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Nuevas herramientas metabolómicas para

estudiar la metástasis del cáncer
Luiza Martins Nascentes Melo, 1 Nicholas P. Lesner, 2 Marie Sabatier,3 Jessalyn M. Ubellacker, 3,* y
Alpaslan Tasdogan 1,*

La metástasis es responsable del 90% de las muertes en pacientes con cáncer. Destacados
La comprensión del papel del metabolismo durante la metástasis se ha visto Los nuevos avances en tecnologías
limitada por el desarrollo de tecnologías ro- bustas y sensibles que capten los y análisis de espectrometría de
masas pueden revelar eficazmente
procesos metabólicos en las células cancerosas metastásicas. Analizamos las
las características metabólicas de las
tecnologías actualmente disponibles para estudiar (i) el metabolismo en células células cancerosas metastásicas.
cancerosas primarias y metastásicas y (ii) las interacciones metabólicas entre las
células cancerosas y el microambiente tumoral (TME) en diferentes etapas de la Estas nuevas tecnologías pueden
captar las diferencias espaciales y
cascada metastásica. Identificamos las ventajas y desventajas de cada método y temporales en la actividad metabólica
discutimos cómo estas herramientas y tecnologías mejorarán aún más nuestra de las células cancerosas
comprensión de la metas- tasis. Los estudios que investigan el complejo metastásicas.
reordenamiento metabólico de diferentes células utilizando tecnologías
El uso de estas tecnologías metabólicas
metabolómicas de vanguardia tienen el potencial de revelar nuevos procesos bio- puede complementarse con la
lógicos e intervenciones terapéuticas para los cánceres humanos. aplicación adecuada de modelos de
metástasis pertinentes.

Para ello, las células cancerosas

El metabolismo de las células cancerosas durante la metástasis: un enigma por regulan al alza y a la baja las
desvelar mediante herramientas metabolómicas El metabolismo es fundamental para vías metabólicas intrínsecas en
todas las funciones celulares, ya que en última instancia es el motor de la generación y el uso del diferentes etapas de la cascada
ATP necesario para la actividad celular. Los cambios a nivel metabólico pueden dar lugar a varias metastásica para optimizar la
enfermedades, entre ellas el cáncer [1]. Las células cancerosas pueden activar y suprimir supervivencia en
diferentes vías metabólicas. Además, los cambios metabólicos identificados en las células microambientes específicos [5].
cancerosas en comparación con las no cancerosas ofrecen posibles vulnerabilidades Por ejemplo, las células
metabólicas que pueden modularse terapéuticamente para reducir la progresión del cáncer cancerosas de los tumores
[2]. En los últimos años se ha avanzado notablemente en la comprensión de la regulación primarios suelen encontrarse en
metabólica de las células cancerosas, especialmente en el contexto del metabolismo de los un EMT hipóxico y utilizan la
tumores primarios [3]. Sin embargo, la comprensión exhaustiva de la regulación metabólica de glucólisis anaeróbica para el
las células cancerosas durante la metástasis (véase el Glosario) sigue siendo un área abierta crecimiento y la proliferación
de investigación activa. celular [6-8]. Debido a la gran
heterogeneidad intratumoral,
La metástasis es un proceso complejo que implica (i) la proliferación incontrolada de células las células cancerosas que son
cancerosas en un sitio primario , (ii) la invasión local en el tejido circundante, (iii) la capaces de metastatizar se
intravasación en el torrente sanguíneo o linfático, (iv) el transporte a través de la circulación, desprenden del tumor primario y
(v) la extravasación en tejidos distantes, y experimentan altos niveles de
(vi) colonización de órganos secundarios (Recuadro 1) [4]. La metástasis a través de esta estrés oxidativo y tienen que
cascada metastásica es un proceso muy ineficaz, ya que la mayoría de las células sufrir cambios metabólicos y
cancerosas no sobreviven, pero algunas se adaptan metabólicamente para optimizar su transcripcionales para sobrevivir
supervivencia en estos entornos hostiles. en el duro entorno de la sangre
[9-11]. Una vez extravasadas y
sembradas en órganos distantes, las células cancerosas necesitan

1
Departamento de Dermatología,
Universidad
Hospital Essen y German Cancer
Consortium, Partner Site, Essen,
Alemania2 Abramson Family Cancer
Research Institute, Perelman School of
Medicine, University of Pennsylvania,
Philadelphia, PA, USA
3
Departamento de Metabolismo
Molecular, Escuela de Salud Pública
Harvard T.H. Chan, Boston, MA,
EE.UU.

*Correspondencia:
jubellacker@hsph.harvard.edu
(J.M. Ubellacker) y
alpaslan.tasdogan@uk-essen.de
(A. Tasdogan).

988 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12 https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.07.003

2022 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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Recuadro 1. La cascada metastásica

Glosario
La metástasis se caracteriza por la capacidad de las células cancerosas de desplazarse desde su localización primaria y
Imágenes por espectrometría de
diseminarse a través del torrente sanguíneo o linfático para formar un tumor en órganos distantes [4]. El desarrollo de la
masas con ionización por
metástasis requiere que las células cancerosas invadan primero el estroma asociado al tumor y experimenten una
electrospray de desorción
transición epitelial-mesenquimal (EMT) que hace que las células epiteliales pierdan su polaridad y adquieran la
(DESI-MSI): técnica analítica que
capacidad de invadir, resistir el estrés y diseminarse con un fenotipo similar al mesenquimal [107]. Se ha
utiliza un electrospray combinado
demostrado que varios metabolitos, incluido el 2-hidroxiglutarato, modulan la EMT mediante la modulación de
con la ionización por desorción para
factores de transcripción [108-110]. Tras una invasión exitosa, las células cancerosas inician el proceso de intravasación
ionizar los analitos en la superficie
por el cual las células cancerosas se alargan, generando protuberancias que permiten a las células pasar entre las células
de una sección de tejido. Tras la
endoteliales de los vasos sanguíneos y linfáticos y migrar a la circulación [4]. Cada vez hay más pruebas de que
ionización de la muestra, los iones se
algunos metabolitos son proangiogénicos y prolinfangiogénicos, aumentando así la densidad de vasos en el tumor
miden en el espectrómetro de
primario, suministrándole oxígeno y nutrientes, manteniendo el metabolismo tumoral y promoviendo la metástasis
masas, generando un espectro de
[111,112]. Una vez en la circulación, las células tumorales circulantes (CTC) están expuestas al estrés ambiental, incluido
masas que se analiza posteriormente
el estrés oxidativo y la ferroptosis, y se ven obligadas a adaptarse metabólicamente para sobrevivir en un entorno tan
para visualizar la distribución espacial
duro [113]. Las CTC que sobreviven en la circulación se extravasan a través de las células endoteliales y
de los analitos en una muestra.
colonizan el nicho metastásico. Las CTC tienden a formar metástasis en órganos específicos, un fenómeno
Cromatografía de gases (CG): técnica
denominado organotropismo [114]. Por último, las células tumorales metastásicas reconfiguran su metabolismo para
analítica que separa analitos utilizando
superar las tensiones ambientales en su nueva ubicación (figura I) [115].
un gas inerte como fase móvil.
Heterogeneidad: describe la
diversidad dentro de una muestra
biológica (intra) o entre individuos
(inter). La heterogeneidad tumoral
describe las diferencias entre las
células tumorales y abarca desde
profiles morfológicos hasta
fenotípicos que promueven
alteraciones en la morfología celular,
la expresión genética, el
metabolismo y el potencial
metastásico. Cromatografía líquida
(CL): técnica analítica que separa
analitos utilizando una fase móvil
líquida. Espectrometría de masas
(EM): instrumento analítico que mide la
relación masa-carga (m/z) de los
iones.
Imágenes por desorción/ionización
láser asistida por matriz-
espectrometría de masas (MALDI-
MSI): método analítico que utiliza la
ionización por desorción láser asistida
por matriz combinada con la
Tendencias en cáncer espectrometría de masas, para
ionizar los analitos de la superficie de
las secciones de tejido y generar un
espectro de masas, con el fin de
visualizar espacialmente la
Figura I. Reorganización metabólica de las células cancerosas durante la metástasis. Representación
distribución de los analitos.
esquemática del reordenamiento metabólico de las células cancerosas durante la metástasis y de las características
Metabolómica: análisis científico de
metabólicas clave en los distintos pasos de la cascada metastásica, como la heterogeneidad metabólica en el tumor primario, la
los metabolitos producidos por una
transición de epitelio a mesénquima, la reprogramación metabólica durante la invasión, los metabolitos angiogénicos que
célula, un tejido o un organismo.
favorecen la formación de vasos y la intravasación de células cancerosas, el metabolismo de las células
Metástasis: propagación de células
cancerosas metastásicas en la circulación y los nichos metabólicos de micro y macrometástasis en órganos
cancerosas desde el tumor primario a
reprogramar su metabolismo
secundarios. Abreviaturas: para sobrevivir
ROS, especies reactivas delyoxígeno.
proliferar utilizando los nutrientes y el oxígeno
órganos distantes. Nicho metastásico:
disponibles en los lugares secundarios. es el microambiente que rodea a las
células cancerosas en órganos
Aunque las tecnologías metabolómicas han dejado cada vez más claro que las células distantes con condiciones favorables
para apoyar el crecimiento tumoral
cancerosas adquieren algunos rasgos metabólicos para su proliferación y mantenimiento a secundario.
través de la cascada metastásica [12,13], sigue siendo un reto caracterizar los estados Soluciones de extinción: soluciones
metabólicos heterogéneos no sólo de las células cancerosas, sino también de las células utilizadas para detener bruscamente
inmunitarias y estromales, con el fin de desarrollar inhibidores metabólicos que impidan la el metabolismo de las células más
rápido que las tasas de conversión de
formación de metas- tasis. los analitos.
Espectrometría de masas de iones
Trends in Cancer, Diciembre(SIMS):
secundarios 2022, Vol. 989
8, No.analítico
método 12

que utiliza un haz de iones primarios

de alta energía que impacta en una
superficie sólida para expulsar e
ionizar los analitos de las secciones de
 Tendencias en
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Las tecnologías metabolómicas sensibles y robustas son fundamentales para detectar el

recableado metabólico de las pocas células cancerosas disponibles para el estudio en los
distintos pasos de la cascada metastásica de:
(i) tumores primarios heterogéneos, (ii) células tumorales circulantes (CTC) y (iii) órganos
metastásicos distantes (Tabla 1) [14]. Gracias a las mejoras en la instrumentación, ahora es
posible analizar el perfil metabolómico de un pequeño número de células cancerosas (Tabla
2, Tabla clave) [3,11,15-17]. En esta revisión, resumimos las últimas tecnologías
metabolómicas disponibles para analizar el metabolismo de las células cancerosas, haciendo
hincapié en las células cancerosas metastásicas en modelos preclínicos y en pacientes.
Discutimos las ventajas y desventajas de cada método y los retos a superar. Elucidar las
vulnerabilidades metabólicas del cáncer durante la metástasis es fundamental para el
desarrollo de nuevas terapias que bloqueen la formación de metástasis.

Plataformas metabolómicas para estudiar la metástasis

La metabolómica cuantitativa es desde hace tiempo una potente herramienta analítica
para evaluar metabolitos en muestras biológicas. Al igual que muchas ciencias "-ómicas",
las tecnologías metabolómicas evolucionan constantemente, impulsando nuevos avances
en técnicas analíticas, modelos, software y métodos computacionales para mejorar la
sensibilidad y la especificidad. Las técnicas desarrolladas hace décadas, como la
espectroscopia de RMN, la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y la
cromatografía líquida-MS (LC-MS), han demostrado ser herramientas importantes para la
detección y cuantificación de metabolitos en la metástasis del cáncer (Recuadro 2) [18-
20]. Sin embargo, estas técnicas requieren un número relativamente grande de células
cancerosas (>10 000 células) y no pueden distinguir la heterogeneidad metabólica a nivel
unicelular. Caracterizar la heterogeneidad metabólica dentro de un tumor es importante,
ya que las diferencias en los subconjuntos de células cancerosas dentro de un tumor
pueden influir en el grado de efficiencia de la metástasis y en la respuesta potencial a las
terapias. La presencia o ausencia de cualidades metabólicas específicas en subconjuntos
de células cancerosas puede ser útil para predecir qué células cancerosas tienen más
probabilidades de metastatizar efificientemente y, por tanto, podrían servir como
biomarcadores para el pronóstico diagnóstico [21].

Metabolómica unicelular
El análisis unicelular es una tecnología muy prometedora que proporciona información sobre la
heterogeneidad y la dinámica celular en células individuales y se ha empleado para medir la
abundancia del transcriptoma, el proteoma y el metaboloma [22-24]. En tumores primarios y
metastásicos, la metabolómica unicelular (MCE) puede utilizarse para revelar la heterogeneidad
metabólica dentro de una población de células cancerosas. Además,

Tabla 1. Tecnologías metabolómicas y modelos utilizados para analizar el metabolismo de los cánceres en la cascada metastásica
Paso de la cascada Análisis metabólicos Modelo Tecnología metabolómica Referencias
metastásica
Tumor primario Heterogeneidad metabólica In vitro - Cultivos 2D Analizador de flux Seahorse, flux [57,58,79,80]
metabólico.
análisis
Secciones de tejido tumoral
MALDI-MSI [33,34]
Ex vivo - cultivo organotípico de
cortes tumorales Rastreo isotópico, RMN, colorimétrico [66,70]
ensayo
In vivo - PDX, pacientes
Rastreo isotópico, GC-MS, LC-MS [25,47]
singénicos
Rastreo isotópico, GC-MS, LC-MS [50,52]
Reprogramación metabólica Cultivos in vitro - 3D
Invasión Imágenes metabólicas [86]
990 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
Circulación Metabolismo de las células cancerosas In vivo - PDX Rastreo isotópico, GC-MS, LC-MS ABIERTO
[15,48]
metastatizantes
Metástasis Metabolismo de las metástasis en Secciones de tejido tumoral MALDI-MSI [35,36]
diferentes órganos Rastreo isotópico, GC-MS, LC-MS, RMN [11,17,49]
In vivo - PDX
Ex vivo - corte de tejido Rastreo isotópico, RMN [70]

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 991

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Tabla de claves
Tabla 2. Aplicación de tecnologías metabolómicas para el análisis del metabolismo de células
cancerosas individuales en la cascada metastásica.
Análisis Tecnología Ventajas Desventajas Puede utilizarse Referencias
metabólico metabolómic con células
a cancerosas de:
Metabolómica RMN • Proporciona información posicional • Requiere gran cantidad de muestra Tumor primario [20,94]
no sesgada • Medición cuantitativa • No apto para estudios de metástasis
• Alta reproducibilidad de CTCs
• Limitado a iones de bajo peso molecular

MS • Alta sensibilidad y especificidad • Requiere separación química y un Tumor [17-19,102]

• Profiling metabólico de muestras procesamiento exhaustivo de las primario,
pequeñas o pocas células muestras CTCs,
• No puede proporcionar metástasis
información posicional
Uso de Rastreo • Proporciona detalles sobre el • Requiere conocimientos biológicos Tumor primario, [11,50,51]
metabolitos isotópic destino de los metabolitos previos para la selección del CTCs, metástasis
o (contribución de los metabolitos) trazador
• Puede descubrir biomarcadores • No se puede distinguir el tipo de célula
predictivos (cancerosa frente a no cancerosa) en
el análisis masivo
• Puede resultar prohibitivo
Análisis flux • Detalle exhaustivo del metabolito • Necesidad de numerosos [54]
metabólico flux (mediciones cuantitativas) trazadores isotópicos para Tumor primario,
estimar una solución numérica CTCs, metástasis
• Complejidad: mediciones múltiples
(por ejemplo, curso temporal del
etiquetado isotópico)
• Necesidad de algoritmos
avanzados para el ajuste de
parámetros

Oxígeno y fluxos Analizador • Medición en tiempo real del • No se pueden obtener Tumor [79,80]
glucolíticos Seahorse flux consumo de oxígeno y de las tasas mediciones absolutas (sólo primario,
de acidificación extracelular. mediciones relativas) metástasis
Heterogeneida Metabolómica • Metabolómica de bajo número de • El aislamiento unicelular puede Tumor primario, [15,28]
d metabólica unicelular células provocar estrés metabólico CTCs, metástasis
Distribución MALDI-MSI • Resolución unicelular • No ioniza iones de bajo peso Tumor [33,38,39]
espacial • Perfil de metabolitos de molecular primario,
de células cancerosas y no • La aplicación de matrices metástasis
metabolito cancerosas puede ser un reto
s • Las CTC no pueden analizarse

DESI-MSI • Sin matriz • Menor resolución en Tumor [41]

• Caracterización del metabolismo comparación con MALDI-MSI y primario,
celular de poblaciones celulares SIMS metástasis
muy pequeñas • Los CTC no pueden analizarse
• Alta gama m/z
SIMS • Resolución unicelular • Menos sensibilidad que MSI Tumor [23]
• Sin matriz • Los CTC no pueden analizarse primario,
metástasis
Estado Imágene • Visualización de la captación de • Se puede teñir y obtener Células cancerosas en [86]
metabólico de s metabolitos en una población imágenes de un número limitado cultivos 3D para ensayos
las células metabólic celular heterogénea de metabolitos de invasión
cancerosas as

La MCE es beneficiosa para descubrir distintos perfiles metabólicos de tipos celulares

individuales dentro de un tumor (es decir, células inmunitarias y células estromales) y se ha
aplicado para descubrir adaptaciones necesarias para la metástasis o para la resistencia al
tratamiento [3,25]. La MCE se ha utilizado en el melanoma metastásico y en tumores primarios y
metastásicos de cáncer de cabeza y cuello para demostrar que las células tumorales y no
tumorales dentro de la EMT tienen una actividad metabólica diferente que no se detectó en los
992 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
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tejidos tumorales a granel [26-28]. La MCE, así como la metabolómica de bajo número de ABIERTO
células, es particularmente útil en el análisis de CTCs en sangre debido a la alta heterogeneidad
intrapaciente y a su aplicabilidad como biomarcador de biopsia líquida para metástasis (Figura 1)
[29]. Por ejemplo, se ha demostrado que las células circulantes de melanoma tienen una biosíntesis
de purinas regulada a la baja en comparación con las células tumorales primarias [15]. Sin
embargo, el análisis metabólico de las CTC sigue siendo un reto. El aislamiento de las CTC se
realiza a menudo en un citómetro de flujo (Figura 1). Sin embargo, el proceso de
aislamiento puede causar estrés metabólico a las células individuales debido al cizallamiento.

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 993

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Cuadro 2. Comparación entre GC-MS, LC-MS y RMN

En la década de 1940 se empezó a disponer de herramientas analíticas para estudiar el metabolismo, como la EM y la
espectroscopia de RMN [116,117]. En la década de 1950, los espectrómetros de masas se acoplaron a la cromatografía de
gases (GC-MS) o a la cromatografía de líquidos (LC-MS), con lo que se incrementó la resolución analítica al aumentar la
especificidad y la sensibilidad. Como su nombre indica, la CG y la CL separan metabolitos mediante la inyección de una muestra
en una columna (fase estacionaria) o en una fase móvil líquida o gaseosa, respectivamente [118]. La GC-MS es una técnica muy
sensible que se ha utilizado para analizar metabolitos polares (p. ej., aminoácidos) y no polares (p. ej., lípidos) en cultivos,
tumores primarios y plasma, proporcionando un perfil metabolómico completo [11,18,119]. La GC-MS suele requerir la
derivatización química para reducir la polaridad y mejorar la estabilidad térmica y la volatilidad de los metabolitos. Por lo tanto, los
compuestos como lípidos y nucleótidos, que pueden ser difíciles de volatilizar, se analizan principalmente por LC-MS. La LC-MS
ha demostrado ser una tecnología valiosa en el campo de la metástasis del cáncer y los análisis lipidómicos, como se ejemplifica
en trabajos recientes que revelan la importancia de las adaptaciones lipídicas en las células cancerosas para una metástasis
eficiente [17,102]. Mientras que la EM requiere el aislamiento y procesamiento de la muestra, la RMN identifica metabolitos en
una muestra intacta [94]. La RMN mide las propiedades químicas de una muestra excitando núcleos específicos de una molécula
(normalmente13 C o1 H) con radiación de radiofrecuencia en un campo magnético. La principal ventaja de la RMN sobre los
métodos basados en EM es que es cuantitativa, altamente reproducible y proporciona detalles estructurales sobre el analito de
interés. Las desventajas de la RMN son la gran cantidad de materiales de muestra necesarios y la baja sensibilidad, ya que la
mayoría de los metabolitos se encuentran en cantidades relativamente pequeñas en las muestras biológicas [120]. Las
tecnologías de metabolómica cuantitativa se han extendido a la clínica mediante la espectroscopia de resonancia magnética
(MRS) y la tomografía por emisión de positrones (PET). La aplicación más común de estas técnicas es la obtención de imágenes
de la captación de glucosa mediante18 F-FDG (fluorodeoxiglucosa) PET [121]. 18La F-FDG PET combinada con la tomografía
computarizada (PET/CT) es una tecnología destacada en el diagnóstico del cáncer, ya que permite obtener imágenes de la
captación de glucosa en el cuerpo humano [122]. Otra técnica de imagen molecular es la hiperpolarización. Esta técnica
utiliza sustratos polarizados para evaluar cambios en el metabolismo en tiempo real y se ha aplicado a diversos modelos, como
la metástasis del cáncer de próstata [123]. En el campo de la metástasis del cáncer, la hiperpolarización permite realizar
mediciones metabólicas simultáneas de tumores primarios y células metastásicas.

y la presión osmótica. Por lo tanto, se recomienda la clasificación directa en soluciones de

enfriamiento adecuadas (p. ej., metanol) y periodos de tiempo cortos para evitar alteraciones
metabólicas [15]. Una alternativa para el enriquecimiento de CTC es el sistema de casete de
separación celular ParsortixTM , una plataforma de micro-fluido que captura CTC individuales en
función del tamaño, que es un método más suave en comparación con la citometría de flujo
[30,31]. Sin embargo, este sistema de microfluido tiene un menor flujo en comparación con la
citometría de flujo, y también hay limitaciones en el número de CTC que se pueden recoger en
un caso. En resumen, la MEC es un campo en rápido progreso con avances recientes
significativos en el muestreo robusto, los métodos de ionización y la detección de
metabolitos. El desarrollo continuo de protocolos de preparación de muestras para
aumentar la integridad metabólica de las células analizadas ofrecerá mejoras adicionales a
los análisis de MEC.

In situ MS - matrix-assisted laser desorption/ionization-MS imaging Tras su paso

por el torrente sanguíneo, las células cancerosas adaptan su metabolismo para invadir y crecer
en órganos distantes. La profiguración metabólica de las células cancerosas en órganos
distantes es de suma importancia para prevenir la formación de metástasis y dilucidar por
qué algunas células cancerosas metastatizan en órganos específicos. Por lo tanto, las
tecnologías de EM in situ han aparecido como tecnologías valiosas para caracterizar el
metabolismo de las células cancerosas en el entorno metastásico.

Las imágenes de desorción/ionización por láser asistida por matriz (MALDI-MSI) son una
técnica emergente que permite el análisis metabólico unicelular de muestras procesadas
sin etiquetas y muestras de tejido histológico (in situ). MALDI-MSI es un método basado en
matrices que puede distinguir entre el metabolismo de células tumorales, inmunes y
estromales in situ, añadiendo así resolución espacial a la información del estudio
metabolómico a nivel unicelular (~5-50 μm) (Figura 1A) [32-34]. Para categorizar los
diferentes subtipos celulares y su metabolismo, se obtienen imágenes inmunohistoquímicas o
inmunofluorescentes de secciones secuenciales de tejido y se fusionan virtualmente para
detectar el subtipo celular y sus metabolitos correspondientes. Esta tecnología tiene el
994 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
potencial de descubrir nuevas dianas terapéuticas al revelar cómo los microambientes en ABIERTO
diferentes órganos, así como los diferentes nutrientes disponibles en estos
microambientes, influyen en la metástasis del cáncer in situ [35].

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 995

 Tendencias en
ACCESO cáncer
ABIERTO

Tendencias en cáncer

Figura 1. Aplicaciones potenciales y flujo de trabajo de la metabolómica unicelular y el rastreo isotópico. (A) Flujo de trabajo de la metabolómica
unicelular a partir de la sangre y el tejido tumoral del paciente. Para el análisis de las células cancerosas circulantes en la sangre, las células individuales se
clasifican por citometría de flujo fluido y se someten a disociación por sonicación seguida de apagado metabólico (por ejemplo, con metanol). A continuación, las
muestras se mezclan con una matriz y se irradian con un rayo láser UV. A continuación, las muestras ionizadas entran en el espectrómetro de masas (EM). Para el
análisis in situ de tejido tumoral mediante metabolómica unicelular, los cortes tumorales se someten a una aplicación de matriz moteada para la extracción de
analitos. Los analitos se ionizan mediante irradiación láser UV y se inyectan en el MS. (B) Proceso de rastreo isotópico. Los isótopos pueden administrarse a
pacientes y modelos in vivo, así como aplicarse a modelos in vitro para análisis metabólicos. Se administran por vía intravenosa nutrientes marcados con
isótopos estables. Se recoge sangre y/o tejido tumoral y se extraen los metabolitos. A continuación, las muestras pueden analizarse por LC-MS y/o GC-MS,
generando una distribución de isotopómeros de masa (MID) que revela la actividad metabólica de las células cancerosas y los tumores. Abreviaturas: GC-MS:
cromatografía de gases-espectrometría de masas; LC-MS: cromatografía líquida-espectrometría de masas; MALDI-MS: desorción/ionización-espectrometría de masas
asistida por matriz láser.

Los cambios en la química de matrices y la instrumentación avanzada han permitido

aplicar MALDI-MSI en estudios sobre el cáncer para cuantificar metabolitos, descubrir
biomarcadores para diagnósticos y prognosis, y comprender la biodisponibilidad de fármacos
dentro de los tumores [35-37]. Recientemente, Scupakova y sus colegas aplicaron
elegantemente MALDI-MSI para estudiar la glicosilación de células de cáncer de mama
durante la progresión metastásica en microarrays de tejidos, demostrando que los
cánceres de mama metastásicos tienen niveles más altos de N-glicanos en comparación con
los tumores primarios [38]. MALDI-MSI también se ha aplicado en carcinomas endometriales
primarios como herramienta predictiva de la presencia o ausencia de metástasis en ganglios
linfáticos [39]. Además, en modelos de cáncer de próstata, Andersen y sus colegas han
demostrado mediante MALDI-MSI que hay menos fosfolípidos en el estroma y el epitelio
996 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
no canceroso en comparación con las células de cáncer de próstata [33]. Estos estudios ABIERTO
fundacionales, y otros, proporcionan pruebas de que MALDI-MSI es una tecnología muy
prometedora para el diagnóstico, comparación

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 997

 Tendencias en
ACCESO cáncer
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de tumores primarios y metástasis para la decisión terapéutica, así como para la

cuantificación de metabolitos dentro de una muestra.

Sin embargo, MALDI-MSI tiene limitaciones como la baja sensibilidad; algunas matrices no son
capaces de ionizar una variedad de analitos, como los iones de bajo peso molecular. En segundo
lugar, MALDI-MSI puede provocar la deslocalización de metabolitos por el montaje tisular de la
matriz, lo que reduce la especificidad de los metabolitos detectados en puntos espaciales
individuales [33,40]. Estas limitaciones pueden superarse mediante mejoras en la composición
de la matriz y la preparación de la muestra en relación con el método de elección para la
aplicación de la matriz. Además, también se dispone de tecnologías de metabolómica in situ sin
matriz, como la ionización por electrospray de desorción-espectrometría de masas por
imágenes (DESI-MSI) y la espectrometría de masas de iones secundarios (SIMS) [23,41].
Mientras que SIMS y MALDI-MSI tienen una resolución espacial unicelular/subcelular, DESI-
MSI no y tiene una resolución espacial de ~200 μm. Por lo tanto, la elección del método para
SCM in situ (es decir, MALDI-MSI y SIMS) depende del rango de detección de la relación
masa-carga (m/z), la sensibilidad, el tiempo necesario para la preparación de la muestra y el
análisis de datos [42]. Hasta la fecha, MALDI sigue siendo la técnica de ionización más
popular para MSI debido a su alta sensibilidad y cómodo análisis de espectros.

Rastreo isotópico y análisis flux metabólicos

La combinación de factores intrínsecos (como el origen celular) y extrínsecos (como las
interacciones célula-célula y los combustibles nutritivos locales) modula y reprograma las vías
metabólicas de las células tumorales [43]. Por lo tanto, es fundamental detectar y analizar in
vivo los cambios metabólicos en las células tumorales durante la metástasis. Una
combinación de modelos in vivo y tecnología punta como el rastreo isotópico puede
proporcionar una evaluación directa de las vías metabólicas activas en los tejidos, y estos
métodos también pueden aplicarse a muestras de pacientes.

El rastreo isotópico se caracteriza por el seguimiento de nutrientes, marcados con isótopos estables
(p. ej.,13 C,2 H y15 N) o radiactivos (p. ej.,18 F,3 H,14 C), que se analizan posteriormente
mediante EM y/o RMN (Figura 1B). Este método identifica dónde se metabolizan los átomos del
sustrato infundido (trazador). Por lo tanto, el rastreo isotópico proporciona información
detallada sobre las contribuciones a vías específicas, es decir, un sustrato que se
metaboliza a través de la vía de la pentosa fosfato, el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA),
etc. [44]. [44]. Para cuantificar e interpretar los estudios de trazado isotópico, se requieren
algunas condiciones: (i) la infusión del trazador isotópico debe ser a
estado estacionario isotópico
dt ( d 0), en el que la incorporación de los átomos marcados isotópicamente es constante
a lo largo del tiempo; (ii) el sistema debe encontrarse en un estado metabólico estacionario, en el que los sustratos no estén
limitados;
(iii) durante la infusión de isótopos, la concentración del trazador debe ser equivalente a la
concentración circulante para garantizar el rastreo de las vías (y no la actividad dependiente de
la concentración del isótopo) [45]. La infusión de trazadores de isótopos estables tiene una
sensibilidad relativamente menor en comparación con los trazadores radiactivos, ya que la
abundancia natural de isótopos es distinta de cero. Concretamente,13 C,15 N y2 H tienen
una abundancia isotópica natural del 1,16%, 0,337% y 0,0156%, respectivamente. Aunque
los trazadores radiactivos se utilizan ampliamente en el diagnóstico de pacientes con cáncer, ya
que proporcionan una medición directa de la captación de glucosa [18 F-FDG
(fluorodesoxiglucosa), un análogo radiactivo de la glucosa], los trazadores radiactivos tienen
desventajas significativas, como los posibles efectos tóxicos de la radiactividad, la
necesidad de separaciones químicas, tiempos de semidesintegración más cortos (es decir,
18F t
1/2 = 108 min) y la necesidad de medir por separado las especies radiactivas y no

998 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12

Tendencias en
cáncer ACCESO
radiactivas de cada metabolito. ABIERTO
Varios estudios han investigado cómo las células cancerosas alteran su metabolismo durante
la metástasis a órganos distantes y han comparado sus perfiles metabólicos en tumores
primarios y metástasis mediante el rastreo isotópico (Tabla 3). Esta técnica se ha aplicado a
xenoinjertos derivados de pacientes (PDX), donde se descubrió que las células de melanoma se
vuelven más vulnerables al estrés oxidativo durante la metástasis y dependen del lactato para
una siembra metastásica eficiente [11,17,46,47]. En

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 999

 Tendencias en
ACCESO cáncer
ABIERTO

Tabla 3. Trazadores isotópicos utilizados para analizar el metabolismo de las metástasis

Trazador Tipo de cáncer Modelo Resultado Referenci
isotópico as
13
C6 - glucosa Glioblastoma In vivo - humano La glucosa se metaboliza en el ciclo [103]
Cáncer de mama TCA, pero también se utiliza para
Cáncer de producir glutamato, glutamina y glicina
pulmón en las metástasis cerebrales de los tres
tipos de cáncer.
Cáncer de mama In vivo - humano El catabolismo de la prolina es mayor [104]
en las metástasis de cáncer de mama
que en los cánceres de mama
primarios
In vivo - ratón La metástasis pulmonar del cáncer de [49]
mama presenta mayor anaplerosis
dependiente de piruvato carboxilasa que
los tumores de mama primarios
In vivo - ratón La metástasis pulmonar del cáncer de [105]
mama utiliza la biosíntesis de serina para
apoyar la señalización del crecimiento
mTORC1 y los tumores primarios no lo hacen
ccRCC In vivo - humano Los tumores ccRCC presentan un [52]
aumento de la glucólisis y una
reducción del etiquetado del ciclo TCA
en comparación con los tumores
cerebrales (lesiones primarias y
metastásicas).
Melanoma In vivo - ratón La captación de lactato por las células [11]
de melanoma confiere capacidad
metastásica
[47]
Las células de melanoma alteran su
metabolismo central del carbono
durante la metástasis
Cáncer de pulmón no In vivo - humano Los tumores con mayor [51]
microcítico las relaciones de etiquetado lactato-
3-fosfoglicerato dan lugar a
metástasis a distancia
Cáncer de pulmón no In vivo - ratón Las metástasis en ganglios linfáticos [53]
microcítico tienen una capacidad alterada de
antioxidación y síntesis de nucleótidos en
comparación con los tumores primarios de
pulmón
13
C5 - glutamina Cáncer de mama In vivo - ratón Patrones distintos de utilización de la [106]
glutamina en células metastásicas
cerebrales diseminadas
Melanoma In vivo - ratón La glutamina es metabolizada por [11]
igual por células de melanoma
metastatizantes efficientes e
inefficientes

cáncer de pulmón, se demostró que la capacidad metastásica de las células cancerosas

desprendidas influye en su capacidad para formar agrupaciones [48]. Una vez agrupadas, las
células cancerosas se protegen de las especies reactivas del oxígeno presentes en la
circulación alterando su metabolismo para amortiguar el estrés oxidativo [48]. La infusión de
glucosa (U-13 C) en ratones portadores de cáncer de mama primario demostró que las
células cancerosas de metástasis pulmonares diseminadas tienen diferentes dependencias
metabólicas de la actividad piruvato carboxilasa en comparación con las células cancerosas de
tumores primarios [49]. Estos estudios demuestran cómo puede utilizarse el rastreo isotópico
para dilucidar las complejidades del metabolismo in vivo y la metástasis.
1000 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
ABIERTO
También se han utilizado trazadores isotópicos para estudiar el metabolismo del cáncer en
cánceres adultos y pediátricos (Figura 1B) [50-52]. Mediante esta técnica, Johnston y sus
colegas demostraron que los tumores pediátricos primarios utilizan la glucólisis y el ciclo del
TCA para metabolizar la glucosa in vivo [50]. En pacientes adultos, el rastreo isotópico
confirmó que los carcinomas de células renales claras (ccRCC) tienen una mayor actividad
glucolítica en comparación con las lesiones tumorales cerebrales primarias y metastásicas,
mientras que la actividad del ciclo TCA permanece suprimida [52]. El rastreo isotópico es,
por tanto, una herramienta útil para comprender el metabolismo tumoral y proporcionar
información sobre posibles dianas terapéuticas.

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 1001

 Tendencias en
ACCESO cáncer
ABIERTO

Sin embargo, el rastreo isotópico tiene desventajas, la principal de las cuales es el gasto, ya
que se requieren grandes cantidades de reactivo isotópico para un enriquecimiento suficiente.
Otra desventaja es la inevitable saturación del isótopo infundido con el tiempo, ya que los
trazadores se administran mediante fusiones con bolos o inyecciones y acaban distribuyéndose por
todos los compartimentos biodisponibles del modelo animal. Por ello, los métodos no invasivos de
administración de trazadores, como las dietas líquidas, podrían ser una opción favorable para la
administración a largo plazo [53]. No obstante, el método de dieta líquida debe evaluarse
cuidadosamente en función de la cuestión científica propuesta, ya que las variaciones en el
comportamiento alimentario también promoverán un desequilibrio en la captación del
trazador. Es importante señalar que el rastreo isotópico puede proporcionar información
sobre las vías metabólicas activas; sin embargo, sólo proporciona enriquecimiento y no
proporciona ninguna medida de flux por sí mismo.

El análisis de flux metabólico (AMF) es un método para cuantificar el consumo y la producción

intracelular de metabolitos (fluxes) en un sistema definido por el usuario que proporciona
información detallada sobre la regulación y la alteración metabólicas [54,55]. Existen
múltiples modelos diferentes de análisis de fluxes, incluyendo el análisis de balance de fluxes
(FBA) y el análisis estequiométrico de fluxes, que proporcionan una solución numérica que
reporta un valor cuantitativo [56]. En el análisis formal de flux basado en isótopos, el rastreo
isotópico debe combinarse con fluxos externos, incluyendo tasas de crecimiento (producción
de biomasa), tasas de absorción/secreción de metabolitos y tasas de infusión de isótopos [45].
Típicamente, el MFA se realiza en modelos de cultivo de tejidos o microorganismos en los que
las variables que causan la variación pueden controlarse fácilmente. Sin embargo, el AMF se
ha evaluado recientemente in vivo. En cultivo de tejidos, se ha utilizado para identificar la
carboxilación reductora de la glutamina para generar citrato [57,58] y para confirmar el aumento
de la secreción de lactato en líneas celulares derivadas de tumores de pulmón KrasLSL-G12D/+;
Trp53loxP/loxP [59].

En humanos, se han utilizado fluxos de metabolitos de velocidad de desaparición (R d ) y velocidad

de aparición (Ra ) para estudiar la cinética de la glucosa, los lípidos y las proteínas [60,61].
Además, esto se ha realizado en ratones para cada metabolito de alta concentración (> 30 μM)
en plasma, denominándose este valor Fcirc (donde Fcirc equivale a Ra - Rd ), y en ratones
para examinar los cambios en la gluconeogénesis [62-64]. En cánceres humanos, el MFA
se ha utilizado para demostrar que el lactato se metaboliza en tumores de pulmón humanos
y contribuye al ciclo TCA [51,62]. Hasta la fecha, el MFA es raramente aplicado a modelos in
vivo especialmente modelos de metástasis de cáncer debido a los numerosos trazadores isotópicos
requeridos para estimar una solución numérica, la heterogeneidad del paciente, y el complejo
modelado requerido.

Muestras de pacientes
Cultivo de tejidos ex vivo
Las biopsias de tejido se utilizan de forma rutinaria para el diagnóstico de tumores
malignos y benignos. Las biopsias de tejido han surgido como modelo para estudios de
fenotipado metabólico, ya que a menudo representan toda la compleja estructura de la EMT y,
por tanto, son una herramienta potencial para la detección, el pronóstico y el diagnóstico de
enfermedades [65,66]. Recientemente, los métodos de cultivo ex vivo han evolucionado
significativamente, especialmente para la preparación de tejidos y modelos de cultivo de tejidos
tumorales [67]. El método de cortes tisulares de precisión (PCTS, por sus siglas en inglés) corta
eficazmente tejidos en decenas de micras preservando la arquitectura tisular, las características
fenotípicas y la actividad metabólica de los tejidos tumorales en cultivo [68,69]. Utilizando un
modelo de rebanada de tejido de cultivos organotípicos de pulmón, rebanadas de tumores
1002 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
primarios y tumores de pulmón con metástasis cerebral, Fan y sus colegas han ABIERTO
demostrado el impacto de la inmunoterapia en varias vías metabólicas utilizando trazadores
metabólicos en cultivo [70]. Además, otros estudios manipularon la disponibilidad de oxígeno y
nutrientes en cultivo para examinar el metabolismo de fármacos [71,72].

El cultivo de tejidos ex vivo ofrece varias ventajas, como su bajo coste, la rapidez de los
ensayos de detección de fármacos y el control explícito de los nutrientes (por ejemplo, la
composición del medio y la tensión de oxígeno), lo que resulta especialmente valioso en los
estudios sobre el cáncer debido a la diferente disponibilidad de oxígeno en los tumores
primarios, la circulación y los sitios metastásicos [68,73,74]. Sin embargo, los cortes de tejido
en cultivo también tienen limitaciones. Debido a la

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 1003

 Tendencias en
ACCESO cáncer
ABIERTO

diferentes tipos de tumores, los tumores más blandos no se cortarán tan bien como los
tumores sólidos/calcificados, lo que limita la gama de tipos de tumores que pueden analizarse
en cultivos de tejidos. Además, pueden ser necesarias varias secciones del mismo tumor
debido a la alta heterogeneidad intratumoral, lo que dificulta el análisis de muestras más
pequeñas, especialmente teniendo en cuenta el tamaño de las metástasis, que a menudo
son más pequeñas que los tumores primarios. En este sentido, también es relevante
mencionar que los modelos in vitro también tienen limitaciones para el análisis de
comparación metabólica debido a la disponibilidad de tumores primarios con tejido metastásico
emparejado.

Además, uno de los principales retos en los estudios metabólicos in vitro es la correcta selección de
los medios de cultivo celular, ya que los factores ambientales afectan directamente al metabolismo
de las células [75]. Los medios fisiológicos recapitulan la composición del plasma humano
como alternativa en comparación con los medios de cultivo estándar y contienen
metabolitos y sales en concentraciones fisiológicas [76,77]. Sin embargo, es importante
tener en cuenta que para cada hipótesis experimental (por ejemplo, tejido tumoral
primario frente a tejido metastásico), debe evaluarse la composición adecuada de los medios
para reflectar las condiciones de nutrientes y oxígeno altamente variables que varían en
función de la ubicación del órgano.

Modelos in vitro y tecnologías metabolómicas para estudiar la metástasis

Los modelos in vitro son técnicas importantes en la investigación del metabolismo del cáncer, ya
que proporcionan información sobre el metabolismo del crecimiento tumoral y la metástasis. A lo
largo de los años, los modelos in vitro han evolucionado y abarcan desde cultivos celulares en 2D
hasta cultivos en 3D y sistemas de co-cultivo que contienen células tumorales y otras células
que imitan la EMT [78]. Una de las principales ventajas de los modelos in vitro es la capacidad de
manipular el sistema de cultivo (p. ej., cambio de las condiciones ambientales, adición de
metabolitos y fármacos, y eliminación o sobreexpresión genética de proteínas diana). Los
sistemas 2D, células cultivadas en monocapa, son técnicamente sencillos y muy utilizados
para medir el metabolismo de las células en su microambiente normal o bajo tratamiento
metabólico específico. Para la medición de analitos simples como la glucosa y el lactato en un
punto de tiempo final, hay disponibles varios ensayos comerciales. Para el análisis en
tiempo real, se puede utilizar un analizador de flux extracelular Seahorse para medir la
tasa de consumo de oxígeno (OCR) y la tasa de acidificación extracelular (ECAR) como
medida aproximada de la fosforilación oxidativa y la glucólisis, respectivamente [79,80].

Las interacciones de las células cancerosas están organizadas arquitectónicamente para controlar
las vías de proliferación, señalización y motilidad que alteran directamente su metabolismo
durante la metástasis. En un interesante experimento en el que se comparan células de
cáncer de mama en cultivos 2D y 3D, los autores han demostrado que las células
cancerosas tienen diferentes necesidades metabólicas causadas por su disposición estructural,
que impulsa la remodelación de la matriz extracelular (MEC) para el desarrollo del nicho
metastásico [81]. Por lo tanto, los cultivos en 3D, como los esferoides y los organoides, se han
convertido en un modelo alternativo para estudiar el metabolismo tumoral en un entorno
estructurado más complejo, ya que imitan características tumorales importantes como la
heterogeneidad celular, la interacción célula-ECM y el transporte de nutrientes, oxígeno y señales
intercelulares. Para más información sobre los modelos 3D in vitro, véase [82]. La combinación
de modelos 3D y tecnologías metabolómicas avanzadas puede exponer información
metabólica importante en la investigación del cáncer. Recientemente, se ha conseguido mejorar la
medición de la tasa metabólica en cultivo en un único esferoide canceroso con menos de 2500
células mediante RMN de microfluidos [83]. Además, los ensayos en 3D se utilizan ampliamente
1004 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
para imitar pasos importantes de la cascada metastásica, como la migración y la invasión. ABIERTO
Recientemente, Seo y sus colegas desarrollaron un sistema 3D de metastasis-on-a-chip, co-
cultivo heterogéneo de células cancerosas y células estromales, para analizar las
alteraciones metabólicas durante la migración. Demostraron que los lípidos son la fuerza
motriz de la migración de las células cancerosas mediante la regulación al alza del factor
inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1α) [84]. Para los ensayos de invasión, el método más común
consiste en medir la capacidad de las células cancerosas para invadir Matrigel o colágeno, que
imitan la MEC.

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 1005

 Tendencias en
ACCESO cáncer
ABIERTO

[85]. Utilizando esferoides de células de cáncer de mama, Zhang y sus colegas han
demostrado, mediante el uso de imágenes metabólicas, que las células de cáncer de mama
invaden las matrices circundantes de una manera organizada en la que las células
cancerosas con un fenotipo más invasivo muestran una mayor captación de glucosa que las
células con un fenotipo invasivo leve [86].

En resumen, los modelos de cáncer in vitro utilizados junto con tecnologías metabolómicas
avanzadas son una tecnología valiosa, ya que profundizan en el conocimiento de las
alteraciones metabólicas clave relacionadas con la malignidad tumoral. Estos modelos ofrecen
varias ventajas, como un bajo coste y un alto rendimiento para el cribado de fármacos, una
alta reproducibilidad y la posibilidad de analizar el metabolismo en pasos específicos de la
cascada metastásica. Sin embargo, los modelos in vitro aún carecen de la complejidad de
los modelos in vivo en lo que respecta a las condiciones ambientales y la compleja
composición de las células inmunitarias y estromales en la EMT y la vasculatura. Además, se
ha demostrado que las células cancerosas cultivadas tienen un fenotipo metabólico
diferente al de los tumores in vivo [59]. Aunque se siguen introduciendo mejoras en los
modelos y las condiciones de cultivo, los avances recientes en las plataformas órgano-en-
un-chip y el desarrollo de sistemas microfluídicos complejos para imitar la cascada
metastásica están potenciando el valor de los modelos in vitro para los estudios preclínicos.

Plataformas de análisis metabolómico

Las plataformas son tecnologías informáticas utilizadas para la predicción, el análisis y la
inferencia de datos, como bases de datos, redes y herramientas de análisis de datos. Las
herramientas informáticas han evolucionado a lo largo de los años para simplificar las enormes
cantidades de datos generados en los estudios metabolómicos. En un método cromatográfico
bien anotado, tras la EM, los metabolitos conocidos pueden identificarse en los picos
basándose en el m/z. Sin embargo, en técnicas como LC-MS y GC-MS, un gran número de
picos iónicos quedan sin anotar. Para seguir analizando esos picos, un enfoque habitual
consiste en comparar un analito estándar con el tiempo de retención o la fragmentación.

Se han realizado grandes esfuerzos para mejorar las formas de procesar los datos de EM. Esto
incluye mzMINE, XCMS, y Global Natural Products Social Molecular Networking (GNPS), con
GNPS y XCMS teniendo un uso primario [87-89]. GNPS sirve como repositorio de datos MS sin
procesar, a la vez que proporciona métodos para la identificación de metabolitos y el análisis MS.
Aunque actualmente no se utiliza en el estudio de la metástasis o la biología tumoral, es posible
obtener información sobre la biología utilizando FBA. El FBA puede utilizarse para comprender
cómo las perturbaciones bioquímicas pueden afectar a distintos parámetros, como la tasa de
crecimiento tumoral o el potencial de metástasis [90]. El FBA es útil para comprender sistemas
complejos, como las interacciones entre las enfermedades humanas y la microbiota intestinal, y
tiene el potencial de adaptarse al estudio de sistemas complejos de biología tumoral [91].
MetaboAnalyst se utiliza en el campo de la investigación del metabolismo y es una plataforma
de libre acceso para la normalización de datos, análisis estadístico, análisis funcional para la
metabolómica de destino, y el análisis integrador, así como la interpretación de los datos de
metabolómica global [92]. Múltiples estudios metabólicos han utilizado MetaboAnalyst para el
análisis de datos, el enriquecimiento de vías y la interpretación [93,94], y la versión más
reciente (v5.0) incluye mejoras en el procesamiento de datos de metabolómica global en
bruto [95].

Recientemente, Chen et al. crearon un nuevo enfoque de descubrimiento de metabolitos,

el algoritmo NetID, que compara datos experimentales con bases de datos estructurales
moleculares predichas [por ejemplo, la Base de Datos del Metaboloma Humano (HMDB) y
1006 Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 12
Tendencias en
cáncer ACCESO
PubChem] [96]. Esta herramienta puede proporcionar nuevos conocimientos sobre ABIERTO
metabolitos desconocidos. Otra plataforma desarrollada recientemente es el Lipid Droplet
Knowledge Portal (LD-Portal) [97]. En el metabolismo del cáncer, los lípidos desempeñan un papel
esencial en la supervivencia y la invasión celular [98]. Las gotas lipídicas (LD) son pequeños
orgánulos llenos de lípidos y se ha demostrado que son mediadores de la proliferación del
cáncer, la inflamación y la metástasis entre varias entidades cancerosas [99]. En el LD-Portal,
el usuario puede acceder a importante información biológica de LD, como el fenotipo, el
perfil genético y la proteómica. Sin embargo, el análisis integrador en el campo de la metabolómica
sigue siendo un reto.

Trends in Cancer, Diciembre 2022, Vol. 8, No. 1 2 1007

 Tendencias en
ACCESO cáncer
ABIERTO

La falta de procedimientos analíticos normalizados entre las distintas instituciones crea una barrera Preguntas pendientes
para el desarrollo de nuevas bases de datos de código abierto. ¿Cómo podemos mejorar los
métodos metabolómicos para medir la
heterogeneidad de las células
Mientras que muchos estudios han publicado pipelines analíticos, herramientas web y análisis que
cancerosas a nivel unicelular en
utilizan conjuntos de datos transcriptómicos y genómicos para investigar las vías circulación?
metabólicas asociadas al cáncer [100,101], no se dispone de ninguna base de datos con datos
proteómicos de tumores primarios o metástasis. Por lo tanto, todos los métodos mencionados Cómo podemos superar los retos que
plantea la detección robusta del
aquí podrían utilizarse en primer lugar para probar hipótesis, pero aún carecen de validación
profil metabólico en un número
funcional in vitro o in vivo. reducido de células y a partir de
muestras pequeñas?
Conclusiones
¿Podemos aprovechar los cambios
El campo de la investigación metabolómica del cáncer ha evolucionado enormemente con el tempranos en el metabolismo de las
desarrollo de las nuevas tecnologías y herramientas que se destacan en esta revisión. Estas células cancerosas metastásicas
tecnologías han ayudado a identificar alteraciones metabólicas en tumores primarios y en para mejorar el pronóstico de los
pacientes?
sitios metastásicos distantes que se han aplicado en la clínica para el diagnóstico y la
terapia del cáncer. Sin embargo, los avances más recientes de estas tecnologías han ¿Cómo podemos utilizar los cambios
permitido analizar las células cancerosas metastásicas. Estas técnicas tienen el potencial de metabólicos en las células
descubrir por qué sólo algunas células cancerosas sobreviven en el torrente sanguíneo durante la metastásicas para estratificar qué
pacientes corren mayor riesgo de
metástasis, cómo cambia su metabolismo y por qué metastatizan en órganos secundarios desarrollar metástasis a distancia?
específicos. Sin embargo, aún quedan por dilucidar mejoras en la sensibilidad de la detección
de metabolitos y en la caracterización de los perfiles metabólicos "malignos" de las células ¿Cómo mejorar la fiabilidad y
disponibilidad de las tecnologías
cancerosas metastásicas para la estratificación, el pronóstico y el tratamiento de los pacientes
metabolómicas para el diagnóstico y
(véanse las Preguntas pendientes). A lo largo de la próxima década, el descubrimiento de las pronóstico de los pacientes?
vías metabólicas de las células cancerosas metastásicas y su estudio continuarán revelando
nuevas dianas terapéuticas con potencial para reducir la propagación metastásica y mejorar ¿Puede la metabolómica espacial
conducir a nuevos desarrollos
el pronóstico y la supervivencia de los pacientes.
terapéuticos para prevenir la metástasis
del cáncer? ¿Cuándo podrán
Contribuciones de los autores traducirse los hallazgos de estas
L.M.N.M., N.P.L., M.S., A.T. y J.M.U. redactaron el manuscrito. tecnologías en dianas terapéuticas?

Agradecimientos
A.T. recibió una beca Emmy Noether de la Fundación Alemana de Investigación (DFG, 467788900) y del Ministerio de
Cultura y Ciencia del Estado de Renania del Norte-Westfalia (NRW-Nachwuchsgruppenprogramm). J.M.U. recibió el apoyo
de la Melanoma Research Foundation Career Development Award y de la Breast Cancer Alliance Young Investigator
Grant. Las figuras se crearon con BioRender.

Declaración de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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