidad de poder
interaccionar con receptores celulares presentes en células T.
- Al unirse con dominios de la molécula CD45 en células T o NK disminuye CD69 en la
membrana de la misma, que es un marcador de activación celular;
- Promueve la desfosfirilación de la proteína ZAP-70, involucrada en la señalización
intracelular durante la activación celular de los LT.
- Disminución de la producción de INF-gamma y TNF-alfa.

Proteína temprana soluble que produce una inmunoreglulación negativa en linfocitos T y

células NK.

Patogénesis celular:

 Al igual que el virus influenza pero a diferencia del RSV afecta las células basales en el
epitelio respiratorio mayor efecto citopático directo
 Histológicamente, se presenta a nivel celular como una inclusión intranuclear central
y densa constituida por proteínas y DNA viral (producto de su ensamblaje anómalo)
 agregados cristalinos en forma de cuerpos de inclusión intranucleares.
 Aunque sin presentar agrandamiento celular (citomegalia), estos cuerpos de inclusión
se asemejan a los asociados a la infección por CMV.

Virus parainfluenza humanos

Familia Paramyxoviridae 

- Virus ARN simple cadena y envuelto.

- Puede presentar HA y NA (depende de la especie)
- Todos presentan proteínas de fusión, que permite la formación de sincicios en los
cultivos y las células en las que infectan (genera daño por respuesta directa) Efecto
citopatico que producen todos los miembros de esta familia.

Pertenecen a esta familia los géneros:

- -Rubolavirus Parainfluenza y parotiditis, que expresan HA y NA en gp de superficie.

- -Morbolivirus Sarampión, expresan HA en gp de superficie (SIN NA).
- -Pneumovirus VSR y Metapneumovirus,
@inmunomatrix

 Gp G –unión a proteoglicanos-heparán sulfato- y CX3CR1- (cambio

conformacional que permite el contacto de gp F con el contacto de sus
ligandos).
 gp F –unión a nucleolina/TLR4- (fusión de membranas) y forma sincicios.

INFECCIONES LOCALIZADAS

- VSR
- Parainfluenza
- Metapneumovirus

INFECCIONES SISTÉMICAS Producen viremia.

- Sarampión
- Parotiditis

Parainfluenza presenta 4 serotipos: Los más importantes son los primeros 3.

Produce infecciones respiratorias agudas, altas y bajas. Recordar que genera infecciones
localizadas.

AGENTE CAUSAL MÁS FRECUENTE (MÁS DEL 90% DE LAS VECES DE UNA PATOLOGIA LLAMADA
CROUP LARINGOTRAQUEITIS. Afecta principalmente lactantes, pero también a menores de 6
años.

El Croup es la dificultad respiratoria por la inflamación de la laringe y la tráquea, se escucha un

estridor respiratorio por el aire pasando por la vía aérea.

Diagnóstico:
- IFI.
- Hemaglutinación (presenta hemaglutininas en su superficie) y hemadsorción.
- Aislamiento viral + IFI.
- RT-PCR. Más específico.
@inmunomatrix

Metapneumovirus humano
 Familia Pneumoviridae
 Partículas pleomórficas
 Con envoltura, espículas cortas
 2º lugar como productor de infección respiratoria aguda en niños
 Cuadro ~RSV, es la segunda causa de bronquiolitis antecedido por VSR.
 Se asocia a coinfecciones con otros virus, como por ejemplo el rinovirus.

Bocavirus humanos (HBoV)

 Flia. Parvoviridae.
 Virus desnudo (se libera de la célula por lisis), DNA sc.
 Afecta a todos los grupos etarios, especialmente en niños.
 Neumonía, bronquitis, bronquiolitis y IRA alta. Ocasionalmente pueden producir
diarrea acuosa.
 Alta frecuencia de coinfecciones con otros virus.

Coronavirus humano
Familia coronaviridae.

Se transmite por microgotas que alcanzan no más de un metro de distancia.

CLINICA: Fiebre, mialgia, odinofagia, rinitis, dificultad para respirar y neumonía.

- SARs-COVi Reservorio en pequeños mamíferos.

- MERs Reservorio en camellos.
- SAR-COV 2 (Covid 19), se sospecha que su reservorio es el murciélago.

Además pueden predisponer a distress respiratorio y coinfecciones bacterianas.

Virus envuelto, pero a pesar de eso son estables a pH estomacal, por lo que pueden salir por
materia fecal.

Genoma ARN (+)

- Virus respiratorio agudo, puede producir complicaciones sistémicas.

@inmunomatrix

En su envoltura tienen hemaglutininas.

Se une al ácido siálico y al receptor de angiotensina tipo II. Fusiona su envoltura a la membrana
de la célula. Libera su ARN en el citoplasma, al ser ARN (+) no necesaita cambiar su polaridad
para comenzar a sintetizar las proteínas y posteriormente comienza a replicar en el
citoplasma.

Se ensambla en el citoplasma y se libera por exocitosis, sin producir la lisis celular.

Replicación del SAR2:

1. Involucra la interacción de sus espículas con un dominio de unión al receptor que

corresponde a la enzima convertidora de angotensina II, capaz de promover la fusión
entre la envoltura del virus o mediar una endocitosis independiente de clatrina hacia la
célula.
2. Dentro de la célula, el material genómico es utilizado para generar las poliproteinas 1A
y 1B. PP1 A/B constituyen las proteínas no estructurales donde residen las
actividades replicativas (ARN pol ARN dependiente y proteasa).
3. En las vesículas DMVs es donde residen complejos de replicación y de traducción que
son derivados del RE, al cual se les asocian el complejo de replicasa para que se
generen los ARN (-) de extensión completa que servirán de molde para que se
generen nuevos genomas.
4. A partir del ARN con polaridad negativa también van a generarse segmentos que
codifican para cada una de las proteínas estructurales ( pr S de la espícula, M y E de la
membrana y N que genera la nucleocápside del genoma)
5. Se generan partículas virales que emergen de la célula infectada.

El daño mediado por el coronavirus es realmente daño mediado por el sistema inmunológico a
través de mecanismos deletéreos como macrófagos y neutrófilos, con producción de NET y
formación de coágulos con plaquetas. Además, daño mediado por los LT.

Diagnostico:

- Directo Por RT-PCR; aislamiento viral (cultivo de las muestras del paciente).
- Indirecto IgM e IgG por ELISA. En la etapa de convalecencia.
@inmunomatrix

Enterovirus D68
 Familia Picornaviridae (misma familia que rinovirus, por lo que exhibe similitudes con
los rinovirus.
 Primariamente asociado a infecciones respiratorias agudas.
 Puede producir parálisis fláccida aguda (símil polio).
 Tras replicar en el tracto respiratorio, viremia (infectaleucocitos) diseminándose a
diferentes órganos.
 Importante causa de internación por insuficiencia respiratoria en niños de corta edad y
adultos mayores.
@inmunomatrix

Arbovirus
Arbovirus  Virus transmitidos por artrópodos como el mosquito, pero no implica una familia particular de virus,
sino que comprende múltiples familias virales. Es decir, la clasificación “arbovirus” constituye un agrupamiento de
virus que comparten su principal mecanismo de transmisión, a su vez pueden ser trasmitidos por distintos
artrópodos, como mosquitos o garrapatas.

Vector

- Vector epidemiológico: Ser vivo que puede transmitir o propagar una enfermedad, llevando un agente
infeccioso desde un individuo infectado a otro que no porta dicho agente.
- Vector génico: Se encarga de transferir la información genética de un individuo a otro.

Virus es multiplicado en intestino y debe volver a glándulas salivales para infectar a un humano. Tras picar a un
individuo infectado y su eliminación por la saliva del virus, hay un tiempo que tiene que transcurrir, se lo conoce
como periodo de incubación extrínseco. Se prolonga una semana.

Mientras que el periodo de incubación intrínseca va desde la picadura del mosquito hasta la aparición de los
síntomas.

Estrategia censora del mosquito:

- Olor a CO2 (10-50 mts)

- Visión (5-15 mts)
- Temperatura corporal (menor a 1 mt).

Efecto de las secreciones salivales de Aedes aegypti sobre las células del sistema inmune:

 Inhibición de la liberación de TNF alfa y degranulación de mastocitos.

 Reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos al sitio de picadura.
 Supresión de la producción de IL-2 e IFN-gamma.
 Aumento de niveles de IL-4 e IL-10.
 Reducción del reclutamiento de LT en el sitio de la picadura.
 Inducción de apoptosis de LT CD4+, CD8+ y LB.
 Promueve el cambio a un perfil Th2, lo que promueve la replicación y persistencia de los arbovirus.

Familia: Flaviviridae.

Virus Dengue, Encefalitis japonesa, Zika, Virus Nilo Occidental, Virus fiebre amarilla.

Virus transmitidos por mosquitos y garrapatas (los cuales son capaces de producir infecciones del SNC).

Familia Togaviridae.

Género Alfavirus. Por ejemplo, el virus Chikungunya y Encefalitis equina.

Flavivirus y Alfavirus pertenecen a familias virales no relacionadas que presentan similitudes y diferencias
estructurales.
@inmunomatrix
Genoma
Ambas familias son virus ARN (+), replicación
citoplasmática, con cápside de simetría icosaedrica.
Envueltos.

Presentan un CAP en el extremo 5’. Donde además

presentan una región no codificante conocida como
UTR (región no traducible).

Presentan diferencias como que el Genero Alfavirus

presenta en su extremo 3’ una cola de poli A y una
mayor extensión nucleotidica que el Genero
Flavivirus. Además de la inversión en la región donde
se codifican los genes estructurales y no
estructurales.

El genoma de la familia Flaviviridae genera una única poliproteina que por acción de proteasas virales es clivada en
múltiples proteínas.

- NS1 participa en la maduración viral.

- NS3 actividad proteasa
- NS5 tiene actividad ARNpolimerasa ARN dependiente.

Tropismo:

Un virus no puede infectar cualquier tipo de célula, sino que está influenciada por factores virales (puerta de
entrada) y del hospedador (cofactores celulares, correceptores). El tropismo es la capacidad de un virus de infectar
una población determinada de célula o tejido o incluso de especie.

Tienen tropismo por células del sistema monocitico mononuclear, endotelio, etc.

Patogenicidad: Del total de infectados casi todos enfermaran. Ejemplo, sarampión tiene alta patogenicidad.

Del total de individuos infectados con virus polio la mayoría no enfermará, Polio tiene baja patogenicidad.

Virulencia: Gravedad con la que se presenta la enfermedad. En el polio la mayoría no enfermara, pero los que se
enfermen podrán quedar con secuelas paraliticas, por lo que tiene alta virulencia.

Mientras que la Rabia es una enfermedad asociada a una máxima patogenicidad y virulencia.

En el caso de los arbovirus la mayoría de las infecciones son subclínicas (baja patogenicidad, no todos los
infectados enferman). Por lo que la patogenicidad es baja.
@inmunomatrix

Cuadros clínicos

Presentan cuadros clínicos muy similares. Viremia elevada en los primeros días permite un diagnóstico de tipo
directo (RT-PCR o IFD) t a partir del día 4 ya puede realizarse un estudio serológico.

Conjuntivitis se presenta en Chikingunya y en Zika pero no en Dengue.

Exantema maculo/papular está presente en los tres.

Artralgia se asocia a los tres, aunque principalemtente en Chikungunya.

¿Inmunidad protectora heteróloga?

No se genera inmunidad cruzada entre virus pertenecientes a distintos o igual géneros.

Pero si presentan relaciones antigénicas, lo que puede dificultar su diagnóstico.

Respuesta inmune humoral producida por alguno de estos virus podría modificar el curso producido por otro,
mediante eventos de inmunofacilitación mediado por Acs de inmunoreactividad cruzada sin capacidad
neutralizante.

Elementos en común en la patogénesis de arbovirus:

NS1
La virotoxina se puede encontrar tanto en el compartimiento intracelular como de forma soluble.

NS1 (Virotoxina NO estructural) de los Flavivirus Puede ser usada como blanco para la pesquisa diagnostica
mediante Elisa. Y se correlaciona -junto con INFalfa, TNF alfa e IL10- con la gravedad de la infección.

Responsable del tropismo del virus Dengue y otros flavivirus (Encefalitis japonesa, Zika, Fiebre amarilla y Virus del
Nilo Occidental) y de su patogénesis.

Promueve la disrupción del Glicocalix endotelial, lo que favorece el derrame vascular Cambios de la
permeabilidad vascular se asocian a la activación de la cascada de complementos dependiente de Acs, observados
en pacientes con fiebre hemorrágica y choque por Dengue. Tejidos afectados: pulmón, hígado (compromiso
prominente en fiebre amarilla, pero también ocurre en Dengue), riñón, placenta o piel.

Mecanismo: Se une a GAGs (como heparán sulfago y condroitín sulfato) que se encuentran en la superficie de las
células endoteliales, lo que se asocia al derrame vascular.
@inmunomatrix

El mecanismo de la virotoxina NS1 que participa en la afección multiorganica involucra la degradación de ácido
sialico y de glucosaminoglicanos con la liberación de heparán-sulfato que genera aumento de la permeabilidad
capilar, vinculados a la actividad incrementada de la Cathepsina L y de la Heparanasa, lo que se asocia a una
pérdida de la homeostasis capilar con hiperpermeabilización y derrame capilar.

Compromiso de la placenta es particularmente importante en virus Zika, pero también puede formar parte en la
infección del virus Dengue.

Pág. 110.
@inmunomatrix

Fiebre amarilla
Virus ARN (+) transmitido por el mosquito aedes aegypti, fácilmente identificable gracias a sus bandas blancas o
patrones en las patas y tórax del artropodo.

Fases de la infección:

1) Periodo de infección: Asociado a 3 a 6 días de

viremia.
2) Periodo de remisión: 2 a 24hs.
3) Fase de intoxicación: 3 a 8 días. Solo un 15%
de los pacientes infectados con fiebre amarilla
desarrollarán esta segunda fase, que puede
conducir a la resolución o a la muerte.

1- Infección de células dendríticas.

2- Diseminación hemática/linfática.
3- Infección hepática (cel. de Küpffer y hepatocitos).
4- Infección renal, bazo y corazón (respuesta IFN, TNF e IL-2)
5- Eliminación viral por CD4+ y CD8+.
6- Apoptosis en células hepáticas principalmente.
7- Daño microvascular, hipotensión, fallo renal NS1 le da el tropismo y patogénesis, degrada ácido siálico y
GAGs que genera aumento de la permeabilidad capilar.
8- Choque, anoxia y acidosis metabólica.

Estudio con HyE permite observar los cuerpos apoptósicos de hepatocitos con formación de cuerpos de Councilman,
la esteatosis y degeneración de las células de Kupffer.

Hepatocitos apoptósicos expresan FAS y TNFbeta.

@inmunomatrix

Centro germinal esplénico en macacos Rhesus. Se observa la disminución de la población linfoide (disminución de los
marcadores CD3 y CD20) en el que evolucionó hacia la muerte.

Cuadrante A compara un corte histológico de riñón de un macaco Rhesus no infectado.

En los cortes de riñón de macacos infectados se observan acúmulos de bilurrubina granular en túbulos dilatados (1),
con necrosis de células epiteliales tubulares (2) y eritrocitosis (3), depósitos proteináceos en túbulos retorcidos (4) y
necrosis tubular distal con bilirrubina.
@inmunomatrix
Además se observa el compromiso de la función renal.

Vacuna atenuada anti fiebre amarilla (cepa 17D). Excepcionalmente se pueden desarrollar cuadro neurológicos de
aproximadamente 4/millón de individuos.

Virus del Nilo occidental

Clasificado dentro del complejo antigénico de la Encefalitis Japonesa.

Posee una envoltura lipídica que deriva de la célula hospedadora y ARN sc +.

Replicación viral ocurre en el citoplasma.

Los mosquitos del género Culex constituyen sus vectores primarios hay transmisión vertical del virus en los
vectores. Además otros mamíferos y aves son susceptibles a la infección.

Virus tiene la capacidad de invadir el SNC, replica en células neurales y gliales Se asocia a cuadros de meningo-
encefalitis y parálisis flácida.

Otra vía de transmisión es por medio de transfusiones (Pág. 667).

Dengue
Virus ARN (+). Presenta una envoltura lipoproteicas

Presenta reservorio en mamíferos. NO hay transmisión interhumana.

Presenta 4 serotipos. Inmunidad es serotipo específica y muy duradera. En cambio la inmunidad cruzada es de
corta duración (1 a 3 años), a parir de ahí se produce un riesgo aumentado de enfermedad, enfermedad
potenciada por Acs.

Todos los serotipos de dengue pueden causar enfermedad grave y fatal.

Exhibe variación antigénica dentro de cada serotipo.

Replicación del virus se produce inicialmente en el sitio de inoculación, en células del sistema retículo-endotelial
y/o fibroblastos. Replicación subsiguiente se realiza en los ganglios regionales desde donde el virus se disemina.

Inicialmente se produce una fase de cefalea y mialgias asociada a un síndrome febril. A partir de donde aparece un
exantema maculo-papular (No contagioso) Manifestaciones de la fiebre por dengue.

Dengue grave está asociado a la presencia de petequias (sangre asociada a la trombositopenia).

REPLICACIÓN:
@inmunomatrix
Ingresa a diversas células usando múltiples receptores DC-SING, heparán-sulfato, etc. compartidos o no por los
diversos órganos en los que el virus tiene tropismo. Además usa distintos receptores en el humano que en el
mosquito aedes (vector de la enfermedad).

Ciclo de replicación del virus tiene lugar en el citoplasma celular.

Presenta distintas formas virales dependiendo del grado de clivaje de la proteína precursora de membrana.

1. Las partículas inmaduras contienen proteínas precursoras de membrana y no son infecciosas (proteínas
precursoras de membrana deben ser clivadas en el endosoma para que el virus sea infectivo, porque estas
proteínas esconden a los ligandos que el virus usa para internalizarse a la célula).
2. Formas intermedias, parcialmente maduras en las que algunas proteínas precursoras de membrana han sido
clivadas y otras permanecen inactivas.
3. Proteínas precursoras de membrana clivadas en los viriones son infectantes.

Proceso de replicación comienza con la adsorción de los viriones o cuando el receptor Fc unido a la particula viral es
endocitado (esto acontece cuando el virus presenta anticuerpos heterologos sin capacidad neutralizante que median
el fenómeno de ADE).

Acidificación de las vesículas endosomales dispara cambios conformacionales en el virion, que resultan en una
trimerización irreversible de la envoltura viral E. Esto expone el péptido de fusión y media la fusión entre las
membranas virales y la del endosoma, permitiendo la salida de la nucleocápside en el citoplasma, con la liberación
del ARN viral.

ARN viral presentado al RER es traducido en una poliproteína única que es procesado por las proteasas celulares. Y
luego de que se sintetice el complejo de la replicación viral se produce la transcripción del ARN antisentido, seguido
por la transcripción del ARN (+).

Las cadenas neosintetizadas de polaridad positiva son luego empaquetadas en la cápside, formando la
nucleocapside. Ensamblaje se produce sobre la superficie del RER donde la nucleocápsides brotan en la luz del
mismo, lo que resulta en partículas virales inmaduras no infecciosas (8).
@inmunomatrix
Partículas virales son transportadas en la red del Golgi, donde se acidifican e inducen cambios conformacionales del
virion y exponen los sitios de clivaje por la furina. La furina cliva entre la proteína precursora y la M, con la primera
permaneciendo asociada hasta que el virion es liberado en el pH neutro del medio extracelular (pr precursora es
liberada y eso culmina la maduración de las partículas virales, volviéndose infectantes).

Se exponen los tres dominios (regiones) principales de una proteína de envoltura (e).

Cápside del virus dengue se colocaliza con las microgotas lipídicas celulares. Microgotas constituyen un efecto que
es promovido por la replicación viral y la propia cápside, promoviendo a la cápside entre los potenciales de una
futura terapéutica.

Circularización del genoma del virus Dengue facilita la localización inicial y consiguiente traslado de la ARNpol.
Circularización del genoma se produce por complementariedad de bases (hibridación), formando dos asas.

ARN pol ARN dependiente es transferida desde el dominio Stem loop A del extremo 5´ al extremo 3´ del ARN por
interacciones ARN-ARN.

Vías de señalización antiviral:

Vía de señalización mediadas por las helicasas RLR (Rig like rc)-MAVs (pr adaptadora mitocondrial). Puede reconocer
el ARN dc larga asociado a la replicación de diversos ARN-virus.

Vía de señalización antiviral mediada por cGAS (en citoplasma) e IFI-16 (en citoplasma y núcelo) a través de STING
(estimulados de genes de interferón). Mediado por la translocación nuclear de factores NFkB e IRF3, con la eventual
síntesis de INF1 y citoquias proinflamatorias.
La infección celular por el virus dengue puede ser detectada por sensores que reconocen la liberación al
citosol de productos del daño mitocondrial promovido.
@inmunomatrix

Vía de evasión a la respuesta inmune:

 Inhibiendo los sensores.
 Inhibiendo las vías de señalización del INF.
 Inhibiendo el sistema de ARN de interferencia celular que participan en la respuesta celular innata.

Además promueve la autofagia celular para promover la propia replicación viral.

Vía de las helicasas; señalización de IPS1/MAVS

@inmunomatrix

Vía de señalización mediada por las helicasas activa a MAVS, también llamado: IPS1 es
estimulador del promotor del INF1, que es una proteína adaptadora mitocondrial.

MAVS es activada por MDA, que se activa ante la presencia de ARNdc que se produce durante
la replicación del ARN viral. En el caso de RIG1 detecta el extremo 5´ PPP del ARNdc.

Así al activar a MAVS, este produce una cascada de fosforilaciones que lleva a la translocación
de factores de transcripción al núcleo para la síntesis de INF1 y 3, y citoquinas
proinflamatorias.

Evasión viral:
1. Virus dengue inhibe cambios transcripcionales sobre la propia helicasa. Moléculas de
ARN subgenomico SF inhiben la actividad de las ubiquitino-ligasas, necesarias para el
traslado a la mitocondria para así producir la señalización necesaria.
2. Inhiben las chaperonas 14-3-3€, para el traslado de RIG1 a la mitocondria. Inhibiendo
así la activación del INF1. (imagen de abajo).
@inmunomatrix

Resumen:
Intermediario principal: MAVS
Sensores: RIG1 Y MDA.
Factores de transc: IRF3, IRF7 y NFkB
Efectores: INF 1 y 3

Sensores de ADN:
¿Por qué el virus dengue inhibe a STING, Si es una molécula que censa genoma ADN
cuando el genoma del virus es ARN?
¿De qué manera se medía la activación de STING unido al RE?

ARNdc es sensado por las helicasas que interactúan con MAB, la cual interactúa con STING
ubicado en el RER y que a su vez detecta la presencia de cGAS. Dengue promueve la
disrupción mitocondrial y el ADN de esta organela es derramado y censado por STING, lo
que promueve la señalización de la vía del INF.
@inmunomatrix

A través de los receptores citoplasmáticos cGAS e IFI16, que está también en el núcleo.
Estos censan la presencia de ADNdc, que no son producidos por el virus, sino que son
liberados por la disrupción mitocondrial que es promovida por el virus dengue. Por otro
lado, STING censa la activación de la vía de las helicasas, lo que podría conducir a la
señalización que media la producción de INF1, sin embargo el virus dengue presenta un
mecanismo para evadir la misma.

STING previamente ubiquitinizado censa los dinucleótidos cGAMP producidos por cGAS tras
su activación. Esto promueve la fosforilación de NFkB e IRF3, que como se mencionó
anteriormente promueve la síntesis de INF1 y de citoquinas proinflamatorias.

Evasión viral:
Sin embargo, el virus dengue inhibe esta vía por medio de NS2B y NS3 (moléculas virales
con actividad de proteasa), que inhiben a STING impidiendo la adecuada señalización
para la síntesis de INF1.

A su vez, STING es clivada por la proteasa viral 2B3, impidiendo su activación por medio de
la vía de las helicasas.

En este caso el ADN mitocondrial asociado a vesículas va a ser censado por cGAS y
degradado en lisosomas.
@inmunomatrix

Inhibición del sistema de ARN de

interferencia celular
Inhibición de la producción de microARN de interferencia celular por la endonucleasa
DICER, constituyendo un mecanismo de evasión a la respuesta inmune innata.

DICER es la responsable de transformar ARNt precursor bc (preMIRNA) en un MIRNA

para ser transportado por la pr argonauta y otras, al complejo de silenciamiento inducido
por ARN, RISK, que es responsable de inhibir la transcripción de ciertos genes.

Sin embargo, NS4B y moléculas de ARG subgenómico inhiben la producción de ARN de

interferencia celular por DICER.

Interfiere en la vía de señalización

del INF1
Promueve la degradación de STAT2 por medio de proteínas no estructurales del virus
dengue.
A la vez que inhibe la actividad de STAT1 al inhibir su fosforilación.
Inhibe la dimerización de STAT1-STAT2, que se produce una vez que el INF1 se une a
su receptor de membrana. Esto normalmente llevaría a inducir la transcripción de
diversos genes que codifican para proteínas antivirales, pero en este caso el virus
dengue inhibe la señalización medida por INF1.
Lo que resulta en una inhibición de su translocación nuclear y consecuente activación
de los genes sensibles al interferón, ISG.

Promueve la disrupción
mitocondrial
Virus dengue, inhibe a DRP1, asociado a la producción de la fisión binaria mitocondria. Al
no poder dividirse se elongan.

Por otro lado, virus dengue promueve la asociación de las mitocondrial al RE, lo que se
denomina MAMs.

Al producirse la disrupción de MAMs, se inhibe la señalización vía helicasas, por la

necesaria interacción de IPS1 mitocondrial. Lo que conlleva a la disminución de la síntesis
de INF y por ello se favorece la replicación viral.
@inmunomatrix

Manifestaciones clínicas del Dengue

Dengue clásico: Fiebre quebrantahuesos, sangrado de encías (gingivorragias), nariz y ojos.
Secreción de la virotoxina NS1 que aumenta la permeabilidad endotelial e induce
plaquetopenia asociada a la reactividad cruzada de los anticuerpos anti-NS1
Formación de complejos inmunes y activación del sistema complemento que promueven
trombocitopenia, derrame capilar y shock.

En el Dengue grave se suman fenómenos que favorecen la hipovolemia, la hipovolemia y

el shock, con compromiso hepático y hemorragias multiorgánicas. Se produce además
sangrado intestinal, fallo renal, miocarditis, encefalitis, etc.

Factores que contribuyen a la producción de Dengue grave:

- Factores del hospedador.

- Factores de virulencia de la variante viral infectante.
- Anticuerpos facilitadores.

Reinfecciones por serotipos de Dengue.

Hay 4 serotipos distintos de Dengue.

Presencia de Acs de un serotipo causantes de la primoinfección, no solo NO protegerá frente

al ingreso de otro serotipo, sino que facilitará su ingreso a las células al formar complejos
con los receptores para el fragmento Fc (usan el rc del fragmento Fc para ingresar a la célula
por medio del Ac).

“Pecado original antigénico”

@inmunomatrix

Acontece cuando la activación de las células T de memoria, ocurre ante una activación
por una infección secundaria, que conduce ante una reactivación, tras haber sido
generados por una infección primaria a partir de otro serotipo.

Existen tres tipos de células T con reactividad cruzada:

-Tipo 1, producen citoquinas proinflamatorias solo durante la infección secundaria; pero

sin citotoxicidad, pudiendo promover a la inmunopatologia (injuria autoinmune por
aumento de citoquinas proinflamatorias).

-Tipo 2, pueden degranular y producir la lisis de la célula infectada, pudiendo favorecer la

eliminación del virus.

-Tipo 3, son LT con baja afinidad que pueden reconocer a las células con el segundo
serotipo de dengue, pero no inducen una respuesta.

La evolución de la infección dependerá cuál de los tipos de linfocitos T predominen.

Patogenia, NS1 soluble (antígeno viral) puede unirse a heparansulfato (componente del
glicocaliz celular que regula la permeabilidad celular) y ser reconocidas, disparando la
activación del complemento y la formación de anafilotoxinas. Llevan a la disrupción de
esa capa y consecuentemente al derrame capilar.

En dengue la secreción de la virotoxina NS1 que aumenta la permeabilidad endotelial e

induce plaquetopenia asociada a la reactividad cruzada de los anticuerpos anti-NS1.
También se produce reactividad cruzada de los Acs hacia las células endoteliales que
conducen al daño de las mismas y a la actividad proinflamatoria (Pág. 617).

Acs en concentraciones subneutralizantes anti envoltura o anti precursor de membrana

pueden mediar su ingreso a una célula por medio del rc para el fragmento Fc, en
monocitos o macrófagos, lo que resulta en una inmunofacilitación o ADE. Y un aumento
de la carga viral.

Presentación de péptidos virales en el contexto del CMH activa a los LT, que puede ser
producido por LT específicos o a LT con reactividad cruzada, que serán inefectivos.

Citoquinas liberadas, pueden causar una tormenta de citoquinas y promover finalmente el

derrame plasmático en pacientes infectados.

En síntesis, la gravedad de la enfermedad por virus Dengue está determinada por Acs IgG1
con afinidad aumentada para su unión a FcyIIIA.
@inmunomatrix

Patogénesis
Tormenta de citoquinas (TNFalfa, INF1, IL6, IL10) que promueven el derrame capilar con la
consecuente hemoconcentración, hipotensión y shock.

Agregación plaquetaria y aumento de factores de coagulación, coagulación intravascular

diseminada asociada a la trombocitopenia. Se generan émbolos que viajan por la circulación
pudiendo generar la obstrucción de un vaso con riesgo de isquemia.

A su vez, contribuye a las manifestaciones hemorrágicas (debido a la disminución de plaquetas

y proteínas de la coagulación que están siendo usadas para la formación de los trombos).

Cuadros de fiebre hemorrágica por dengue (otros virus que pueden causar fiebre hemorrágica
son el viris de la fiebre hemorrágica argentina o virus Junin y el virus Andes).

CID asociada al estímulo proinflamatorio Trombocitopenia y hemorragias multiorganicas.

Los LTCD6 y las NK participan en el daño celular.

Inmuno-facilitación mediada por Anticuerpos

Acs se unen a la partícula precursora de membrana que era clivada y liberada a la circulación
en el proceso de maduración. Esta proteína no mediaba la internalización, pero si los
anticuerpos son de tipo heterologo se genera la intergalización mediada por receptores del
fragmento Fc.
@inmunomatrix

Ante la presencia de una partícula viral madura, los ACs neutralizantes no pueden neutralizar
los viriones.

Mientras que cuando las partículas tienen una maduración parcial según hayan una alta o baja
opsonización de dicha pr precursora de membrana.

Pero las partículas inmaduras pueden asociarse a un muy alto grado de opsonización por Acs
anti pr-precursora de membrana y paradójicamente, transformar a esta partícula no infectante
en infectante.

Acs anti el primer serotipo persisten confiriendo protección de por vida, mientras que ante un
eventual ingreso de otro serotipo, esos Acs no solo carecerán de capacidad neutralizante, sino
que podrán formar inmunocomplejos reconocidos mediante el Fc produciendo la
internalización masiva de los viriones. Se internalizan en células de estirpe macrofagica y por
medio de interacciones con LT, producirán la liberación de factores solubles proinflamatorios
que podrán conducir a la coagulación intravascular diseminada.

En modelos animales se demostró que la adhisión de anticuerpos heterotipicos producía un

aumento de la producción viral.

ADE alternativo
Independiente de la expresión de la unión a los receptores Fc (FcR), pero dependiente a la
expresión en la superficie de la envoltura viral del péptido de fusión. A partir del péptido de
fusión ingresa a la célula por endocitosis.

Endocitosis lleva a que al momento de acidificarse el endosoma se produce la disociación y la

exposición del loop de fusión, lo que le permite que se fusione la envoltura del virus con la
membrana del endosoma y la salida de la cápside al citoplasma.

Desarrollo de ADE (antibody-dependent enhancement: inmunofacilitación anticuerpo-

dependiente) y de ADE alternativo que facilitan el ingreso viral respectivamente mediante
interacciones entre Fc y FcR, o bien al exponer en la superficie viral al loop (bucle) de fusión de
la envoltura viral.
@inmunomatrix

VACUNAS son atenuadas, 1) Usando un esqueleto génico de fiebre amarilla con la inserción
genómica de los genes precursor de membrana y de envoltura de los 4 serotipos.
2)Recombinante, tetravalente, delección de nucleótidos en el extremo 3´, 3)Usa como
esqueleto génico al virus dengue 2, reemplazando al precursor de membrana y envoltura por
las respectivas regiones de los restantes serotipos.

¿Podrían generarse eventos de inmunofacilitación (ADE) entre la primoinfección humana por

Zika y la primoinfección por dengue?

Chikungunya
Género Alfavirus.

“Enfermedad del hombre retorcido”, produce la encurvatura del paciente infectado.

Triada que hace al dx presuntivo:

- Fiebre.
- Exantema.
- Artralgia Enfermedad del hombre retorcido, debido al fuerte dolor articular que
produce la enfermedad.
@inmunomatrix

Exantema en el dengue es post-febril, mientras que en Chikungunya la fiebre es a la vez del

exantema.

1. Virus replica en células de Langerhans y macrófagos de la dermis y es transportado a

los ganglios linfáticos o direccionados directamente al tracto sanguíneo.
2. Desde donde es transportado al bazo, musculo, articulaciones y encéfalo.

Ciclo de replicación viral:

Virus de ARN (+). Virus ingresa a la célula tras la adsorción, mediante el rc MxRA8, presente en
células dentricitas, fibroblastos y condrocitos, pero ausente en queratinocitos y en células de
insecto.

Replicación acontece en el citosol, a partir de la hebra de polaridad positiva con poli-A, se

sintetiza la complementaria de polaridad negativa con poli-U, que sirve como templado para la
síntesis del ARN (+).

ARN es traducido a partir de un ARN subgenomico de polaridad (+). A partir de una proteína
precursora se producen las proteínas virales, del que derivan las proteínas estructurales de la
cápside y la envoltura. Proteinas de envoltura atraviesan el Golgi para ser glicosidadas y se
ensamblan con el genoma. Atraviesan la membrana de la célula infectada, adquiriendo su
envoltura.

Virus puede ser transportado por vía linfática a los órganos linfáticos o por vía linfo-hematica a
otros órganos, como hígado, cerebro, músculos y articulaciones.
@inmunomatrix

Dos a cuatro días luego de la picadura, se produce la aparición de un exantema maculo papular
asociado a fiebre y artralgias, las que pueden persistir en un 30%-50% de los pacientes.

Con el decrecimiento de la carga viral, se produce el aumento de los niveles de INF-1.

Carga viral desaparece antes de la semana de la enfermedad, y comienzan a producirse

anticuerpos y la respuesta T, que podrían estar relacionados con las manifestaciones tardías de
la enfermedad.

Infección persistente de condrocitos y fibroblastos de piel y músculos: ARN de Chikungunya

detectable, pero en ausencia de virus infectivo.

Las lesiones articulares tardías de la fiebre Chikungunya están mediadas por LTCD4. Pero el
ADE participa en el agravamiento de las lesiones, y en su génesis.

Síntesis de Arbovirus primera parte:

 Los arbovirus son agentes virales que pueden transmitirse al humano a través de
artrópodos. Sin embargo, comprenden distintas familias virales.
 El virus fiebre amarilla y el virus dengue pueden causar fiebres hemorrágicas.
 La proteína NS1 de los flavivirus desempeña un rol central en la patogénesis,
determinando el tropismo viral y promoviendo el daño celular.
 La fiebre amarilla es producida por un único serotipo viral. Reconoce dos fases, una
infecciosa y otra tóxica, con compromiso vascular, hepático, renal, pulmonar y del
SNC.
 El virus dengue posee 4 serotipos. Puede producir cuadros graves si:
a) las variantes que producen la infección exhiben elevada aptitud replicativa;
b) acontecen eventos de ADE mediados por IgG1 con alta afinidad por receptores FcɣR
IIIA;
c) suceden eventos de ADE alternativo.
 El virus Chikungunya posee 1 serotipo. Puede producir infecciones persistentes e
invalidantes en articulaciones, cuya patogenia involucra a la respuesta T CD4+ y a
fenónomenos de ADE.

Zika
Fue descubierto en el bosque de Zika, pudiéndose aislar en macacos Rhesus.

Primeros casos fueron documentados en 1954, donde hasta 2006 solo se habían registrados 14
casos en humanos. Pero en 2007 comenzaron los brotes, virosis emergente.
@inmunomatrix

Transmisión del virus:

 Mediante la picadura de mosquitos hembra Aedes

 Por vía horizontal interhumana:
-Mediante transfusión de sangre contaminada
-Por contacto sexual. 97% de los casos se trata de la transmisión viral de un hombre
asintomático a su pareja sexual femenina, asociado a la permanencia del Zika en el
semen. Existe pero hay menos casos de hombre a hombre, y de mujer a hombre.
 Por vía vertical interhumana:
-A través de la infección placentaria (congénita) y el pasaje por el canal de parto
(connatal).

Contagio por contacto sexual:

- El ARN del virus Zika persiste en semen en algunos individuos sintomáticos más de seis
meses. Mientras que la diseminación de virus infeccioso estaba limitada a 30 días
después de la infección (es decir, permanecía menos tiempo en la sangre).
- No se sabe si hay viriones en heces o si hay contagio al neonato en la lactancia.

Donde se demostró el virus: Suero, orina, Saliva/lágrimas/Sudor, Semen, Secreción vaginal,

LCR/SNC, secreción láctea, Líquido amniótico y placenta.

Manifestaciones clínicas son inespecíficas, similares a otras patologías, pero sobresalen la

conjuntivitis no purulenta y exantema maculo-papular. Los síntomas duran entre 4 a 7 días, y
son autolimitados.

Síndrome de Guillain-Barré Enfermedad inflamatoria del SNP que constituye la causa más
común de parálisis flácida.

Afecta más frecuentemente a hombres y su incidencia incrementa con la edad. Se trata de

debilidad y signos sensoriales en MMII, que progresan a brazos y músculos de la cabeza.
Progreso de la enfermedad puede ser rápido, alcanzado la máxima discapacidad dentro de las
dos semanas.

20% de los pacientes puede realizar un fallo respiratorio que requiera asistencia mecánica
ventilatoria.
@inmunomatrix

Se ha observado que existen anticuerpos dirigidos contra gangliosidos, activación del sistema
de complemento, infiltración de macrófagos, edema en nervios periféricos y raíces
nerviosas.

Brotes de enfermedades infecciosas son los que disparan la enfermedad (se produce en
menos del 1% de los pacientes con Zika), asociados a una respuesta inmune que causa daño
en el paciente.

Microcefalia congénita

Dos mecanismos patogénicos propuestos para la producción de microcefalia:

1) Infección de las células progenitoras neurales y consiguiente muerte apoptótica

neuronal
2) Infección de las células de la cresta neural craneana que al secretar citoquinas (VEGF
y LIF) afectan la neurogénesis.

Síndrome de zika congénito

 Microcefalia
 Desproporción cráneo-facial
 Esplasticidad
 Temblores
 Irritabilidad
 Dificultad de alimentación
 Anormalidades visuales y auditivas
 Hallazgos en neuroimagenes: calcificaciones, desórdenes corticales,
ventriculomegalias, etc.
@inmunomatrix

-Mecanismo de transmisión viral uterino placentario:

 Células invasivas de citotrofoblasto dejan las vellosidades corionicas de la placenta e

invaden la pared uterina para remodelar sus arterias. Una vez en contacto con la sangre
materna se infectan.
 Células del citotrofoblasto infectan células progenitoras del trofoblasto en el corion y
las células epiteliales de la membrana amniótica.
 Los viriones son liberados en el líquido amniótico infectando las células del feto.
 Las células de Hofbauer (células de estirpe macrofagica, encontradas en el estroma de
la placenta dentro de la luz de las vellosidades coriónicas) son la principal sustrato de la
infección del virus zika en la vellosidad coriónica → Virus en circulación materno-fetal
-En embarazo: Axl y Tyro 3 varían según el sitio y la edad gestacional; TIM1 se expresa
constantemente (En todas las células susceptibles ¿?).

Patogenia de la microcefalia:

 La infección de células progenitoras neurales, derivada de fibroblastos, promueve la

detención del ciclo celular, desregulación génica y muerte de células → Microencefalia

-En precursores neuronales de fetos infectados con zika, se observa un aumento de la caspasa
3, lo que sugiere inducción de apoptosis neuronal por parte de este virus.

-El virus Zika (ZIKV) infecta células de la cresta neural craneana (CNCC) que secretan citoquinas
(VEGF y LIF –factor inhibidor de la leucemia-) que afectan la neurogénesis. Se producía la
apoptosis, migración y prematura diferenciación neuronal.
@inmunomatrix

-Hay una respuesta inmune frente a la infección de por virus ZIKA en SNC que también generan
daño neuronal principalmente en los casos de microencefalia fetal:

 Participan CD8+ y CD4+, NK, M1, M2, CPA y células de la glía.

 Predominio de respuesta Th2, pero participación en menor grado de Th1, Th17, Th9,
Th22, Treg.

¿Por qué el virus Zika causa nuevos síndromes clínicos? Podría estar asociado al ingreso de
hospedadores con una genética especial o tratarse de nuevas variantes fenotípicas de Zika.
Relacionado con el microbioma de la población en fx de los cuadros clínicos asociados.

En un principio los casos clínicos estaban asociados a Brasil, pero luego comenzó a haber casos
en otros sitios.

Oligospermia con dolor durante la eyaculación. Se ignora el rol del virus Zika en la fertilidad.

Virus Zika infecta espermatozoides humanos a través del receptor TYRO3. No se sabe en qué
momento de la espermatogénesis los pacientes son permisivos a la infección. Aun en
presencia de Acs anti Zika este es capaz de transmitir la enfermedad, debido a que solo IgG4 es
capaz de atravesar la BHT, no siendo capaz de neutralizar al virus en el interior de los túbulos
seminíferos.

Genoma del virus Zika:

 Exhibe dos regiones no codificantes en los extremos 3´y 5´, con una región secundaria
definida, las cuales flanquean una región central. Esta codifica un único marco abierto
de lectura, de la cual deriva una poliproteína, que por medio del clivaje por proteasas
celulares y del propio virus Zika
Poliproteína da origen a la proteína del Core, precursora de membrana y de envoltura.
Y las no estructurales NS1-5, de las cuales se destacan una proteasa y helicasa NS3 y la
polimerasa y metiltransferasa NS5.
@inmunomatrix

Algunas proteínas deberán atravesar el Golgi, para ser glicosidadas.

Replicación del virus Zika

1. Virus ingresa luego de interactuar con el rc DC-SING y receptores de fosfatidilserina
(AXL, Tyro3 y TIM1). Fosfatidilserina es una molécula utilizada para sensar la apoptosis
celular , normalmente se encuentra en la membrana interna de la membrana
plasmática y por flip-flop queda en la hemicapa externa de la membrana plasmática.
2. Ingresa por endocitosis mediada por receptor. Se produce la fusión de la membrana
endosomal con la envoltura viral, seguida por la liberación del ARN al citosol.
3. Genoma ARN (+) se traduce como una poliproteína, una vez obtenida la polimerasa
viral NS5 replica el genoma.
4. La poliproteinas brotan al Golgi, a partir de donde son transformadas por clivaje
proteolítico preM/M mediante la furina, lo que promoverá la liberación de la progenie
viral.

Células susceptibles: dendríticas, fibroblastos dérmicos y uterinos, queratinocitos, estroma

endometrial, citotrofoblastos, células de Leydig, células de Hofbauer, células progenitoras
neurales, células de Sértoli, espermatozoides ¡y macrófagos!
@inmunomatrix

Mimetismo apoptótico, virus Zika realiza un secuestro de los receptores apoptóticos.

Rc de tipo TIM pueden ingresar a las células directamente, mientras que los de tipo TAM
necesitan una molécula que actúe como puente.

Proteína NS1 en la patogénesis, símil otros Arbovirus. Promueve la disrupción del

glicocaliz endotelial que favorece el derrame vascular subsiguiente.

Inhibición de la respuesta inmune:

 Zika, al igual que el virus Dengue, inhibe STAT2 y consiguientemente, la vía de
señalización de INK. Debido a una degradación proteasomica de STAT2, sin
participación de la ubiquitino-ligasa proteasomica como si ocurre con el virus
Dengue.
 Virus Zika inhibe tanto la síntesis de INF como la señalización que induce en el
interior celular. Señalización entre las proteínas sensoras y MAVs esta inhibida por
NSA4. Además, la propia polimerasa viral (NS5) es capaz de inhibir la vía de
señalización de JAK-STAT.

Eventos de inmunofacilitación dependiente de Acs (ADE) entre la primoinfección

humana por Zika y la de Dengue
 El virus Zika está más relacionado antigénicamente con el virus Spondweni (hay
reacción serologica cruzada con virus zika), aunque presenta mayor similitud con
Dengue que con otros flavivirus, con el cual comparte reacción serológica cruzada.
@inmunomatrix

Se observan dos escenarios, a la izquierda, la neutralización completa del virion no deja

que la glicoproteínas de envoltura se unan al endosoma. Por lo que no puede ser liberada
la partícula viral al citoplasma y no se produce el proceso de inmunofacilitación.

Mientras que a la derecha, los Acs se unen ineficientemente a la envoltura, y tras ser
endositada la particula viral por el receptor para el fragmento Fc aún quedan porciones de
membrana que al entrar en contacto con el pH acido del endosoma pueden fusionarse a la
membrana produciendo la liberación de la partícula viral al citosol. Facilitando la
producción de progenie viral.

Infección por virus Zika puede estar facilitada por los Acs anti-dengue cuando la cantidad
de Acs no alcanza a neutralizar, con producción masiva del virus Zika.
Los eventos de inmunofacilitación mediada por anticuerpos (ADE: “antibody dependent
enhancement”) pueden acontecer ante la infección inicial con virus dengue seguida de la
infección por virus Zika, en presencia de anticuerpos antidengue que no neutralizan a este
último. Sin embargo, los anticuerpos anti-dengue pueden ser protectores para Zika si se
encuentran en alta concentración.
@inmunomatrix

Relevancia del título de Acs anti-dengue a la hora de producirse la infección por Zika
Una baja concentración de Acs anti-Zika promovió la inmunofacilitación (ADE). Mientras
que una alta carga de Acs anti-Zika confirió la protección.

Si la concentración de Acs anti-dengue es alta confiere protección ante la infección con ZIka. Si
le administro alta concentración de plasma con Acs anti-dengue confiere protección contra
Zika.

Por otro lado, la infección previa por Zika aumenta la viremia de dengue-2 y la liberación de
citoquinas proinflamatorias.

Los LTCD8 anti-dengue (por reacción cruzada) protegen contra la infección del virus Zika
durante el embarazo.

Síntesis de infecciones transmitidas por virus Zika:

 Virosis emergente causada por un único serotipo y 2 linajes genéticos (africano y
asiático).
 3 hipótesis patogénicas: nueva cepa, nueva población o rta. inmune con nuevo
bagaje?(¿genético / microbioma?).
@inmunomatrix

 En adultos: ≈80% de infecciones subclínicas; ≈20%: enfermedad leve / moderada,

infrecuentemente con compromiso neurológico (menor al 1% con síndrome de
Guillan-Barré). Orquitis, epidemitis y protatitis asociadas a hematospermia y
oligospermia.
 El virus se puede transmitir por picadura de mosquitos hembra de Aedes sp, asi como
por vía sexual, por sangre o vertical (madre-hijo).
 Al igual que para otros flavivirus, la proteína NS1 desempeña un rol central en la
patogénesis.
 El virus infecta -entre muchas otras- diversas estirpes celulares de la placenta
incluyendo las células de Hofbauer y del citotrofoblasto, así como del SNC del
producto de la concepción.
 Se observa microcefalia y defecto del desarrollo en la infección congénita viral que
induce apoptosis neuronal y liberación de VEGF y LIF desde células de la cresta neural
que también afectan la neurogénesis en un modo parácrino.
 Las respectivas rtas. inmunes producidas por las infecciones por los virus dengue y Zika
generan eventos de ADE recíproco con diversa repercusión según el hospedador
experimental estudiado.
 Los LT CD8+ anti-dengue protegen mediante reacción cruzada ante la infección por
Zika, aun durante el embarazo.
 ¡Anticuerpos monoclonales anti-E del virus Zika inhiben la infectividad en encéfalo y
placenta!
 ¡Se desarrollaron inmunógenos vacunales que protegen primates frente al desafío con
virus Zika y se encuentran en la fase 2 de ensayo clínico humano!

Choices
1. Ud. es un Médico Residente de la División de Infectología de un hospital de Argentina.
Un día recibe un llamado del Departamento de Obstetricia, donde le presentan el
siguiente caso. Se presenta una mujer de 25 años, sin antecedentes de enfermedades
importantes (ni en miembros de su familia), cursando la semana 29 de su embarazo. La
mujer refiere haber residido en Natal (Rio Grande do Norte, Brasil) durante varios
meses, trabajando como voluntaria. Durante esa estadía quedó embarazada.
Aproximadamente en la semana 13 de gestación (marzo de 2020), refiere haber
cursado un síndrome febril, con dolor muscular (mialgias) y retroocular, y una erupción
cutánea (exantema) máculo-papular generalizada asociada a conjuntivitis no
purulenta. Tras la respectiva consulta, recibió un diagnóstico clínico de sospecha de
infección por virus ZIKA, sin diagnóstico etiológico de certeza. Durante la semana 20
del embarazo vuelve a Argentina y en su control obstétrico se observan signos de
anomalías fetales. ¿Cuál de las siguientes opciones es INCORRECTA? *

Los virus Zika, Chikungunya, dengue y Nilo occidental (West Nile) son arbovirus y –por
ende- transmitidos por vectores artrópodos. (verdadera)

La transmisión vectorial del virus Zika sólo ocurre mediante la picadura de hembras
adultas del mosquito Ae. aegypti u otras especies de Aedes con competencia vectorial
@inmunomatrix

La transmisión del virus Zika acontece únicamente a través del vector, ya que -por
definición- los arbovirus sólo se transmiten mediante artrópodos y no existe transmisión
interhumana. (Falso, tiene transmisión sexual).

Existe evidencia contundente acerca de la asociación entre el virus Zika y distintas

afecciones del SNC, como la microcefalia congénita y el síndrome de Guillain-Barré (una
polirradiculoneuritis)

2. El estudio realizado mediante ultrasonido a la paciente en la semana 32 de

gestación confirmó un retraso en el crecimiento fetal y un perímetro cefálico por
debajo del 2do. percentilo correspondiente a esa semana de gestación (microcefalia
grave, Figura 1). El líquido amniótico y el tamaño de la placenta eran normales, así
como también el flujo sanguíneo fetal, umbilical y uterino. Subsiguientemente, la
madre refirió una disminución de los movimientos fetales y la terminación
espontánea del embarazo se desencadenó en los días posteriores. Los hallazgos
histológicos más sobresalientes documentados en el estudio anatomo-patológico
del feto fueron la presencia de calcificaciones en la sustancia blanca de la corteza,
así como también a nivel subcortical. Se observó presencia de macrófagos y células
de la microglia activados, así como también infiltrado perivascular de linfocitos T y
B. Sobre cortes de cerebro se realizaron las técnicas de microscopia electrónica
(Fig.2 A-D) y de inmunofluorescencia (Fig.2 E). En base a los estudios realizados
sobre cortes de cerebro (Figura 2), indique la opción CORRECTA: *
@inmunomatrix

Figura 2: Paneles A, B y C: Microscopía electrónica sobre secciones ultrafinas de

cerebro fetal, donde se señalan partículas flavivirus-símil. Panel D: Microscopía
electrónica de una partícula viral mediante tinción negativa. Panel E: Detección de
antígenos del virus Zika mediante Inmunofluorescencia indirecta (tinción inicial
con anticuerpos monoclonales anti-virus Zika obtenidos en ratón y revelado con IgG
marcada con isotiocianato de fluoresceína y especificidad anti-Igs totales de ratón)

Las imágenes obtenidas mediante Inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos

monoclonales anti-Zika NO confirman la infección fetal con dicho agente viral.

Un resultado falso-negativo de la Inmunofluorescencia indirecta se debe a que los

anticuerpos monoclonales anti-Zika obtenidos en ratón no reconocen el antígeno de
dicho virus expresado en células humanas

Un resultado falso-positivo de la Inmunofluorescencia indirecta podría deberse a la

detección in situ de anticuerpos anti-Zika propios del feto que podrían ser reconocidos
por el anticuerpo secundario. Sería un error de la técnica.

La observación de partículas virales mediante microscopía electrónica no permite

aseverar que correspondan al virus Zika. No se puede asegurar que se trate del virus Zika.

3. Subsiguientemente, Ud. decide iniciar un estudio básico de patogénesis del virus

Zika a nivel celular. Para ello, se propone determinar qué tipos celulares son
susceptibles y permisivos a la infección. En base a sus conocimientos acerca de la
patogénesis de las infecciones producidas por otros arbovirus y teniendo en
consideración los resultados del caso presentado, las estirpes celulares que probaría
para infectar con virus Zika corresponden a una de las siguientes opciones. Indique
la opción CORRECTA. *

Células derivadas de tejido nervioso embrionario y vellosidades coriónicas,

exclusivamente.

Células derivadas de osteoblastos, exclusivamente, dado que existen sólo dos estudios en
el mundo que lo muestran (uno de ellos es el de Mumtaz et al, Sci Rep 2018 Nov
19;8(1):16975).

Células derivadas de vellosidades coriónicas, exclusivamente.

Espermatozoides y células de Sértoli, así como células derivadas de osteoblastos, de

tejido nervioso embrionario y de vellosidades coriónicas.

4. Luego de interpretar los resultados del experimento mostrado en la figura 3 (A-C),

Ud. concluye que: *
@inmunomatrix

Figura 3: C). Inmunomarcación de células precursoras neuronales infectadas con virus Zika o
sin infectar (Mock), contra la proteína E del virus Zika (verde) y caspasa 3. Panel de la
derecha: Cuantificación de la expresión de caspasa 3 en sendos cultivos.

Vero línea célular tipo epitelial, tratados con sobrenadantes del cultivo infectado.

Las células precursoras neuronales no son susceptibles a la infección por el virus Zika
(F)

Las células precursoras neuronales son susceptibles y permisivas a la infección por el virus
Zika.

Existe mayor expresión de la caspasa 3, y por ende mayor apoptosis, en células no

infectadas por virus Zika, en comparación con las infectadas. En células infectadas por
virus Zika hay mayor expresión de caspasa 3.

Las células precursoras neuronales son permisivas pero no susceptibles a la infección por
el virus Zika.

5. En un intento de tratar de identificar el receptor celular que media la entrada del

virus a la célula, decide evaluar si las moléculas TIM1 y AXL (miembros de la familia
de receptores para fosfatidilserina y que facilitan la infección de células epiteliales
por DENV) tienen alguna función en el ciclo de replicación de ZIKV. Para ello utiliza la
línea celular A549 (línea celular de tipo epitelial), la cual expresa de manera
@inmunomatrix

endógena TIM1 y AXL, y la infecta con virus Zika en distintas condiciones. En base a
los resultados mostrados en la figura 4, indique la respuesta CORRECTA: *

TIM1 solo no hay un cambio significativo del valor.

AXL genera un gran cambio del número rosa.

Y ambos generan un cambio aún mayor.

Las moléculas TIM-1 y AXL no están involucradas en la susceptibilidad de células

epiteliales al virus Zika. (F) se ve un cambio en el número rosa.

La molécula TIM-1 es un factor fundamental para la entrada del virus Zika a células
epiteliales (F) se cree que favorece la infección pero en presencia de AXL.

La molécula AXL es un factor fundamental para la entrada del virus Zika a células
epiteliales

La expresión de TIM-1 y/o AXL en cualquier estirpe celular implica que la misma será
permisiva (F), suceptible a la infección – a su ingreso- pero no permisiva.

6. Con el fin de indagar acerca de los mecanismos inmunológicos involucrados en el

control de la infección por el virus Zika, Ud. decide estudiar el curso de la infección
en distintas líneas de ratones transgénicos knock-out: ratones IFNAR1-/- (no
responden a los IFNs de tipo 1), ratones Irf3-/- Irf5-/- irf7-/- (no producen IFNs tipo
1), MAVS-/- e Irf3-/- (ambos deficientes en la vía de señalización que lleva a la
producción de IFNs tipo 1). Ratones WT=Ratones normales no transgénicos. En base
a la figura 5, indique la opción INCORRECTA *
@inmunomatrix

En el grafico no vemos una diferencia entre los datos encontrados en cerebro y testículo
(afectan de la misma forma).

La pérdida de peso se asocia a que aumento¡? La autofagia que es un proceso regulado por
INF.

Los mecanismos de inmunidad innata basados en la producción de IFNs de tipo I son

fundamentales en el control de la infección por virus Zika

Los ratones transgénicos Ifnar1-/- podrían constituir un buen modelo para estudiar los
mecanismos subyacentes a la transmisión sexual del virus Zika. (tanto el SNC como el
testículo muestran una similar respuesta).

Los ratones Ifnar1-/- no serían un buen modelo para estudiar los mecanismos patogénicos
a nivel del SNC. (correcta)

El Ifn desempeña un rol central en el control de la infección viral del ratón.

7. Subsiguientemente, Ud. decide estudiar la eliminación del virus Zika en semen de

hombres infectados. Para ello, recolecta 1327 muestras de semen de 184 hombres
infectados con Zika, entre los 14 y 304 días después de la aparición de la
enfermedad. Las muestras fueron evaluadas mediante RT-qPCR y por cultivo en
células Vero. En relación a los resultados obtenidos mostrados en la Figura 6 indique
la opción INCORRECTA: *

La técnica de RT-qPCR se utiliza para cuantificar la infectividad de las muestras.

La técnica de cultivo en células Vero permite la detección de viriones.

@inmunomatrix

Sólo aquellas muestras que presentaron una CV mayor a 10(exp.)7 =10.000.000 copias
genómicas/ml pudieron se cultivadas en células Vero

Sólo aquellas muestras de semen que fueron obtenidas dentro de los 30 días post-
aparición de la enfermedad presentaron virus Zika viable

8. La técnica de RT-qPCR que se empleó en primera instancia para analizar las

muestras de semen utilizaba primers (cebadores) diseñados a partir de secuencias
de virus Zika de cepas asiáticas (Asian ZIKV), y la región genómica amplificada
correspondía al gen NS2 (posición genómica 3576‐4631). Con esta técnica (RT-qPCR-
Asia) el 14% de las muestras resultaron positivas. Para confirmar este resultado, Ud.
decide desarrollar un nuevo protocolo de RT-qPCR. Esta vez diseña los primers
tomando como base las secuencias de cepas de Zika aisladas en África (RT-qPCR-
África), donde la región amplificada corresponde al extremo 5´UTR (5´no
codificante). Con la RT-qPCR-África obtuvo un 25% de muestras RNA-positivas. Estos
resultados podrían indicar las siguientes opciones, EXCEPTO: *

Las cepas de Zika que se encuentran en las muestras de semen bajo estudio podrían ser
del linaje Africano.

La región genómica amplificada en la RT-qPCR-África (5´UTR) es más conservada que la

región amplificada en la RT-qPCR-Asia (NS2), lo que aumenta la sensibilidad de la qPCR

La afinidad (grado de complementariedad) de los primers por la secuencia blanco no

determina la sensibilidad de la RT-qPCR.

Debería realizarse la secuenciación nucleotídica de las cepas aisladas en las muestras de

semen para determinar a qué linaje pertenecen (Asiático o Africano) y asegurase la
correcta elección de los primers para la RT-qPCR más adecuada.

9. En 2020, se ha producido un brote epidémico en Argentina por los serotipos 1, 4 y 2

del virus dengue. A partir de su conocimiento de la patogénesis de las infecciones
por arbovirus, Ud. infiere que si la paciente aludida al inicio de este formulario -
quien padeció la infección por Zika durante su embarazo, que había terminado
espontáneamente-, hubiera sido infectada en mayo de 2020 por algún flavivirus
mencionado a continuación, le podría haber ocurrido una de las siguientes
situaciones. Indique la opción CORRECTA: *

Si se hubiera re-infectado con el virus Zika, podría volver a enfermar, en caso de haber
sido el serotipo 2 el responsable de la misma. Falso

Si se hubiera primo-infectado con virus dengue, podría haber padecido un fenómeno de

inmunofacilitación mediada por la pre-existencia de anticuerpos anti-Zika que no
neutralizaran al virus dengue y promovieran su ingreso a células de estirpe macrofágica
mediante receptores para Fc (fenómeno denominado ADE, por su acrónimo en inglés).
@inmunomatrix

No se podría infectar con el virus West Nile (virus del Nilo occidental) en el ámbito de las
sierras de Córdoba donde vive y trabaja, por estar circunscripta su circulación a parte de
Egipto. FALSO, esta en Argentina.

Muy pobablemente, la paciente podría haber sido infectada por los virus dengue y West
Nile, dado que recuerda especialmente haber sido picada a plena luz del mediodía por
uno que tenía "bandas blanqucinas en el cuerpo"...al que sorprendió en pleno intento....!
FALSO, porque virus del Nilo Occidental se transmite por Culex, no por el de “las bandas
blanquesinas”

10. Basado exclusivamente en la información provista por el Ministerio de Salud de la

Nación en junio de 2020, (casos fallecidos por dengue, notificados a nivel país) Ud.
habría esperado la eventual presencia de otros casos graves de dengue en alguna(s)
de las provincias. Indique la opción CORRECTA: *

Registro de Casos fallecidos notificados por dengue en Argentina. Boletín Epidemiológico

Nacional. Ministerio de Salud de la Nación. Junio de 2020.

Provincia de Buenos Aires, dado que hay una concentración poblacional humana en
viviendas hacinadas que permite el contagio inter-humano más fácilmente, dada la
promoción de la promiscuidad sexual.

Provincia de Buenos Aires y Santa Fe, dado que la Tabla exhibe codetección de los
serotipos 1 y 4 en dichas provincias, lo que podría contribuir al fenómeno de ADE.

Provincia de Córdoba, dado que es la que tiene mayor número de fallecidos atribuibles al
dengue.

Provincia de Misiones, dado que la vacunación masiva anti-amarilica provista a casi un

millón de personas en 2009, ante el brote de fiebre amarilla, promueve un fenómeno de
ADE en los vacunados que se primo-infectan con virus dengue.

Mosquito Aedes aegypti: hábitos peridomiciliarios

@inmunomatrix

http://youtube.com/watch?v=cFLttg1p1L8

Con respecto al potencial control de los mosquitos Aedes aegypti -como vector de
arbovirus- por la bacteria gram (-) y simbionte intracelular de insectos Wolbachia pipientis,
indique cuál de las siguientes hipótesis Ud. descartaría por INCORRECTA, luego de analizar el
video y las imágenes adjuntas: *

Se administra a los mosquitos hembra la bacteria, para que bloqueen el ingreso viral a
dichos artrópodos, impidiendo su unión a los receptores celulares intestinales mediante
netosis y consiguientemente, queden atrapados localmente, sin poder eliminarse por la
saliva.

La infección con esta bacteria intracelular podría generar una inhibición de la replicación
de virus tales como el dengue, la fiebre amarilla, el virus Zika y el virus del Nilo Occidental,
entre otros.

El efecto inhibitorio sobre los flavivirus mencionados podría asociarse a una competición
por sustratos celulares tales como el colesterol y los aminoácidos, etc.

Recientemente, se observó que Wolbachia promueve la degradación del RNA viral

mediante la actividad de una exonucleasa celular (XRN1)

Wolbachia pipientis en el control del dengue: ¿realidad o ciencia ficción?

@inmunomatrix

http://youtube.com/watch?v=HBE10y5kv1c

Los siguientes pares de virus exhiben en común diversas características. Indique la opción
INCORRECTA: *

Virus Chikungunya y virus Zika promueven artralgias. VERDADERA.

El virus dengue y el virus fiebre amarilla pueden promover fiebres hemorrágicas.

El virus dengue, el virus Chikungunya y el virus Zika pueden producir exantemas.

El virus Zika y el virus del Nilo Occidental se transmiten por vía sexual.
@inmunomatrix

La infección de células de Sértoli por parte del virus Zika, tiene implicancias médicas. Indique
la que para Ud. es INCORRECTA: *

Su infección productiva en altos títulos durante períodos prolongados, podrían constituir

a esta estirpe celular en un reservorio del virus Zika. VERDADERA.

El virus promueve en estas células de los túbulos seminíferos infecciones persistentes

mediante mecanismos de inmunofacilitación (ADE), debido a que carecen del receptor
TAM (Axl) para el virus. Por ello, sólo acontece en eventos de reinfección con el mismo
virus o con otro flavivirus relacionado. (Falsa) Células el sertoli tienen el rc TAX (AXL) que
es el que media la entrada del virus.

La eliminación por semen de la proteína NS1 del virus, podría constituir un elemento
valioso para un tamizaje rápido de diagnóstico.

Su infección puede afectar la espermatogénesis. VERDADERO.

Técnica de qPCR

http://youtube.com/watch?v=YhXj5Yy4ksQ

Ud. ha obtenido un premio por su rendimiento académico en la Facultad de Medicina de la

UBA, consistente en un intercambio con la Facultad homónima de la Universidad de
Barcelona (con la cual la UBA tiene un convenio vigente). Actualmente, aún con
restricciones por la pandemia COVID-19, España está abriendo sus puertas al turismo.
Consiguientemente, se estima que Ud. podrá comenzar el intercambio académico a partir
de agosto de este año. Como actividad adicional al intercambio académico, también se ha
@inmunomatrix

hecho acreedor a la visita a diferentes centros turísticos. Uno de ellos será la isla de
Mallorca. Como resultado del intercambio académico / turístico a realizar, Ud. cree que
podría estar expuesto (por la ocurrencia de eventuales casos autóctonos o importados) a las
siguientes situaciones epidemiológicas, EXCEPTO: *

Aedes aegypti / virus dengue (Género Flavivirus, Familia Flaviviridae) / habitualmente,

picadura diurna, o eventualmente en la noche con iluminación suficiente.

Aedes albopictus (o mosquito tigre) / virus Zika (Género Flavivirus, Familia Flaviviridae) /
habitualmente, picadura diurna, y en particular en los atardeceres, u ocasionalmente
nocturna en ambiente iluminado.

Culex pipiens / virus del Nilo Occidental (Género Flavivirus, Familia Flaviviridae) /
habitualmente, picadura nocturna.

Aedes aegypti / virus Chikungunya (género Alfavirus, Familia Togaviridae) / picadura

habitualmente nocturna. FALSA, aedes tiene hábitos por lo general diurnos.

Invasión de Aedes albopictus (mosquito tigre) en España

http://youtube.com/watch?v=bPmmEq5-vtY

Cuantificación viral en cultivos celulares

@inmunomatrix

http://youtube.com/watch?v=CJUhT35S9EQ