BIOLOGÍA DEL CÁNCER Y TEORÍA DE LA ONCOGÉNESIS

ORIGEN DEL CÁNCER

 Carcinogénesis: proceso en el cual células normales se escapan del control del crecimiento celular.
- 3 etapas: iniciación, promoción y progresión

CARCINOGÉNESIS

 Periodo precanceroso o preclínico

 Transformación progresiva de las células normales en malignas.
 Células se vuelven autónomas (no hay respuesta a la regulación del crecimiento celular)
 Expresión anormal de carga genética
 Acción de agente carcinógeno

CLASIFICACIÓN CARCINÓGENOS

1. Mecanismo de acción
 Genotóxicos (capaces de modificar estructura ADN). Ej. Radiación ultravioleta
 Epigenéticos (cambios comportamiento de la célula sin modificar secuencia ADN). Ej. Estrógenos
2. Procedencia
 Resultado de eventos endógenos (radicales libres, se altera el metabolismo celular)
 Resultado de eventos exógenos (radiaciones ionizantes, ultravioletas, carcinógenos químicos
DDT, benceno y asbesto; biológicos como virus y bacterias).

FASES DE LA CARCINOGÉNESIS

INICIACIÓN

 Modificación del genoma

 Protooncogenes: genes que estimulan el
crecimiento celular en células normales (no
cancerosas)  aumentan generando
crecimiento descontrolado
 Genes supresores de tumores: actúan
inhibiendo el crecimiento celular
descontrolado  disminuyen generando
perdida en el control del crecimiento celular

PROMOCIÓN
  Expansión selectiva celular (reversible)
 Células se reproducen

PROGRESIÓN

 Conversión descontrolada y anárquica (irreversible)

 Los cambios genéticos que ocurren durante la progresión tumoral se acompañan de cambios
histológicos identificados como precancerosos.
 Los genes relacionados al cáncer se han identificado principalmente por mutaciones, las cuales
aumentan o disminuyen su función en las vías de señalamiento.
 Los protooncogenes al mutar aumentan su función convirtiéndose en oncogenes
 Los genes supresores de tumores han perdido su función en el proceso de desarrollo de cáncer

CONCLUSIONES PARA PREVENIR EL CÁNCER

 Determinante tiempo y dosis de exposición al agente carcinógeno

 Identificar carcinógenos endógenos y exógenos
 Modificar la dieta y estilo de vida
 Disminuir exposición a carcinógenos laborales, radiación ionizante, radiación solar, alcohol, tabaco,
contaminación en hogares y agentes infecciosos
 Bloquear estrógenos
 Importante prevenir por acción medica: exámenes de rutina (mamografía), anamnesis completa, buscar
factores de riesgo presentes en la población y tratarlos.

BIOLOGÍA DEL CÁNCER

  Cáncer rompe reglas del comportamiento celular: tiempo de vida, cantidad y reemplazo de células.
 Células tumorales presentan defectos en circuitos regulatorios: crecimiento por protooncogenes e
inhibición de genes supresores de tumores
 Células cancerosas tienen 2 características hereditarias
- Reproducción sin seguir las restricciones normales de crecimiento y división celular
- Invasión y colonización de tejidos destinados normalmente a otras células
 Célula transformada por daño genético transmite a sus descendientes su origen clonal
 La secuenciación genómica permite entender el cáncer en términos de mutaciones de oncogenes y
genes supresores tumorales
 Los productos de oncogenes y genes supresores modifican vías de señalización intracelular  alteran
proliferación, diferenciación y apoptosis, adhesión y movilidad
 El desarrollo final del cáncer está influenciado por diversos factores modificables y no modificables
- Respuesta inmunológica
- Edad
- Nutrición
- Microambiente tisular

FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER

ANTECEDENTES CLÍNICOS DEL CÁNCER

 Una de las principales patologías de la población mundial.

 En Chile segunda causa de muerte.
 En países desarrollados, la introducción de estrategias de detección precoz u las mejoras en la terapia
contra el cáncer han permitido disminuir, en algunos casos, la incidencia de cáncer, y además mejorar la
sobrevida de los pacientes afectados.
 La investigación científica ha permitido la descripción de las causas y mecanismos fisiopatológicos de
esta enfermedad

CARACTERÍSTICAS

 El término cáncer agrupa entidades clínicas de diverso origen, como cáncer de mama, cáncer de
pulmón, cáncer gástrico, neuroblastomas, osteosarcomas o leucemias, entre otras.
 A pesar de las diversas manifestaciones clínicas, ha sido posible generar un consenso en ciertos
principios comunes, que se observan en las distintas entidades clínicas.
 Actualmente el cáncer es considerado como un desorden de células, que en su progresión alteran la
fisiología del organismo. Estas células pueden migrar e invadir tejidos lejanos (metástasis)
 El estudio de las células cancerosas a nivel celular, molecular, metabólico y genético ha permitido
mejorar aspectos clínicos (crecimiento tumoral, invasividad y metástasis), predecir la sensibilidad a
distintos tipos de terapia.
ÁMBITO CLÍNICO

 Biomarcadores tumorales: importantes para diagnóstico, evolución e identificación de potenciales

blancos terapéuticos para el cáncer, ej. antígeno prostático

ORIGEN CÉLULAS TUMORALES

 Carcinogenesis
 Inmunovigilacia tumoral.
 Protooncogenes normales.
 Protooncogenes mutados  oncogenes.
 Genes supresores de tumores, retinoblastomas asociadas a mutación del gen RB1.
 Genes de reparación del ADN (20.000 eventos que dañan el ADN/153 genes que participan en la
reparación).
- BRCA1 y 2: relacionados con el cáncer de mama y ovario
- MNSH2, MLH1 y MSH6: relacionados con el cáncer colorrectal hereditario no poliposo

EVENTOS FUNDAMENTALES Y COMUNES A TODO TIPO DE TUMOR

1. Inestabilidad genómica y mutaciones

2. Inflamación tumorigénica

CARACTERÍSTICAS COMUNES CÉLULAS TUMORALES

1. Independencia de señales de crecimiento.

2. Insensibilidad a estímulos que inhiben el

crecimiento.

3. Invasividad y metástasis.

4. Evasión de apoptosis.

5. Potencial ilimitado de replicación.

6. Angiogénesis sostenida.

7. Reprogramación del metabolismo

energético.

8. Evasión de la destrucción inmune.

CASCADA INVASIÓN-METÁSTASIS
  La introducción de técnicas genómicas de alto rendimiento permite realizar perfiles a los tumores,
facilitando la búsqueda de nuevos blancos diagnósticos y terapéuticos.
 Ha crecido el desarrollo de perfiles genéticos únicos o múltiples que tienen variadas aplicaciones en el
establecimiento del riesgo de padecer cáncer, en diagnóstico, pronóstico y terapia.

ENFOQUE TERAPÉUTICO DE LOS HALLMARKS DEL CÁNCER

 Inhibidores de la PARP (poliadp-ribosa polimerasa): Impide que las células cancerígenas reparen daños
en el ADN.
 Inhibidores VEGF: Bloquean el
crecimiento de vasos sanguíneos que
ayudan al crecimiento de tumores.
 Inhibidoras de HGF.C-MET:
Proliferación de vasos sanguíneos
 Inhibidores de la telomerasa: Puede
provocar que las células cancerosas
pierdan telómeros antes que las
células normales.