Interacción virus- células

Objetivos
- Describir y analizar los efectos de las infecciones virales sobre las células infectadas.
- Caracterizar los procesos que conducen a la enfermedad como consecuencia de las infecciones virales en los
hospederos humanos infectados.
- Repasar los mecanismos de respuesta de los hospederos ante las infecciones virales.

Efectos de las infecciones virales en las células infectadas

Las infecciones virales pueden provocar efectos diversos en las células infectadas, dando lugar a:
- Infecciones líticas: las células no sobreviven a la infección viral.
- Infecciones no líticas: la célula infectada sobrevive. En muchas de estas infecciones no líticas se establece alguna
forma de relación continua entre el virus (o una población viral) y la célula infectada (o una población de células
infectadas), que puede adoptar diversas características:
infección persistente infección latente infección transformante

Mecanismos de daño celular asociados a las infecciones virales líticas

Los principales mecanismos de daño celular en las infecciones virales pueden clasificarse en uno de los dos grupos
siguientes:
- inhibición de la síntesis de macromoléculas celulares (shut-off celular);
- toxicidad de componentes del virión y/o de productos de la replicación viral.
Accesoriamente, otros mecanismos involucrados en el daño celular son las alteraciones de las membranas celulares
y el citoesqueleto, y la liberación de enzimas hidrolíticas.
Inhibición de la síntesis de macromoléculas
celulares
El shut-off celular es un producto de la
interferencia de los procesos y productos de la
replicación viral con los procesos celulares de:
• Replicación del DNA celular
• Transcripción, procesamiento post-
transcripcional y transporte de mRNA
• Traducción de proteínas
Proteínas virales tóxicas
Los productos de la expresión de algunos genes
virales pueden producir injuria celular en forma
directa. Algunos de los ejemplos mejor
conocidos son:
• nsP4 de rotavirus: actúa como una
enterotoxina sobre las células del epitelio intestinal, en las cuales dispara una vía de transporte de señales
que potencian la secreción de Cl- por estas células.
• Las glicoproteínas de superficie (gP 120) y de transmembrana (gP 41) de HIV son tóxicas en cultivos
celulares, muy probablemente por la inducción de alteraciones en la permeabilidad de la membrana
citoplasmática.
Mecanismos de muerte celular en las infecciones virales
Se han descripto dos vías diferentes por las cuales las infecciones virales pueden desencadenar la muerte celular:
necrosis y muerte celular programada.
La necrosis involucra la muerte celular como resultado de daño físico o agentes tóxicos. Durante la necrosis, se puede
observar destrucción de las mitocondrias, hinchazón celular, desorganización de la estructura interna y, finalmente,
lisis.
La muerte celular programada, que incluye varios mecanismos diferentes, uno de los cuales es la apoptosis, involucra
la muerte celular en situaciones controladas por estímulos fisiológicos o en respuesta a daños sobre el DNA celular.
Se caracteriza por la condensación y la fragmentación del DNA, acompañadas por la reducción del volumen celular y
“blebbing” de membranas.
La muerte como consecuencia de una infección viral se puede desencadenar por alguna de estas vías, o por ambas.
 Infecciones virales no líticas
Persistencia
Las infecciones persistentes se caracterizan por un limitado efecto citolítico del virus, el cual es capaz de mantener
su genoma dentro de la célula infectada a través del tiempo, mantiene un estado de expresión genómica y
replicación permanentes, aunque de nivel variable, y es capaz de evadir las respuestas del huésped.
Se han descripto distintos factores involucrados en el establecimiento y mantenimiento de la persistencia viral:
inhibición de la apoptosis celular, tipo celular y/o estado de diferenciación; generación de partículas defectivas
interferentes (DIPs); mutaciones del genoma viral.
Entre los modelos de infección persistente más conocidos se encuentran las infecciones prenatales humanas con el
virus de la hepatitis B, las infecciones humanas con virus HIV y las infecciones murinas con Arenavirus.
Latencia
Las infecciones latentes se caracterizan por un limitado efecto citolítico del virus, el cual es capaz de mantener su
genoma dentro de la célula infectada a través del tiempo, sin expresarse o con un nivel de expresión mínimo, por
lo que el virus no replica. Sin embargo, el genoma viral mantiene su potencial de expresarse y dar lugar a una
reactivación con replicación viral y muerte celular.
Uno de los casos de latencia viral mejor conocidos es el de los virus herpes simplex, que establecen latencia en
células nerviosas. Durante la fase latente, el patrón de expresión del genoma es diferente al que caracteriza a una
infección permisiva, detectándose sólo dos transcriptos (LATs) en las neuronas latentemente infectadas. La expresión
abundante de los LATs inhibe la expresión de los genes muy tempranos, imprescindible para la replicación viral. En
este caso el genoma se encuentra en forma de episoma no replicativo, pero en otros (HIV) el genoma viral se integra.
Transformación
Las infecciones transformantes pueden considerarse un tipo especial de infección persistente, en las cuales células
infectadas por ciertos virus pueden exhibir un fenotipo diferente y empezar a proliferar más rápidamente. Las
características comunes a las transformaciones celulares de origen viral son las siguientes:
- una sola partícula viral infecciosa es capaz de iniciar la transformación;
- todo o parte del genoma viral persiste en la célula transformada, aunque a menudo sin replicación viral;
- al menos una parte del genoma viral es expresado en la célula transformada;
- la transformación es el resultado de la corrupción de las señales de proliferación celular normal;
- la transformación puede ser revertida por interferencia específica con la función de oncogenes virales.
El fenotipo celular transformado

Mecanismos de transformación por virus

Los virus oncogénicos inducen cambios que afectan el control de la proliferación celular. Se puede hacer una distinción
general entre los mecanismos de transformación por virus DNA y RNA.
Los virus DNA oncogénicos inactivan los productos de la expresión de ANTIONCOGENES celulares (p53, Rb), a través
de la expresión de genes virales esenciales para su replicación (ONCOGENES).
Los virus RNA, en cambio, contienen ONCOGENES o activan ONCOGENES Virus oncogénicos
celulares, cuya expresión origina diferentes proteínas que cumplen un rol Virus DNA: Virus RNA
clave en el control de la proliferación celular y la diferenciación. Adenoviridae Retroviridae
Hepadnaviridae Flaviviridae
Herpesviridae
Oncogénesis por virus DNA: afinidad
Papillomaviridae
Polyomaviridae
Poxviridae
Todos tienen una secuencia común.
Las mutaciones en esta región eliminan la
capacidad transformante
Se ha descubierto que, en las células de
adenovirus, el gen E1A del virus produce una
proteína que forma un complejo con una
proteína celular de 105kD. Ésta resultó ser la
proteína Rb. Unir la proteína Rb para que no
pueda controlar el crecimiento es lo mismo que
mutar ambas copias del gen de la proteína Rb y
así la célula sigue replicándose

Oncogénesis por virus DNA: proteólisis

Algo similar le ocurre a la proteína p53 en las
células infectadas por la hepatitis C y la p53
se une de forma que se vuelve inactiva. De
nuevo, la falta de p53 provoca la pérdida del
control del crecimiento. En las células
infectadas por el papiloma, las cosas suceden
de forma un poco diferente. En este caso, el
virus produce una proteasa que destruye la
proteína p53.
Así, nuestro conocimiento de cómo los virus
tumorales de ARN causan tumores condujo al
descubrimiento de los oncogenes virales.
Esto condujo al descubrimiento de los oncogenes celulares, que a su vez condujeron a los antioncogenes. El
descubrimiento de los antioncogenes mostró cómo los virus tumorales de ADN causan tumores.

Oncogénesis por Retrovirus

• Por transducción: inserción de oncogenes virales.
• Por activación en cis de proto-oncogenes celulares.
• Por activación en trans de proto-oncogenes celulares.

Las células contienen genes homólogos a los oncogenes virales

Los retrovirus que provocan transformaciones agudas (aparición rápida de neoplasias),
como el VRS, tienen un gen extra. Estas neoplasias sólo suelen observarse en situaciones
de laboratorio. El oncogén viral hace que las células se liberen de sus controles normales
de crecimiento. Estos genes ampliamente caracterizados NO SON UNICOS de los retrovirus.
Las sondas de ADNc contra oncogenes virales muestran homólogos similares en células
eucariotas NORMALES. Estos homólogos celulares no son idénticos al oncogén viral y parece que el virus ha recogido
un gen celular durante su evolución. El descubrimiento de los homólogos normales de los oncogenes virales supuso un
gran paso adelante en la biología celular del cáncer. Los protooncogenes celulares son una familia de genes que pueden
estar en la base de gran parte de la carcinogénesis. PERO un oncogén celular no causa cáncer normalmente. ¿Por qué
lo hace en un virus?
Proto-oncogen
Un gen celular homólogo a un gen que se encuentra en un retrovirus transformante
Recuerda: Un virus sólo tiene un fin: reproducirse. Esto significa que el
genoma y las proteínas deben fabricarse en grandes cantidades. Así que
se hacen muchas más copias del ARNm v-onc que del ARN c-onc. Esta
sobreexpresión puede ser la base de la transformación que se observa.

¿Qué codifican los protooncogenes? Proteínas que están involucradas en el control de la proliferación y la
diferenciación
Sólo unos pocos genes de la célula se
comportan como c-onc. Se expresan en
las células normales en algún momento
de la vida celular. Realizan una función
vital. Están implicados, como cabría
esperar, en el control del crecimiento. En
la actualidad existen unos 40 c-onc. Un
número sorprendentemente pequeño
que se clasifican en varios grupos, como
factores de crecimiento, proteínas de
transducción de señales o factores de
transcripción.
ONCOGÉNESIS POR TRANSDUCCIÓN
Un retrovirus normal tiene tres genes, GAG, OPL, ENV -
sólo éstos son necesarios para que el virus se replique
en más virus. Muchos, sin embargo, tienen otro gen que
les permite transformar la célula.
NOTA: Este gen extra NO es necesario para una
infección productiva. C.f. Virus tumorales de ADN en los
que el oncogén es necesario TANTO para la replicación
como para la transformación El primer oncogén que se
descubrió fue el gen src del RSV. Se trata de un gen
adicional en el extremo 3' del ARN viral.

Oncogénesis por activación de proto-oncogenes celulares

• Activación cis: la integración de un promotor del genoma retroviral activa la expresión de un oncogen celular.
• Activación trans: la expresión de una proteína retroviral a partir del genoma viral integrado al genoma celular,
estimula la expresión de un oncogen celular.

Transformación por retrovirus: resumen