Genética | Marta A. Gómez Glez.

TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

CÉLULA: unidad básica morfológica y funcional de vida. La eucariota tiene un núcleo que contiene el ADN en forma de cromatina,
que se condensa en cromosomas para la división celular, pudiendo ser metacéntricos, acrocéntricos o telocéntricos.
ESTRUCTURA DE LA CÉLULA:
• Membrana: bicapa lipídica que delimita la célula y cuyas proteínas permiten la relación con el medio.
• Citoplasma: medio coloidal que contiene orgánulos y citoesqueleto, proteínas implicadas en la forma y movilidad de
componentes celulares.
• Retículo endoplasmático: el liso sintetiza ácidos y fosfolípidos; el rugoso tiene ribosomas que sintetizan proteínas a partir
del RNAm.
• Mitocondrias: realizan la respiración celular, con DNA similar al procariota.
MITOSIS: a partir de una célula diploide, se originan dos células diploides, con división del núcleo y del citoplasma.
• Profase: migración de los centriolos, formación del huso mitótico, desaparición de la membrana nuclear y condensación
de la cromatina.
• Metafase: cromosomas en la placa metafásica.
• Anafase: separación de cromátides hermanas y migración hacia los polos celulares.
• Telofase: división del citoplasma y formación de dos células independientes.
MEIOSIS: a partir de una célula diploide, se originan cuatro células haploides. Ovogénesis con reparto de citoplasma desigual,
produciendo un corpúsculo polar y quedando en profase I hasta la fecundación.
• División I: sobrecruzamiento de los cromosomas homólogos y separación de éstos en dos células haploides. Errores en
anafase I producen las aneuploidías.
• División II: se separan las cromátides hermanas, ocasionando células haploides.
ÁCIDOS NUCLEICOS: polímero de nucleótidos, formados por una pentosa, una base nitrogenada y un grupo fosfato.
ADN: doble cadena estable, complementariedad AT y CG. Función: almacenar y transmitir la información genética.
ARN: cadena sencilla, con vida media corta, complementariedad AU y CG. Función: expresión y regulación de genes.

TEMA 2: REGULACIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES

INTRODUCCIÓN: todas las células somáticas tienen el mismo genotipo o información genética; pero el fenotipo o conjunto de
genes que expresan es diferente, e incluso una célula expresa diferentes genes en función de múltiples factores.
Transcripción: paso de DNA a RNAm en el núcleo.
Traducción: paso de RNAm a proteína en el retículo endoplasmático rugoso.
FACTORES QUE AFECTAN A LA TRANSCRIPCIÓN: intervienen organización del ADN, ya que la cromatina debe estar
descondensada para ser transcrita; metilación en islas CG, ya que impide la transcripción; y regiones de los genes como promotor,
intensificador y silenciador.
Promotor: zona de unión donde se une la RNA-pol y factores de transcripción, con secuencias típicas como TATA, CAAT y GC;
inicia la transcripción basal.
Intensificador: zona de unión de factores de transcripción y proteínas reguladoras, para controlar la tasa de transcripción.
Silenciador: reprime la transcripción.
REGULACIÓN POSTRANSCRIPCIONAL: la transcripción forma el RNAm a partir de una cadena molde, y contiene exones e
intrones; con modificación postranscripcional mediante varios mecanismos.
Splicing alternativo: un gen ocasiona varios RNAm omitiendo exones; siendo fisiológico en algunos genes o patológico por
mutaciones en las secuencias límites entre exón e intrón, confundiendo a la maquinaria del splicing.
Vida media del RNAm: condicionada por la secuencia, el nivel de traducción y RNA cortos de interferencia.
TRADUCCIÓN: proceso de síntesis proteica a partir de un RNAm; en los ribosomas con subunidades 60S y 40S del retículo
endoplasmático rugoso.
CÓDIGO GENÉTICO: lectura de la secuencia de nucleótidos del RNAm, con cinco características.
• Universalidad: igual para virus, procariotas y eucariotas.
• Organización en codones: cada tres nucleótidos se describe la secuencia que codifica un aminoácido.
• Degeneración: cada aminoácido puede ser codificado por más de un triplete.
• Ausencia de ambigüedades: cada triplete solo codifica un aminoácido.
• Codones de inicio y fin: señalan el inicio y fin de la traducción.
TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS: en función del RNAt, que contiene un triplete o anticodón complementario a los codones del
código genético y a su aminoácido correspondiente, con unión al RNAm en función de la complementariedad.

TEMA 3: HERENCIA Y ENFERMEDAD

HERENCIA: transmisión de determinadas características entre individuos de una generación a otra; estando implicada en las
enfermedades genéticas humanas.
HERENCIA AUTOSÓMICA: con transmisión mediante autosomas o cromosomas no sexuales.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE: requiere un alelo afecto, por lo que hay dos fenotipos, sano y enfermo.
• CARACTERÍSTICAS: edad tardía de aparición y expresión clínica variable, en función de penetrancia y expresividad; con
anticipación en algunas, con expansión de tripletes.
 Transmisión vertical: todo individuo afecto tiene un progenitor afecto, ya que no hay portadores sanos.
 Afectación de los sexos: afecta a ambos sexos por igual, ya que el sano es homocigoto recesivo.
 Descendencia de un enfermo: 50% de sanos y 50% de enfermos; y los hijos de sanos serán sanos.

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 Mutaciones de novo: en algunos genes afectos.

• ENFERMEDADES: corea de Huntington, distrofia miotónica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis tuberosa, esferocitosis
hereditaria, hipercolesterolemia familiar, neurofibromatosis, osteogénesis imperfecta, otosclerosis, poliposis colónica
familiar, poliquistosis renal del adulto, síndrome de Marfan y ataxia cerebelosa.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA: requiere dos alelos afectos, con tres fenotipos: sano, portador y enfermo.
• CARACTERÍSTICAS: la consanguinidad favorece que se reúnan alelos raros; y la ventaja selectiva del heterocigoto hace
que sean genes frecuentes, como la drepanocitosis por la resistencia al paludismo.
 Transmisión horizontal: padres sanos pueden tener hijos afectos.
 Afectación de los sexos: mujeres y hombres tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad.
 Descendencia de un enfermo: tendrá hijos sanos, a no ser que el otro progenitor sea portador o enfermo. Si son dos
enfermos, todos serán enfermos; un enfermo y un portador, el 50% serán enfermos y el 50% serán portadores; y si
son dos portadores, el 25% serán sanos, 25% enfermos y 50% portadores.
• ENFERMEDADES: déficit de 1-antitripsina, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Wilson, fibrosis quística,
talasemias, hemocromatosis, poliquistosis renal infantil, xeroderma pigmentosum y anemia drepanocítica.
HERENCIA LIGADA AL SEXO: se transmite por los cromosomas sexuales.
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X: puede ser dominante o recesiva; los varones siempre padecen la enfermedad por
heredar solo un X; patrón con expresividad variable y penetrancia incompleta.
• X recesiva: todas las hijas de varón enfermo son portadoras sanas; y no se transmite de padre enfermo a hijos varones.
• X dominante: puede haber mujeres afectas, con menor gravedad que los varones; por fenómeno de Lyon o inactivación
de un cromosoma X en las mujeres, independiente para cada célula y de forma aleatoria.
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y: se transmite de varón a varón. En el cromosoma Y hay genes para la correcta definición
del sexo fenotípico y para el desarrollo de la espermiogénesis. Destaca el SRY, relacionado con el síndrome del testículo
feminizante.
HERENCIA AUTOSÓMICA INFLUIDA POR EL SEXO: muchas enfermedades con un loci en autosomas se expresan en ambos
sexos con frecuencias diferentes, se cree que se debe a factores ajenos a la enfermedad.
Hemocromatosis: autosómica recesiva con incidencia mayor en varones por la pérdida menstrual o la ingesta de hierro menor.
Calvicie es dominante en hombres, calvos con un alelo mutado; y recesivo en mujeres, normales con un alelo mutado.
HERENCIA MITOCONDRIAL: se transmite de forma exclusiva materna, ya que las únicas mitocondrias con DNA monocatenario
son las maternas; con heteroplastia por múltiples mutaciones en un individuo.
ENFERMEDADES: encefalopatías y miopatías, como la neuropatía óptica de Leber.
• MELAS: mieloencefalopatía y acidosis láctica.
• MERRF: epilepsia mioclónica y fibras rojas rotas.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS: estructurales o numéricas; pueden aparecer en todo el organismo cuando el zigoto está alterado,
o en células aisladas por mosaicismo. Existen casos adquiridos en cáncer, mutágenos químicos y radiaciones ionizantes. Riesgo de
recurrencia en hijo previo con alteración cromosómica es del 1%.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES: reordenación lineal de los genes sobre los cromosomas, incidencia de 1/2.000
nacimientos; frecuentes delecciones y translocaciones.
• Delección: pérdida de un segmento cromosómico.
• Microdelección: delección solo observable por biología molecular; como 13q14 de retinoblastoma, 22q11 en Di George y
5p15 en síndrome del maullido de gato.
• Duplicación: repetición de un segmento cromosómico.
• Inversión: cambio de sentido de un segmento cromosómico.
• Transposición: un segmento deleccionado se traslada a otra posición; es balanceado si se va a otro cromosoma, sin afectar
al individuo, pero provoca gametos defectuosos con monosomías o trisomías parciales.
• Translocación: delección en dos cromosomas con intercambio en la reparación, siendo balanceada; como t(8;14) en
linfoma de Burkitt.
• Cromosomas dicéntricos: translocación o transposición en la que el segmento translocado lleva centrómero.
• Cromosomas en anillo: se produce una delección en los dos polos, uniéndose los extremos cuando se repara el DNA.
• Isocromosomas: delección de un brazo y duplicación del otro, por lo que ambos brazos son idénticos.
• Rupturas cromosómicas: por reparación defectuosa del DNA, como en síndrome de Bloom, ataxia-teleangiectasias y
xeroderma pigmetosum.
TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA: fusión de cromosomas acrocéntricos con preservación de ambos brazos; con gametos con
monosomías o trisomías; pero fenotipo normal. Descendencia con 46 cromosomas, uno doble.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS: se producen cuando se altera el número euploide, características como retraso
mental y malformaciones graves.
• CLASIFICACIÓN: según el número final de cromosomas.
 Poliploidía: más de 46 cromosomas, siendo múltiplo de 23; siendo frecuentes, pero acabando en abortos.
 Aneuploidía: número diferente de 46 cromosomas, sin ser múltiplo de 3; frecuentes trisomías; incompatibles con la
vida las que no son trisomías ni Turner, en abortos.
• TRISOMÍAS: el paciente tiene 47 cromosomas; frecuente la 16 en abortos espontáneos; práctica clínica cromosomas
sexuales, 9, 13, 18 y 21; edad adulta en síndrome de Down y trisomías sexuales.
 TRISOMÍA 13 O SÍNDROME DE PATAU: la mayoría muere al primer año; se debe a mala disyunción meiótica y a padres
portadores de t(13;14q).
 TRISOMÍA 18 O SÍNDROME DE EDWARDS: en mujeres, la mayoría muere al primer año.
Etiología: mala disyunción meiótica, recurrencia del 1%.
Clínica: astrágalo vertical, cruzamiento de los dedos, microcefalia y displasia del pabellón auricular.
 TRISOMÍA 21 O SÍNDROME DE DOWN: trisomía más frecuente en clínica, incidencia de 1/700, aunque el 78% sufre
aborto espontáneo.

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ETIOLOGÍA: mala disyunción meiótica, aunque puede haber mosaicismo o reordenamientos balanceados como
t(14q;21q); anomalías por genes localizados en 21q22.1.
SOD1: enzima que cataboliza el paso de radicales de oxígeno a peróxido de oxígeno; sobreexpresión con
envejecimiento prematuro.
GART: codifica enzimas en la síntesis de purinas; sobreexpresión con anomalías neuropsíquicas.
RECURRENCIA: 1-2%, depende de edad materna y posibilidad de que sea una translocación, con recurrencias
del 100% si hay una translocación entre los dos cromosomas 21.
• ALTERACIONES EN CROMOSOMAS SEXUALES: menos graves que las alteraciones en autosomas; característica la presencia
de infertilidad. Frecuentes isocromosomas con cuadros mixtos y varios cariotipos en el mismo individuo.
 SÍNDROME DE LA SUPERHEMBRA O 47XXX: en mujeres, por mala disyunción meiótica, mal definido; se asocia a
retraso mental leve, con mayor afectación a mayor número de cromosomas X.
 SÍNDROME DE KLINEFELTER O 47XXY: en hombres, por mala disyunción meiótica por cromosoma extra materno;
mosaicismo con corpúsculo de Barr. Clínica con microquidia, azoospermia y ginecomastia, con retraso mental y
conducta antisocial.
 SÍNDROME DEL SUPERMACHO O 47XYY: mayor estatura, inteligencia normal o algo disminuida, ausencia de
esterilidad y riesgo elevado de problemas conductuales.
 SÍNDROME DE TURNER O 45X0: única monosomía compatible con la vida, frecuencia de 1/5.000 mujeres, frecuentes
abortos espontáneos.
Etiología: monosomías puras, mosaicismo o cariotipo normal con delecciones en el brazo corto.
Patología: por la no expresión de genes que están duplicados para un metabolismo celular normal, que no se
inactivan por el efecto Lyon.
 SÍNDROME DEL X FRÁGIL O DE MARTIN-BELL: segunda causa de retraso mental tras síndrome de Down.
Etiopatogenia: fragilidad de la región X127.3, donde se localiza el gen FMR 1; con expansión de tripletes y
telómero deshilachado.
Clínica: retraso mental y genital, orejas y nariz grande; portadoras con retraso mental moderado y posible fallo
ovárico precoz.
Diagnóstico: por cariotipo o estudio del FMR1.
 MOLAS: a partir de un embarazo normal, con crecimiento anormal de las vellosidades coriónicas.
Completa: sin feto, con cariotipo 46XX con todos los cromosomas de origen paterno; se debe a fecundación de
un ovocito sin núcleo.
Parcial: restos de placenta y/o feto atrófico; con cariotipo triploide por contenido extra materno o paterno.

TEMA 4: MECANISMOS MUTACIONALES

MUTACIÓN: alteración del DNA, antiguamente se asociaba a enfermedad.
MECANISMOS MUTACIONALES: formas en las que se producen las mutaciones.
Espontáneas: de manera natural, durante la replicación del DNA en el ciclo celular.
Inducidas: por acción de agentes externos como radiaciones o químicos.
Somáticas: afectan a cualquier célula menos a los gametos, por lo que no se transmiten a la descendencia.
Germinales: al afectar a los gametos, se transmiten a la descendencia.
Puntual o SNP: afecta a un nucleótido. Silente si no cambia el aminoácido; cambio de sentido si cambia el aminoácido y sin
sentido su produce un codón de parada. Puede alterar la pauta de lectura. NOD2/CARD15 se asocian a EII; y los polimorfismos
del gen IL28B condicionan la respuesta terapéutica frente a virus hepáticos.
Expansión de tripletes: algunos genes tienen repetición de tripletes, siendo zonas inestables; con enfermedad cuando las
repeticiones superan un número, como síndrome del X frágil (CGG), corea de Huntington (CAG), ataxia de Friedrich (GAA) y
distrofia miotónica de Steinert (TCG).
Alteración del splicing: mutación en las regiones límite entre exones de intrones; con pérdida de exones o ganancia de intrones.
HETEROGENEIDAD GENÉTICA: una enfermedad puede tener diferentes causas genéticas. Puede ser de locus, cuando mutaciones
en diferentes genes producen la misma enfermedad; o de alelo, cuando son mutaciones diferentes en el mismo gen.
Ejemplos: albinismo, ataxia-teleangiectasia, atrofia medular espinal del adulto, enfermedad granulomatosa crónica, retinitis
pigmentaria, inmunodeficiencia combinada variable, síndrome de Ehlers-Danlos y sordera.
IMPRINTING: diferencia en la expresión de un gen según el progenitor del que se herede. Se debe a metilaciones diferentes
durante la gametogénesis.
Imprinting paterno: ataxia cerebelosa, corea de Huntington, neurofibromatosis tipo I y síndrome de Prader-Willi.
Imprinting materno: distrofia miotónica de Steinert, neurofibromatosis tipo II y síndrome de Angelman.

TEMA 5: TECNOLOGÍA GENÉTICA

CITOGENÉTICA: estudio de los cromosomas mediante cariotipo o FISH; se emplea para el estudio de aneuploidías y para la
determinación de translocaciones cromosómicas.
BIOLOGÍA MOLECULAR: para el estudio de genes como la determinación de la secuencia o el análisis de mutaciones.
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA: el objetivo es amplificar un fragmento concreto del genoma para estudiar un gen
determinado.
• ELEMENTOS BÁSICOS: DNA problema, Taq-polimerasa, primers y cloruro de magnesio al ser un cofactor. Primers con 25
nucleótidos que franquean el gen a amplificar, necesarios para dar comienzo a la Taq-polimerasa.
• FUNCIONAMIENTO: ciclos de temperatura repetidos un número de veces en un termociclador.

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 Desnaturalización: paso del DNA a cadena sencilla a 95ºC.

 Anillamiento: unión de los primers a la cadena de DNA, con temperatura entre 54-64ºC, en función de la secuencia.
 Elongación: unión de la Taq-polimerasa al DNA a 72ºC y elongación de la cadena, ya que procede de de T. aquaticus,
una bacteria con hábitat de altas temperaturas.
• PROCESAMIENTO TRAS AMPLICIACIÓN: con secuenciación directa o RFLP.
 Secuenciación directa: obtención de todos los nucleótidos, haciéndose de forma simultánea para varios genes en
plataformas como NGS. Exomas con contenido codificante de genes de un individuo.
 Restriction fragment length polymorphism: digestión enzimática del DNA amplificado, obteniendo fragmentos de
distinto tamaño mediante enzimas de restricción, que cortan el DNA si encuentran una frecuencia determinada.
BLOT: depósito sobre un soporte de una molécula para su posterior estudio. Southern para DNA, Northen para RNA y Western
para proteínas.
ARRAY: sobre un chip se colocan fragmentos de DNA complementarios a los genes que se interesa estudiar, tras lo que se
enfrenta el DNA del paciente; y se aplica para estudiar la expresión génica.
ESPECTROMETÍA DE MASAS: equipo donde las proteínas se convierten en iones gaseosos, se aceleran en un gradiente de
potencial eléctrico y pasan a través de un tubo vacío; con tiempo que tardan en llegar hasta el detector proporcional a la masa.
Se emplea para diferenciar proteínas y modificaciones postraduccionales como fosforilación, acetilación…
CITOMETRÍA DE FLUJO: estudio de moléculas de la superficie celular mediante anticuerpos monoclonales marcados con
moléculas fluorescentes; se emplea en laboratorios de inmunología.

TEMA 6: GENÉTICA DEL CÁNCER

CARACTERÍSTICAS DE CÉLULAS MALIGNAS: todas presentan alguna alteración genética responsable del fenotipo maligno que
se transmiten a su descendencia. Pueden ser sencillas, como mutación en un gen; o complejas como poliploidías.
CARACTERÍSTICAS GENERALES: crecimiento, alteraciones genéticas, angiogénesis y capacidad metastásica.
• Crecimiento exagerado: las células no envejecen, proliferan continuamente; se debe a sobreexpresión de la telomerasa,
lo que impide que se acorten los telómeros.
• Alteraciones genéticas: evidenciándose por citogenética o biología molecular.
• Angiogénesis: las células tumorales producen el factor de angiogénesis tumoral, lo que induce la formación de vasos
sanguíneos, lo que permite que las células no se necrosen por falta de nutrientes.
• Capacidad metastásica: ocasionando tumores secundarios; requiere alteración de enzimas proteolíticas y de moléculas
de adhesión; metaloproteasas sobreexpresadas en tumores invasivos e insensibles a TIMP; e-cadherina disminuida.
ALTERACIONES CELULARES: pérdida de inhibición por contacto, alteración de membrana, relación núcleo-citoplasma
desplazada, citoesqueleto disgregado, síntesis de colágeno anormal y desdiferenciación.
• Pérdida de inhibición por contacto: las células malignas siguen creciendo aunque contacten con células vecinas.
• Alteración de la membrana: gangliósidos de cadena más corta que en las células normales.
• Relación núcleo-citoplasma: desplazada a favor del núcleo.
• Desdiferenciación: resurgimiento del fenotipo fetal con expresión de moléculas embrionarias que pueden ser utilizadas
como marcadores tumorales, orientando el diagnóstico y el seguimiento.
ONCOGENES Y TRANSFORMACIÓN CELULAR: el oncogen es el gen alterado que desencadena la transformación maligna; la
célula normal tiene protooncogenes que regulan el ciclo celular.
TIPOS DE ONCOGENES: dominantes o recesivos.
• Dominantes: transformación aunque la otra copia esté normal; codifican proteínas que inician el ciclo celular, lo que causa
hiperfunción en caso de alteración.
• Recesivos o factores supresores: alteración de ambas copias del gen; codifican proteínas que sacan a la célula del ciclo
celular e inducen G0.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ONCOGENES: control del ciclo celular, de la apoptosis y de la reparación del DNA.
• Control de la entrada en el ciclo celular: entrada en el ciclo celular y división, por SRC, RAS, HER2 y MYC.
• Control de la salida del ciclo celular: factores supresores como pRB y p53; mutación que impide salir del ciclo celular como
VPH, ya que las proteínas E6 y E7 se unen a ellos.
• Control del apoptosis: la célula no se muere tras haberse detectado una mutación, como BCL 2 y FAS.
• Sistema de reparación de lesiones en el DNA: aparecen mutaciones en cualquier gen, con génesis tumoral rápida, como
BRCA1 y BRCA2.
GENES DE FACTORES SUPRESORES: genes implicados en la salida del ciclo celular; si no se expresan, la célula vuelve a G0. p53
detiene el ciclo para la reparación del DNA y apoptosis si no es posible; pérdida de función sin reparación del DNA, con
acumulación de mutaciones e incapaz de autodestrucción.
HERENCIA DEL CÁNCER: existe predisposición genética; con tumores hereditarios con características mendelianas, donde la
herencia de un oncogén recesivo permite tumores de manera más precoz que en la población general.
Síndrome de Li-Fraumeni: por alteración de p53 en el cromosoma 17; con tumores de colon, mama y piel.
Cáncer de mama hereditario: mutaciones en BRCA1 y BRCA2; con tumores de mama y ovario precoces, bilaterales, y sensibles
a platinos y a inhibidores de PARP como iniparib.