ATEROMATOSIS Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

 Aterosclerosis: ateromatosis arterial  capa de colesterol estrecha el lumen arterial

 Arteriosclerosis: rigidez de las arterias (por ateroma, calcificación, etc.)

ATEROMATOSIS RESUMIDA

1. Colesterol pasa a la capa íntima (subendotelio) y se acumula quedando atrapado

2. Monocitos se adhieren al endotelio y pasan a la íntima
3. Monocitos de activan a macrófagos
4. Macrófagos toman contacto con colesterol e intentan eliminarlo por fagocitosis
5. Respuesta inflamatoria: recluta linfocitos T a la capa íntima para ayudar a los macrófagos a eliminar
colesterol
6. Aparecen las celulas espumosas por la imposibilidad de eliminar el colesterol.
 7. CE atrapan colesterol pero no pueden eliminar más y se meten a la túnica media, estimulando a las
células musculares de los vasos sanguíneos
8. Células musculares (VSMC) migran de la túnica media hacia la íntima
9. Células musculares forman una cápsula que rodea a las moléculas de colesterol y se convierten en
células secretoras
10. Se aísla el núcleo lipídico
11. Células mueren formando un núcleo necrótico  células muertas y colesterol libre

*En estos pasos la placa esta integra, no se ha roto. Si se rompe la placa es una complicación que puede
llevar a infarto

PROTAGONISTAS

1.ENDOTELIO

 Monocapa de células pequeñas escamosas que recubre la luz de los vasos sanguíneos y mantiene el
interior del vaso (lumen) aislado del entorno vecino.
 Funciones:
- Barrera selectiva (no impermeable)
- Regula hemostasia y trombosis
- Regula tono vasomotor
- Regula interacción leucocitos-endotelio
- Regula crecimiento muscular liso
ENDOTELIO SANO

 Control fronterizo: al estar ubicado entre las sangre y los tejidos, censa cambios en la sangre y
transduce señales mediante producción de sustancias biológicamente activas. Responde a estímulos
mecánicos (fuerza), biológicos y químicos
 Multifuncional: modula tono del músculo liso vascular subyacente, mantiene superficie luminal anti
adhesiva y regula la hemostasia, respuesta inflamatoria e inmunitaria en la pared vascular (leucocitos)
 Mantiene equilibrio: libera agonistas y antagonistas para equilibrio. Produce coagulantes y
antigoagulantes, vasodilatadores y vasoconstrictores.

ENDOTELIO ENFERMO Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

 Pierde su capacidad homeostática, paredes de los vasos están predispuestas a vasoconstricción,

infiltración de lípidos (LDL), adhesión de leucocitos (monocitos y macrófagos), activación plaquetaria y
estrés oxidativo
 Disfunción endotelial
- Estrés hemodinámico: daño directo al endotelio
- Estrés oxidativo
RESPUESTA DEL ENDOTELIO AL SHEAR STRESS

 Flujo turbulento: se asocia a bajo shear stress y genera una función proaterogénica del endotelio 
predispone formación de placa de ateroma, el deposito de colesterol y su paso al subendotelio.
 Zona con más riesgo de ateromatosis: bifurcaciones de los vasos
FUERZAS HEMODINÁMICAS

 Regiones pro aterogénicas: flujo laminar se vuelve turbulento

- Shear stress bajo
- Expresión de genes endoteliales regulados por estímulos mecánicos sanguíneos
 Favorece la infiltración de lipoproteínas en la íntima del vaso
- LDL permanecen en esas áreas por periodos de tiempo prolongado
- Flujo turbulento induce alteración física de la integridad endotelial
 Importante
- Genes aterogénicos
- Proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1): migración monocitos a la intima
- Factores de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF): aumentan migración de VCMC
- Regulación de eNOS: mayor o menor producción de óxido nítrico

ÓXIDO NÍTRICO (NO)

 Se produce en el endotelio, catalizada por enzima eNOS,

difunde a través de la membrana celular hasta la túnica
media (muscular)
 Promueve relajación fibra muscular lisa  vasodilatación
dependiente del endotelio
 Molécula ateroprotectora: contrarresta aterogénesis y sus
complicaciones
 Reduce agregación plaquetaria, oxidación e inflamación de
tejidos, activación de factores trombogénicos y
crecimiento celular, proliferación y migración
 Relación con shear stress: a mayor shear estrés, el flujo se
hace laminar y el vaso sanguíneo esta más sano. Esto estimula
producción de óxido nítrico
 Disminuye en contexto de estrés oxidativo: hipertensión,
hiperlipidemia, tabaquismo y diabetes
 Estrés oxidativo  genera inflamación  inhibe síntesis NO

ENDOTELIO Y DEPÓSITO DE COLESTEROL

INFILTRACIÓN LDL

 La acumulación de LDL en plasma promueve infiltración transendotelial de las LDL hacia la íntima
 LDL cruzan endotelio por difusión, forma paracelular y mayormente por transcitosis

 Cuando llegan al espacio subendotelial, las partículas LDL atrapadas se oxidan:

- Ausencia de antioxidantes plasmáticos protectores: tocoferol, urato, apolipoproteínas o albumina
sérica.
- Ambiente inflamatorio

 LDL oxidadas son componentes clave de la placa de ateroma

- Oxidación por radicales libres presentes en el medio extracelular: superóxido (O2-), hidroxilo (-OH),
HClO.
- LDLs pueden oxidarse directamente por actividad enzimática de fosfolipasas y lipoxigenasas
- Al modificar su estructura, las LDL se comienzan a adherir fuertemente al endotelio, estimulando a
interleucinas y receptores del sistema inmune
 LDL oxidado tiene 2 subtipos
- mmLDL: mínimamente inflamatorio, aun se reconoce como LDL
- oxLDL: altamente oxidado, pierde sus funciones biológicas y se reconoce como basura. Son
detectados por scavenger receptor de los macrófagos
ACTIVACIÓN ENTOTELIAL

TIPO I

 Estimulación endotelial: gentes inflamatorios inducen una respuesta como un cambio en tono
microvascular, permeabilidad o diapédesis de leucocitos.
 Es una respuesta aguda con cambios funcionales y morfológicos a corto plazo y no requiere síntesis de
proteínas de novo o la regulación positiva de genes.

TIPO II

 En respuesta a agentes proinflamatorios como IL-1, TNF, endotoxinas, lipoproteínas modificadas,

productos finales de glicosilación avanzada, y por estimulación biomecánica por flujo perturbado
 El endotelio puede sufrir una modulación fenotípica sostenida
 Alta expresión de:
- Moléculas de adhesión de leucocitos: VCAM-I e ICAM-I
- Quimiocinas secretadas: MCP-I e IL-8
- Mediadores protrombóticos, como el inhibidor del activador del plasminógeno o el factor tisular
 Endotelio se vuelve “pegajoso “ para los monocitos  monocitos en el lumen se adhieren firme al
endotelio  si se detecta un problema se activa la diapédesis de los monocitos  monocitos se
deforman y pasan a la íntima.

2. COLESTEROL
MONOCITOS

 Endotelio activado: inducen reclutamiento selectivo de monocitos en la Íntima

- Rodamiento  adhesión  activación y transmigración de los monocitos
 P-selectina: reclutamiento de monocitos y desplazamiento sobre el endotelio
 VCAM-I e ICAM-I: integrinas de adhesión al endotelio
 Quimiokinas adheridas al endotelio: activan monocitos (CXCL1, CXCL2, CXCL4 y CCL5) generan
migración al subendotelio
 Monocitos en la íntima: se diferencian a macrófagos de fenotipo M1 proinflamatorio o M2
antiinflamatorio
 Respuesta exitosa de macrófagos:
- M1: progresión de la enfermedad
- M2: regresión de la enfermedad

MACRÓFAGOS Y COLESTEROL

 Macrófagos reconocen a las oxLDL y las degradan en los lisosomas  colesterol contenido en
lipoproteínas se esterifica mediante acil CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT) en el retículo
endoplásmico (RE)
 Esteres de colesterol: se almacenan como gotitas lipídicas ubicadas en el citoplasma y unidas al RE
 Hidrolisis esteres de colesterol empaquetados: mediada por hidrolasas de ester de colesterol
neutro (nCEH y NCEH1)  generan colesterol libre que se transfiere de los macrófagos a apoA1 o
HDL. Paso importante para eliminar exceso de colesterol de los tejidos periféricos.
 Luego ocurre la remoción de colesterol mediada por los HDL, ABCA1, ABCG1 y SR-B1 
transportadores de colesterol que median la salida del colesterol de las células y prevención de la
formación de células espumosas.
 A pesar de esto, el microambiente proinflamatorio de la lesión aterosclerótica altera el proceso de
remoción y promueve la acumulación de células espumosas.
  El exceso de captación de lípidos por los macrófagos prolonga la respuesta inflamatoria y las oxLDL
inducen cascadas de señalización que mantienen el reclutamiento de monocitos y la formación de
células espumosas.  CICLO SIN FIN
 La acumulación de colesterol en el subendotelio promueve formación de cristales de colesterol
dentro y fuera de las células, lo que contribuye en la formación de placas ateroscleróticas.

3. PLACA DE ATEROMA

INICIACIÓN DE ATEROSCLEROSIS Y FORMACIÓN DE ESTRÍAS GRASAS

 LDL modificadas + factores aterogénicos adicionales

promueven activación de las CE  lleva a reclutamiento de
monocitos dentro de la intima
 LDL modificadas son capturadas por monocitos diferenciados
y VSMC  promueven formación de células espumosas
 La activación endotelial, inflamación, acumulación de
macrófagos y colesterol subendotelial permiten formación
de estría grasa  primer signo de aterosclerosis
  Estría grasa: acumulación de lípidos tanto dentro de las células (macrófagos y VSMC) y en el medio
extracelular.

PLACA COMPLETA

 Desarrollo placa fibrosa: placas de ateroma experimentan transición de la estría grasa al crecimiento de
la íntima  presencia de un área libre de células y rica en lípidos, conocida como núcleo necrótico, el
cual se aísla del lumen
 Núcleo necrótico: se cubre con fibras para estabilizar la placa, desarrollando así́ una capa fibrosa.
 Núcleo necrótico y capa fibrosa: indican aterosclerosis avanzada.

CAPA FIBROSA
  Casquete fibroso: barrera subendotelial entre la luz del vaso y el núcleo necrótico aterosclerótico que
consta de VSMC que han migrado al lado luminal de la arteria y la matriz extracelular (MEC) derivada de
las VSMC. Estas células que migran se vuelven secretoras y envuelven al colesterol.
 Cubierta fibrosa: soporte estructural para evitar exposición de material protrombótico del núcleo que
generaría trombosis.
 Las VSMC con fenotipo no contráctil (sintético) aumentan producción de MEC: colágeno intersticial,
elastina y proteoglicanos  generan una capa fibrosa que cubre la capa aterosclerótica en desarrollo,
rodeando la lesión y evitando su ruptura.

NÚCLEO NECRÓTICO

 Región hipocelular con lípidos, células muertas y escaso colágeno de soporte

 Aumenta su tamaño por muerte de macrófagos y esferocitosis alterada (eliminación de células
apoptóticas)
 “Reactor nuclear del ateroma”
 Presenta un microambiente inflamatorio, estrés oxidativo, trombogenicidad y toxicidad  promueve
muerte de células vecinas, como las VSMC  aumenta vulnerabilidad de la placa

 Transición desde apoptosis a necrosis de macrófagos:

- Liberación productos tóxicos y más estrés oxidativo
- Fosfolípidos oxidados y oxLDL de placas ateroscleróticas avanzadas inhiben el reconocimiento de las
células apoptóticas por parte de los receptores esfecocitóticos
- Lleva a acumulación de cristales de colesterol

 Cristales de colesterol no se pueden fagocitar: se liberan lisosomas al intersticio

 Metaloproteinasas que se liberan luego de la muerte celular degradan matriz extracelular volviendo la
cubierta fibrosa de menor tamaño y menos fibrosa, y aumenta la vulnerabilidad de la placa
 Las células apoptóticas y necróticas liberan factor tisular (TF) que junto con los lípidos oxidados
aumentan la trombogenicidad del núcleo necrótico.

CALCIFICACIÓN DE LA PLACA

 Si una placa permanece estable, se produce una formación similar a hueso dentro de la placa y se inicia
en regiones inflamatorias con disminución local del colágeno.
 Pericitos y VSMC se transdiferencian en fenotipo similar a osteoblastos durante el desarrollo de la
aterosclerosis  adquieren capacidad de generan matriz mineralizada y depósitos de calcio.
 Ocurre en la capa intima por envejecimiento del colesterol
 Los sitios de nucleación acumulan ortofosfato de calcio  se convierte en fosfato de calcio amorfo 
por último en estructuras cristalinas

PLACA VULNERABLE
  Muerte de VSMC  reduce producción de ECM y aumenta liberación de metaloproteinasas de matriz
(MMP)  se debilita la cubierta fibrosa
 Inflamación y rotura de placa: cuando prevalece la inflamación disminuye la capa fibrosa fuerte y rígida
 se vuelve inestable y susceptible a romperse al exponerse a estrés mecánico y fuerzas
hemodinámicas
 Ciertas citocinas proinflamatorias, como IFN-gama podrían inhibir la producción de colágeno en las
VSMC.

ACCIDENTE DE PLACA I

 Fisura o rompimiento de la placa: espacio subendotelial queda expuesto a la sangre y se activa la

cascada de la coagulación activando plaquetas que forman un tapón para cubrir la herida.
 Las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial y se activan, luego se reclutan y agregan más
plaquetas en la región para iniciar la cicatrización de heridas
 Luego el factor tisular del núcleo reacciona con el factor VII del plasma, activando la cascada de la
coagulación, se genera trombina y luego fibrina
 Las plaquetas activadas liberan TGF-beta que promueve la producción de colágeno intersticial, por lo
que se engruesa la capa fibrosa  la lesión aterosclerótica se expande y conduce a constricción del
lumen (estenosis)

ACCIDENTE DE PLACA II
  La cicatrización de la erosión de la placa genera una cápsula más gruesa, pero con una estrechez mayor
del vaso sanguíneo (estenosis) y restricción del flujo ya que el coágulo ocluye gran parte del lumen
 Si el coagulo ocluye completamente el vaso o emboliza  infarto del territorio distal a la lesión

AGREGADOS

INFLAMACIÓN

*Ateroma es inflamación pura de principio a fin

1. Inicio LDL en subendotelio provoca que VSMC libere “quimioatrayente” chomkine 2 y 5, trayendo
monocitos, activación en macrófagos  célula espumosa
2. Ox-LDL daña endotelio atrayendo leucocitos: linfocitos T atraen más monocitos  macrófagos 
células espumosas
3. Mm-LDL se comporta como “cuerpo extraño” y activa vía TLR2 y 4 PRR
- Libera citoquinas inflamatorias: IL-6, IL-1b, TNFa y NF-kB
4. Ox-LDL en macrófagos activa inflasoma: célula espumosa
5. Ox-LDL se adhiere a anticuerpos activando complejos inmunes y reclutamiento de células dendríticas 
activación celular y formación de células espumosas
 Cristales de colesterol dañan el lisosoma y activan el inflamosoma  activación de inflamación
 Linfocitos T secretan factores de crecimiento  migración VSMC  formación capa fibrosa
 Linfocitos T estimulan producción de metaloproteinasas por macrófagos  placa vulnerable
 Células endoteliales activadas reclutan leucocitos mediante VCAM-1, ICAM-1, PECAM-1, E-selectin y P-
selectin
 Aumento de radicales libres (ROS) produce muerte celular

REGULACIÓN POST TRANSCRIPCIONAL

MICRO-ARN Y LNC-
ARN
  Modulan la disfunción endotelial y la inflamación

Algunos buenos Algunos malos

 Disminuye endotelina-1: protege endotelio  Supresión de “IRF4” interferón regulatory

 Reprime expresión VCAM1: menor
adhesión linfocitos
 Disminución vascular endotelial growth
factor (VEGF): menor permeabilidad
endotelial
 Expresión eNOS: protección endotelial
factor: activación de macrófagos
 Disminución del eflujo por HDL:
crecimiento de la placa
 Aumento expresión MMP y disminución de
la formación de colágeno  placa
vulnerable

MICROBIOTA

 Humano convive con millones de bacterias en tubo digestivo

- Influencia positiva: síntesis de metabolitos necesarios y modulación inmunológica
- Alteraciones en la microbiota (disbiosis): se asocia a aterogénesis, cáncer, diabetes y obesidad
- Disbiosis produce mayor permeabilidad intestinal a lipopolisacáridos  inflamación de bajo grado
permanente
 Trimethylamine-N-oxide (TMAO): producto del metabolismo bacteriano de carnitina que produce
inflamación vascular y suprime traslado reverso de colesterol
 Infecciones crónicas aumentan el riesgo CV  periodontitis se asocia fuertemente con aterogénesis

SEXO

TABAQUISMO
 Humo de tabaco: potente efecto oxidativo y pro-inflamatorio directo sobre el endotelio
- Disfunción endotelial
- Mayor expresión de moléculas de adhesión
- Migración fenotípica de VSMC de muscular a secretora
- Oxidación directa y más rápida de LDL
 Directa correlación tabaco-cantidad de placas de colesterol
 Abandono de tabaquismo es estrategia que más reduce el riesgo de un nuevo evento isquémico
 Tabaquismo aumenta la PA, y genera mayor activación y adhesión plaquetaria