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Datos clínicos multimodales y de alto rendimiento, capturados de diversas

formas.
Inicialmente, debemos saber que la trayectoria de salud de una persona se puede
medir de muchas maneras, incluso examinando diversos aspectos de los atributos
genotípicos, fenotípicos y ambientales. Entre ellos, podemos encontrar los datos
clínicos (lado izquierdo) que actualmente incluyen antecedentes familiares, notas
clínicas, informes de laboratorio, imágenes, dosis de fármacos y variantes
interpretadas en genes individuales. Estas características se complementan
actualmente con datos dinámicos de alto rendimiento (lado derecho) que aún no se
han aprovechado completamente para una clasificación de enfermedades. Las
fuentes de dichos datos incluyen análisis de pedigree, adherencia farmacológica,
microbiota, dieta, biomonitorización y variantes como la metabolómica (estudio
integral de los metabolitos, o sustratos de pequeño tamaño, intermediarios y
productos del metabolismo, dentro de las células) y epigenética.

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La medicina de precisión es el concepto de adaptar el tratamiento y la prevención

de enfermedades considerando las diferencias en factores genéticos, ambientales o
incluso de estilo de vida, específicos de grupos de personas. Esta utiliza la
información genética y molecular de un grupo de pacientes y la emplea para
desarrollar medicamentos o tratamientos más específicos y optimizados; siendo su
objetivo final garantizar que cada medicamento o tratamiento sea el más adecuado
para tratar a un individuo, traduciéndose, en particular, en una disminución de los
efectos secundarios y una mayor eficacia.

La medicina de precisión abarca diversas aplicaciones de gran relevancia, entre

ellas la precisión en el cáncer, la inmunoterapia contra el cáncer, las enfermedades
mendelianas y la farmacogenómica.
A continuación, comentaremos ampliamente cada una de estas.

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En primer lugar, tenemos la precisión oncológica.

1. Precisión oncológica:
El enfoque histórico ha sido agrupar los tipos de cáncer y tratar a todas las
personas con el mismo esquema terapéutico. Sin embargo, la respuesta de
los pacientes puede variar aún cuando la patología sea idéntica.

Este esquema terapéutico ha sido modificado a través de factores

moleculares que permiten reclasificar y generar subgrupos de tumores según
características moleculares que entregan tanto un valor pronóstico
(información prospectiva de la evolución del paciente y que permite guiar
decisiones terapéuticas), como un valor predictivo (información de la
probabilidad de respuesta tumoral a un agente terapéutico o a una
combinación de ellos); Esto se debe a que los fármacos están diseñados para
bloquear una vía metabólica específica que la célula tumoral normalmente
utiliza para seguir proliferando; sin embargo, la célula tumoral puede
encontrar otras vías para lograr sobrevivir y escapa de la acción terapéutica
del fármaco.

Por lo tanto, la medicina de precisión se apoya fuertemente en el campo de

la oncología computacional para crear programas y modelos de datos que
incluyan perfiles genéticos y enfoques terapéuticos para diferentes tipos de
cáncer. La epigenética, también es ampliamente utilizada en oncología ya
que el análisis de metilación del DNA y en consecuencia el patrón de
expresión génica, ha permitido direccionar el manejo de pacientes con
tumores de origen colorrectal, prostático, pancreático y con tumores
primarios de origen desconocido.

Por otro lado, debemos abordar la inmunoterapia contra el cáncer. Las

respuestas inmunes adaptativas al cáncer incluyen la acumulación local de
linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el sitio del tumor que comprende
subconjuntos de células B y T. La interacción de estas células ocurre dentro
de los órganos linfoides, así como en los sitios de inflamación y el
microambiente tumoral; A menudo, estas estructuras se denominan nichos de
células inmunitarias. Estos TIL pueden iniciar, reconocer y destruir células
tumorales, propagando y manteniendo así respuestas inmunes
anticancerígenas.

Los desafíos se profundizan en el contexto de la caracterización inmune al

tumor y la asociación con la respuesta al tratamiento entre subtipos
histológicos de tumores. Es probable que estas diferencias se deban al medio
inmunológico del tumor, que es extremadamente diverso debido a fenotipos
celulares únicos y distintos. Se presenta PhenoTIL, un enfoque de patología
computacional que utiliza imágenes teñidas con H&E para identificar primero
nichos de células inmunes y, posteriormente, capturar métricas cuantitativas
relacionadas con la interacción espacial de TIL y células cancerosas dentro
de estos nichos de células inmunes. PhenoTIL supone que los TIL dentro del
microambiente tumoral tienen diferentes funciones en relación con el
resultado de los pacientes y permiten la caracterización del riesgo del
paciente en función de la composición de los grupos de constituyentes.

Para ejemplificar la precisión oncológica en el enfoque de medicina de

precisión, podemos mencionar el cáncer de mama. Actualmente se ha
implementado un tratamiento dirigido a HER2 (también conocido como
ERBB2), a través de anticuerpos monoclonales como trastuzumab.

Los anticuerpos monoclonales son versiones sintéticas de proteínas del

sistema inmunitario (anticuerpos) que son diseñadas para que se adhieran a
un blanco específico. En este caso, se unen a la proteína HER2 en las células
cancerosas, lo que puede ayudar a detener el crecimiento de las células.

El trastuzumab se puede usar para tratar tanto el cáncer de seno en etapa

inicial como en etapa avanzada. Este medicamento a menudo se administra
con quimioterapia, pero también puede ser utilizado por sí solo
(especialmente si ya se intentó la quimioterapia sola).

Cuando es vinculado a un medicamento de quimioterapia, el anticuerpo

anti-HER2 actúa como una señal buscadora de blancos uniéndose a la
proteína HER2 en las células cancerosas, trayendo la quimio directamente a
ellas.

Además, tenemos el Fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu). Este

conjugado de anticuerpo y medicamento se puede usar por sí solo contra el
 cáncer de seno que no puede ser extraído mediante cirugía o que se ha
propagado (que ha hecho metástasis) hacia alguna otra parte del cuerpo,
comúnmente después de haber intentado al menos con otro medicamento
anti-HER2.

En fuentes experimentales, las personas con cáncer de mama metastásico

que recibieron terapia dirigida a HER2 con trastuzumab deruxtecán
(Enhertu), vivieron casi el doble de tiempo sin que el cáncer se diseminara y,
en general, vivieron 6 meses más que quienes recibieron quimioterapia
estándar.

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2. Enfermedades mendelianas:
En cuanto a las enfermedades mendelianas, la primera limitación para el
tratamiento adecuado de las ER monogénicas es el diagnóstico, que todavía
constituye un desafío importante para los pacientes. Un diagnóstico preciso es el
primer paso para identificar el defecto molecular, es decir, la mutación o el gen
causante si aún se desconoce. Los enfoques de la medicina genómica (cariotipo,
microarrays cromosómicos, secuenciación del exoma y secuenciación del genoma,
en particular) han dado un buen impulso para acelerar el diagnóstico molecular de
las ER. Sin duda, las enfermedades raras siguen siendo un desafío para diagnosticar
y tratar incluso hoy en día; sin embargo, con el surgimiento de la medicina de
precisión, hay razones para creer que este desafío no es tan insuperable como lo era
antes.
La medicina de precisión reflejada en enfermedades mendelianas, la podemos
observar a través de la fibrosis quística y su gen específico CFTR, con terapias
específicas como ivacaftor y una combinación de lumacaftor e ivacaftor.

Mecanismo de acción:
La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie
de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del afecta a la
proteína CFTR de múltiples formas, principalmente produciendo un defecto en el
procesamiento y transporte celular que reduce la cantidad de CFTR en la superficie
celular.
Lumacaftor es un corrector de CFTR que actúa directamente en F508del-CFTR para
mejorar su procesamiento y transporte celular, incrementando de este modo la
cantidad de CFTR funcional en la superficie celular. Ivacaftor es un potenciador de
la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la
probabilidad de apertura (activación) del canal de la proteína CFTR en la superficie
celular.

Evidencia de alta calidad en pacientes de 12 años o más con fibrosis quística por
mutación homocigota Phe 508 y afección pulmonar moderada o leve, muestra que
el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor mejora considerablemente el número de
exacerbaciones y levemente el porcentaje predicho de VEF1.

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3. Farmacogenómica:
Por último, entre las aplicaciones de la medicina de precisión, tenemos la
farmacogenómica.
La cual engloba la variabilidad de la expresión de los transportadores, las
enzimas metabolizadoras o los receptores es multifactorial, pero depende
principalmente de factores genéticos. El objetivo central de la
farmacogenómica es elucidar las variantes genéticas localizadas en genes
responsables del metabolismo, transporte y blanco de acción de drogas,
asociadas a la respuesta a fármacos. De tal manera, poder identificar, de
acuerdo al perfil genético de cada paciente, la droga apropiada en la dosis
precisa.

Dos fármacos han concentrado el interés mundial: la warfarina, un

anticoagulante oral, y el clopidogrel, un antiagregante plaquetario, los cuales
actúan alterando diferentes vías que conforman la cascada de la
coagulación, ya sea limitando directamente la producción de trombina o
bloqueando otros activadores de la ruta. Los cambios genéticos que se han
asociado a la reducción de la actividad enzimática de estos fármacos
ocurren en los genes, CYP2C19 para clopidogrel y CYP2C9 y VKORC1 para
warfarina. Las variaciones genéticas identificadas para estos genes se
relacionan con perfiles genotípicos que determinan la dosis requerida para el
paciente. Es allí donde ciencias como la farmacogenómica tienen como fin
brindar una ayuda diagnóstica más objetiva al optimizar tiempo y recursos,
así como disminuir el riesgo del paciente a sufrir complicaciones que
comprometan su vida.
Objetivos de la medicina de precisión
1. Seleccionar a aquellos pacientes que podrían responder bien o mal a un fármaco
determinado antes de que sea prescrito (con el tiempo estarán disponibles perfiles
farmacogenéticos para seleccionar a aquellos pacientes que tengan una gran
posibilidad de responder positivamente y a aquellos que tengan bajo riesgo de
presentar efectos adversos graves).
2. Seleccionar la medicación más adecuada para un determinado paciente.
3. Seleccionar la dosis más adecuada de un fármaco para un determinado paciente
(las pruebas de genotipado y fenotipado para predecir los requerimientos de dosis
están siendo introducidas cada vez más en el desarrollo preclínico de los
medicamentos y en la rutina clínica).
Es decir, seleccionar «el fármaco correcto, a la dosis correcta, para el paciente
indicado», determinar a priori la eficacia y tolerancia de los medicamentos para
cada paciente. Todo ello permitirá evitar los retrasos en la administración de la
terapia efectiva, los riesgos innecesarios de presentar reacciones adversas y los
grandes gastos en tratamientos no efectivos (grandes ventajas en términos de
coste-efectividad).

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0716864022000062

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La Farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica del individuo
según el genotipo, o dicho de otra manera, el estudio del papel de la herencia en la
variación individual de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a
eficacia en la respuesta como a efectos adversos. Su objetivo es optimizar el
tratamiento a nivel individual, ir a una terapia personalizada más segura y eficiente
que permita al clínico seleccionar el fármaco correcto, a la dosis adecuada, para el
paciente indicado.

¿Cuáles son las causas, los factores determinantes, de la variabilidad entre la

población en la respuesta a los fármacos?

Factores genéticos
A pesar de que el efecto de un fármaco conlleva un fenotipo complejo que depende
de muchos factores, la herencia tiene una influencia importante en el efecto de un
fármaco y la tolerancia de un paciente al mismo. Hoy en día se cree que la genética
interviene en el 20-95 % de la variabilidad en la disponibilidad de un fármaco y sus
efectos. La expresión de los genes, más que la propia dotación génica, y los
polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona las diferencias de
los individuos en la respuesta a los tratamientos.

Factores no genéticos
Factores no genéticos muy variados también tienen la capacidad de condicionar la
respuesta terapéutica de los individuos . Estos factores varían a lo largo de la vida
de la persona, a diferencia de los genéticos que suelen permanecer estables. Será la
combinación de unos y otros la que en definitiva marque la eficacia y la toxicidad
de un fármaco en un sujeto determinado.
- Fisiologicos como la edad, peso, sexo, grasa corporal, embarazo, lactancia
- Patofisiológicos como función renal, hepática, cardiovascular, enfermedades
concomitantes
- Medioambientales como tratamientos concomitantes, hábitos de vida,
tabaco, alcohol, ambiente, nutrición, otros medicamentos, etc

Diferencias entre farmacogenética y farmacogenómica

La farmacogenética es una disciplina biológica que estudia el efecto de la
variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos
debido a variaciones de UN SOLO o un número pequeño de genes . Gran efecto de
una única variante.

La farmacogenómica es el estudio de las variaciones interindividuales

genéticamente determinadas en los mecanismos de enfermedad, eficacia y
toxicidad de los fármacos, a través del análisis de las bases genéticas de la
absorción, distribución, metabolismo, excreción y afinidad por el receptor de los
fármacos debido a variaciones en múltiples genes y la relación con el ambiente
intracelular y extracelular. Es decir, cuando se empieza a introducir vías biológicas
enteras y genoma completo, se está acercando a la farmacogenómica. Pequeño
efecto de múltiples variantes.

El genotipo es la composición genética de un individuo determinada por la

secuencia de ADN. Depende de la información hereditaria que fue dada a un
individuo por sus progenitores. Es transmitido hereditariamente de progenitores a
su descendencia y contiene toda la información hereditaria de un individuo. Un
ejemplo es la secuencia de los genes recesivos y dominantes, en este caso, para el
tamaño de las alas de la mosca.

El fenotipo es la manifestación detectable del genotipo. Rasgos observables, como

por ejemplo, color del cabello, color de ojos, etc. Depende del genotipo y del medio
ambiente. La herencia influye parcialmente. En este caso, se expresa en la mosca
teniendo alas normales o alas arrugadas.
Conceptos de genética
- Gen: Secuencia de nucleótidos que se expresa para generar un producto
funcional
- Alelo: Versiones alternativas de la secuencia de ADN en un locus
- Locus: Segmento de ADN con muchos genes, un solo gen o una única base→
es el lugar del gen

De acuerdo a los alelos, estos pueden ser distintos o iguales entre sí:
- Homocigoto: Organismo que presenta los dos alelos iguales para una
característica determinada
- Heterocigoto: Organismo que presenta los alelos distintos para una
característica determinada
 - Cromatina: Es la estructura condensada muy organizada compuesta por
ADN, ARN y proteínas que da origen a los cromosomas en el núcleo de la
célula.
- Cromosomas: Son estructuras que se encuentran en el núcleo de las células y
contienen la información genética

Patrones de herencia
● Dominante: Requiere que esté presente solo uno de los dos alelos para
expresar el rasgo.
● Codominancia: En la cual ambos alelos se expresan simultáneamente en el
heterocigoto.
● Recesivo: Un alelo recesivo no produce un rasgo cuando hay una sola copia
presente, se necesitan las dos copias para expresar el rasgo.

3. Transducción, mutación, polimorfismos genéticos, citocromos p450 y sus

mutaciones
Para los genes que codifican proteínas, el flujo de información desde el gen al
polipéptido indica muchos pasos.
La transcripción de los genes que codifican proteínas mediante la ARN polimerasa
II se inicia hacia arriba de la primera secuencia codificante (extremo 5’). El
transcrito primario de ARN se procesa añadiendo una caperuza al extremo 5’ del
ARN y cortando el extremo 3’ en un punto específico.
Ahora el ARN es ARNm y se transporta al citoplasma donde ocurre la traducción el
mRNA se traduce a proteína mediante la acción de ARNt cada una de las cuales es
específica de un aminoácido concreto. Ellas transfieren el aminoácido correcto a su
posición a lo largo de la plantilla de ARNm para ser añadido a la cadena
polipeptídica en construcción.
La síntesis de proteínas se produce en los ribosomas, unos complejos
macromoleculares de ARNr y varias proteínas ribosómicas.
La clave para la traducción es un código que relaciona los aminoácidos específicos
con combinaciones de tres bases contiguas a lo largo de ARNm (codón).
64 codones constituyen el código genético. Dado que solo existen 20 aminoácidos y
son 64 codones posibles la mayoría de los aminoácidos están especificados por más
de un codón, por eso se le llama al código degenerado.
Tres codones se denominan codones de terminación o sinsentido porque indican el
final de la traducción de ARNm en ese punto (UGA, UAA o UAG).
La traducción de un ARNm procesado se inicia siempre en un codón de metionina
(codón AUG), este codón establece el marco de lectura del ARNm, cada codón que
le sigue se lee por turno para establecer la secuencia de aminoácidos de la proteína.
Cuando se encuentra con un codón de terminación el polipéptido completado es
entonces liberado del ribosoma, que ahora está preparado para comenzar la
síntesis de otra proteína.

El campo de la epigenética estudia los cambios heredables de la función celular o la

expresión de genes que pueden transmitirse de célula a célula (e incluso de
generación a generación) como resultado de señales moleculares basadas en la
cromatina.
Los estados epigenéticos complejos se pueden establecer, mantener y transmitir por
varios mecanismos: modificaciones del DNA como metilación del DNA,
modificaciones de las histonas que alteran el empaquetamiento o acceso de la
cromatina y la sustitución de variantes histónicas especializadas que marcan la
cromatina asociada con secuencias o regiones particulares en el genoma
LOS MECANISMOS EPIGENÉTICOS NO ALTERAN LA SECUENCIA DE ADN
SUBYACENTE

El estudio de la variación genética y genómica es la piedra angular conceptual de la

genética en medicina.
La diversidad genética puede manifestarse como diferencias en la organización del
genoma, cambios de nucleótidos en la secuencia del genoma, variación del número
de copias de grandes segmentos de DNA genómico, alteraciones de la estructura o
la cantidad de proteínas que se encuentran en diversos tejidos.

Con respecto a las mutaciones estas se clasifican a veces por el tamaño de la

secuencia de ADN alterado y a veces por el efecto funcional de la mutación sobre la
expresión génica.
- Mutaciones que dejan cromosomas intactos pero cambian el número de
cromosomas de una célula
- Mutaciones que modifican solo una parte del cromosoma y que pueden
implicar un cambio en el número de copias del segmento o una
reorganización estructural que implica partes de 1 o más cromosomas
- Alteraciones de la secuencia de ADN que implican sustitución deleción o
inserción de ADN
La frecuencia de las diferentes variantes puede oscilar ampliamente en diferentes
poblaciones de todo el mundo.
Si hay 2 o más alelos relativamente frecuentes (frecuencia alélica >1) en un
locus en una población se dice que el locus presenta polimorfismo en esa población.
Si hay alelos con una frecuencia alélica <1 se le considera alelos privados. A
estos se les suele llamar mutaciones y suelen llevar la mayoría de las veces a
patologías.

La genética de poblaciones es el estudio cuantitativo de la distribución de las

variaciones genéticas en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias de
los genes y los genotipos se mantienen o cambian con el tiempo en el seno de una
población y entre poblaciones distintas. Para esto primero hablaremos del
citocromo p450, un sistema de isoenzimas que metaboliza bastantes fármacos y
sintetiza además compuestos endógenos.
Citocromo P450: el hígado es el responsable del metabolismo y excreción de la
mayoría de fármacos y tóxicos que se introducen en el organismo. La mayor parte
de los medicamentos que se administran por vía oral son lipofílicos y para ser
excretados más fácilmente por vía biliar o por filtración renal se transforman en
hidrofílicos por medio del metabolismo hepático. Esta biotransformación se realiza a
través de las reacciones de fase 1 y 2

Fase I: conversión en metabolitos más hidrosolubles a través de reacciones de

oxidación, reducción o hidrólisis. Las principales responsables de las reacciones de
esta fase son las enzimas del CYP450.

Fase II: muchos fármacos y sus metabolitos activos sufren una segunda
biotransformación en la que se conjugan con ligandos altamente polares para poder
ser más fácilmente excretados en orina o heces (glucuronidación, metilación, etc.).
¿Qué es el citocromo CYP450?
El CYP450 es un sistema de isoenzimas que se encuentran principalmente en el
hígado y el intestino y en menor cantidad en otros órganos (cerebro, riñones,
pulmones y piel). Su papel principal es metabolizar y sintetizar compuestos
endógenos como los esteroides, neuropéptidos o prostaglandinas, pero también
desintoxicar al organismo de los compuestos químicos ingeridos (contenidos en los
alimentos, el ambiente o los medicamentos).
Las distintas enzimas que forman parte del CYP450 se clasifican en función de su
similitud en la secuencia de aminoácidos. Se nombran con las siglas CYP seguidas
de un número que indica la familia (p. ej. CYP2), una letra que designa la subfamilia
(p.ej. CYP2D) y otro número que identifica la isoenzima individual.
El metabolismo hepático de los fármacos y toxinas exógenas se realiza
principalmente por las familias CYP1, CYP2 y CYP3 con una contribución más
pequeña de CYP4, estando 5 isoenzimas implicadas en el metabolismo del 90% de
los fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2). La más importante es
CYP3A4, ya que representa el 60% de todos los citocromos hepáticos y es
responsable de la biotransformación del 46% de los fármacos usados
habitualmente.
Para recordar:
● Los sustratos son los fármacos u otras sustancias que son metabolizados por
las enzimas del CYP450.
● Los inhibidores bloquean la actividad metabólica de una o más enzimas del
CYP450.
● Los inductores enzimáticos incrementan la actividad del CYP450 mediante el
aumento de la síntesis de las enzimas implicadas.
Las isoenzimas del CYP450 están codificadas por unos genes específicos.
Los polimorfismos son variantes génicas que son responsables de que algunos
individuos tengan actividad disminuida, nula o, por el contrario, excesiva de ciertas
isoenzimas, lo que altera su capacidad para metabolizar los fármacos que son
sustratos de las mismas.
Así, en función de su fenotipo y por tanto de su capacidad para biotransformar
sustratos, se pueden encontrar metabolizadores lentos (o deficientes), intermedios,
rápidos o ultrarrápidos, lo que explica en parte la variabilidad en la respuesta
farmacológica o la diferente susceptibilidad a los medicamentos y sus efectos
adversos
El fenotipo está asociado con las diferencias étnicas; por ejemplo, el 5-10% de las
personas de raza caucásica y el 2-7% de las de raza negra son metabolizadores
lentos de fármacos dependientes del CYP2D6.
El gen CYP2D6 se encuentra en el cromosoma 22q13. Esta enzima tiene alta afinidad
como una oxidasa, es menos del 5% de todas las enzimas de citocromo P450
producidas, aunque es responsable del metabolismo del 15-25% de los
medicamentos usados en la clínica, incluyendo muchos betabloqueantes,
antidepresivos o tamoxifeno, y de la transformación a metabolitos activos de
tramadol y codeína.
Este gen es muy polimórfico con más de 130 variantes genéticas con perturbaciones
incluyendo duplicaciones, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), defectos de
empalme, deleciones y mutaciones de cambio de marco. Por ejemplo, un paciente
portador del genotipo CYP2D6 *4/*5 muestra una reducción significativa de la
actividad enzimática. La variante *5 representa una eliminación del segundo alelo,
mientras que el primer alelo (*4) se debe a una transición de Guanina a Adenina en
el primer nucleótido de exón 4; de ahí que ambos alelos muestran perturbaciones
Asimismo, un 20% de los asiáticos son metabolizadores lentos de fármacos
dependientes del CYP2C19, que metaboliza entre otros la fenitoína, el fenobarbital o
el omeprazol, la warfarina y el clopidogrel.
La enzima CYP2C19 es un factor clave en la transformación del clopidogrel; actúa en
la primera fase del metabolismo y es responsable aproximadamente del 45% de la
conversión del clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel y alrededor de un 20% del paso final
en la generación del metabolito activo. Se han identificado cerca de 30 variaciones
alélicas para este gen.
Las variantes con mayores índices de escasa actividad enzimática son CYP2C19*2(
cambio en exón 5 con cambio de nucleótido Guanina>Adenina dando un sitio de
encorte y empalme aberrante. Los portadores de este cambio tienen menores
niveles de clopidogrel como metabolito activo en sangre. La inhibición plaquetaria
se ve reducida, lo que aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares.
Por su parte, la variante CYP2C19*3 se produce por una mutación en el exón 4, el
cual genera un codón de parada prematuro. Estas dos variaciones son las
responsables del fenotipo metabolizador lento.
El alelo CYP2C19*17 (C>T) se encuentra en una región no codificante y clasifica a los
individuos de fenotipo metabolizador rápido quienes tienen mayores niveles del
metabolito activo en la sangre, lo que aumenta el riesgo de hemorragias
Glicoproteína P:

Existen proteínas transportadoras que sirven para bombear fuera de la célula

sustancias potencialmente tóxicas como por ejemplo fármacos. Una de estas
proteínas es la PGP, una proteína transmembrana con seis dominios, perteneciente
al grupo de las proteínas ABC (ATP-binding cassette).

Está compuesta por dos homólogos simétricos que tienen como misión transportar
azúcares, péptidos, polisacáridos, nucleósidos, proteínas y algunos fármacos desde
el interior al exterior de la célula, obteniendo la energía necesaria para este
transporte, contra gradiente de concentración, de la hidrólisis del ATP.
La PGP es codificada por el gen ABCB-1 (ATP-binding cassette, subfamilia B)
también llamado gen MDR-1 (Multi Drug Resistance).

Las células del epitelio intestinal, túbulo renal, placenta, testículos y barrera
hematoencefálica (BHE) la expresan.

Son sustratos de la PGP fármacos como la digoxina, diversos antitumorales, los

anticalcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus), algunos antiepilépticos y los
inhibidores de la proteasa (IP) del VIH.

La PGP actúa sobre ellos con su acción de bomba expulsora con especial
repercusión en el intestino, los riñones y la vía biliar. En el intestino causa una
secreción hacia la luz de sus sustratos como por ejemplo los IP, lo que se manifiesta
con una limitación de su absorción. En el túbulo renal se localiza igualmente en la
membrana apical y expulsa hacia la orina los fármacos que acceden a la célula
desde la sangre. También se localiza en la membrana apical del canalículo biliar,
donde causa un efecto similar.
Así pues, tanto por su efecto intestinal, como renal y biliar, la PGP contribuye a una
disminución de la absorción y a un aumento de la eliminación del organismo de los
fármacos que son sus sustratos.

Rifampicina induce PGP

Ritonavir inhibe PGP

Muchos de estos fármacos que actúan sobre la PGP, como el ritonavir y la
rifampicina, son a la vez sustratos del CYP3A4, y muchas células coexpresan ambas
proteínas.
Por ello, se ha sugerido que la expresión conjunta del CYP3A4 y de la PGP en el
hígado o el intestino puede tener un papel sinérgico de protección del organismo
frente a agentes exógenos.
La PGP presenta una gran variabilidad en su expresión entre individuos. Esta gran
variabilidad se debe en parte a la presencia de polimorfismos genéticos.

Hasta el momento, se conocen 29 polimorfismos de un sólo nucleótido en el gen

MDR-1. De ellos sólo tres polimorfismos (el C3435T en el exón 26, el G2677A/G2677T
en el exón 21 y el T129C en el exón 1b) se han asociado con variaciones en la
expresión y/o función de la PGP.

- En el polimorfismo C3435T, los homocigotos CC expresan más PGP en el

intestino, placenta y en los linfocitos que los TT.
- El TT se correlaciona con un fenotipo de menor expresión de la proteína en la
membrana de los enterocitos y una mayor absorción intestinal de drogas,
sustratos de la P-gp. Sin embargo, este polimorfismo no confiere un cambio
aminoacídico por lo que se cree que se da por otros polimorfismos y que este
polimorfismo puede existir con otros.
- Los polimorfismos se distribuyen de manera diferente según las poblaciones:
el alelo T del polimorfismo C3435T es frecuente en población caucásica y
asiática
- Se cree que el polimorfismo TT, que implica una menor expresión de la PGP,
se asocia con una mejor respuesta a fármacos que son sustratos de la PGP.
DIAPO

Las siguientes pruebas son útiles para ayudar al médico a conocer bien a su
paciente, ya que estas se basan en determinar qué está alterado en el ADN de la
persona que presenta una enfermedad.
Por un lado tenemos la secuenciación de ADN la cual secuencia un fragmento de
ADN blanco que permiten determinar qué nucleótido o porción del ADN es la
alterada, esto se hace por un proceso de electroforesis y cromatografía donde los
nucleótidos terminales están teñidos y en el cromatograma se ven los picos de
fluorescencia permitiendo leer así la cadena de ADN
Por el otro lado encontramos los paneles de NGS los cuales son test que engloban
genes implicados en una misma patología, estos se usan cuando se sabe el fenotipo
y lo que queremos saber es cuál de todos los genes que se pueden alterar es el que
el paciente presenta. Solo vamos a estudiar el fragmento de ADN que contenga el
gen que queremos estudiar.
Finalmente tenemos la secuenciación del exoma permite determinar en un código
de 4 letras la composición de todos los exones de un paciente, para luego estos
compararse con una secuencia de referencia libre de alteraciones permitiendo así
saber cuál es la mutación que me provoca la enfermedad.
DIAPO

DIAPO

Al estudiar los genes que están implicados en el metabolismo del fármaco, se

genera una clasificación sobre las clases de paciente que podemos encontrar: tal así
como metabolizador lento, intermedio o normal, rápido y ultrarrápido

- Metabolizador lento: los fármacos activos actúan muy lentamente debido a

su metabolismo
- Metabolizador normal o intermedio: los fármacos activos son metabolizados
de forma clásica y a la velocidad esperada
- Metabolizador rápido: los fármacos activos son metabolizados a alta
velocidad
- Metabolizador ultrarrápido: los fármacos son metabolizados muy
rápidamente por alta actividad enzimática

Está clasificación nos sirve también para pensar en cómo se pueden ver alterados
diversos factores del fármaco como: presencia de efectos secundarios, efectividad,
VMB (vida media biológica), dosis necesaria.

DIAPO
En la gráfica vemos las diferentes posibilidades de tener efectos secundarios de un
fármaco a una misma dosis según el tipo de metabolismo que tengamos, los
metabolizadores lentos tienen una alta probabilidad de padecer efectos
secundarios al permanecer el fármaco más tiempo en el cuerpo, los
metabolizadores intermedios o normales pueden padecer efectos secundarios, en
los metabolizadores rápidos ellos tienen una menor probabilidad de tener efectos
secundarios ya que el fármaco se va a metabolizar de manera muy rápida. Por
último los metabolizadores ultrarrápidos tendrán una posibilidad casi nula de
efectos secundarios.

DIAPO

Otro aspecto que se verá alterado es la efectividad del fármaco en el tiempo según
cada tipo de metabolizador. Los lentos su efecto se logrará tardíamente pero
durará por mucho más tiempo del esperado; En los metabolizadores normales o
intermedios ellos lograran la efectividad en un tiempo y duración promedio; En los
metabolizadores rápidos la efectividad puede no darse por la rapidez con la que el
fármaco será metabolizado; Por último en los metabolizadores ultrarrápidos casi
nunca se logra la efectividad del fármaco

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La vida media biológica de los fármacos también se ve afectada según el
metabolismo que ellos sufran, un metabolizador lento la vida media del fármaco
estará aumentada pues será más demorado el metabolismo de este, un
metabolizador intermedio su vida media biológica será la esperada, el
metabolizador rápido tendrá el fármaco una vida media disminuida y por último el
ultrarrápido tendrá una vida media aún más disminuida.

La dosis que requiere una persona también se verá determinada según cómo
metaboliza los fármacos, un metabolizador lento necesitará de menos dosis puesto
a que el fármaco se disminuirá más lento en el cuerpo y altos riesgo de efectos
secundarios, un metabolizador intermedio requerirá la dosis establecida, un
metabolizador rápido necesitará más dosis de la establecida ya que el fármaco se
metaboliza rápidamente, por último una persona que metaboliza los fármacos de
manera ultrarrápida necesitará aún más dosis para lograr el efecto deseado.

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Por último trajimos un ejemplo de como la farmacogenética nos permite avanzar en

la ciencia, en la medicina y sobretodo ayudar a cada vez más personas
El Test genómico HER2DX es una prueba genómica que permite estimar un
pronóstico para las pacientes con cáncer de mama HER2+ y predice si responderán
a los posibles tratamientos farmacológicos

Recordar que el cáncer de mama HER2+ es un tipo de cáncer que representa

alrededor del 20% de los tumores de mama que se diagnostican cada año

La prueba HER2DX ofrece una solución de fácil aplicación clínica para conocer las
características biológicas del tumor, estimar el pronóstico de cada paciente y
seleccionar la aproximación terapéutica más adecuada.

Lo que se hizo fue integrar datos clínicos y genéticos de más de 1000 pacientes con
cáncer de mama HER2+ hasta identificar cuatro formas de expresión génica (con un
total de 27 genes) que capturan diferentes procesos biológicos de interés para la
progresión tumoral.

Esos procesos son:

1. la activación del sistema inmunológico dentro del tumor
2. el estado diferenciado de las células tumorales
3. la proliferación del tumor
4. la expresión del propio gen HER2

Cada uno de esos procesos está dado por diversos genes que en total dan 27,
entonces con la prueba se puede identificar los genes activos en el tumor y así
saber cuáles procesos se están dando, cuales predominan y elegir un tratamiento
personalizado para cada cáncer de cada paciente

Anemia de células falciformes

La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria recesiva producida por

una mutación genética que altera la estructura tridimensional de la
hemoglobina en los eritrocitos. Esto se debe a la presencia de hemoglobina S
en su forma homocigoto (HbsHbs). La Hemoglobina S se debe a un cambio
en el cromosoma 11 del codón GAC normal por GTC. Esto se debe por un
cambio en el aminoácido glutamato, que es polar por una valina que es
apolar, esta alteración reduce la solubilidad de la hemoglobina S
desoxigenada haciendo que se deforme la hematíe cuando se une la
hemoglobina provocando la forma de hoz y la rigidez.
Esta enfermedad es más común en África, parece una adaptación porque
estas personas son más resistentes al paludismo.

Exa-cell: nuevo tratamiento que la FDA está pensando aprobar para

tratar anemia de células falciformes
Tanto la anemia de células falciformes como la beta talasemia restringen la
producción de hemoglobina, provocando sufrimiento de por vida,
caracterizado por fatiga, episodios vasooclusivos dolorosos y, a menudo,
complicaciones más graves.
Es por esto que se buscó un tratamiento en el que se cambiara esa alteración
genética para que los glóbulos rojos se formaran bien y se redujeron estos
síntomas en los pacientes de estas enfermedades.
Así fue como surgió Exa-cel la cual es una terapia en investigación, autóloga
y ex vivo editada con el gen CRISPR/Cas9 (mecanismo de defensa
bacteriano que edita genes) que se está evaluando en estos pacientes en la
que el propio sistema hematopoyético, las células madre, se editan para
producir altos niveles de hemoglobina fetal (HbF; hemoglobina F) en los
glóbulos rojos.
Exa-cel es capaz de suprimir el gen BCL11A que a su vez suprime la HbF unos
meses después del nacimiento del paciente, lo que significa que los niveles
de HbF del paciente comienzan a reaparecer, lo que significa que es posible
que los pacientes ya no experimenten efectos secundarios ni transfusiones