Fármacos en la Cardiopatía Isquemica

Fármacos antianginosos

 Beta bloqueadores:
- Inhiben de forma competitiva y reversible las acciones de las catecolaminas
mediadas a través de la estimulación de los receptores ß-adrenérgicos.
- Algunos BB tras unirse al receptor lo estimulan, aunque con una potencia
inferior a la de las catecolaminas, a la vez que bloquean el acceso de éstas al
mismo; estos BB se dice que presentan actividad simpaticomimética intrínseca
(ASI).
Acción antianginosa:
- En pacientes con angina estable crónica, los BBA reducen las MVO2, ya que
disminuyen la frecuencia (particularmente durante el ejercicio) y la
contractilidad cardíacas y la postcarga (disminuyen las resistencias vasculares
periféricas).
- Además, aumentan el flujo coronario subendocárdico, tanto por reducir la
contractilidad (reducen las resistencias extravasculares coronarias) y la
frecuencia cardíacas (prolongan la diástole), como por producir una desviación
preferencial del flujo coronario hacia el subendocardio.
- Sin embargo, disminuyen el flujo sanguíneo coronario total, ya que reducen la
presión arterial y las MVO2 y aumentan las resistencias vasculares coronarias.
Durante el ejercicio físico aumenta el diámetro en las arterias coronarias
normales, pero disminuye en las áreas estenosadas, mientras que en
presencia de BB aumenta la luz coronaria tanto en las arterias normales como
en las estenosadas.
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Además:
– Inhiben la agregación plaquetaria y reducen la viscosidad sanguínea.
– Mejoran el metabolismo del miocardio isquémico, reduciendo la lipolisis y la
captación de ácidos grasos, a la vez que aumentan la utilización anaerobia de
la glucosa. La captación de ácidos incrementa las MVO2 y el consumo de
fosfatos de alta energía (ATP, creatinfosfato), disminuye la contractilidad y
facilita la aparición de arritmias cardíacas en la fase aguda del IM.
– Exhiben propiedades analgésicas y ansiolíticas.

Propiedades farmacocinéticas:
- Liposolubles: Metoprolol, propranolol y timolol se absorben de forma rápida y
completa por vía oral, pero sufren un importante efecto de primer paso,
atraviesan la barrera hematoencefálica, produciendo efectos colaterales
centrales (sueños agitados, depresión, ansiedad); por ello, se evitarán en
pacientes con depresión.
- Se biotransforman en el hígado en metabolitos, algunos activos, que se
eliminan por vía renal.
- Presentan una semivida farmacocinética relativamente corta (1-5 h).
- Hidrosolubles: Atenolol, nadolol y sotalol se absorben mal por vía oral, pero
apenas sufren efecto de primer paso, por lo que su biodisponibilidad es alta.
- Atraviesan peor la barrera hematoencefálica, por lo que presentan menos
efectos indeseables centrales y su prolongada semivida (6-24 h) permite
administrarlos una vez al día.
- Se eliminan por vía renal sin apenas biotransformarse por lo que en enfermos
con insuficiencia renal se debería reducir la dosis administrada.

Reacciones adversas:
- Los BB producen reacciones adversas respiratorias (bronconstricción),
metabólicas (aumentan triglicéridos y VLDL-colesterol), nerviosas (insomnio,
cefaleas, fatiga, depresión), cardiovasculares (hipotensión, bradicardia, bloqueo
AV, insuficiencia cardíaca), erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales
e impotencia. Además, enmascaran síntomas de hipoglicemia.
- Los efectos cardiodepresores son más marcados en enfermos con
cardiopatías previas.
- Los BB con ASI producen menor cardiodepresión, pero aumentan la
frecuencia cardíaca en reposo, estando contraindicados en pacientes con
angina nocturna.
- Los no selectivos disminuyen el volumen minuto y los flujos sanguíneos
regionales produciendo calambres, sensación de frío o cansancio en las
extremidades; estos problemas son menores con los ß1-selectivos y mínimos
con el carvedilol, que presenta propiedades vasodilatadoras.
- La supresión brusca del tratamiento puede producir un síndrome de retirada
que cursa con taquicardia, ansiedad, temblor, angina e incluso IM. Por tanto, el
tratamiento antianginoso con un BBA se discontinuará siempre de forma
gradual.

Contraindicaciones:
- Los BBA están contraindicados en enfermos con asma o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, bradicardia (< 50/minuto), enfermedad del seno,
bloqueo AV (PR > 0,22 seg), hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg)
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y shock cardiogénico y se utilizarán con precaución en pacientes deprimidos
(propranolol), diabéticos insulino-dependientes, dislipidémicos o con
vasculopatías periféricas.

Interacciones farmacológicas:
- Los niveles plasmáticos y la semivida de los BBA liposolubles (propranolol y
metoprolol) aumentan en pacientes con disminución del flujo sanguíneo
hepático (insuficiencia cardíaca, cirrosis) o que reciben fármacos que inhiben
su biotransformación hepática (cimetidina, clorpromazina, anticonceptivos
orales).
- El tabaco, barbitúricos, alcohol y rifampicina acortan su semivida.
- Propranolol y metoprolol reducen el flujo sanguíneo hepático y aumentan sus
niveles plasmáticos y los de otros fármacos que se biotransforman en el hígado
(p.ej. teofilina, lidocaína).
- Los BB (excepto nadolol y carvedilol) reducen el flujo sanguíneo renal y la
excreción urinaria de digoxina, disopiramida y procainamida.
- Potencian los efectos de otros fármacos hipotensores (vasodilatadores,
BCCa, diuréticos, nitratos, fenotiazinas, anestésicos) y suprimen la taquicardia
refleja inducida por los vasodilatadores.
- Los fármacos antiarrítmicos del grupo I potencian la depresión de la
contractilidad, la hipotensión y el bloqueo AV producidos por los BBA.
- Asociados a digoxina aumentan el riesgo de bradicardia y bloqueo AV.
Prolongan la recuperación de la glucemia en diabéticos tratados con insulina.

Indicaciones terapéuticas de los betabloqueadores en cardiopatía

isquémica:
- Prevención secundaria de síndrome isquémico agudo.
- Prevención de angina de esfuerzo estable.
- Reducción de riesgo y de reinfarto en el IMA.
- Disminución de la morbimortalidad por insuficiencia cardiaca (clínica o
subclínica).
- Hipertensión arterial.

Angina de esfuerzo:
- Todos los BB reducen el número de ataques de angina, el consumo de NTG y
el consumo miocárdico de O2 durante el ejercicio, mejoran la tolerancia al
ejercicio y el tiempo total de ejercicio, suprimen las arritmias y reducen el área
de infarto. Son muy útiles en pacientes con angina nocturna o que aparece en
las primeras horas de la mañana.
- En pacientes con angina mixta, los BBA se administrarán asociados a nitratos
y/o antagonistas del Ca.
- La combinación de BBA con BCCa o nitratos potencia la efectividad
antianginosa de cada uno de ellos.

Angina inestable:
- Los BBA disminuyen el número de episodios isquémicos, estabilizan la angina
y tienden a reducir la incidencia de IM.

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BB e infarto de miocardio:
- Administrados por vía i.v. en las primeras 6 horas de evolución del IM,
disminuyen el dolor y la incidencia de fibrilación ventricular, la parada o la
rotura cardíaca, el reinfarto, la mortalidad súbita y la extensión del IM.
Administrados 5-28 días post-IM disminuyen la mortalidad, persistiendo su
efecto a lo largo del tratamiento.
- Los BBA son de elección en pacientes con IM asociado a hipertensión arterial,
taquicardia (> 90/min), angina post-IM, IM sin onda Q, fibrilación auricular
rápida o si existe riesgo de rotura cardíaca.

 Anticálcicos:
- Inhiben selectivamente la corriente de entrada de Ca a través de los canales
voltajedependientes tipo-L (ICa) de las membranas de las células excitables.
- Inhiben el flujo de entrada de Ca y la [Ca] libre intravascular produciendo una
potente vasodilatación arteriolar que reduce la postcarga.

Acción antianginosa:
- En la angina de esfuerzo, los BCCa reducen las MVO2 al disminuir la
postcarga y la tensión de la pared ventricular; verapamilo y diltiazem, pero no
las dihidropiridinas, disminuyen la frecuencia y la contractilidad cardíacas, lo
que también contribuye a reducir las MVO2.
- Además, producen una potente vasodilatación coronaria y aumentan el aporte
coronario de O2.
- Dilatan las arterias con lesiones ateroscleróticas excéntricas y aumentan el
flujo a través de los vasos colaterales.
- También podrían aumentar indirectamente el flujo subendocárdico, ya que al
reducir la postcarga disminuyen la presión telediastólica del ventrículo izquierdo
y la compresión de los vasos subendocárdicos durante la sístole.
- Verapamilo y diltiazem al reducir la frecuencia cardíaca aumentan el tiempo
de perfusión diastólica coronaria.
- Facilitan la integridad del endotelio y su capacidad para liberar NO.
- Además, exhiben propiedades antiagregantes, antiateromatosas y
antiarrítmicas (verapamilo, diltiazem).
- En la angina de reposo, los BCCa reducen el tono coronario y suprimen los
cuadros de vasoespasmo coronario.

Propiedades farmacocinéticas:
Por vía oral su acción aparece rápidamente (15-45 min), pero presentan una
semivida corta (< 6 horas) que obliga a administrarlos 2-3 veces al día. Para
evitar este inconveniente, se han diseñado fármacos de semivida prolongada
(amilodipino y lacidipino) y formulaciones de liberación retardada.

Reacciones adversas:
- Las principales son digestivas (estreñimiento-verapamilo) y cardiovasculares.
- Por su acción cardiodepresora producen bradicardia, bloqueo AV, disfunción
sinusal e insuficiencia cardíaca y por su acción vasodilatadora enrojecimiento
cutáneo, nauseas, mareos, cefaleas, palpitaciones, hipotensión y edema
pretibial.
- Los efectos cardiodepresores son más frecuentes con verapamilo y diltiazem
y los vasodilatadores con las dihidropiridinas. Cefalea
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- También pueden producir elevación de enzimas hepáticas, agranulocitosis y
QT prolongado (nicardipino- isradipino).

Contraindicaciones:
- Verapamilo y diltiazem (y en menor grado las dihidropiridinas) están
contraindicados en pacientes con bradicardia, enfermedad del seno, bloqueo
AV avanzado, hipotensión (presión sistólica < 90 mm Hg) o insuficiencia
cardíaca.
- Las dihidropiridinas podrían agravar la isquemia e incluso aumentar la
mortalidad por producir taquicardia refleja (incrementa las MVO2), activación
neurohumoral, hipotensión excesiva (reduce la presión de perfusión coronaria)
y fenómenos de robo coronario.
- Las dihidropiridinas de acción rápida, a dosis altas, parece aumentar la
mortalidad en la fase aguda del IM y en pacientes con angina inestable que no
reciben BB.

Interacciones farmacológicas:
- El verapamilo aumenta la digoxinemia, aumentan los niveles plasmáticos (Cp)
de metoprolol y propranolol (no de atenolol).
- El nifedipino aumenta las Cp de quinidina y el verapamilo y el diltiazem las de
teofilina y carbamazepina, pero disminuyen las de litio.
- Verapamilo y diltiazem potencian la depresión de la contractilidad cardíaca
producida por quinidina y BB y la depresión de la conducción AV inducida por
digitálicos y BB.

Indicaciones:
- Angina Vasoespástica.
- Angina Estable Crónica. Son eficaces en reducir angina y aumentar tolerancia
al ejercicio (no las dihidropirimidinas de corta acción). También reducen
mortalidad total y cardiaca. Hipertensión Arterial Sistémica, fundamentalmente
HTA Sistólica (anciano hiperaldosteronismo).
- Hipertensión arterial complicada con síndrome coronario crónico estable. En
unión a trandolapril, tan útil como atenolol e hidroclorotiazida.
- Infarto no Q. No reduce mortalidad, si reinfarto y angina refractaria.
- Miocardiopatia Hipertrófica no Obstructiva.
- Algunas arritmias cardiacas.
Angina de esfuerzo y/o reposo:
- En pacientes con angina de esfuerzo, los BCCa reducen el número de
ataques y el consumo de NTG, aumentan la tolerancia al ejercicio.
- La asociación de BCCa y BB potencia la acción antianginosa que cada grupo
posee por separado, pero aumenta la incidencia de efectos indeseables
cardiovasculares (depresión de la contractilidad, bradicardia, disnea,
insuficiencia cardíaca, bloqueo AV, hipotensión).
- En la angina de reposo, su efecto beneficioso es consecuencia directa de su
capacidad para disminuir el tono vasomotor y suprimir los cuadros de
vasoespasmo coronario inducidos por hiperventilación, ergonovina o
metacolina.
Angina Inestable:
- En la angina inestable disminuyen la frecuencia y duración de los ataques
isquémicos al reducir el tono vasomotor, las MVO2 y la agregación plaquetaria;
5
sin embargo, los BCCa no modifican la evolución de la angina inestable hacia
el IM o la muerte del paciente. Las dihidropiridinas de acción rápida pueden
incluso incrementar el reinfarto y la mortalidad.
- También son efectivos en el tratamiento de la isquemia silente asociada a un
aumento de tono vasomotor y/o de la frecuencia cardíaca y de las MVO2.

Prevención secundaria de la cardiopatía isquémica:

- Los BCCa administrados 3-21 días después de un IM no modifican la
mortalidad total o el reinfarto e incluso aumentan la mortalidad en pacientes
con mala función ventricular.
- Aunque los BCCa no están indicados en la prevención secundaria, verapamilo
y diltiazem podrían utilizarse al cabo de 7 días en algunos pacientes con IM sin
onda Q, tratados con nitratos y función ventricular conservada (fracción de
eyección > 40%) que presentan alguna contraindicación a los BBA.

 Nitratos:
En la actualidad sólo se utilizan tres nitratos:
- Nitroglicerina (NTG).
- Dinitrato de isosorbide (DNIS).
- 5-mononitrato de isosorbide (5-MNIS) (metabolito del anterior).

Mecanismo de acción:
- Producen una relajación directa de la fibra muscular lisa vascular. A este
nivel, los nitratos facilitan la formación de óxido nítrico (NO) que estimula
directamente la actividad del enzima guanilato ciclasa soluble e incrementa la
concentración intracelular de GMP. El aumento de la [GMPc] intravascular
produce vasodilatación arteriovenosa, ya que disminuye la [Ca] intravascular
por diversos mecanismos:
a) Estimula la ATPasa Ca-dependiente (bomba de Ca) de la membrana celular,
aumentando el flujo de salida de Ca a su través.
b) Estimula la ATPasa Ca-dependiente de la membrana del retículo
sarcoplásmico, aumentando la recaptación del Ca en esta estructura.
c) Inhibe la formación de inositol trifosfato y la liberación del Ca intravascular
almacenado en el retículo sarcoplásmico.
d) Defosforila la cadena ligera de la miosina, lo que disminuye su afinidad por el
Ca y favorece la relajación de la fibra muscular lisa vascular.
Es posible también que los nitratos se combinen con grupos sulfidrilo (-SH)
endógenos formando grupos S-nitrosotioles (R-SNO) que posteriormente se
convierten en NO.

Efectos antianginosos:
- A dosis terapéuticas, los nitratos producen una vasodilatación
fundamentalmente venosa, disminuyendo el retorno venoso, la presión de la
aurícula derecha, la presión capilar pulmonar y la presión y el volumen
telediastólicos del ventrículo izquierdo (precarga). La reducción de la precarga
mejora los signos de congestión pulmonar y disminuye la tensión de la pared
miocárdica y las demandas miocárdicas de oxígeno (MVO2).
- A dosis más elevadas, producen vasodilatación arterial, disminuyendo las
resistencias vasculares periféricas (postcarga), la presión arterial y las MVO2.

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Esta vasodilatación arterial aumenta el volumen minuto, contrarrestando la
reducción producida por la venodilatación. La respuesta hipotensora se
acentúa cuando el enfermo se coloca en posición erecta (hipotensión postural).
La hipotensión reduce la presión de perfusión coronaria y aumenta por vía
refleja el tono simpático, la frecuencia cardíaca y las MVO2 contrarrestando la
disminución de las MVO2 que produce su acción venodilatadora.
- A nivel coronario, los nitratos producen:
a) Una acción vasodilatadora directa de los vasos coronarios epicárdicos y
colaterales de conductancia, pero apenas sí modifican la autorregulación de las
arteriolas de resistencia. En presencia de una obstrucción coronaria epicárdica,
los nitratos aumentan la circulación colateral, a la vez que facilitan la
redistribución del flujo coronario desde las zonas epicárdicas hacia las zonas
endocárdicas potencialmente isquémicas. También suprimen la
vasoconstricción coronaria que aparece en el área de estenosis durante el
ejercicio.
b) Una acción vasodilatadora indirecta, pues por su acción venodilatadora
disminuyen la presión y el volumen telediastólicos ventriculares y la compresión
de los vasos coronarios subendocárdicos durante la diástole, incrementando el
flujo coronario subendocárdico.
c) Una reducción del tono vascular coronario, suprimiendo las áreas de
vasoespasmo.
- Además produce:
a) Una inhibición de la agregación plaquetaria.
b) Disminución de la regurgitación aórtica
c) Disminución de la presión arterial pulmonar
d) Aumento del volumen sanguíneo, disminución del hematocrito
A las dosis a las que suprimen el ataque de angina, los nitratos carecen de
efectos directos sobre la frecuencia y/o la contractilidad miocárdicas.

Propiedades farmacocinéticas:
- Por su alta liposolubilidad los nitratos se absorben rápidamente por cualquier
vía.
- El 5-MNIS no sufre efecto de primer paso hepático y presenta una
biodisponibilidad oral del 100%.
- Por vía sublingual su acción venodilatadora es más rápida y más intensa, por
lo que es de elección para suprimir las crisis de angina.

Reacciones adversas:
- Al comienzo del tratamiento, los nitratos producen cefaleas, que pueden
obligar a reducir la dosis administrada. Estas disminuyen en intensidad al cabo
de 1-2 semanas y responden bien a antitérmicos-analgésicos.
- Por su acción vasodilatadora, producen rubor facial, nerviosismo, taquicardia,
mareos, debilidad, hipotensión ortostática y pérdida de conocimiento.
- La incidencia de erupciones y dermatitis ha aumentado con las nuevas
formulaciones tópicas (gel, parches); para evitarlas se recomienda cambiar el
punto de aplicación.
- Otras más raras son la visión azulada y la metahemoglobinemia.
- En pacientes anginosos tratados crónicamente con nitratos, la supresión
brusca del tratamiento puede producir un síndrome de retirada, caracterizado

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por hipertensión arterial, angina, vasoespasmo coronario e incluso IM. Por ello,
la supresión del tratamiento se hará de forma gradual.

Contraindicaciones:
Solo para NTG en infusión:
- Hemorragia cerebral.
- Trauma craneal reciente.
- Taponamiento cardiaco.
- Pericarditis constrictiva.

Todos los nitratos. Considerar riesgo/beneficio:

- Antecedentes de hipersensibilidad a estos fármacos,
- Anemia severa.
- Hemorragia cerebral o trauma craneal.
- Glaucoma.
- Disfunción hepática severa (riesgo de metahemoglobinemia).
- Miocardiopatía hipertrófica (se agrava angina).
- Insuficiencia renal severa.
- IMA (riesgo de hipotensión y taquicardia lo que agrava la angina.
- Hipotensión marcada (< 70 mmHg) o choque,
- En el primer trimestre del embarazo.

Se administrarán con precaución en:

- Estenosis aórtica severa o estenosis mitral.

Tolerancia a los nitratos:

- La administración repetida de nitratos conduce a una reducción de la
intensidad y duración de sus efectos. Es cruzada y no se revierte aumentando
la dosis. Desaparece rápidamente (<48 h) tras suspender el tratamiento.
- La tolerancia se puede evitar administrando los nitratos a la menor dosis
posible y de forma intermitente.

Interacciones medicamentosas:
- Potencian la acción vasodilatadora de BBA, vasodilatadores, BCCa,
diuréticos, alcohol, opiáceos y fenotiazinas.
- Contraindicado con sildenafil por hipotensión brusca y sincope.
- Disminuyen el efecto anticoagulante de la heparina EV.
- Los simpaticomiméticos reducen su efecto antianginoso.
- Atenúan los efectos de la histamina, acetilcolina y noradrenalina.

Aplicaciones clínicas:
- Angina vasoespástica.
- Angina aguda.
- Angina estable crónica.
- Infarto agudo del miocardio.
- Hipertensión arterial.
- Edema agudo del pulmón.

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Angina de esfuerzo y/o de reposo:
- La NTG sublingual es el tratamiento de elección en las crisis de angina, ya
que por esta vía se absorbe muy rápido y se evita el efecto de primer paso. La
dosis se puede repetir hasta 3 veces a intervalos de 10 min. Si tras la toma de
3 tabletas el dolor persiste, se debe acudir al hospital más próximo, pues
podemos estar ante un cuadro grave con riesgo a degenerar en IM o no es un
cuadro de angina.
- El spray de NTG es útil en pacientes con boca seca; los parches, el gel y la
forma bucal de la NTG permiten controlar la angina nocturna.
- En la angina de esfuerzo, los nitratos suprimen el dolor anginoso, aumentan la
tolerancia al ejercicio retrasan la aparición de los signos electrocardiográficos
de isquemia miocárdica y disminuyen el doble producto, un índice indirecto de
medida de las MVO2
- En la angina de reposo, los nitratos, asociados o no a los BCCa, son los
fármacos de elección para suprimir el vasoespasmo, tanto el espontáneo como
el inducido por la ergonovina.

Angina inestable:
- Los nitratos, por vía oral, transcutánea o i.v., son fármacos de elección
asociados a BBA, BCCa y antiagregantes plaquetarios. Por vía i.v. la NTG
controla el cuadro en las primeras 24 h.
- La NTG reduce el número de episodios, el dolor y la necesidad de
analgésicos e inhibe la agregación plaquetaria en pacientes que no responden
a nitratos por vía oral o tópica.

Asociaciones:
- En pacientes con angina de esfuerzo la asociación de nitratos con BB permite
suprimir cuadros anginosos refractarios a cada fármaco por separado.
- Además, los nitratos suprimen la vasoconstricción coronaria y reducen el
tamaño cardíaco y el aumento de la presión y del volumen telediastólico
ventricular producido por los BB, y éstos, a su vez, antagonizan la taquicardia
refleja producida por los nitratos.

Infarto de miocardio:
- Aunque no pueda recomendarse el uso sistemático de nitratos en pacientes
con IM, sí son útiles en aquéllos con hipertensión arterial, evidencia de
congestión pulmonar por insuficiencia cardíaca izquierda aguda o insuficiencia
mitral aguda y en los casos de dolor persistente a pesar del tratamiento
analgésico. La administración i.v. de NTG en las primeras 24 h post-IMA alivia
el dolor, reduce las MVO2, mejora la perfusión coronaria y los signos de
congestión pulmonar al reducir la presión telediastólica del ventrículo izquierdo
y disminuye el área de infarto, la incidencia de insuficiencia cardíaca, de
choque cardiogénico y la mortalidad intrahospitalaria.
- Sin embargo, los pacientes con IM de ventrículo derecho con tendencia a la
hipotensión y necesidad de expansión de volumen responden mal a los
nitratos.

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  Nuevos antianginosos:

Dadores de NO: los nuevos nitratos:

- NTG
- SIN-1
- DETA/NO
- AINE/NO
Son mucho más caros y sin estudios clínicos que los respalden.
Bradicardizantes selectivos (Zatebradina):
Reducen la frecuencia sinusal a dosis a las que no deprimen la contractilidad,
la velocidad de conducción intracardíaca o el tono vascular.

Nicorandilo:
Ha demostrado su eficacia en pacientes con angina de esfuerzo y de reposo,
constituyendo una importante alternativa al tratamiento clásico, particularmente
en pacientes con mala función ventricular y en los que no toleran los BB. La
dosis habitual es de 5-20 mg/8-12 h.

Trimetazolina:
La dosis habitual es de 20 mg/8 h.

Fármacos anticoagulantes

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Heparina:
- La heparina no fraccionada (HNF) se une a la antitrombina III (ATIII) y acelera
la velocidad con la que la ATIII forma un enlace covalente e inhibe la función
enzimática de los factores IIa (trombina), IXa, Xa, XIa y XIIa. La HNF no inhibe
el factor Xa unido a las plaquetas ni la trombina unida a la fibrina.
Además:
- Inactiva la trombina, con lo que impide la activación de los factores V y VII de
la coagulación y facilita la fibrinolisis al estimular la liberación del activador del
plasminógeno (t-PA) por las células endoteliales.
- Aumenta los niveles circulantes del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI),
que inhibe la activación del factor X.
- Reduce el número de plaquetas (esta acción antiplaquetaria es mínima con
las HBPM) y ejerce un cierto efecto antiagregante, ya que inhibe las acciones
de la trombina y del factor de von Willebrandt (vWF).
También inhibe la proliferación y migración de las fibras musculares lisas
vasculares hacia la íntima, lo que sugiere que presenta propiedades
antiateroscleróticas y angiogénicas.
Las HBPM se unen a la ATIII sin necesidad de unirse a la trombina, por lo que
tienen un menor riesgo de producir hemorragias (son menos anticoagulantes y
más antitrombóticas). A diferencia de la HNF, inactivan al factor Xa unido a la
plaqueta y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado durante la
coagulación.

Características farmacocinéticas
- La HNF no se absorbe por vía oral, por lo que las vías de elección son la i.v.
(sal sódica) y la subcutánea (sal cálcica), pero no la i.m. por el riesgo de
producir hematomas.
- No atraviesa la barrera placentaria, siendo de elección en la embarazada.
- Las HBPM se administran por vía s.c. Presentan una semivida más
prolongada (2-6 h), que es independiente de la dosis, lo que permite
administrarlas 1-2 veces al día.

Ventajas de la HBPM sobre la HNF:

- Más facilidad de administración que permite su dosificación de una o dos
veces al día.
- No precisa de control de respuesta anticoagulante (hacer TTPa).
- Efectos antitrombóticos más potentes. Inhibe al factor Xa y el IIa causando
inhibición de la actividad de la trombina y su generación.
- Induce una mayor liberación del inhibidor de la vía del factor tisular, potente
anticoagulante de la vía intrínseca.
- Efecto anticoagulante más estable y predecible.
- Se liga menos a proteínas plasmáticas.
- No se neutraliza por el factor plaquetario 4, de forma tal que tiene un efecto
anticoagulante más estable.
- Perfil de seguridad mejorado. No aumenta la permeabilidad capilar, lo que
puede disminuir las complicaciones hemorrágicas.
- Se asocia con una menor frecuencia a trombocitopenia.
- La administración SC permite el tratamiento durante periodos de tiempo
mayores, lo que permite una mayor estabilización trombótica.
- Evita el rebote tras suspensión temprana de heparina.
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Efectos adversos:
- Hemorragia. Es la complicación más temida. El antídoto es el sulfato de
protamina en dosis de 1mg por cada 100 unidades de heparina administrada
en la ultima dosis (en la práctica se ponen 10mg y no se debe pasar de 50mg).
Para evitar su aparición, debemos mantener prolongado el tiempo parcial de
tromboplastina activada (TTPa) 1,5-2,5 veces por encima del valor normal (30-
60 seg).
- Trombocitopenia, que puede ser benigna (no inmunológica) o inmunológica
(más grave).
- Osteoporosis en tratamientos prolongados de 3 a 6 meses con mas de 20000
UI al día. Pueden aparecer fracturas vertebrales espontáneas.
- La HNF también produce fiebre, reacciones cutáneas, hiperpotasemia (inhibe
la síntesis de aldosterona) y en tratamientos prolongados (> 3 meses)
alopecias reversibles.

Nota:
Cuando se administra heparina se hace conteo de plaquetas antes de
comenzar y se repite a las 24 horas. Si las plaquetas bajan un 20% hay que
bajar la dosis de heparina y si estas siguen bajando hay que quitar la heparina.

Indicaciones:
- Angina inestable e IMA no Q: Reduce las complicaciones de la fase
hospitalaria (IM, mortalidad) y disminuye la incidencia de angina recurrente,
siendo más efectiva que el AAS para reducir la aparición de IM. El tratamiento
se inicia en las primeras horas y se mantiene durante al menos 6 días. La
combinación con AAS es más eficaz.
- IMA Q: La HNF, asociada a AAS (160 mg/día), es de elección en pacientes
con IM si existe riesgo de tromboembolismo (IM anterior izquierdo, trombos
intracavitarios, fallo cardíaco, embolismo previo, fibrilación auricular). La HNF
i.v. asociada al t-PA en las primeras 24-48 h aumenta la permeabilidad
coronaria tardía; si no ha recibido fibrinolíticos, se administrará HNF durante 2-
7 días.
- Intervencionismo coronario: Se utilizan antes, durante y después de ACTP o
colocación de stent.
- Profilaxis de TVP o TEP en pacientes de moderado a alto riesgo de
embolismo.

Dosificación:
HNF:
- 100mg IV de entrada y se continúa con 50mg EV cada 4 horas.
- 5000-7500 U/Kg e infusión continua 15 U/Kg TPTa 1,5 a 2 veces el control
duración media 5 días. Recomendación Clase Ia.
HBPM:
- Enoxaparina (100 U/Kg durante 8 días) ESSENCE.
- Dalteparina (120U/Kg durante 6 días) FRISC.
- Nandroparina (86 U/Kg, 5 a 7 días) FRAXIS.

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  Anticoagulantes orales:
- Antagonizan la acción de la vitamina K sobre la síntesis hepática de los
factores II, VII, IX y X de la coagulación.
- Los AO se absorben bien por vía oral, el efecto máximo se alcanza al cabo de
2-7 días, tiempo que persisten sus acciones tras suspender el tratamiento.
- Pasan la barrera placentaria y aparecen en la leche materna.

Sus acciones se potencian por fármacos que:

– Los desplazan de su unión a proteínas plasmáticas (antidiabéticos orales,
antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, esteroides anabolizantes,
sulfinpirazona, sulfamidas, quinidina, amiodarona).
– Inhiben su biotransformación hepática (cimetidina, salicilatos, imipramina,
amiodarona, eritromicina, cloramfenicol, trimetoprim y antifúngicos orales).
– Inhiben la función plaquetaria (antiagregantes, cefalosporinas, algunas
penicilinas). El AAS y los antitérmico-analgésicos inhiben la síntesis de
protrombina, son antiagregantes plaquetarios y presentan propiedades
ulcerogénicas, que aumentan el riesgo de hemorragias. Por ello, en casos de
fiebre, cefaleas o procesos gripales el fármaco de elección será el paracetamol.
- Sus acciones también se potencian en pacientes con fiebre o hipertiroidismo,
insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, cuando se
inhibe su absorción digestiva (antibióticos de amplio espectro) o disminuye la
formación de vitamina K a nivel intestinal (esteatorrea, resecciones intestinales
amplias, obstrucción biliar), en presencia de malnutrición (aporte deficitario de
vitamina K en la dieta) y en ancianos.

Su efectividad disminuye en presencia de:

Colestiramina (disminuye su absorción), estrógenos y anticonceptivos orales
(aumentan la síntesis de los factores de coagulación) o inductores enzimáticos
(barbitúricos, difenilhidantoína, carbamazepina, rifampicina, alcohol).

Reacciones adversas:
Hemorrágicas: -Mayores: Intracerebral.
Retroperitoneal.
Que requiere hospitalización o transfusión.
-Menores: Hematomas musculares.
Hematurias.
Hemorragias digestivas (Gingivorragias).
Hemorragias en cavidad (raro).
(Hemopericardio y Hemoperitoneo).
Alteraciones no hemorrágicas: - Necrosis cutánea.
- Alopecia (1-5%).
- Alergia.
- Sind del dedo pulgar.
- Impotencia.
- Osteopenia.
- Calcificaciones traqueobronquiales.
- Embriopatía dicumarínica (1-5%).
- Agranulocitosis.
- Aplasia medular (Indamionas)

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Usos clínicos:
- En pacientes con IM disminuyen la mortalidad y el reinfarto.
- La dosis de warfarina es de 5-10 mg/día durante 3-5 días, hasta alcanzar un
INR de 2-2,5. Después se pasa a una dosis de mantenimiento (3-8 mg/día)
durante 3-5 meses.
- Se utilizan en pacientes tratados con trombolíticos que no toleran la heparina
o el AAS, para prevenir la extensión del IM y los embolismos arteriales
secundarios a la presencia de trombos intraventriculares y en pacientes de alto
riesgo (IM anterior extenso, acinesias o discinesia del ápex ventricular
izquierdo, insuficiencia cardíaca o choque cardiogénico, síntomas de flebitis
aguda, historia previa de tromboflebitis).
- También pueden utilizarse en la prevención secundaria en pacientes con
episodios embólicos, aneurisma ventricular, taquiarritmias o insuficiencia
cardíaca.
- No han demostrado su eficacia clínica en pacientes con angina inestable.

 Antagonistas directos de la trombina:

Inhibidores selectivos de la trombina:

Hirudina:
- Produce hemorragias graves (intracraneales), particularmente si se asocia a
fibrinolíticos y no existe un antídoto que inhiba su acción.
- Se asocian a la estreptocinasa para lograr una permeabilización coronaria
precoz y pueden ser muy útiles en pacientes con déficit de ATIII.
Inhibidores de la formación de trombina:
- Inhibidores del factor Xa. El TAP
- Inhibidores y anticuerpos monoclonales anti-TF-VIIa.
- Activadores de la proteína C.
- Inhibidores de la actividad de la trombina.
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 Antiagregantes plaquetarios

- El primer paso es la adhesión plaquetaria, mediada por el receptor

plaquetario GP Ib a través de su interacción con el factor endotelial Von
Willebrand.
Posteriormente se produce la activación plaquetaria, la cual conduce a:
- Cambio de forma de la plaqueta de su forma discoide y suave a una forma
espiculada que aumenta el área de la superficie en la que puede producirse la
generación de trombina.
- Degranulación de los gránulos densos alfa y de ahí la liberación de
tromboxano A2, serotonina y otros agentes con propiedades agregantes.
- Expresión en la superficie de la plaqueta de los receptores de GP IIb/IIIa y su
activación, de forma que esta pueda unirse al fibrinógeno.
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- Diversos agonistas (p.ej. serotonina, adrenalina, vasopresina, angiotensina II,
ADP, trombina, tromboxano A2-TXA2 y el factor activador plaquetario) inducen
la agregación plaquetaria. Todos ellos actúan sobre receptores específicos de
la membrana plaquetaria, incrementan la concentración de Ca intraplaquetaria
y activan las protein-cinasas contráctiles plaquetarias, que modifican la forma
de la plaqueta y aumentan la adhesividad plaquetaria a la superficie vascular
lesionada.
- El paso final es la agregación plaquetaria, o sea, la formación de una masa
de plaquetas. El fibrinógeno (o el factor Von Willebrand) se une a los
receptores activados de las GP IIb/IIIa de dos plaquetas produciendo un
creciente conglomerado.
- Por tanto, independiente del agonista, la vía final común de la agregación
plaquetaria implica a los receptores de las GPIIb/IIIa plaquetarias.
- Durante la agregación también se libera el contenido de los gránulos
plaquetarios densos (ADP, ATP, Ca, serotonina, fósforo inorgánico) y de los
(ß-tromboglobulina, fibrinógeno, fibronectina, trombospondina,
plasminógeno, factor V y de von Willebrand, factor plaquetario 4 y factores de
crecimiento). Estos productos estimulan la agregación plaquetaria y la
coagulación sanguínea, fenómenos que facilitan la progresión y estabilización
del trombo oclusivo y aumentan el tono vascular coronario, incrementando el
grado de isquemia cardíaca.

 Inhibidores de la vía del ácido araquidónico:

Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX):

Su inhibición disminuye a nivel plaquetario la síntesis de TXA2, que presenta
potentes propiedades proagregantes y vasoconstrictoras y a nivel endotelial la
de prostaciclina (PGI2), que presenta propiedades antiagregantes y
vasodilatadoras.

Ácido acetilsalicílico (AAS):

Disminuye tanto el TXA2 plaquetario como la PGI2 del endotelio vascular.
Farmacocinética:
- Absorción gástrica, intestino delgado.
- Se hidroliza en el tracto gastrointestinal, hígado y sangre a salicilato.
- Tiempo de vida media: 20 min.
- 100 mg suprimen casi completamente la síntesis de TxA2.
- Inhibe la agregación plaquetaria 15 a 20 min después de la ingestión oral.
- La agregación se recupera 4 a 7 días de suprimir tratamiento.
- Tiempo Sangramiento se normaliza 48 hrs.
- Eliminación renal como ácido salicílico libre o metabolitos
Reacciones adversas:
1- Gastrointestinales:
Pirosis
Náuseas
Gastritis
Úlcera péptica
Sangramiento digestivo
2- Reacciones de hipersensibilidad:
Angioedema o urticaria
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 Broncoespasmos
3- Disminución de la función renal (concentraciones séricas de 250 mcg/ml).
4- Hemorragia cerebral.
5- Agravamiento de la hipertensión arterial.
6- Acidosis metabólica y hepatotoxicidad.

Interacciones farmacológicas:
- Dipiridamol Potencia el efecto
- Bbloquead. Atenúa el efecto hipotensor
- IECAs Atenúa el efecto hipotensor
- Penicilina G Prolonga concentración plasmática
- Metrotexato Toxicidad
- Dicumarínic. A las dosis habituales tiene poca influencia sobre nivel de
anticoagulación
Indicaciones:
1- Terapia aguda:
a- Infarto agudo del miocardio.
b- Angina inestable aguda e infarto agudo del miocardio no Q.
2- Prevención secundaria:
a- Después de infarto agudo del miocardio.
b- Después de revascularización.
3- Prevención primaria del IMA en pacientes con angina estable crónica.
4- Pacientes a los que se hace ACTP.
5- Pacientes con injertos venosos aortocoronarios.
Otras:
1- Enfermedad cerebrovascular:
a- Terapia aguda
b- Prevención primaria y secundaria
2- Acción analgésica, antipirética, antinflamatoria y antirreumática, uricosurico,
Queratolitico.
3- En ginecobstetricia.

Contraindicaciones:
1- Angioedema, anafilaxis u otra reacción alérgica inducida por la aspirina u
otros AINES.
2- Asma y pólipos nasales inducidos por sensibilidad a la aspirina.
3- Úlcera sangrante o estados hemorrágicos activos.
4- Hemofilia y desórdenes plaquetarios y de la coagulación.
Otras:
1- Anemia.
2- Insuficiencia cardíaca, edema, cirrosis hepática, hipertensión, toxemia del
embarazo.
3- Apendicitis.
4- Gastritis erosiva o úlcera péptica.
5- Gota.
6- Alteraciones de la función hepática y renal.
7- Hipoprotombinemia y déficit de vitamina K.
8- Reacciones menores de hipersensibilidad.

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  Fármacos que aumentan el AMPc plaquetario (Dipiridamol):
- Esto se consigue activando la adenilato ciclasa, enzima que cataliza el paso
de ATP a AMP cíclico (AMPc) o impidiendo la degradación del AMPc al inhibir
la fosfodiesterasa.
- Durante el tratamiento aparecen enrojecimiento cutáneo, cefaleas,
palpitaciones, angina (produce robo coronario) y diarrea. Se absorbe bien por
vía oral y se administra a la dosis de 100-200 mg cada 6-8 h. Se asocia a AAS
y/o AO en pacientes con prótesis valvulares en los que persiste un alto riesgo
de tromboembolismo.

 Fármacos que bloquean las GPIIb/IIIa:

FARMACO TIPO INDICACION DOSIS IV VIDA MED

Abciximab Antc. Intervencionismo 0.25ukg 12h-14d

monoc
Reopro 125ukg/minx12h

Epifibate Péptido Intervencionismo 135-180 u/kg/min 2.5h

Integrilin SCA

Tirofiban No-péptido SCA 0.4u/kg/minx30m 2h

Aggrastat Intervenc. 0.1u/kg/min

Indicaciones:
A. Procedimientos coronarios intervencionistas electivos:
1. ACTP electiva con o sin stent.
2. Aterectomía direccional electiva.
3. ACTP de rescate.
4. Trombosis aguda post stent.
B. AIA e IMA sin elevación del ST.
C. IMA
1. ACTP primaria con o sin stent.
2. Combinación junto con trombolisis a dosis bajas.
Cuando no usarlos.
1. Como uso *rutinario* en AIA con buena respuesta al tratamiento inicial.
2. ACTP electiva o ACTP primaria con o sin stent con resultados del
procedimiento óptimos.

Contraindicaciones:
- Aneurisma intracraneal.
- Malformación arteriovenosa.
- Sangramiento activo (gastrointestinal y genitourinario).
- Diátesis hemorrágicas.
- AVE en menos de 2 años.
- HTA severa no controlada. Neoplasia intracraneal.
- Cirugía mayor en menos de 6 semanas o trauma mayor.
- Trombocitopenia (menos de 100 000 células).
- Historia de vasculitis.

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  Inhibidores del ADP: Ticlopidina y Clopidogrel.
Mecanismo de acción:
Bloqueo de la activación de las plaquetas por ADP.

Indicaciones:
-Reducción de eventos ateroscleróticos en pacientes con antecedentes de
aterosclerosis sintomática definida por infarto cerebral isquémico, infarto del
miocardio o arteriopatía periférica establecida.
Efectos adversos:
- Gastrointestinales: Diarrea (12,5%), náusea y dispepsia (7%), dolor GI (4%) y
vómitos (1%).
- Hematológicos: Neutropenia (2%), púrpura (2%), hemorragia digestiva e
intracraneal poco frecuente.
- Exantema y otras reacciones de hipersensibilidad.

Drogas Metab. T 1/2 Excrec. Dosis

Clopidogrel hepático 8h Renal y fecal 75 mg diarios

Ticlopidina hepático 7,9 h Renal y 250 mg cada 12 h

12,6 h Biliar-fecal
El clopidogrel es 10 veces más activo que la ticlopidina para inhibir la
agregación inducida por el ADP, su acción es más rápida y parece presentar un
menor riesgo de neutropenia.

Interacciones medicamentosas:
- Asa: El clopidogrel y la ticlopidina potencian su efecto antiagregante.
- Heparina, warfarina y trombolíticos: Deben administrarse con precaución.
- AINES: Aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal.
- Teofilina: La ticlopidina aumenta la vida media de eliminación y reduce
considerablemente su aclaramiento plasmático.
- Digoxina: La ticlopidina produce una ligera disminución en los niveles
plasmáticos de digoxina.
- Cimetidina y antiácidos: La administración crónica puede producir reducción
del aclaramiento de ticlopidina.

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la droga o alguno de sus componentes.
- Úlcera péptica.
- Hemorragia intracraneal.
- Insuficiencia hepática severa.
- Lactancia materna.

Fibrinolíticos: Ver resumen de IMA.

 Nuevas alternativas terapéuticas:

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- Inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima-A (HMG-CoA) reductasa:

- Inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA):

- No modifican el perfil lipídico, y restauran la vasodilatación coronaria a la
acetilcolina (endotelio-dependiente) en pacientes hipertensos con cardiopatía
isquémica o con diabetes no insulino-dependiente,.
- Disminuyen la permeabilidad vascular para las LDL, inhiben el tono simpático
y alteran el balance fibrinolítico, tanto por disminuir la síntesis de AII, como por
aumentar los niveles de bradicinina.
- Suprimen la vasoconstricción coronaria producida por la AII, la estimulación
simpática o la furosemida.
- No modifican la frecuencia o la contractilidad cardíacas, pero su acción
vasodilatadora arteriovenosa reducen la precarga, la postcarga y la presión
arterial, es decir, las MVO2.
- Administrados a partir de las 72 h en pacientes con IM e insuficiencia cardíaca
sintomática, reducen la mortalidad, el reinfarto, la angina inestable y la
necesidad de revascularización. Más aún, reducen el volumen telediastólico del
ventrículo izquierdo, aumentan la fracción de eyección y previenen la dilatación
progresiva de la zona ventricular infartada.
- El posible efecto beneficioso de los IECA se basa en sus acciones
vasodilatadoras (reducen el estrés de la pared ventricular, que facilita la
expansión de la escara necrótica), antitróficas (reducen la hipertrofia miocitaria
y la fibrosis), antiarrítmicas, antiisquémicas (disminuyen las MVO2) y
cardioprotectoras.

- Tratamiento hormonal sustitutivo:

Ver enfermedad coronaria en la mujer.

- Fármacos antioxidantes.

- Donadores de NO.

- Actividad inflamatoria en la angina inestable:

Administración de antibióticos o medicamentos que reduzcan la inflamación.
Actualmente en estudio.

- Terapia génica.

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