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Capítulo

6
INMUNOMODULACIÓN POR TRANSFUSIÓN

Contenido
Objetivos de aprendizaje | 201

6.1. Antecedentes | 203


6.2. Mecanismo de producción | 204
6.3. Factores que pueden actuar durante el mecanismo de producción | 205

Preguntas de autoevaluación | 209

Objetivos de aprendizaje

• Identificar el concepto de inmunomodulación por transfusión.


• Conocer la importancia de los elementos celulares contenidos en los componentes de la sangre y
la de las sustancias biológicamente activas contenidas en el plasma.
• Conocer los mecanismos de producción de la tolerancia inmunitaria.
• Identificar los diversos factores del paciente y de la sangre transfundida que actúan en la génesis
de la inmunomodulación.
• Conocer algunas características clínicas nocivas atribuibles a la inmunomodulación.
• Ubicar la utilidad del empleo de la leucorreducción y de la irradiación de la sangre antes de la
transfusión.

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CAPÍTULO 6 · INMUNOMODULACIÓN POR TRANSFUSIÓN
6.1. Antecedentes formación de anticuerpos específicos, probable-
mente por haploidentidad HLA II.6.3, 6.4 En un es-
La inmunomodulación por transfusión (IMPT) tudio de Lagaaij,6.5 se observó un 81% de super-
son los cambios inmunitarios que el plasma y las vivencia a 5 años, porcentaje significativamente
células de la sangre alogénica producen en el re- mayor que el observado en ausencia de compa-
ceptor. Probablemente la observación de Opelz tibilidad HLA DR (el 57%) cuando se comparte un
y Terasaki6.1 originó el interés actual en esta en- antígeno HLA DR entre donador y receptor de
tidad; estos autores observaron que las transfu- trasplante renal o cardíaco.
siones recibidas por pacientes con insuficiencia
renal crónica, antes de recibir el alotrasplante de La tolerancia inmunitaria se produce teórica-
riñón, guardaban relación directa con la toleran- mente por dos vías: la central (paso de los linfo-
cia al riñón extraño por el paciente. citos T por el timo, lo que elimina la capacidad
de reconocer los antígenos del propio individuo)
La tolerancia es un fenómeno descrito en la y la periférica, en la que se han investigado dos
ontogénesis del aparato inmunitario que consis- mecanismos:
te en la falta de reconocimiento de las células de
un individuo por las células T propias, esto como ›› Células vero, en las que las células progenito-
consecuencia de la eliminación, en el timo, de cé- ras hematopoyéticas quiméricas del receptor
lulas T capaces de reaccionar contra los propios inactivan las células T citotóxicas del mismo,
antígenos del individuo. las cuales portan receptores para antígenos
presentes en la membrana de células veto. Este
La inducción de tolerancia inmunitaria se ha efecto se anula si se irradia previamente la san-
empleado como arma terapéutica para algunas gre del donador.6.6
condiciones como la alergia, en la que se utilizan ›› Ausencia de moléculas coestimuladoras de
antígenos en dosis bajas que pueden probable- las células T para que sean activadas por el an-
mente bloquear las células T específicas. Para lo- tígeno.
grar este efecto, se aplican por vía intradérmica.
También se ha empleado la desensibilización a Otros efectos inmunomoduladores benéficos ob-
antígenos del factor VIII de la coagulación en los servados en la transfusión alogénica han sido el
pacientes hemofílicos que han desarrollado un abatimiento de los síntomas de la enfermedad de
anticuerpo contra dicho factor, el cual neutraliza Crohn y de la artritis reumatoide.6.7 En 1949, Bes-
su efecto procoagulante. En este caso, para pro- sis informó remisión clínica y de la médula ósea
ducir tolerancia se emplean altas dosis del factor de corta duración (3 semanas a 3 1/2 meses) en
VIII por vía intravenosa.6.2 el 20% de 60 pacientes con leucemia aguda con
el empleo de exanguinotransfusión;6.8 en dos pa-
El mecanismo preciso de la producción de cientes se obtuvo remisión completa de 11 meses
tolerancia inmunitaria por la transfusión en los de duración.
candidatos de trasplante renal no se conoce. En
teoría, los leucocitos transfundidos no son reco-
nocidos como extraños por los linfocitos T del pa- La inmunomodulación por transfusión se ha
ciente politransfundido; de hecho, esta situación relacionado también con efectos nocivos: au-
se comprueba cuando la transfusión de sangre o mento de recaídas en pacientes con cáncer de
de concentrados leucocitarios de un donador de colon y mayor mortalidad en pacientes de las UCI
riñón (relacionado) no le produce al paciente la y en los de cirugía de corazón.6.9

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SECCIÓN 2 · Medicina transfusional

La observación de que la transfusión alogéni- ›› Monocinas


ca produce mayor posibilidad de recaídas en el ›› Factores de crecimiento
cáncer no ha sido comprobada estadísticamente. ›› Interferones
Se ha informado un aumento a más del doble de ›› Quimiocinas
la incidencia de linfoma no Hodgkin en los años
que siguen a la transfusión.6.10 La actividad de las citocinas está restringida
a las células del entorno próximo en que son li-
Otra observación destacada en la IMPT es el beradas y que tienen los receptores específicos.
informe de infección posoperatoria en la ma- En base a su pleiotropía, algunas de las citocinas
yoría de los pacientes que fueron sometidos a tienen difusión limitada, y varias se fijan a la ma-
cirugía de cadera y que recibieron transfusión triz extracelular. Lo anterior, más la presencia de
de sangre alogénica.6.11 En estos casos, se pro- receptores solubles, aseguran su acción local.6.6
duce la inmunodepresión como fenómeno de
modulación inmunitaria por transfusión. Las transfusiones alogénicas abaten la secre-
ción de IL2 y aumentan la de sus antagonistas:
El verbo modular se utiliza cuando se cambia IL-10, IL-4 y el receptor IL-2 soluble.6.16, 6.17
la tonalidad musical, o la amplitud de las ondas
eléctricas para mejorar la transmisión de las seña- No se conoce el papel de las citocinas acumu-
les. El término inmunomodulación se aplica a los ladas en el componente de la sangre en la induc-
efectos que los mediadores fisiológicos (citocinas, ción de tolerancia. Su presencia se ha relacionado
quimiocinas y otros activadores liberados durante con síntomas de intolerancia (fiebre y escalofrío),
una reacción inflamatoria) producen durante el me- conocidos como reacción febril no hemolítica
canismo agonista y antagonista de la inflamación.6.6 (RFNH) producida por la transfusión de concen-
trados plaquetarios almacenados a 20 °C. 2.12
Durante el almacenamiento de los compo-
nentes celulares de la sangre, se liberan citocinas Beneficios: actualmente se recomienda la leu-
como la IL-1, IL-6 e IL-8 y el factor de necrosis tu- correducción de los componentes celulares de
moral a (TNF-a). Su aumento se ha estimado has- la sangre antes de su transfusión para prevenir
ta 20 veces el nivel que tienen al día inicial del al- la sensibilización a antígenos HLA; con ella se ha
macenamiento.6.12,6.13,6.14 Estas citocinas funcionan evitado o reducido el número de reacciones trans-
como proinflamatorias en el proceso de inflama- fusionales febriles no hemolíticas, y se ha logrado
ción. Además, en los concentrados de plaquetas, disminuir el nivel de citocinas que tienen acción
se han encontrado elevados el factor de creci- pirogénica.6.12
miento plaquetario y el FvW, que son indicadores
de activación plaquetaria.6.15

Las citocinas son mediadoras de señales entre 6.2. Mecanismo de producción


las células. Las señales que transmiten son envia-
das a las células diana mediante receptores es- En la producción de la inmunomodulación por
pecíficos; son pleiotrópicas y redundantes. Las transfusión deben considerarse varios elementos.
integran varias familias de moléculas:6.6
›› Condición clínica del paciente:
›› Interleucinas »» Inmunológicamente competente
›› Linfocinas »» Inmunodeprimido

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»» Inestable: con sepsis, cirugía previa, cáncer, 6.3. Factores que pueden actuar durante
etc. el mecanismo de producción
› › Condición inmunitaria del donador de san-
gre: Por definición, la observación de la inmunomo-
»» Estable (quiescente) dulación por transfusión implica la aplicación
»» Inestable (activada) de este recurso terapéutico en pacientes que lo
›› Magnitud de la dosis del componente sanguí- requieren porque sufren de una patología que,
neo transfundido. en teoría, puede ser atenuada mediante el uso
›› Lapso de almacenamiento del componente de componentes de la sangre. Las circunstan-
celular. cias clínicas pueden ser en el entorno de la ciru-
gía o del sufrimiento clínico por diversas pato-
En el individuo inmunocompetente, las citoci- logías que generalmente implican daño tisular
nas, los antígenos y las células reguladoras man- inflamatorio.
tienen un balance durante la respuesta inmuni-
taria y otros eventos como la apoptosis (muerte Las áreas de inflamación se caracterizan
celular) y la anergia de las células T. por un aumento del flujo sanguíneo y el in-
cremento de la permeabilidad capilar, ambos
Células mononucleares: las células mononu- promovidos por mediadores del plasma: cini-
cleares que contienen los componentes de la nas, siendo las más importantes las aminas va-
sangre pueden sobrevivir y funcionar en la circu- soactivas y los eicosanoides, componentes del
lación del receptor por períodos de tiempo pro- complemento y algunas células (endoteliales,
longados. Estas células incluyen: progenitoras polimorfonucleadas, macrófagos y linfocitos
hematopoyéticas, linfocitos T y B, macrófagos y activados). En el sitio de la inflamación se ac-
células dendríticas; dichas células pueden ser de tivan las células y aumentan las propiedades
hasta 2 billones por unidad de componente de la microbicidas de macrófagos y neutrófilos. Fi-
sangre y pueden potencialmente dar lugar a un nalmente, los antígenos extraños son transpor-
aloinjerto.6.18 tados hacía los órganos linfoides y se inicia la
respuesta inmunitaria específica por antígeno
(inmunidad adaptativa).6.6
Su supervivencia y la interacción con el apara-
to inmunitario del receptor probablemente de- La reacción inicial de las células con el antí-
penden de: geno (linfocitos T y macrófagos) estimula la pro-
ducción de mediadores solubles que promue-
› › Dosis de células mononucleares transfun- ven el reclutamiento de un mayor número de
didas. células que pueden dar lugar a una reacción de
›› Tiempo de almacenamiento en el banco de hipersensibilidad, es decir, un estado de reac-
sangre del componente transfundido. tividad alterada en la cual el organismo, que se
›› Grado de histocompatibilidad entre el dona- ha defendido contra un agente agresor, puede
dor y el receptor. reaccionar con una respuesta inflamatoria in-
›› Características específicas de los diferentes ti- tensa a la exposición de cantidades pequeñas
pos de células mononucleares. de una sustancia ajena.
›› Estado del equilibrio inmunitario del paciente:
inmunocompetente, inmunodeprimido o con Se han descrito cuatro tipos de hipersensibi-
hipersensibilidad. lidad:6.19

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I. Inmediata: relacionada con Acs IgE. Por Las células mononucleares disminuyen pau-
ejemplo, la anafilaxia. latinamente con el almacenamiento –los lin-
II. Citotóxica: producida por la acción de in- focitos T4 y T8 en mayor proporción que los
munoglobulinas con el complemento o me- macrófagos y las células B–, aunque la calidad
diante células citotóxicas. Por ejemplo, lesión inmunomoduladora de la sangre almacenada
vascular endotelial o anemia hemolítica. persiste. La mayoría de las veces, el aparato
III. Subaguda: producida por complejos inmu- inmunitario del receptor rechaza los mononu-
nitarios que atraen complemento y producen cleares de la sangre del donador.6.18 Cabe recor-
daño tisular. dar que el empleo de los filtros en el prealma-
IV. Tardía: que involucra células T sensibilizadas cenamiento de la sangre no retiene totalmente
que reaccionan contra antígenos de las célu- las células mononucleares,6.23, 6.24 lo que proba-
las y liberan citocinas que atraen células mo- blemente explica la observación de mayor pro-
nonucleares y causan daño tisular. porción de mortalidad con sangre filtrada que
con la no leucorreducida.6.24
La transfusión de componentes aporta cininas
en el plasma sobrenadante y células mononuclea- Dzik6.25 ha planteado la hipótesis del micro-
res, que pueden estar presentes aún después de quimerismo como uno de los mecanismos que
la leucorreducción por filtración. Las cininas se operan en la inmunomodulación por transfusión.
acumulan en razón del tiempo de almacenamien- El HLA parecido entre el receptor y el donador lo
to de componentes. Las células mononucleares, favorece, y este microquimerismo de células mo-
como se mencionó anteriormente, permanecen nonucleares amplía los límites de tolerancia o de
viables por 25 días y en gran número en los com- anergia del receptor.
ponentes almacenados.6.17, 6.18
El empleo de la transfusión alogénica en el
Fisiopatología propuesta: se puede plantear que trasplante de riñón demostró que los donado-
los pacientes que requieren transfusiones sufren res al azar no siempre producen efecto tolero-
de un estado inflamatorio de hipersensibilidad ori- génico; en cambio, la de donador relacionado es
ginado por: su circunstancia clínica, la cirugía o el más eficaz.6.4
traumatismo, por una infección microbiana o viral,
por un padecimiento tumoral maligno o por otras Los antígenos HLA de clase II favorecen el trasplan-
patologías que pueden dar lugar a la inflamación. El te de los mononucleares. Ello se ha sugerido porque
fenómeno de Sanarelli-Schwartzman es un evento cuando los antígenos de clase II son iguales en el
inflamatorio trombótico producido por la inyección cultivo mixto de linfocitos, la respuesta es mínima,
de toxinas en dos secuencias relativamente próxi- aun en ausencia de antígenos HLA I diferentes.6.25
mas;6.20 este caso es similar al planteamiento para el
síndrome TRALI de Silliman,6.21 el cual propone que
su patogenia es la de dos agresiones (la segunda El quimerismo es un fenómeno biológico en
actúa sobre el tejido inflamado), y que pueden ser el que en una persona puede haber presencia
sustancias contenidas en el plasma, como lípidos de células nucleadas genéticamente distintas
activados. Recientemente (2008), Bilgin y Brand6.22 originadas en otro individuo. Esto se ha obser-
han planteado también un posible mecanismo de vado en transfusión sanguínea desde la primera
dos agresiones como patogenia en la inmunomo- mitad del siglo XX en pacientes sometidos a ci-
dulación relacionada con transfusión. rugía a corazón abierto.6.26 El fenómeno puede
ocurrir durante la gestación, ya sea por el paso

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de células de la madre al feto o del feto a la ma- En base a estas observaciones, podemos plantear
dre. En ambos casos se les considera microqui- varias formas de inmunomodulación por transfu-
merismo.6.27 En el caso de trasplante de médula sión:
ósea y de trasplante de órganos hay un franco ›› Tolerancia al trasplante de órganos (riñón).
quimerismo. ›› Mayor número de infecciones en el posoperato-
rio de pacientes con cirugía de corazón abierto.
Teóricamente, el microquimerismo por trans- ›› Aumento en la mortalidad hospitalaria a 30 días
fusión ocurre de manera transitoria en tanto la en cirugía de corazón abierto y en las UCI.
necesidad clínica sea el suministro de células: ›› Microquimerismo sin daño clínico.
eritrocitos o plaquetas, o de elementos de plas- ›› TRALI por transfusión de citocinas o por micro-
ma: factores de coagulación. Estos componen- quimerismo.
tes tienen una vida limitada, y una vez que se ›› Microquimerismo con daño letal (EICH).
ha logrado la mejoría de la función específica de
ellos, son eliminados fisiológicamente. No es así
en el caso de las células nucleadas: los polimor- Teóricamente, los antígenos HLA-DR presen-
fonucleares son de una vida media muy corta tes en las células mononucleares favorecen la to-
y su uso en transfusión es poco frecuente. Los lerancia en el receptor del componente sanguí-
mononucleares, en cambio, están presentes en neo cuando son iguales, lo cual contrasta con el
la transfusión de concentrado de eritrocitos (CE) fenómeno de rechazo de trasplante cuando los
y concentrado de plaquetas (CP) y pueden dar antígenos HLA-DR del órgano trasplantado son
lugar a aloinmunización y rechazo, o a toleran- distintos al fenotipo HLA del paciente.
cia y microquimerismo, el cual puede persistir
por años sin manifestación clínica aparente. En Una observación hecha recientemente6.29 ha
algunos pacientes la transfusión puede produ- sido la relación entre las células dendríticas (pre-
cir EICH con un pronóstico mortal a corto plazo. sentadoras de antígeno) y la sensibilización del
Los mononucleares son células con vida media receptor por los concentrados plaquetarios que
fisiológica de varias semanas a varios años, pro- las contienen.
bablemente facilitando el microquimerismo
que en algunos pacientes puede causar inmu- La leucorreducción es eficiente para la pre-
nomodulación.6.28 vención de la inmunización contra los antíge-
nos HLA leucocitarios, contra las RFNH y para
El microquimerismo puede visualizarse como evitar la infección por citomegalovirus. La leu-
una situación intermedia entre la aloinmuniza- correducción no es garantía de prevención de
ción y la EICH: 6.25 RFNH por transfusión de CE o CP, ya que estos
filtrados prealmacenamiento la producen.6.32
I. Aloinmunización o rechazo Así, durante el almacenamiento, la acumula-
II. Tolerancia ción de citocinas en el plasma adquiere pre-
III. Microquimerismo (equilibrio) ponderancia. En 1994, Muylle y Peetermans6.14
IV. EICH en transfusión encontraron una acumulación significativa de
TNF-α (120 ± 131 ng/mL) e interleucina 6 (988 ±
Starzl6.29,6.30 y Schlitt6.31 demostraron la presen- 494 ng/mL) en CP almacenados por 5 días; en
cia de células del donador en sangre circulante, los obtenidos con filtración prealmacenamien-
ganglio linfático, bazo, piel, corazón y otros teji- to y en los obtenidos con técnica de separación
dos después de trasplante de órganos sólidos. de la capa de leucocitos (buffy coat), el TNF-α

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fue de 14,4 ng/L en los filtrados y de 8,2 ± 2 ng/L como segunda agresión en los siguientes síndromes:
en los de buffy coat. Yaser en 2004,6.33 además ›› Reacción febril no hemolítica (RFNH)
de observar una disminución significativa de la ›› Anafilaxia
RFNH con la filtración prealmacenamiento, re- ›› Síndrome de insuficiencia respiratoria pulmonar
gistró una reducción significativa en TRALI (de del adulto (SIRPA)
transfusion-related acute lung injury). ›› Enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
aguda postransfusión
Los efectos de la transfusión en la respues- ›› Síndrome de falla orgánica múltiple (SFOM)
ta inmunitario no solo son sobre la vía celular,
sino también sobre la vía humoral. En 1969,
Pirofsky6.26 mencionó la presencia transitoria de Afortunadamente, en el caso de la EICH por
anemia hemolítica autoinmunitaria atribuible a transfusión se ha demostrado la eficacia de la
linfocitos “viajeros” contenidos en el componen- irradiación de los componentes celulares para
te transfundido. prevenirla. Este recurso y el empleo de compo-
nentes con almacenamiento menor de 72 horas
La inmunomodulación sobre la vía celular es son recomendables en los siguientes pacientes
la causante de la EICH por transfusión, la cual propensos a este síndrome:
resulta de la transfusión de células mononu-
cleares inmunocompetentes que se implantan ›› Candidatos a cirugía de corazón.
en el receptor produciendo grave daño en el ›› Pacientes con hematopatías malignas someti-
tejido hematopoyético, en el mecanismo de la dos a quimioterapia.
inmunidad celular, en la piel, en el tubo digesti- ›› Pacientes con afectación de órganos muy vascu-
vo y en el hígado. larizados.
›› Pacientes hospitalizados en unidades de cui-
En los últimos 20 años se ha reportado el sín- dados intensivos.
drome de daño pulmonar atribuible a la transfu-
sión (TRALI). Su mecanismo de producción ha Lo deseable es la prevención de los efectos
sido relacionado con la presencia de anticuer- inmunomoduladores de la transfusión alogé-
pos antileucocitarios en el plasma del compo- nica, para lo cual es recomendable continuar
nente transfundido, también se ha atribuido a con su investigación, así como tomar en cuenta
la presencia de lípidos acumulados en el com- medidas de aplicación como la leucorreducción
ponente sanguíneo almacenado por más de 72 universal6.34 y la irradiación de los componentes
horas6.21, y con CD 40L contenido en los concen- celulares por transfundir.6.35
trados plaquetarios.6.28
La inflamación (hipersensibilidad) en pa-
Manifestaciones de la hipersensibilidad: el pa- cientes críticos favorece el inicio de los efectos
ciente que puede sufrir TRALI está en un estado inmunomodulatorios desencadenados por la
de hipersensibilidad que puede corresponder a transfusión alogénica, que afecta el endotelio
los tipos II y III de la clasificación de Coombs y Gal. de órganos muy vascularizados. El daño vascular
La transfusión puede ser el disparador (segundo puede originar la falla orgánica múltiple.
estímulo) que da lugar al síndrome. Probablemen-
te fenómenos de hipersensibilidad de tipo y grado Es deseable también una actitud más pruden-
distintos (véase clasificación mencionada ante- te antes de indicar la transfusión en los pacientes
riormente) pueden relacionarse con la transfusión que no la requieren de urgencia.

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Preguntas de autoevaluación

6.1) La inmunomodulación por transfusión es el cambio inmunitario que el paciente sufre a conse-
cuencia del plasma y las células alogénicas del donador.

Falso Verdadero No sé

6.2) La inducción de tolerancia inmunitario es un fenómeno natural (timo) o adquirido (desensibili-


zación para un antígeno específico).

Falso Verdadero No sé

6.3) En el trasplante renal se ha informado mejor tolerancia del riñón injertado en los pacientes que
han recibido transfusiones con anterioridad.

Falso Verdadero No sé

6.4) La leucorreducción de la sangre o componentes celulares favorece la disminución de citocinas


en la sangre almacenada.

Falso Verdadero No sé

6.5) La leucorreducción es útil también para evitar las reacciones febriles postransfusionales.

Falso Verdadero No sé

6.6) La condición inmunitaria del paciente es un factor determinante de la inmunomodulación por


transfusión.

Falso Verdadero No sé

6.7) El quimerismo por transfusión es la presencia generalmente transitoria de células nucleadas del
donador en el paciente.

Falso Verdadero No sé

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