Biomecánica de Células Cáncer

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células
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Propiedades biomecánicas de las células cancerosas

1 2
Gael Runel 1.2 , Noemie López-Ramírez , Julien Chlasta e Ingrid Masse 1,*
1
Centro de Investigación del Cáncer de Lyon, CNRS-UMR5286, INSREM U1052, Universidad de Lyon,
F-69008 Lyon, Francia; gael.runel@bio-meca.com (GR); noemie.lopez-ramirez@univ-lyon1.fr (NL-R.)
2
BioMeca, F-69008 Lyon, Francia; julien.chlasta@bio-meca.com
* Correspondencia: ingrid.masse@univ-lyon1.fr
Resumen: Dado que se ha destacado el papel crucial del microambiente, muchos estudios se han centrado en
el papel de la biomecánica en el crecimiento de las células cancerosas y la invasión del entorno circundante. A
pesar de la búsqueda en los últimos años de biomarcadores moleculares para tratar de clasificar y estratificar
los cánceres, es necesario hacer un gran esfuerzo para tener en cuenta los parámetros morfológicos y
nanomecánicos que podrían proporcionar información adicional sobre la adaptación de la complejidad de los
tejidos durante el desarrollo del cáncer. Las propiedades biomecánicas de las células cancerosas y la matriz
extracelular que las rodea se han propuesto como biomarcadores prometedores para el diagnóstico y pronóstico
del cáncer. La presente revisión describe primero los principales métodos utilizados para estudiar las
propiedades mecánicas de las células cancerosas. Luego, abordamos la descripción nanomecánica de células
cancerosas cultivadas y el papel crucial del citoesqueleto para la biomecánica relacionada con la morfología
celular. Finalmente, mostramos cómo el estudio de la interacción de las células tumorales con su microambiente
circundante es crucial para integrar las propiedades biomecánicas en nuestra comprensión del crecimiento tumoral y la inv
Palabras clave: cáncer; biomarcador; biomecánica
Cita: Runel, G.; López-Ramírez, N.;

Chlasta, J.; Masa, I.
Propiedades biomecánicas de las células

1. Introducción
cancerosas. Celdas 2021, 10, 887. https:// En las últimas décadas, se ha invertido mucho esfuerzo en descifrar los mecanismos
doi.org/10.3390/cells10040887 moleculares e identificar marcadores biomoleculares para ayudar a estratificar los cánceres y
predecir la invasión local y la metástasis. De hecho, la aparición de tecnologías de perfilado
Academic Editor: Miguel genómico ha permitido la identificación de algunos biomarcadores pronósticos y predictivos y ha
Vicente Manzanares
mejorado el tratamiento clínico de algunos pacientes con cáncer. Más de 69 000 publicaciones
están indexadas en PubMed con los títulos temáticos "marcador de pronóstico" y "neoplasia", y los
Recibido: 10 de marzo de 2021
médicos utilizan algunas para tomar decisiones de tratamiento. Por ejemplo, en el cáncer de mama,
Aceptado: 12 abril 2021
se han propuesto múltiples firmas de genes/proteínas para predecir el resultado e incluso la
Publicado: 13 abril 2021
respuesta a la terapia (revisado en [1]). Más recientemente, una extensa investigación identificó
otros tipos de marcadores biomoleculares , como los microARN y los ncARN largos, que podrían
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral
servir como nuevas herramientas moleculares para el diagnóstico y pronóstico de varios tipos de
con respecto a reclamos jurisdiccionales en
cáncer (revisado en [2]). El análisis continuo de las células tumorales circulantes (CTC), recolectadas
mapas publicados y afiliación institucional
de la sangre del paciente, demostró que estas podrían ayudar a predecir el potencial metastásico y
aciones.
monitorear la respuesta al tratamiento (revisado en [3]). Sin embargo, los estudios moleculares por
sí solos no son suficientes para comprender la progresión del cáncer y la respuesta a las terapias,
y cada vez hay más pruebas del papel del microambiente tumoral en el desarrollo y la evolución de
varios tipos de cáncer. La contribución microambiental se mostró en la adquisición de inestabilidad
Copyright: © 2021 por los autores.
genómica de tumores sólidos malignos y mielomas múltiples (revisado en [4]). Las últimas décadas
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
también estuvieron marcadas por un creciente interés en la oncoinmunología para descifrar el papel
Este artículo es un artículo de acceso abierto
del sistema inmunitario en el inicio y la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia (revisado
distribuido bajo los términos y
en [5]). Sin embargo, aunque la estratificación del tumor mejoró con estos descubrimientos
condiciones de Creative Commons
recientes, el análisis patológico sigue siendo de suma importancia en el cuidado del paciente. El
Licencia de atribución (CC BY) (https://
desarrollo reciente de técnicas más precisas para estudiar los cambios morfológicos en las células
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
tumorales y las características biomecánicas dentro del tumor y en el microambiente circundante es promete
Celdas 2021, 10, 887. https://doi.org/10.3390/cells10040887 https://www.mdpi.com/journal/cells

Celdas 2021, 10, 887 2 de 14
y clasificación. La presente revisión describe algunos de los principales hallazgos relacionados con la
capacidad de las células cancerosas para adaptar su morfología e invasividad mediante la
remodelación de su citoesqueleto en relación con sus propiedades nanomecánicas. Después de una
breve introducción a la mecanorreciprocidad entre las células tumorales y su microambiente en
términos de señales bioquímicas y biomecánicas, enumeramos los principales métodos de análisis
biomecánico de las células cancerosas. Luego, describimos estudios que muestran cómo varios
parámetros celulares nanomecánicos pueden discriminar las células cancerosas de las sanas, y el
papel que juega el citoesqueleto en la morfología e invasividad de las células cancerosas. Finalmente,
destacamos la importancia de tener en cuenta el papel crucial del microambiente en la determinación de la biom
Características de las células tumorales.
2. Interacción entre las características bioquímicas y biomecánicas de las células tumorales en su microambiente
Un tumor en expansión dentro del tejido normal circundante inevitablemente desestabilizará la

homeostasis tisular. El desarrollo del cáncer conduce a cambios en la biomecánica celular tanto de
las células cancerosas como de las células del microambiente tumoral. Estos cambios se traducen
concomitantemente en señales biomecánicas específicas. Es bien sabido que los tumores se vuelven
rígidos debido a la fibrosis durante la progresión del tumor y esto afecta las propiedades bioquímicas
y físicas de las células tumorales. Estos cambios pueden afectar características importantes del
cáncer, como el aumento de la proliferación celular, la resistencia a la muerte celular, el aumento de
la motilidad celular y la invasividad, o la inducción de la angiogénesis (revisado en [6]). También se
observa el endurecimiento de la matriz extracelular (MEC). Migración de células tumorales de
fibroblastos asociados al cáncer (CAF) mediante la modificación de la reticulación del colágeno [7–9].
Estos cambios en las propiedades mecánicas del microambiente tumoral debido al crecimiento
tumoral conducen a la activación de vías moleculares: es decir, las vías de señalización de ÿ-catenina
y Yap/Taz, cuyo papel en la mecanotransducción ha sido bien descrito tanto en células tumorales
como en CAF [6,10]. La detección mecánica de la rigidez de la ECM por parte de las células
cancerosas y su traducción en señales bioquímicas se han atribuido a varios actores, como las
proteínas de unión y de membrana , el citoesqueleto y el nucleoesqueleto y, más recientemente, a los microARN
Sin embargo, las técnicas para analizar las propiedades biomecánicas son relativamente
recientes y todavía es difícil estudiar las propiedades biomecánicas de las células cancerosas en el
contexto del microambiente para tener en cuenta la mecanoreciprocidad entre las células tumorales y
la MEC circundante. Por lo tanto, la mayoría de los experimentos hasta ahora se han realizado en
células cancerosas cultivadas y se han centrado principalmente en las propiedades del citoesqueleto,
ya que los fármacos dirigidos al citoesqueleto son fáciles de aplicar. Describiremos pues principalmente
las técnicas relativas a las propiedades mecánicas de las células cancerosas y su correlación recíproca
con las propiedades citoesqueléticas y morfológicas. Sin embargo, discutiremos finalmente los pocos
estudios recientes que intentaron incluir la mecanorreciprocidad entre las células tumorales y el
microambiente in vivo.
3. Principales métodos para estudiar las propiedades mecánicas de las

células cancerosas Desde finales de la década de 1990, varias tecnologías nuevas han
permitido la medición de diferentes parámetros biofísicos como la rigidez celular, la viscoelasticidad o
la deformabilidad, arrojando luz sobre la mecánica de las células cancerosas. Estos se presentan en
la Figura 1 con sus respectivas propiedades y principios.
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Figura 1. Resumen de las principales técnicas utilizadas para estudiar las propiedades biomecánicas de células o tejidos.
3.1. Fuerza atómica microscópica

La microscopía de fuerza atómica (AFM) es especialmente útil para el análisis unicelular de las
propiedades de las células adherentes cultivadas. Tres físicos, Gerd Binnig, Calvin Ouate y Christoph
Gerber, inventaron la tecnología AFM en 1985 [11]. Es una técnica de microscopía que utiliza un tipo
de microscopio de sonda de barrido, basado en un voladizo capaz de contactar con la muestra y
escanearla directamente. AFM es particularmente adecuado para estudiar células y tejidos adherentes.
El límite de resolución de las imágenes AFM depende de la geometría de la punta de la sonda, que mide
unos pocos nanómetros y se fija en el extremo libre de un voladizo, capaz de moverse en direcciones XYZ
para escanear la muestra. Para registrar la posición de la punta Z, se enfoca un rayo láser en el extremo libre
del voladizo, justo encima de la punta de la sonda. El haz reflejado se dirige hacia un fotodiodo de cuatro
cuartos. En función de las propiedades mecánicas del voladizo, la fuerza aplicada y la posición del rayo láser
sobre el fotodiodo, se extraen las características mecánicas y topográficas de la muestra. La resolución muy
alta de AFM se logra a través del pequeño tamaño de la punta, que mide solo unos pocos nanómetros,
capturando muestras muy pequeñas como el ADN [12] o el período de colágeno [13]. Está disponible una
amplia gama de voladizos, con una constante de resorte de 0,06 N/m a 200 N/m para la medición de células
y tejidos, con puntas cónicas o esféricas.
AFM puede extraer muchos parámetros físicos de una muestra. En el modo de contacto, la punta
de la sonda está en contacto físico constante con la superficie de la muestra y el motor piezoeléctrico Z
se mueve a lo largo de la superficie, manteniendo una fuerza constante aplicada por el voladizo. AFM
da la posición XYZ para cada píxel, reconstruyendo la topografía de la muestra [14]. En modo tapping ,
el voladizo oscila hacia arriba y hacia abajo (o cerca de su frecuencia de resonancia) cerca de la
superficie de la muestra. La punta en voladizo está así parcialmente en contacto con la muestra. Cada
píxel corresponde a una curva de sangría de fuerza, determinando la topografía, extrayendo el punto de contacto
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en la curva de indentación y características mecánicas de la muestra (Figura 2a) [15].

Las propiedades mecánicas como la rigidez o la viscoelasticidad [16] , así como las propiedades
eléctricas [17] pueden medirse mediante AFM, y los modelos teóricos (Hertz o Sneddon, por
ejemplo) se utilizan para calcular parámetros cuantitativos, y en particular el módulo de Young, que
representa la medida de rigidez y resistencia a la deformación elástica [18]. La viscoelasticidad se
mide mediante sucesivas indentaciones y oscilaciones a frecuencia normalizada, seguidas de una
retracción final del indentador [19]. La histéresis entre la aproximación y la curva de retracción
determina la viscosidad o el comportamiento plástico de la muestra. El comportamiento plástico es
más rígido y deformable bajo alta restricción, regresando fácilmente a su forma original, mientras
que una muestra viscosa es más blanda y más deformable (Figura 2b).
Figura 2. Representación esquemática de las propiedades de rigidez, viscoelasticidad y deformabilidad de la celda. (a) Para una fuerza aplicada
dada , se observa una muesca más grande para la celda más blanda. (b) Una celda recupera rápidamente su forma original después de la
indentación con una pequeña histéresis para un comportamiento elástico más pronunciado. Se observa una mayor histéresis para un
comportamiento más viscoso. (c) La capacidad de la celda para penetrar un capilar delgado permite determinar su deformabilidad.
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3.2. Aspiración con micropipeta, camilla óptica y sistemas microfluídicos Hay otras
técnicas disponibles para extraer la deformabilidad y la viscosidad de las células. La más antigua es la
aspiración con micropipeta (MPA), en la que se aplica una presión negativa conocida sobre la célula mediante una
micropipeta y un dispositivo de vacío [20,21]. Se aplica presión negativa en la punta de una micropipeta de vidrio
y, cuando se aspira la célula en la micropipeta, se puede medir la deformación progresiva (Figura 2c). Con una
presión negativa conocida y una cámara de alta resolución , se puede extraer la deformabilidad y los modelos
matemáticos cuantifican las propiedades viscoelásticas de la muestra. Esta técnica MPA es particularmente
adecuada para células no adherentes, en contraste con AFM.
También se han desarrollado técnicas basadas en la capacidad de un láser para atrapar y estirar partículas
por efecto del impulso fotónico , deformando células en suspensión. El estirador óptico (OS) utiliza dos rayos láser
focalizados que aplican una fuerza de aproximadamente 100 pN para deformar la muestra. Una particularidad de
OS es que es completamente libre de contacto. Esta técnica se puede combinar con la citometría microfluídica [22].
El desarrollo reciente de enfoques microfluídicos ha mejorado la medición de la viscoelasticidad

y la deformabilidad celular. Los sistemas de microfluidos se basan en un pequeño chip donde las
células cruzan capilares apretados bajo el efecto de flujo a alta velocidad. Una cámara de alta
resolución extrae las propiedades de deformabilidad de las células y la velocidad a la que pueden
circular por los canales microfluídicos [23]. Estas técnicas examinan un gran número de celdas con
un rendimiento muy alto.
En conjunto, estos diversos métodos para estudiar fenotipos biomecánicos de células o
tejidos individuales pueden caracterizarlos en términos de rigidez, viscoelasticidad y deformabilidad
(Figuras 1 y 2). Se han utilizado ampliamente en los últimos años, especialmente para analizar
las características nanomecánicas de las células cancerosas.
4. Rigidez, viscoelasticidad y deformabilidad de células cancerosas cultivadas 4.1.

Experimentos pioneros sobre la biomecánica en células cancerosas
Usando las técnicas descritas anteriormente, se realizaron numerosos estudios en células

cultivadas en 2D, en varias etapas de desarrollo del cáncer. Mostraron la modulación sistemática
de la rigidez durante la transformación y progresión tumoral. AFM en un modelo embrionario de
ratón [24] permitió por primera vez el estudio de las propiedades viscoelásticas de células
individuales de carcinoma embrionario F9 de ratón [25]. Poco tiempo después, la comparación por
MPA entre fibroblastos normales y transformados mostró diferencias en las propiedades mecánicas,
especialmente en términos de resistencia intrínseca de la estructura celular y capacidad de
deformación [26]. En 1999, Lekka et al. realizó un estudio más detallado usando AFM para estudiar
las propiedades elásticas de las líneas celulares normales de uréter o vejiga (Hu609 y HCV29
respectivamente) frente a las líneas celulares cancerosas de vejiga (Hu456, T24, BC3726) [27].
Curiosamente, las células BC3726 se derivaron directamente de células uroteliales de vejiga no
malignas HCV29 después de la transformación por el oncogén V-ras, lo que permitió la comparación
entre fenotipos sanos y transformados emparejados. Los autores demostraron que la fuerza
mecánica requerida para la sangría era mayor para las células normales que para las cancerosas,
con una disminución significativa de 30 veces en el módulo de Young entre las líneas celulares
normales y cancerosas. Estos datos confirmaron los experimentos originales realizados con
fibroblastos dérmicos humanos normales resuspendidos versus transformados [26,28].
4.2. Rigidez y viscoelasticidad de las células cancerosas
En la década de 2000, numerosos estudios en varios tipos de cáncer reforzaron la evidencia de

la modulación de las características nanomecánicas de las células, como la rigidez, la viscoelasticidad
y la deformabilidad, con la transformación celular y la progresión del cáncer. En el cáncer de mama
especialmente, el análisis de las líneas celulares benignas MCF10A, premalignas MCF10AT y malignas
invasivas MCF10CA1A, MDA-MB-231 y MCF7 mostró una reducción en la rigidez y la vis coelasticidad:
es decir, las células de cáncer de mama eran más blandas y más fluidas que sus contrapartes benignas.
partes [29–33]. También se realizaron mediciones de AFM en líneas celulares de melanoma
representativas de diferentes etapas de progresión tumoral, a partir de melanocitos epidérmicos humanos normal
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(NHEM) a células de melanoma metastásico (WM239A), con líneas celulares intermedias no invasivas y localmente invasivas (SBC12
y WM115). Las etapas iniciales de transformación se correlacionaron con la disminución de la rigidez de los melanocitos normales a
las células de melanoma localmente invasivas, mientras que la línea celular completamente metastásica presentó valores de rigidez
más altos y heterogéneos. Los autores plantearon la hipótesis de que las células de melanoma, bien conocidas por sus capacidades
plásticas, podrían adaptar su rigidez a lo largo de la progresión del tumor para responder de manera óptima al microambiente [34].
Experimentos similares compararon otros de vejiga [35], melanoma [36], próstata [37–39], condrosarcoma [40], ovárico [41,42], urotelial
[43], hígado [44], esofágico [45], cervical [ 46] y líneas celulares cancerosas de tiroides [47] , versus sus contrapartes no malignas.
Curiosamente, se realizaron experimentos inversos en células de neuroblastoma humano SH SY5Y. Estas células tumorales
indiferenciadas pueden diferenciarse en células similares a neuronas mediante tratamiento con ácido retinoico y factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF) . La diferenciación causada por el tratamiento químico indujo cambios funcionales en las células SH-
SY5Y, lo que provocó la pérdida de algunos rasgos característicos de las células cancerosas. Estos cambios funcionales se
acompañaron de cambios en las propiedades biomecánicas: las células diferenciadas se volvieron tres veces más rígidas que las
células tumorales SH-SY5Y no diferenciadas [48,49].
4.3. Propiedades de deformabilidad de las células cancerosas
La modificación de la deformabilidad de las células cancerosas, inversamente correlacionada con

la rigidez, se demostró más específicamente mediante técnicas de OS en cultivos celulares en
suspensión. Guck et al. fueron los primeros en mostrar un vínculo entre la deformabilidad y la agresividad
de las células de cáncer de mama , utilizando líneas celulares con propiedades cada vez más invasivas
[50]. Primero demostraron, en fibroblastos de ratón, que las células normales eran menos deformables
que sus contrapartes transformadas con el virus de ADN oncogénico SV40. Además, las dos poblaciones
eran fácilmente distinguibles midiendo esta característica biomecánica. También demostraron que la
deformabilidad óptica de las diferentes líneas celulares podría atribuirse únicamente a sus propiedades
mecánicas. Al realizar el mismo tipo de experimentos en muestras de mama humana, demostraron que
las líneas celulares metastásicas eran más deformables que las líneas celulares no metastásicas o no
tumorales [50,51]. El aumento de la deformabilidad de las células tumorales se confirmó luego
comparando líneas celulares epiteliales orales normales versus cancerosas [52] y células epiteliales
normales versus transformadas con Ras [53]. A fines de la década de 2010, el desarrollo de tecnologías
de microfluidos a gran escala confirmó y amplió estas conclusiones en un gran panel de tipos de células
cancerosas. La mecánica de las células madre del cáncer y la deformación celular se estudiaron en
glioblastoma [54], cáncer de mama [55] y osteosarcoma [56] mediante citometría de deformación en
tiempo real (DC); el aumento de la deformabilidad celular con la progresión del cáncer de mama y de
próstata se demostró en líneas celulares con creciente invasividad por camilla de células de microfluidos
inerciales (iMCS) y DC de muestras múltiples [23,57]; y las líneas de células mamarias metastásicas y
no metastásicas pudieron distinguirse mediante chips de separación mecánica (chip MS) basados en la
deformabilidad diferencial [51]. En general, en una amplia gama de tipos de células cancerosas, las
mediciones biomecánicas podrían considerarse biomarcadores tanto de la transformación celular como de la
progresión tumoral.
4.4. Análisis de células cancerosas ex vivo
Curiosamente, las propiedades biomecánicas también se han estudiado ex vivo, en muestras de

pacientes, con resultados prometedores en términos de caracterización de biomarcadores nanomecánicos.
Las células cancerosas metastásicas de los derrames pleurales de pacientes con cáncer de pulmón,
mama y páncreas eran entre un 70 % y un 80 % más blandas que sus contrapartes benignas [58-60].
Usando DC, Tse et al. mostró que las células tumorales diseminadas del derrame pleural maligno podían
distinguirse en el mecanofenotipo como malignas o negativas, de acuerdo con el resultado observado a
los 6 meses de los pacientes [61,62]. Finalmente, las CTC circulantes también se pueden discriminar
según parámetros biomecánicos: las CTC de pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración
eran tres veces más blandas y más deformables que sus contrapartes sensibles a la castración [63].
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5. Citoesqueleto de células cancerosas, morfología celular y propiedades biomecánicas

Un componente importante de la mecánica celular es, sin duda, el citoesqueleto.
Determina la morfología celular, mantiene la integridad mecánica, contribuye a la resistencia
a las fuerzas externas y puede afectar tanto la mecanotransducción como las propiedades de migración
La variación en la concentración de las diversas moléculas que componen el citoesqueleto y su
compartimentación y modificaciones postraduccionales influyen en sus propiedades mecánicas y en su
capacidad de deformarse para adaptar su morfología en respuesta a estímulos químicos y/o físicos
microambientales. Los tres elementos del citoesqueleto son microtúbulos, microfilamentos y filamentos
intermedios. Se componen principalmente de proteínas tubulina, F-actina y vimentina/desmina/queratina,
respectivamente. Sus concentraciones individuales en la célula y su capacidad de reestructuración son
esenciales para las diferentes actividades celulares. Aunque se habían realizado pocos estudios en ese
momento, en 1991 PA Janmey revisó las propiedades físicas de estos biopolímeros y cómo la remodelación
in vivo afecta la forma y la motilidad celular [64]. Al jugar con varias concentraciones de estos biopolímeros
(actina F, por ejemplo) y aplicar deformación hasta que los filamentos se rompieron, varios estudios
demostraron que el diámetro de la fibra y las interacciones entre fibras son cruciales para la dinámica celular
y las propiedades físicas. Aparecieron algunas diferencias en las mediciones de redes purificadas,
especialmente mediante imágenes AFM. Por ejemplo, la red de actina es importante para la biomecánica
celular y la adaptabilidad a un estrés mecánico muy bajo. Por el contrario, la interrupción de los filamentos
intermedios reveló efectos menores sobre la rigidez celular, lo que sugiere que los filamentos intermedios
están más involucrados en la resistencia a fuerzas mecánicas más fuertes, lo que afecta la migración celular,
la adhesión y la mecanotransducción (revisado en [65]). En consecuencia, las mediciones nanomecánicas de
células en cultivo revelan principalmente la reorganización de la red de actina. Algunos estudios biomecánicos
realizados en células normales adherentes o no adherentes (fibroblastos o macrófagos) demostraron
claramente que la modificación de la red de actina y/o la polimerización de microtúbulos por fármacos como
las citocalasinas [66] o el docetaxel condujo a cambios nanomecánicos en la célula [67–72]. ].
5.1. Alteración del citoesqueleto por fármacos y biomecánica en células cancerosas

A pesar de los descubrimientos sobre las funciones importantes del citoesqueleto en la forma celular y
las propiedades biomecánicas, pocos estudios han utilizado fármacos capaces de modular el citoesqueleto en
cultivos de células cancerosas. Por ejemplo, el tratamiento de las células HeLa del cáncer de cuello uterino
con citocalasina B, que bloquea la polimerización y la elongación de la actina sin afectar la estructura de los
microfilamentos o los filamentos intermedios, disminuyó significativamente el módulo de elasticidad celular: es
decir, las células se ablandaron cuando se dañó la actina F [73]. ]. El tratamiento con citocalasina D también
redujo el módulo de Young de las células cancerosas de vejiga humana y aumentó la deformabilidad celular
[35,74]. Esto sugirió que las propiedades viscoelásticas de estas líneas celulares de carcinoma de vejiga
podrían atribuirse principalmente a la organización tridimensional de los filamentos de actina.
Estas observaciones podrían yuxtaponerse con las diferencias basales en la red de actina de las células de
carcinoma de vejiga de grado II y III en comparación con las células de vejiga no malignas o de transición. En
las dos primeras líneas celulares malignas, solo se observaron filamentos de actina cortos, mientras que las
células normales de la vejiga mostraron fibras de actina organizadas tanto en filamentos cortos como en haces
de filamentos largos denominados fibras de estrés [35]. Estos hallazgos destacaron los cambios en la
estructura del citoesqueleto de actina durante la progresión del cáncer, reflejados en la rigidez celular, que
podría ser un biomarcador poderoso, especialmente en los tumores de vejiga humana. Posteriormente se
observaron resultados similares en células de cáncer de mama [75,76].
El mismo tipo de experimentos se realizaron con medicamentos que afectan la polimerización y la
estabilidad de la red de microtúbulos. El tratamiento con paclitaxel, que estabiliza los microtúbulos, disminuyó
la rigidez celular en las células de Ishikawa y las células Hela [77] pero aumentó el módulo de Young en las
células de melanoma [78]. El tratamiento con colchicina o docetaxel, que inducen alteraciones funcionales en
la red de microtúbulos, modificó el módulo elástico en células de cáncer de próstata [ 79] y en algunas células
de hepatoma, sin afectar a los hepatocitos normales [80].
En general, estos datos mostraron que jugar directamente en el citoesqueleto con medicamentos que se
dirigen directamente a los microtúbulos o microfilamentos de actina afecta profundamente la estructura celular y el bioma.
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parámetros mecánicos. El efecto menos constante observado con los fármacos que alteran los
microtúbulos podría reflejar el hecho de que, al igual que en las células normales, las mediciones
nanomecánicas de las células tumorales en cultivo se ven más profundamente afectadas por la
reorganización de la red de actina que por la red de microtúbulos [81]. Se han realizado muy pocos
estudios sobre el papel de los filamentos intermedios, pero parece que la reorganización de la queratina
en las células de cáncer de páncreas humano y los queratinocitos transformados altera su rigidez y sus
propiedades viscoelásticas [82,83]. De manera similar, la reorganización espacial de la red de filamentos
intermedios de vimentina por la sobreexpresión de varios oncogenes en fibroblastos de piel humana moduló su rigi
5.2. Vínculo entre el citoesqueleto, la morfología y las propiedades nanomecánicas de las células cancerosas
Otros estudios relacionaron la alteración del citoesqueleto no solo con la modulación nanomecánica (rigidez,
elasticidad, deformabilidad), sino también con la morfología celular y la invasividad. En fibroblastos de ratón y
células epiteliales de mama humana, la transformación maligna se asoció con la reducción y reorganización de la
actina filamentosa del citoesqueleto, junto con un aumento en la deformabilidad celular [50]. La transformación de
fibroblastos también se asoció con la remodelación de lamellipodia, la reorganización de actina y la reducción de la
rigidez [85]. Curiosamente, cuando las células de cáncer de mama MDA-MB-231 altamente metastásicas se
trataron con ácido transretinoico para reducir su fenotipo agresivo, se observó una disminución en su deformabilidad
en correlación con la modulación de la resistencia del citoesqueleto a la deformación. Por el contrario, la interrupción
de las redes de actina o microtúbulos en estas células de cáncer de mama cambió su forma y aumentó la
deformabilidad celular [23]. Además, la inhibición de la síntesis de microtúbulos y la disrupción de los filamentos de
actina por el fullerenol [86,87] disminuyó significativamente la rigidez de las células del carcinoma hepatocelular
humano y disminuyó los filamentos largos de actina, transformándolos en agregados de actina distribuidos
irregularmente en las células, que se retrajeron y adquirieron un Morfología más redonda [88]. Del mismo modo,
cuando las células de neuroblastoma humano SH-SY5Y se trataron con N-metil-D-aspartato (NMDA), que se sabe
que regulan las Rho GTPasas intracelulares, que contribuyen a formar haces de largos filamentos de actina [89],
se alteró la rigidez medida por AFM , a medida que se modificaron la superficie celular y las extensiones de neuritas
[90]. La importancia de la organización del citoesqueleto dependiente de GTPasa Ras/Rock (Rho Associated Coiled-
Coil Containing Protein Kinase) en la modulación de la rigidez también se demostró en células epiteliales
transformadas [53]. Finalmente, en las células de melanoma, la modificación de la distribución de los filamentos de
actina en las células sometidas a estrés oxidativo también se acompañó de una modificación drástica de los
parámetros morfológicos y biomecánicos celulares (rigidez y elasticidad) [91].
En conjunto, estos datos resaltan la importancia del citoesqueleto en la modulación

las propiedades morfológicas y biomecánicas de las células cancerosas.
6. Interacción mecánica celular-ambiente en el cáncer
Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los estudios se centraron en las propiedades nanomecánicas
de las células cancerosas aisladas. Recientemente, la rigidez, la deformabilidad y la morfología de las células
cancerosas se han estudiado en tres dimensiones, integrando el importante papel de la estructura del tejido y la
matriz extracelular circundante (MEC). Incluso en células normales, está bien establecido que cultivarlas en MEC
de diferentes rigideces modifica su morfología, adhesión y organización del citoesqueleto, así como su rigidez
[92,93], y que el colágeno I y la fibronectina de la MEC pueden modular las fuerzas mecánicas dependiendo de la
matriz. tensión [94].
6.1. Mecanoreciprocidad entre las células tumorales y la MEC circundante Los tumores
se analizaron primero como un todo y, en general, se describieron como más rígidos que el tejido normal
circundante [95–99], debido en parte a la reticulación del colágeno en la MEC por células malignas y estromales
[100,101] . La interacción entre la rigidez celular y la ECM es aún más crucial debido a la mecanorreciprocidad
entre la ECM y el tumor en expansión dentro del tejido normal circundante. Las propiedades biomecánicas de las
células pueden ser diferentes en la periferia y en el centro del tumor. La estructura y organización de un tumor
cambia continuamente a medida que evoluciona el cáncer, y el estado biomecánico de las células que componen
el tumor puede evolucionar al mismo tiempo. Por lo tanto, las células tumorales necesitan adaptarse
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a la presión física ejercida por el microambiente a medida que el tumor crece y se remodela en la periferia
y en el centro. La aplicación de estrés biomecánico en tumores de mama humanos injertados en ratones
desnudos condujo a la modificación del volumen del tumor con el tiempo [102]. A nivel celular, se ha
demostrado que imitar la compresión de las células del osteosarcoma confinándolas dentro de los canales
funcionalizados con ECM produjo cambios drásticos en la forma de las células y una reducción progresiva
de la rigidez celular [103]. La forma en que la rigidez del microentorno impulsa la transformación maligna y
la progresión se describió por primera vez en el cáncer de mama [100,104,105]. En consonancia con la
importancia del vínculo entre la modulación de las propiedades biomecánicas y la reorganización del
citoesqueleto en células tumorales cultivadas in vitro, incluso un ligero cambio en la rigidez de la MEC
puede alterar la arquitectura tisular y favorecer el crecimiento tumoral al regular la señalización de Rho
GTPasa [104]. También se demostró que los cambios en las propiedades mecánicas del microambiente
mediante el cultivo de células en matrices de colágeno 3D conducen a cambios en la viscoelasticidad
celular en varios otros tipos de cáncer, como el carcinoma colorrectal, pancreático o de próstata [55,106].
6.2. Mecanorreciprocidad durante la invasión local

El importante papel de la mecanorreciprocidad entre las células tumorales y su microambiente
circundante se investigó específicamente durante la invasión para tratar de explicar por qué algunas
células con ciertas propiedades biomecánicas adquieren más rápidamente una mayor invasividad .
Se demostró que las diferencias en la morfología celular y la rigidez eran más pronunciadas en
varias líneas celulares de carcinoma de cabeza y cuello que diferían en invasividad cuando se
cultivaron en matrices de colágeno 3D [107]. Esto subraya la importancia de estudiar la biomecánica
celular en un microambiente similar al in vivo para comprender mejor las características de la invasión.
En las células de cáncer de páncreas se estableció claramente una correlación entre el potencial invasivo
y la capacidad de una célula cancerosa para ajustarse mecánicamente a la MEC circundante [55]. Técnicas
recientes que combinan AFM, microscopía fluorescente confocal y modelado matemático de elementos
finitos permitieron el estudio cuantitativo de las propiedades viscoelásticas de las células tumorales y la
matriz circundante. Las células de cáncer de mama se endurecieron a medida que invadían las matrices
de colágeno I, y esta rigidez dependía de la señalización de Rho/ROCK [108]. La rigidez celular puede
estar mediada por la acumulación transitoria de fibras de estrés antes de la adquisición de características
malignas que ayudan al crecimiento del tumor en etapas premalignas [109]. La importancia de que las
células cancerosas se vuelvan transitoriamente más rígidas puede estar directamente relacionada con la
remodelación de la MEC en contextos tumorales. La reorganización profunda de la ECM durante el
desarrollo del tumor, con densificación de la red de colágeno y una alineación radial de las fibras de
colágeno, puede deberse en parte a la remodelación de las CAF [7-9]. Estas pistas ayudan a las células
tumorales a migrar colectivamente en una invasión local [110,111]. Curiosamente, Kaur et al. mostró que
los cambios de modificación de la ECM relacionados con la edad, con una mayor alineación de la matriz y
rigidez de la ECM, promovieron la invasión de células de melanoma [112]. En general, estas nuevas
observaciones demuestran la importancia del microambiente tumoral 3D para comprender mejor la
biomecánica que subyace al comportamiento de las células cancerosas en su contexto fisiológico.
Muy recientemente, Han et al., utilizando organoides de células de cáncer de mama en hidrogel,
demostraron que los tumores exhiben patrones celulares biomecánicos heterogéneos que facilitan la
invasión tumoral. Las células de la periferia del organoide eran más blandas y más grandes que las del
núcleo. La rigidez se volvió cada vez más heterogénea a medida que se desarrollaba el organoide. Además,
la eliminación de las células periféricas más blandas de los organoides cancerosos retrasó la transición
hacia un fenotipo invasivo [113], vinculando así las propiedades biomecánicas con la progresión tumoral
hacia la invasividad. Estos datos son tanto más interesantes cuanto que Gensbittel et al. Recientemente
propuso un modelo mediante el cual las células cancerosas adaptan continuamente sus propiedades
biomecánicas a lo largo de los diversos pasos de transformación y progresión [114]. Se puede plantear la
hipótesis de que la plasticidad de las células cancerosas, quizás a través de la modulación de la transición
epitelial a mesenquimatosa (EMT), es una forma de que las células tumorales sean más compatibles en
términos de propiedades biomecánicas. De hecho, la modulación de los factores de transcripción EMT o la
molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM) no solo afectó la migración e invasión celular, sino
que también moduló drásticamente la rigidez intracelular [115,116].
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7. Conclusiones
A pesar del gran esfuerzo realizado en la búsqueda de nuevos biomarcadores moleculares
para el cáncer, la clasificación, estratificación y predicción de resultados sigue siendo difícil.
Tener en cuenta el microambiente tumoral parece ser crucial para comprender la transformación
y progresión del tumor. En los últimos años se han realizado numerosos estudios sobre el
microambiente inmunitario , pero las propiedades morfológicas y biomecánicas del tumor en el
entorno que lo rodea han sido menos estudiadas. Sin embargo, hay un desarrollo creciente de
técnicas de alto rendimiento que asocian, por ejemplo, la medición de parámetros nanomecánicos
en microfluídica y tecnologías de microscopía mejoradas combinadas con modelos biológicos
en 3D. Por lo tanto, en el futuro, la biomecánica será cada vez más fácil de estudiar y podría
ayudar a comprender mejor el inicio, la progresión y la diseminación del cáncer, e incluso la
resistencia a la terapia del cáncer, ya que la modulación de la rigidez también se ha relacionado
con la resistencia a los medicamentos [117-119].
Contribuciones de los autores: Conceptualización, IM; escritura, GR, NL-R., JC e IM Todos los autores han leído y están de acuerdo con
la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.
Declaración de consentimiento informado: No aplicable.
Declaración de disponibilidad de datos: No se crearon ni analizaron nuevos datos en este estudio. El intercambio de datos no se aplica a
este artículo.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
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Propiedades biomecánicas de las células cancerosas

Palabras clave: cáncer; biomarcador; biomecánica

Cita: Runel, G.; López-Ramírez, N.;

Propiedades biomecánicas de las células

Celdas 2021, 10, 887. https://doi.org/10.3390/cells10040887 https://www.mdpi.com/journal/cells

Celdas 2021, 10, 887 2 de 14

Un tumor en expansión dentro del tejido normal circundante inevitablemente desestabilizará la

3. Principales métodos para estudiar las propiedades mecánicas de las

Celdas 2021, 10, 887 3 de 14

3.1. Fuerza atómica microscópica

Celdas 2021, 10, 887 4 de 14

en la curva de indentación y características mecánicas de la muestra (Figura 2a) [15].

Celdas 2021, 10, 887 5 de 14

El desarrollo reciente de enfoques microfluídicos ha mejorado la medición de la viscoelasticidad

4. Rigidez, viscoelasticidad y deformabilidad de células cancerosas cultivadas 4.1.

Usando las técnicas descritas anteriormente, se realizaron numerosos estudios en células

4.2. Rigidez y viscoelasticidad de las células cancerosas

En la década de 2000, numerosos estudios en varios tipos de cáncer reforzaron la evidencia de

Celdas 2021, 10, 887 6 de 14

4.3. Propiedades de deformabilidad de las células cancerosas

La modificación de la deformabilidad de las células cancerosas, inversamente correlacionada con

4.4. Análisis de células cancerosas ex vivo

Curiosamente, las propiedades biomecánicas también se han estudiado ex vivo, en muestras de

Celdas 2021, 10, 887 7 de 14

5. Citoesqueleto de células cancerosas, morfología celular y propiedades biomecánicas

5.1. Alteración del citoesqueleto por fármacos y biomecánica en células cancerosas

Celdas 2021, 10, 887 8 de 14

En conjunto, estos datos resaltan la importancia del citoesqueleto en la modulación

6. Interacción mecánica celular-ambiente en el cáncer

Celdas 2021, 10, 887 9 de 14

6.2. Mecanorreciprocidad durante la invasión local

Celdas 2021, 10, 887 10 de 14

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.

Declaración de consentimiento informado: No aplicable.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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