El tracto GI está en un continuo estado de contractilidad, absorción y secreción.

El control de este estado es complejo, con

contribuciones del músculo y el epitelio, y del sistema nervioso entérico (ENS), el sistema nervioso autónomo (ANS), y las
hormonas locales y circulantes. El regulador más importante de la función fisiológica del intestino sea el ENS.
El ENS es una amplia colección de nervios y células gliales que constituyen la tercera división del ANS. Es la única parte del
ANS realmente capaz de funcionar de manera autónoma si se separa del CNS. El ENS está situado dentro de la pared del
tracto GI y se organiza en dos redes conectadas de neuronas, fibras nerviosas y células gliales: el plexo mienté- rico (Auerbach),
que se encuentra entre las capas musculares circular y longitudinal, y el plexo submucoso (Meissner), que se localiza en la
submu- cosa (Furness, 2012; Sharkey, 2015). El primero es en gran parte respon- sable del control motor, mientras que el
último regula la secreción, el transporte de fluido y el flujo sanguíneo.
Para prevenir la translocación no deseada de toxinas, los antígenos de bacterias comensales, y otros componentes potencialmente
patógenos del contenido luminal, se ha desarrollado una elaborada “barrera intesti- nal”. Consiste en una barrera física, una barrera
inmune y una barrera secretora, que incluye la secreción de péptidos antimicrobianos, mucus y fluidos. Los componentes
secretorios e inmunes de la barrera intestinal están regulados por el ENS y los mecanismos neurales del ANS, que in- tegran el
control de estos componentes de la función de la barrera con los procesos digestivos en el intestino (Mayer et al., 2014; Sharkey
y Savidge, 2014).

Generación y regulación de la actividad motora GI

El ENS es responsable de la naturaleza en gran parte autónoma de la mayor parte de la actividad del tracto GI. Esta actividad se
organiza en programas relativamente distintos que responden a las aportaciones del ambiente local del intestino, así como del ANS y
del CNS. Cada programa consiste en una serie de complejos, pero coordinados, patrones de secreción y movimiento que muestran
variación regional y temporal (De- loose et al., 2012). El programa de ayuno de la actividad motora en el intes- tino se denomina
MMC (complejo mioeléctrico migratorio [migrating myoelectric complex] cuando se refiere a la actividad eléctrica, y complejo motor
migratorio [migrating motor complex] cuando se refiere a las contrac- ciones acompañantes) y consiste en una serie de cuatro
actividades fási- cas: I, estado de reposo; I , incremento de las frecuencias de los potenciales de acción y de las contracciones del
músculo liso; I I, actividad contráctil máxima, y IV, declinación de la actividad hacia una renovación de la fase I. La fase I del MMC
se asocia con la liberación de la hormona peptídica motilina. Los agonistas de la motilina estimulan la motilidad en el intesti- no
proximal. La fase más característica, la I I, consiste en un grupo de contracciones rítmicas que ocupan segmentos cortos del
intestino por un periodo de 6-10 minutos antes de proceder en sentido caudal (hacia el ano). Un ciclo de MMC (es decir, las cuatro
fases) toma aproximadamen- te 80-110 minutos. El MMC ocurre en el estado de ayuno, ayuda a elimi- nar desechos caudales en el
intestino y limita el crecimiento de bacterias comensales luminales. El MMC se interrumpe por el programa de ali- mentación en
animales alimentados intermitentemente, como los seres humanos. El programa de alimentación consiste en contracciones de alta
frecuencia (12-15/min) que se propagan por segmentos cortos (propulsi- vas) o que son irregulares y no propagadas
(mezcladoras).
La peristalsis es una serie de respuestas reflejas a un bolo alimenticio en la luz de un segmento dado del intestino; el reflejo
excitador ascendente causa la contracción del músculo circular en el lado oral del bolo, mientras que el reflejo inhibidor descendente
ocasiona la relajación en el lado anal. El gradiente de presión neto mueve el bolo en sentido caudal. Las neuronas motoras reciben
información de las interneuronas ascendentes y descendentes (que constituyen los sistemas de retrasmisión y progra- mación),
que son de dos amplios tipos, excitadoras e inhibidoras. El neuro- transmisor primario de las neuronas motoras excitadoras es la
ACh. El neurotransmisor principal en las neuronas motoras inhibidoras es el NO, aunque también pueden hacer contribuciones
importantes el trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido activador
de adenililciclasa hipofisaria (PACAP). Las células enterocromafines, la población principal de células enteroendocrinas
dispersadas en todas partes del epitelio del intestino, liberan serotonina (5HT) para iniciar muchos reflejos intestinales a través de una
acción local sobre las neuronas entéricas (Gershon y Tack, 2007). La libe- ración excesiva de 5HT en la pared del intestino (p. ej., por
agentes qui- mioterapéuticos) causa vómitos por acciones de la 5HT en las terminaciones nerviosas vagales en el intestino delgado
proximal. Los compuestos que tiene como blanco al sistema 5HT son moduladores im- portantes de la motilidad, la secreción y la
emesis.
Otros tipos de células también son importantes en la regulación de la motilidad GI, incluso las células intersticiales de Cajal y varias
poblacio- nes de células enteroendocrinas. Las células intersticiales de Cajal, que están distribuidas en redes dentro de la pared
intestinal, son responsa- bles de establecer el ritmo eléctrico y el paso de las contracciones en va- rias regiones del intestino
(Huizinga y Chen, 2014). Estas células también modulan la comunicación neuronal excitadora e inhibidora del músculo liso. Las
poblaciones de células enteroendocrinas liberan hormonas que actúan localmente, como la grelina, la CCK, la motilina y el GLP-1, lo cual
puede influir en la motilidad GI, antes (p. ej., grelina) o después de las comidas (p. ej., la CCK y el GLP-1) (Psichas et al., 2015).
Acoplamiento de la excitación y la contracción en el músculo liso GI
El control de la tensión en el músculo liso GI depende de la concentración de Ca2+ intracelular (Sanders et al., 2012). Existen
básicamente dos tipos de acoplamiento de la excitación y la contracción en estas células. Los recep- tores ionotropos pueden
mediar cambios del potencial de la membrana, que por su parte activan los canales de Ca2+ dependientes de voltaje para provocar un
influjo de Ca2+ (unión electromecánica); los receptores metabo- tropos activan varias vías de señales de transducción para liberar el
Ca2+ desde los depósitos intracelulares (acoplamiento farmacomecánico). Los receptores inhibidores actúan a través de la proteína
cinasa A (PKA, pro- tein kinase A) y la proteína cinasa G (PKG, protein kinase G) y llevan a la hiperpolarización, la disminución del
[Ca2+] citosólico y la reducción de la interacción de la actina y la miosina. Por ejemplo, el NO puede indu- cir la relajación por la
activación de la vía del guanilciclasa-GMP cíclico y la apertura de varios tipos de canales de K+.
Trastornos funcionales y de la motilidad intestinal
Los trastornos de la motilidad GI son un grupo heterogéneo de afecciones (Drossman, 2006; Faure et al., 2012). Los trastornos
comunes de la moti- lidad incluyen acalasia del esófago (afectación de la relajación del esfínter esofágico inferior asociado con una
deficiente peristalsis esofágica que re- sulta en disfagia y regurgitación), gastroparesia (retraso del vaciamiento gástrico), GERD
(reflujo crónico del contenido gástrico hacia el esófago debido al incremento y la frecuencia de relajación transitoria del esfínter
esofágico inferior, peristalsis esofágica inefectiva o dismotilidad gástrica), pseudoobstrucción intestinal (formas miopática y
enteropática de la dis- motilidad intestinal), estreñimiento, enfermedad de Hirschsprung, disfun- ción anorrectal y otras. Estos
trastornos pueden ser congénitos, idiopáticos o secundarios a enfermedades sistémicas (p. ej., diabetes mellitus o escle- rodermia).
Los trastornos de la motilidad también suelen incluir las afec- ciones funcionales GI, tales como IBS, dispepsia funcional y dolor
torácico no cardiaco. Éstos son trastornos cerebrointestinales que se ca- racterizan por la presencia de dolor intestinal asociado
con trastornos motores GI y otros síntomas. Para la mayoría de estos trastornos el trata- miento es empírico y basado en los
síntomas, lo que refleja la limitada comprensión de la fisiopatología involucrada en la mayoría de los casos.
Agentes procinéticos y otros estimulantes
de la motilidad GI
Los agentes procinéticos son medicaciones que mejoran de forma coor- dinada la motilidad y el tránsito del material en el tracto GI
(Acosta y Camilleri, 2015; Altan et al., 2012; Corsetti y Tack, 2014; Tack y Zaninot- to, 2015). Estos agentes parecen mejorar la
liberación de neurotransmi- sores excitadores en la unión del nervio y el músculo sin interferir con el modelo fisiológico normal y el
ritmo de la motilidad. Por el contrario, la activación de los receptores muscarínicos con los agentes colinomiméti- cos más antiguos
(véase capítulo 9) o los inhibidores de la acetilcolines- terasa (véase capítulo 10) mejoran las contracciones de una forma
relativamente no coordinada, que produce poca o ninguna actividad mo- tora propulsiva neta.
Antagonistas del receptor de la dopamina
La dopamina está presente en cantidades significativas en el tracto GI y tiene varios efectos inhibidores en la motilidad, incluso la reducción
de las presiones del esfínter esofágico inferior e intragástricas. Estos efectos, que resultan de la supresión de la liberación de la ACh de
las neuronas motoras mientéricas, son mediados por los receptores dopaminérgicos D2. Los antagonistas del receptor de la dopamina son
efectivos como agentes procinéticos; ellos tienen la ventaja adicional de aliviar las náu- seas y los vómitos por el antagonismo de los
receptores de la dopamina en la CTZ del tallo cerebral. Los ejemplos son la metoclopramida y la dom- peridona (Acosta y Camilleri, 2015;
Reddymasu et al., 2007).
Metoclopramida
Mecanismo de acción y farmacología. La metoclopramida y otras benzami- das sustituidas son derivados del ácido para-aminobenzoico y
están es- tructuralmente relacionadas con la procainamida. Los mecanismos de acción de la metoclopramida son complejos e involucran el
agonismo del receptor 5HT4, el antagonismo vagal y central de la 5HT3 y la posible sen- sibilización de los receptores muscarínicos en el
músculo liso, además del antagonismo del receptor de la dopamina. La administración de la meto- clopramida produce contracciones
coordinadas que mejoran el tránsito. Sus efectos se limitan en gran parte al tracto digestivo superior, donde aumenta el tono del esfínter
esofágico inferior y estimula las contraccio- nes antrales y del intestino delgado. La metoclopramida no tiene efectos clínicamente
significativos en la motilidad del intestino grueso (Acosta y Camilleri, 2015).
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). La metoclopra- mida se absorbe rápidamente después de la ingestión oral, se
somete a conjugación con sulfato y glucurónido por el hígado, y se excreta princi- palmente en la orina, con una t1/2 de 4-6 h. Las
concentraciones máximas ocurren al cabo de una hora después de una sola dosis oral; la duración de la acción es 1-2 h.
Usos terapéuticos y efectos adversos. La metoclopramida está indicada en pacientes con gastroparesia, en quienes el medicamento puede
causar mejoría moderada del vaciamiento gástrico. La inyección de metoclopra- mida se usa como medida complementaria en procedimientos
médicos o de diagnóstico, como la endoscopia superior o la radiografía de contraste del tracto GI (dosis IV única de 10 mg). Su mayor
utilidad radica en su capacidad para mejorar las náuseas y los vómitos que a menudo acompa- ñan a los síndromes de dismotilidad GI. La
metoclopramida está disponible en formas de dosificación oral (tabletas y solución) y como una prepara- ción parenteral para
administración intravenosa o intramuscular. El régi- men inicial es de 10 mg por vía oral, 30 minutos antes de cada comida y antes de
acostarse. El comienzo de la acción es al cabo de 30-60 minutos. En pacientes con náuseas intensas, se puede administrar una dosis inicial
de 10 mg por vía intramuscular (inicio de acción 10-15 minutos) o por vía intravenosa (inicio de acción 1-3 minutos). Para la prevención de
la eme- sis inducida por la quimioterapia, puede administrarse la metoclopramida como una infusión de 1-2 mg/kg durante al menos 15
minutos, comen- zando 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y se repite según sea necesario cada 2 h para dos dosis, luego cada 3
h para tres dosis. Debi- do a los efectos adversos relacionados con la exposición al medicamento, la duración de uso recomendada es menor
de 12 semanas. La metoclopramida tiene un uso muy limitado para el tratamiento de la GERD en niños debi- do a preocupaciones
importantes de seguridad (véase la discusión que sigue) y eficacia limitada.
El principal efecto secundario de la metoclopramida incluye los efectos extrapiramidales. Las distonías, que suelen aparecer de forma aguda
des- pués de la administración intravenosa, y los síntomas tipo Parkinson que pueden aparecer varias semanas después del inicio de la
terapia, general- mente responden al tratamiento con medicamentos anticolinérgicos o antihistamínicos y se revierten al suspender la
metoclopramida. La discine- sia tardía también puede ocurrir con un tratamiento crónico y ser irrever- sible. Los efectos extrapiramidales
parecen ocurrir con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes y en dosis más altas. La metoclopramida tam- bién puede causar
galactorrea bloqueando el efecto inhibidor de la dopa- mina sobre la liberación de prolactina (se ha visto con poca frecuencia en la práctica
clínica). Ocasionalmente se ha reportado metahemoglobine- mia en recién nacidos prematuros y en nacidos a término que reciben
metoclopramida.
Domperidona
Mecanismo de acción y farmacología. A diferencia de la metoclopramida, la domperidona antagoniza predominantemente el receptor D2 sin
mayor participación de otros receptores, pero, por lo demás, su mecanismo de acción es similar (Reddymasu et al., 2007).
ADME. La domperidona se absorbe rápidamente y produce concentracio- nes máximas en 30 minutos El medicamento experimenta
metabolización a través del CYP3A4 hepático, N-desalquilación e hidroxilación; tiene una t1/2 de 7 h. Se excreta en las heces (∼ dos
tercios) y en la orina (∼ un tercio).
Usos terapéuticos y efectos adversos. La domperidona está disponible pa- ra su uso en Estados Unidos sólo a través de un acceso ampliado
a medi- camentos en investigación con la FDA, pero está fácilmente disponible en muchos otros países. Tiene una actividad procinética
moderada en dosis de 10 mg tres veces al día. Aunque no atraviesa fácilmente la barre- ra hematoencefálica para causar efectos secundarios
extrapiramidales, la domperidona ejerce efectos en las partes del CNS que carecen de esta ba- rrera, como las que regulan la emesis, la
temperatura y la liberación de prolactina. La domperidona no parece tener ningún efecto significativo sobre la motilidad GI más baja. Al igual
que la metoclopramida, tiene una eficacia limitada en niños. Existe un mayor riesgo de arritmias ventricu- lares graves, incluida la muerte súbita
cardiaca, asociadas con el uso de domperidona, especialmente en personas mayores (>60 años) y en dosis superiores a 30 mg/d. Al igual que la
metoclopramida, también puede elevar los niveles de prolactina, presentándose como galactorrea, gineco- mastia, amenorrea o impotencia.
Agonistas del receptor de la serotonina
La serotonina (5HT) desempeña un rol importante en la función normal motora y secretora del intestino (véase capítulo 13) (Gershon y Tack,
2007). De hecho, más de 90% del total de la 5HT en el cuerpo existe en el tracto GI. La célula enterocromafín produce la mayor parte de esta
5HT y la libera rápidamente en respuesta a la estimulación química y mecáni- ca (p. ej., bolos de alimentos, agentes quimioterapéuticos tales
como el cisplatino, ciertas toxinas microbianas, agonistas de los receptores adre- nérgicos, colinérgicos y purinérgicos). La 5HT desencadena el
reflejo pe- ristáltico (véase figura 50-1) mediante la estimulación de las neuronas sensoriales intrínsecas en el plexo mientérico (a través de
los receptores 5HT1p y 5HT4), así como las neuronas sensitivas vagales y espinales ex- trínsecas (a través de los receptores 5HT3). Además,
la estimulación de las neuronas aferentes intrínsecas de la submucosa, activa los reflejos se- cretomotores, lo cual da como resultado la
secreción epitelial.
Los receptores 5HT se hallan en otras neuronas en el ENS, donde pue- den ser estimulantes (5HT3 y 5HT4) o inhibidores (5HT1A). Además, la
serotonina estimula la liberación de otros neurotransmisores. Por tanto, la estimulación del fondo gástrico con 5HT1 conduce a la liberación de
NO y la reducción del tono del músculo liso. La estimulación de las neu- ronas motoras excitadoras con 5HT4 potencia la liberación de ACh en
la unión neuromuscular y los receptores 5HT3 y 5HT4 facilitan la señaliza- ción interneuronal. En el desarrollo, la 5HT actúa como un factor
neuro- trófico para las neuronas entéricas a través de los receptores 5HT2B y 5HT4. La recaptura de serotonina por las neuronas entéricas
y el epitelio está mediada por el mismo transportador (SERT) igual que la recaptura de 5HT por las neuronas serotoninérgicas en el CNS. Esta
recaptura tam- bién está bloqueada por los SSRI (véase figura 15-1), lo que explica el efecto secundario común de la diarrea que acompaña al
uso de estos agentes (Gershon, 2013).
La modulación de los efectos múltiples, complejos y a veces opuestos de la 5HT en la función motora del intestino se ha convertido en el
blanco principal para el desarrollo de fármacos. La disponibilidad de los fárma- cos procinéticos serotoninérgicos ha sido restringida en los
últimos años debido a eventos cardiacos adversos graves (Tack et al., 2012). En Estados Unidos, el tegaserod sólo está disponible como un
nuevo medicamento en emergencia de investigación, y la cisaprida está disponible sólo a través de un protocolo de acceso limitado. Un nuevo
agonista 5HT4, la prucalopri- da, está aprobado en Europa y Canadá para el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en mujeres en
quienes los laxantes no propor- cionan el alivio adecuado.
Mecanismo de acción y farmacología. La cisaprida es un agonista 5HT4 que estimula la actividad de la adenililciclasa en las neuronas. También
tiene propiedades antagonistas 5HT3 débiles y puede estimular directa mente el músculo liso. La cisaprida fue un agente procinético de uso
co- mún; sin embargo, ya no suele estar disponible en Estados Unidos debido a su potencial para inducir arritmias cardiacas graves y
ocasionalmente fatales, que incluyen taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y tor- sades de pointes. Estas arritmias son el resultado de
un intervalo QT pro- longado a través de una interacción con las subunidades formadoras de poros del canal HERG K+ (véase capítulo 30).
ADME. La cisaprida se metaboliza en el hígado por el CYP3A4 (véase ca- pítulo 6). Tiene un inicio de acción a los 30-60 min y una t1/2 de
6-12 h.
Usos terapéuticos y efectos adversos. La cisaprida está disponible sólo a través de un programa de investigación de acceso limitado para
pacientes con GERD, gastroparesia, pseudoobstrucción intestinal, estreñimiento crónico refractario intenso e intolerancia a la alimentación
enteral neona- tal que han fallado con todas las modalidades terapéuticas estándar y que han sido sometidos a una exhaustiva evaluación
diagnóstica, incluido un ECG. Tiene una actividad procinética moderada en dosis de 5 a 10 mg cuatro veces al día antes de las comidas. La
cisaprida está contraindicada en pacientes con antecedentes de intervalo QT prolongado, insuficiencia renal, arritmias ventriculares, cardiopatía
isquémica, insuficiencia car- diaca congestiva, insuficiencia respiratoria, anomalías electrolíticas no corregidas, o medicamentos concomitantes
conocidos por prolongar el intervalo QT.
Prucaloprida
Mecanismo de acción y farmacología. La prucaloprida es un agonista es- pecífico del receptor 5HT4 (véase figura 50-2) que
facilita la neurotrans- misión colinérgica. Actúa a lo largo del intestino, aumentando el tránsito oral-cecal y el tránsito
colónico sin afectar el vaciamiento gástrico en vo- luntarios sanos.
ADME. La prucaloprida tiene un tiempo para alcanzar una acción máxima de 2-3 horas y una t1/2 de 24 h. Se excreta
principalmente en la orina sin cambios.
Usos terapéuticos y efectos adversos. Administrado en dosis de 1-4 mg por vía oral, una vez al día, el medicamento mejoró los
hábitos intestina- les, aumentó significativamente la cantidad de deposiciones espontáneas y completas, redujo la gravedad de los
síntomas y mejoró la calidad de vida en pacientes con estreñimiento crónico intenso. La prucaloprida está aprobada o se usa
en mujeres con estreñimiento crónico en quienes los laxantes no brindan un alivio adecuado. Las náuseas, la diarrea, el dolor
abdominal y los dolores de cabeza son efectos adversos comunes. Los riesgos cardiovasculares no parecen ser elevados, pero debe
mantenerse la vigilancia sobre los pacientes (Diederen et al., 2015).
Motilina y antibióticos macrólidos
Mecanismo de acción y farmacología
La motilina, una hormona peptídica de 22 aminoácidos secretada por cé- lulas M enteroendocrinas y por algunas células
enterocromafines del in- testino delgado superior, es un potente agente contráctil del tracto GI superior. Los niveles de motilina
fluctúan en asociación con el MMC y parecen ser responsables de la amplificación, si no de la inducción real, de la actividad de
fase I I. Además, los receptores de la motilina son GPCR que se encuentran en las células del músculo liso y neuronas
entéricas.
Los efectos de la motilina pueden ser imitados por la eritromicina, una propiedad compartida en diversos grados por otros
antibióticos macróli- dos (p. ej., la azitromicina, la claritromicina, etc.; véase capítulo 59). Ade- más de sus efectos similares a
los de la motilina, que son más pronunciados a dosis más altas (250-500 mg), la eritromicina en dosis más bajas (p. ej., 40-80
mg) también puede actuar por otros mecanismos poco definidos que pueden implicar a la facilitación colinérgica. La eritromicina
tiene múltiples efectos sobre la motilidad del tracto GI superior, lo que aumen- ta la presión esofágica inferior y estimula la
contractilidad gástrica y del intestino delgado. Por el contrario, tiene poco o ningún efecto sobre la motilidad colónica. En dosis
superiores a 3 mg/kg puede producir una contracción espástica en el intestino delgado, que provoca cólicos, dete- rioro del
tránsito y vómitos.
ADME
La eritromicina se metaboliza por desmetilación en el hígado por el CYP3A4. El tiempo para la acción máxima es
aproximadamente 0.5-2.5 horas (etilsuccinato), y tiene una t1/2 de 2 horas. Se excreta principalmen- te en las heces.