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Heterogeneidad metastásica del cáncer de mama: mecanismo molecular y

posibles dianas terapéuticas
Yiran Lianga, Hanwen Zhanga, canción Xiaojina, Qifeng Yanga,b,⁎
aDepartamento de Cirugía Mamaria, Hospital Qilu, Universidad de Shandong, Jinan, Shandong, 250012, PR China
bBanco de tejidos de patología, Hospital Qilu, Universidad de Shandong, Jinan, Shandong, 250012, PR China

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: El cáncer de mama es una de las neoplasias malignas más comunes entre las mujeres de todo el mundo y es la principal causa de la
Heterogeneidad metastásica mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer. Varias explicaciones dan cuenta de la alta tasa de mortalidad del cáncer de mama, y
Mecanismo molecular la metástasis a órganos vitales se identifica como la causa principal. En los últimos años, intensos esfuerzos han demostrado que el
Dianas terapéuticas
cáncer de mama presenta heterogeneidad metastásica con distinta precedencia metastásica en varios órganos, lo que da lugar a
Pronóstico
diferencias en los pronósticos y las respuestas a la terapia en pacientes con cáncer de mama. Los huesos, los pulmones, el hígado y el
Cáncer de mama
cerebro se aceptan generalmente como los principales sitios de destino de la metástasis del cáncer de mama. Sin embargo, el
mecanismo molecular subyacente de la heterogeneidad metastásica del cáncer de mama aún debe dilucidarse. Recientemente, El
advenimiento de nuevos enfoques genómicos y patológicos, así como los avances tecnológicos en el análisis de imágenes y el modelado
animal, produjeron un cambio sin precedentes en nuestra comprensión de la heterogeneidad de la metástasis del cáncer de mama y
proporcionaron una nueva perspectiva para establecer terapias más efectivas. Esta revisión resume los mecanismos moleculares
recientes y los conceptos emergentes sobre la heterogeneidad metastásica del cáncer de mama y analiza el potencial de identificar
moléculas específicas contra las células tumorales o los microambientes tumorales para frustrar el desarrollo de la enfermedad
metastásica y mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer de mama.

1. Introducción
El cáncer de mama es la neoplasia maligna diagnosticada con mayor frecuencia
entre las mujeres en todo el mundo, con más de 268 000 diagnósticos nuevos esperados
por año en los EE. UU., lo que representa aproximadamente el 30 % de todos los casos
nuevos de cáncer en mujeres. Es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer
en mujeres y responsable de más de 41 000 muertes por año en los EE. UU., lo que
representa aproximadamente el 15 % de todas las muertes relacionadas con el cáncer en
mujeres.1]. Debido a los avances en el diagnóstico precoz y las estrategias integrales de
tratamiento, el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama ha mejorado.
La tasa de aparición de metástasis también aumenta. Se ha informado que entre el 20 y el 30
% de los pacientes con cáncer de mama pueden desarrollar metástasis después del diagnóstico y
el tratamiento del tumor primario, y aproximadamente el 90 % de las muertes relacionadas con
el cáncer se atribuyen a la metástasis.2]. La tasa de supervivencia global a 5 años de pacientes
con cáncer de mama sin metástasis es superior al 80% [3]; sin embargo, la metástasis a distancia
puede conducir a una reducción drástica de esta tasa a solo aproximadamente el 25 % [4]. El
cáncer de mama exhibe propensión metastásica a distintos órganos, incluidos los huesos, los
pulmones, el hígado y el cerebro, lo que se denomina heterogeneidad metastásica y conduce a
respuestas variadas al tratamiento y al pronóstico del paciente. Cuentas de metástasis óseas
para aproximadamente el 75% de los casos metastásicos [5], y la tasa de supervivencia
global a 5 años es del 22,8 % [6]. El pulmón es el segundo sitio más frecuente de
metástasis del cáncer de mama.7] con una supervivencia global a los 5 años del 16,8%. La
tasa de aparición de metástasis en el hígado es la segunda después del pulmón, pero la
tasa de supervivencia es más pobre en relación con la recaída locorregional, ósea y
pulmonar con una supervivencia general proyectada a 5 años del 8,5% [8].
Aproximadamente el 15-30% de los pacientes con cáncer de mama metastásico pueden
desarrollar metástasis cerebrales, lo que representa la principal limitación de la calidad
de vida y la esperanza de vida en muchos pacientes dada una supervivencia
extremadamente más corta.9–11]. Por lo tanto, la investigación sistemática y más
profunda sobre la heterogeneidad molecular del cáncer de mama metastásico, que es
una posible causa de un número significativo de fallas terapéuticas, permitiría explorar
agentes más efectivos para atacar la metástasis y mejorar el pronóstico de los pacientes.
Aunque los subtipos de cáncer de mama indican en parte el sitio preferencial
de metástasis y ayudan a guiar la terapéutica clínica.12], el desarrollo de un
tratamiento más efectivo contra las metástasis del cáncer de mama depende de
una comprensión sistemática y más profunda del mecanismo molecular de la
heterogeneidad metastásica. En la actualidad, se dispone de múltiples enfoques
para ampliar nuestro conocimiento sobre la estructura molecular subyacente.

⁎Autor para correspondencia en: Department of Breast Surgery, Qilu Hospital of Shandong University, Wenhua Xi Road 107, Jinan, 250012, Shandong, PR China.
Dirección de correo electrónico:qifengy_sdu@163.com (Q.Yang).

https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.08.012
Recibido el 3 de abril de 2019; Recibido en forma revisada el 11 de agosto de 2019; Aceptado el 12 de agosto de
2019 1044-579X/ © 2019 Publicado por Elsevier Ltd.

Cite este artículo como: Yiran Liang, et al., Seminars in Cancer Biology, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.08.012
Y.Liang, et al.
mecanismo, como el análisis genómico y transcriptómico.13–16], análisis de
expresión génica de células individuales [17], y rastreo de linaje [18]. Además, los
investigadores de nuestro laboratorio y otros [19–22] se dedican a construir
modelos animales avanzados de metástasis y derivar sublíneas de células
tumorales con organotropismos variables para identificar varias moléculas
relacionadas con la heterogeneidad metastásica, que se demuestran aún más
mediante experimentos funcionales [23].
En esta revisión, resumimos los avances recientes en nuestra comprensión de
la base molecular de la heterogeneidad metastásica del cáncer de mama y
analizamos su potencial terapéutico para mejorar el pronóstico de las pacientes
con cáncer de mama metastásico.
2. Principios fundamentales de la metástasis tumoral
El modelo de metástasis más aceptado es la hipótesis de la “semilla y el suelo”,
propuesta por Stephen Paget. Reveló preliminarmente que una colonización
exitosa de un segundo órgano requería las propiedades intrínsecas de las células
tumorales y un microambiente compatible y de apoyo.24]. Sin embargo, la
respuesta a la pregunta de cuándo y cómo se diseminan las metástasis es diversa,
y se reconocen ampliamente dos modelos clásicos de metástasis tumorales. En el
modelo de progresión lineal, los clones heterogéneos dentro del tumor primario
sufren mutaciones y selecciones sucesivas, y un subconjunto de clones acumula
cambios mutacionales que son necesarios para la supervivencia y el crecimiento
en los órganos diana.14,dieciséis,18]. Por el contrario, el modelo de progresión
paralela postula que las células tumorales adquieren potencial metastásico muy
temprano, incluso cuando la lesión primaria es pequeña o indetectable, y se
pueden sembrar diferentes clones tumorales en paralelo a múltiples sitios
secundarios.24,25]. En general, estos dos modelos indicaron una perspectiva
similar pero no idéntica de que las alteraciones genéticas y no genéticas, así como
las presiones de selección del microambiente, dan lugar a poblaciones celulares
heterogéneas y potencial metastásico.
La metástasis tumoral es un proceso traicionero que implica varios pasos
secuenciales, como la invasión local para escapar de los tejidos circundantes del
tumor primario, la invasión de los vasos sanguíneos o linfáticos (intravasación), la
supervivencia en la circulación como células tumorales circulantes (CTC), escape
de CTC del sistema circulatorio, extravasación, adaptación al microambiente como
células tumorales diseminadas (DTC) y transformación a células iniciadoras de
metástasis (MIC) para formar una lesión metastásica.25–28]. Varios mecanismos
similares contribuyen a los primeros pasos de la metástasis (Figura 1), incluida la
invasión local, la intravasación y la supervivencia en circulación. La transición
epitelial a mesenquimatosa (EMT) es un paso crítico en el inicio de la metástasis.29
,30], incorporando la pérdida de marcadores epiteliales, la transdiferenciación en
células de tipo mesenquimatoso y la adquisición de capacidades móviles e
invasivas. Además de varios factores transcripcionales relacionados con la EMT,
como Slug, Snail, ZEB1, ZEB2 y Twist, varios microARN y cambios epigenéticos son
cruciales para mediar la EMT de las células cancerosas. La mayoría de los tumores
sólidos están rodeados por una red compleja, que consta de matriz extracelular
(MEC), membrana basal y vasculatura. La familia de las metaloproteinasas de
matriz (MMP) es una de las proteasas extracelulares esenciales secretadas por las
células tumorales y participa en la ruptura de la membrana basal y la MEC.
Además, las MMP ayudan a liberar varios factores de crecimiento y citocinas de la
superficie celular y la ECM para promover aún más el crecimiento y la
supervivencia celular.31]. Posteriormente, la vasculatura rota y con fugas [32], que
comúnmente existe alrededor de los tumores, permite que las células tumorales
ingresen a la circulación sanguínea. Además, varias moléculas también
contribuyen al proceso de intravasación, como la integrina β1 [33] y señalización
Notch [34]. Solo un pequeño porcentaje (0,02-0,1%) de las células tumorales son
capaces de escapar de la eliminación del cuerpo y completar todos estos procesos
para formar metástasis. La activación de la señalización de AKT por el receptor
NTRK2 tiene un papel esencial en la mediación de la supervivencia celular en la
circulación.35]. Además, también existe una miríada de linfocitos reactivos en la
circulación, lo que constituye una gran amenaza para las CTC. CD47, una molécula
expresada en varias CTC, protege a las células cancerosas de la fagocitosis de los
macrófagos.36]. Otros mecanismos implicados en
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Los últimos pasos de la metástasis se analizan a continuación. Aunque todavía no se
dispone de una comprensión completa de cualquier alteración molecular durante la
metástasis, los avances en la concepción y las innovaciones tecnológicas proporcionan
nuevos conocimientos sobre la dinámica celular y de señalización de la metástasis.
3. Mecanismo molecular que media la metástasis ósea del cáncer de
mama
Según las características histológicas y clínicas, las metástasis óseas se
pueden clasificar en tipos osteolíticos, osteoescleróticos o mixtos. Entre ellos, la
metástasis osteolítica es la metástasis más común del cáncer de mama, que es
impulsada por un "círculo vicioso" de interacciones tumor-estroma. La metástasis
ósea implica varios pasos sucesivos (Figura 2), y se han identificado varias
moléculas importantes en células de cáncer de mama o células óseas que median
metástasis óseas específicas. Además, el microambiente del tumor primario,
especialmente los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), también se ha
demostrado como un factor determinante para ayudar a adquirir las propiedades
necesarias para la metástasis ósea.37].
3.1. Nichos pre-metastásicos en hueso
Los nichos premetastásicos (PMN) se denominan microambientes en órganos
distantes reprogramados por células tumorales antes de su llegada, lo que hace
que estos sitios sean más adecuados para futuras colonizaciones y crecimiento.38,
39]. Factores secretados por tumores, vesículas extracelulares (EV) desprendidas
de tumores y varios procesos patológicos y fisiológicos independientes de
tumores.40] alteran colectivamente el microentorno local a través de una serie de
eventos sucesivos y forman diafonía recíproca. La fuga vascular es el evento más
temprano seguido por la alteración de las células residentes locales y el
reclutamiento de células no residentes, que finalmente atraen DTC específicos.
Además, las defensas inmunitarias en los PMN probablemente estén suprimidas
debido a la presencia de un medio inflamatorio protumoral.
Los niveles adecuados de activador del receptor del ligando kB del factor nuclear
(RANKL) son un importante regulador de la homeostasis ósea. Sin embargo, las células
tumorales metastásicas pueden secretar directamente RANKL o estimular los
osteoblastos para facilitar la producción de RANKL, lo que lleva a la degradación de la
matriz ósea y a la liberación de muchos factores de crecimiento y citocinas derivados del
hueso, que estimulan aún más la migración de las células tumorales hacia el hueso.41].
Además, otros factores secretados, como la proteína relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP), la interleucina-6 (IL-6), las metaloproteinasas de matriz (MMP) y la
lisil oxidasa inducida por hipoxia (LOX), también son esenciales para la formación de
PMN. en hueso
3.2. Homing hasta el hueso
Las células tumorales que sobreviven durante la circulación se alojan en los órganos
secundarios bajo la regulación de un subconjunto de moléculas.42]. Un estudio revela
que el estroma del tumor primario enriquecido con fibroblastos asociados al cáncer (CAF)
podría imitar el nicho metastásico óseo rico en CXCL12 y ayudar a preseleccionar las
células cancerosas que tienen el potencial de hacer metástasis en el hueso.43],
destacando el papel significativo del estroma del tumor primario en la mediación de la
heterogeneidad metastásica. Además, varios estudios se han centrado en el papel
esencial del eje de señalización del receptor 4 de quimiocinas CXCL12-CXC (CXCR4) en la
dirección de las células tumorales que se dirigen al hueso. CXCL12 es producido
predominantemente por varias células del estroma óseo, incluidas las BM-MSC, las
células endoteliales, las células CAR y los osteoblastos. La eliminación de CXCL12 en
células del estroma óseo de ratones condujo a HSC atenuado y mantenimiento de células
leucémicas en el hueso.44,45]. Además, las células tumorales sobreexpresadas con los
receptores CXCL12 CXCR4 y CXCR7 tienen un mayor potencial para alojarse en el hueso
con los guardianes de CXCL12.46]. En la clínica, los pacientes con una mayor expresión de
CXCR4 se asocian con una supervivencia libre de enfermedad más corta en el cáncer de
mama.47,48], lo que indica una diana terapéutica prometedora para la prevención y el
tratamiento de enfermedades metastásicas óseas. Recientemente, estudios revelaron
que los DTC compiten con
Y.Liang, et al.
Fig. 1. Diagrama de flujo de metástasis de cáncer de mama en etapa temprana.
La metástasis del cáncer de mama es un proceso de varios pasos, que incluye la invasión a través de la membrana basal, la intravasación en el sistema vascular, la circularización, la
extravasación al órgano diana y la colonización. Además de las mutaciones oncogénicas impulsoras iniciales, las células del estroma en el microambiente ayudan a las células tumorales
a adquirir la capacidad de invadir y preseleccionar células con diferentes preferencias a órganos distantes. Se ilustró la diafonía representativa entre células tumorales y estromales, y en
el texto principal se describieron mecanismos moleculares detallados.
Células HSC para el número limitado de sitios de nicho óseo a través del eje
CXCL12-CXCR4 [49]; por lo tanto, los estímulos que alteran las HSC también
pueden ser objetivos para el tratamiento de metástasis óseas. Además de este
mecanismo principal, otras quimiocinas y citocinas median de manera similar la
búsqueda de DTC en el hueso, como CCL2 y CCL22.57,58].
3.3. Siembra y formación de micrometástasis en hueso
Además de los cambios en el microambiente causados por factores
relacionados con PMN, la adhesión célula-célula también es fundamental para la
supervivencia y la siembra inicial de DTC en el nicho metastásico óseo, que
depende de la interacción de varias moléculas de adhesión. Las células tumorales
expresaron que la integrina αvβ3 media la adherencia a los componentes de la
MEC, como la osteopontina, la fibronectina, la vitronectina y la trombospondina.
Otras células tumorales expresaron la integrina α4β1, que promueve la unión
directa entre las células tumorales, las células del estroma óseo y las células
vasculares mediante la unión con la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y
la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), respectivamente.
3.4. Escapar de la latencia en el hueso
Antes de convertirse en macrometástasis, las células tumorales pueden permanecer
en un estado latente como células individuales o como micrometástasis durante muchos
años.50]. La latencia antes de la recaída de metástasis a distancia se conoce como
latencia metastásica, lo que desafía la eficacia de la quimioterapia. Desentrañar los
mecanismos que conducen a la latencia metastásica o desencadenar el escape de la
latencia tiene implicaciones clínicas importantes para controlar la progresión metastásica
y prolongar la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. Se han propuesto
varios mecanismos para mantener el estado de
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latencia [51,52], incluido el fracaso de la proliferación celular en el
entorno extraño (latencia celular), la falta de una red angiogénica
(latencia angiogénica) y la defensa inmunitaria activa del tumor
(latencia inducida por el sistema inmunitario). Varias señales participan
en la latencia metastásica, como la hipoxia.53], inhibición de la vía de
señalización PI3K-AKT [54], y la inhibición de la angiogénesis inducida
por trombospondina 1 (TSP1) [55]. Las células tumorales latentes
pueden adquirir repentinamente la capacidad de escapar de la latencia
e iniciar un crecimiento macrometastásico. La capacidad puede existir
ya en las células tumorales que llegan o se ha establecido
recientemente después de la interacción mutua entre las células
tumorales y el microambiente. Utilizando un modelo de latencia-
reactivación de metástasis óseas de cáncer de mama, Lu et al. identificó
una expresión aberrante de VCAM-1 que dependía en parte de la vía
NF-κB en los DTC inactivos.56] y sirvió como un promotor clave de la
transición de la latencia indolente a la metástasis ósea manifiesta.
VCAM-1 podría reclutar progenitores de osteoclastos monocíticos y
elevar la actividad de los osteoclastos locales al interactuar con el
receptor afín integrina α4β1, lo que lleva a la expansión osteolítica de
micrometástasis óseas indolentes. La eliminación de las células latentes
es una de las misiones principales para prevenir la recurrencia del
cáncer de mama. El despertar artificial de las células latentes puede
volver a sensibilizarlas a los medicamentos comunes; sin embargo,
puede estar acompañada de varios efectos secundarios incontrolables
y de peor pronóstico. Por otro lado, las células tumorales también
podrían mantenerse en estado latente o erradicarse con fármacos
específicos; sin embargo, se necesitan tratamientos más efectivos.
General,
Y.Liang, et al.
Figura 2. El mecanismo molecular de la metástasis ósea del cáncer de mama.
Las células óseas reclutan DTC CXCR4+ para alojarlos en el hueso mediante la liberación de CXCL12. Luego, los DTC se siembran en el parénquima óseo a través de la adhesión con componentes de ECM
o células óseas. Estos DTC entran en un estado latente o inician un crecimiento metastásico. Existe un “círculo vicioso” en las interacciones tumor-estroma que promueve la formación de
macrometástasis en etapas relativamente tardías de la metástasis ósea. Varios factores secretados juegan papeles esenciales en el proceso, incluidos RANKL, PTHLH, TGF-β e IL-6. Además, la interacción
directa entre las células cancerosas y las células óseas aumenta aún más el ciclo.
3.5. Crecimiento metastásico en el hueso
En la homeostasis ósea normal, existe un delicado equilibrio entre los
osteoblastos que construyen hueso y los osteoclastos que degradan el hueso.
Cuando se desarrolla metástasis ósea, las células tumorales y sus factores
circulantes pueden afectar la orientación de las células del estroma óseo, lo que
posteriormente estimula la destrucción ósea y la secreción de una serie de
factores tróficos, citocinas y quimiocinas para apoyar aún más la formación de
metástasis precancerosas y la colonización de células metastásicas. .
Las complejas interacciones entre las células tumorales y las células del estoma óseo
son los principales impulsores del crecimiento metastásico. La activación patológica de la
vía de señalización Jagged1-Notch entre las células tumorales y las células óseas juega un
papel importante en la promoción de la metástasis ósea osteolítica. La expresión elevada
de Jagged1 en células de cáncer de mama metastásico óseo promueve la activación de la
señalización de Notch en las células óseas y media el crecimiento tumoral, ya sea
mediante la estimulación de los osteoblastos para que secreten IL-6 o mediante la
promoción de la liberación de la citocina de metástasis ósea TGF-β durante la destrucción
ósea, que posteriormente induce la expresión de Jagged1 en células tumorales [57] y
forma un ciclo de retroalimentación positiva durante la metástasis ósea. Por otro lado, la
reabsorción ósea conduce a la liberación de TGF-β, que también es un regulador crítico
de la metástasis ósea del cáncer de mama.58], y aumenta la expresión de factores
solubles o proteínas de la superficie celular por parte de las células tumorales, como la
hormona similar a la hormona paratiroidea (PTHLH), que posteriormente promueve la
osteólisis al inducir la maduración de los osteoclastos. Nuestro laboratorio revela que la
eliminación humana en el cáncer de hígado 1 (DLC1) se asocia negativamente con la
metástasis ósea del cáncer de mama y regula negativamente la expresión de PTHLH
inducida por TGF-β a través de la inhibición de la señalización de Rho-ROCK.59], lo que
lleva a una reducción
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maduración de osteoclastos. Además, la expresión aberrante de dos metaloproteasas,
MMP1 y ADAMTS1 [60], en variantes metastásicas óseas promueven la eliminación
proteolítica de ligandos similares a EGF derivados de tumores en el microambiente, lo
que reduce aún más la expresión de osteoprotegerina (OPG, un inhibidor de RANKL) en
osteoblastos a través de la señalización de EGFR [61], lo que conduce a la estimulación de
la maduración de los preosteoclastos.
Las características intrínsecas de las células tumorales son los factores
determinantes del crecimiento metastásico y están reguladas por varios factores
de transcripción. BACH1 es un regulador maestro de la metástasis ósea del cáncer
de mama al regular transcripcionalmente numerosos genes implicados en la
metástasis osteolítica del cáncer de mama.62]. Osterix (Osx/SP7), otro nuevo
factor de transcripción que contiene dedos de zinc, es esencial para la
diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso mediante la regulación de
la expresión de factores osteogénicos, como la osteonectina, la osteopontina, la
osteocalcina y la fosfatasa alcalina, al unirse a su GC- específico. rica secuencia [63,
64], que promueve la diferenciación de preosteoblastos en osteoblastos maduros
aguas abajo de Runx2. La eliminación de Osx en embriones de ratón condujo a la
ausencia de osteoblastos y a la formación de hueso.sesenta y cinco]. Además, Osx
regula la metástasis ósea osteolítica del cáncer de mama mediante la regulación
de MMP9 (gelatinasa), MMP13 (colagenasa), VEGF (regulador de la angiogénesis),
IL-8 y PTHrP (mediadores osteolíticos) y se asocia con metástasis en los ganglios
linfáticos y una supervivencia general deficiente. de pacientes con cáncer de
mama [66].
Al comparar la proteómica o los secretomas de los derivados metastásicos
óseos y sus células parentales, también se identifican numerosas proteínas
asociadas únicamente con la metástasis ósea, como los inhibidores de catepsina
(CST1, CST2 y CST4), las proteínas con funcionalidad de colágeno (PLOD2 y
COL6A1), los activadores del plasminógeno (PLAT y PLAU) [67],
Y.Liang, et al.
Figura 3. El mecanismo molecular de la metástasis pulmonar del cáncer de mama.
Las moléculas de las células de cáncer de mama en circulación y los monocitos reclutados conducen colectivamente a una mayor permeabilidad vascular y mejoran la extravasación de células de cáncer
de mama metastásico. Después de la extravasación, varios factores contribuyen a la siembra de células de cáncer de mama, como el entrecruzamiento mejorado del colágeno y el reclutamiento de
diferentes células. Posteriormente, la interacción entre los DTC y los macrófagos mediada por la integrina α4 y VCAM1 participó en la activación de la señalización de AKT, que protege a los DTC de la
apoptosis. Además, las células T CD8+ inhibidas por los neutrófilos reclutados también pueden permitir que los DTC evadan la eliminación inmunitaria. Posteriormente, los cambios dentro de los DTC y
el apoyo de las células circundantes promueven colectivamente el MET y el crecimiento metastásico.
y DOCK4 [68]. Además, varios miARN están asociados con la metástasis
ósea. La sobreexpresión de miR-141, miR-219, miR-30a y miR-34a conduce a
una disminución significativa de la carga de metástasis óseas.61,69],
mientras que la expresión de miR-16 y miR-378 está elevada durante la
osteoclastogénesis [70] y podrían usarse como agentes terapéuticos y
biomarcadores de metástasis ósea. La comprensión básica anterior de la
metástasis ósea servirá como base para mejorar las terapias dirigidas para
reducir o bloquear la metástasis ósea del cáncer de mama.
4. Mecanismo molecular que media en la metástasis del cáncer de mama a
pulmón
El cáncer de mama puede reprogramar el microambiente pulmonar para
generar nichos premetastásicos y apoyar una mayor extravasación, colonización y
crecimiento metastásico de los CDT.Fig. 3).
4.1. Nichos pre-metastásicos en pulmón
Los PMN de la metástasis pulmonar están bien estudiados, lo cual es la base de
nuestra comprensión de los PMN. Los factores proangiogénicos (como VEGF), las
citocinas inflamatorias y las quimiocinas (como TGFβ y TNF) son las moléculas iniciales
involucradas en la formación de PMN en el pulmón. Posteriormente, el factor estimulante
de colonias 3 (CSF3) secretado por las células tumorales es suficiente para imitar el
microambiente pulmonar premetastásico. Mientras tanto, el ligando 2 de quimiocinas
con motivo C‑C (CCL2) también tiene una función esencial en la formación de PMN
pulmonar mediante el reclutamiento de monocitos y macrófagos inflamatorios para
facilitar la extravasación.71] o inhibiendo las células NK
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maduración [72]. Sin embargo, un estudio reveló otro papel de CCL2, que
mostró una cantidad reducida de focos metastásicos utilizando un modelo
singénico 4T1 de cáncer de mama.73]. La hipoxia es una de las principales
características microambientales entre los tumores debido al rápido
crecimiento de las células tumorales, y la activación del factor 1 inducible por
hipoxia (HIF1) es crucial incluso en la formación de PMN.74,75]. Estudios
previos revelan que las células de cáncer de mama hipóxicas tienden a
secretar lisil oxidasa (LOX) [76], que se acumula en posibles sitios previos a la
metástasis y se une con el colágeno IV en la membrana basal del pulmón y,
posteriormente, forma un microambiente adecuado para el reclutamiento
de células mieloides CD11b+ [77]. Posteriormente, el infiltrado de células
mieloides produce MMP2 para potenciar la invasión y acumulación de
células derivadas de la médula ósea (BMDC) en el microambiente pulmonar.
Estos BMDC reclutados secretan además MMP para digerir la matriz
extracelular y liberar VEGF. Además, las BMDC también regulan la
instigación sistémica de células tumorales indolentes a través de la secreción
de osteopontina (OPN).
Los exosomas derivados de tumores son pequeñas vesículas que se desprenden de
las células tumorales, que alteran los microambientes a través de la fusión con las
membranas plasmáticas de las células diana y entregan su carga, incluidas proteínas o
ARN no codificantes. Los exosomas derivados de células de cáncer de mama con mayor
potencial metastásico pulmonar tienden a fusionarse con fibroblastos pulmonares y
células epiteliales. Estos exosomas específicos de órganos contienen ciertas integrinas,
como α6β4 y α6β1, que interactúan con los componentes de sitios diana específicos y
activan la fosforilación de Src y la expresión del gen proinflamatorio S100.78]. Además, la
anexina II exosomal promueve la angiogénesis dependiente de tPA, la secreción de IL-6 y
TNF-α y mejora la
Y.Liang, et al.
Rutas p38MAPK, NF-κB y STAT3. La quimioterapia es un tratamiento eficaz para el
cáncer de mama invasivo, pero también tiene efectos pro-metastásicos. Los
taxanos y las antraciclinas, dos fármacos citotóxicos de uso frecuente, promueven
la liberación de vehículos eléctricos enriquecidos en anexina A6 (ANXA6), que
contribuye a la metástasis pulmonar al mejorar la activación de las células
endoteliales, la inducción de CCL2 y Ly6C+CCR2+expansión de monocitos [79].
4.2. Extravasación en pulmón
Una de las barreras antes de ingresar al microambiente pulmonar son las uniones
estrechas entre células causadas por células endoteliales continuas.80]. Las células de
cáncer de mama en circulación secretan varias moléculas para aumentar la
permeabilidad vascular, como SPARC, MMP, COX2, ANGPTL4 y exosomas. Recientemente,
Nidogen 1 (NID1) también se identificó como una molécula particularmente importante
para mediar la migración transendotelial durante la metástasis pulmonar.81] a través de
la reticulación de los receptores en las células endoteliales y activar la señalización de la
integrina dentro de las células, lo que interrumpe las uniones intercelulares para permitir
la transmigración de las células cancerosas y la extravasación eficiente en el parénquima
pulmonar. Por otro lado, las interacciones intercelulares también son importantes para la
extravasación celular. Por ejemplo, las células de cáncer de mama podrían secretar CCL2
para reclutar monocitos que expresan CCR2, que posteriormente promoverían la
extravasación de células cancerosas a través de una mayor secreción de VEGF. Además,
nuestro laboratorio y otros revelaron que la metadherina (MTDH), una molécula de la
superficie celular con un LHD extracelular, podría mediar en el alojamiento de las células
de cáncer de mama en los pulmones mediante la unión a un receptor expresado por el
endotelio pulmonar.82,83], y el dominio de nucleasa que contiene 1 (SND1), una proteína
que interactúa con MTDH, podría promover fuertemente la metástasis pulmonar [84,85].
4.3. Siembra y supervivencia en pulmón.
Después de la extravasación, varios mecanismos dentro de los PMN facilitan la
supervivencia y la colonización de los CDT en el parénquima pulmonar. Además del
entrecruzamiento mejorado de colágeno y elastina, la remodelación ambiental a través
del reclutamiento de células mieloides por CXCL5 y CXCL7 secretadas por plaquetas,
neutrófilos por quimiocinas secretadas por células alveolares tipo II, células
hematopoyéticas VEGFR1+ por fibronectina y otras células.86], también es esencial para
la siembra de los DTC. Además, los cambios dentro de las células tumorales debido a las
interacciones intercelulares juegan un papel importante en la supervivencia de los DTC
en el microambiente extraño. Además, los macrófagos que expresan la integrina α4 se
unen con VCAM-1 y transmiten señales de AKT prosupervivencia en las células de cáncer
de mama para promover una mayor colonización en los pulmones.87]. Además, la
infiltración de neutrófilos puede ayudar a proteger las células cancerosas de la
eliminación inmunitaria mediante la inhibición de la activación de las células CD8+.
4.4. Crecimiento metastásico en pulmón
Posteriormente, la regulación mutua entre las células tumorales y otras células del
parénquima pulmonar promueve el crecimiento metastásico. Las células tumorales
podrían educar a los fibroblastos para que produzcan periostina.88] y tenascina C [89],
que posteriormente activan la señalización de WNT y Notch, respectivamente, en los DTC
para mejorar la colonización metastásica. La transición mesenquimalto-epitelial (MET) es
otro mecanismo para la colonización de los DTC, que puede ser respaldado por el
proteoglicano versicano derivado de mieloide.90]. Además de las vías de señalización
bien conocidas, como las vías Myc, TGF-β y Src, se han identificado varios reguladores
novedosos de la metástasis pulmonar. La alta expresión de trombospondina 2 (THBS2) en
las células tumorales muestra una mayor capacidad para la activación de los fibroblastos
pulmonares, lo que posteriormente promueve la transición de las células tumorales a un
fenotipo más epitelial.91]. SATB1, que puede inducir cambios transcripcionales a gran
escala mediante el reclutamiento de factores de transcripción y enzimas remodeladoras
de la cromatina, está fuertemente asociado con la metástasis pulmonar.92]. Además de
mediar en la extravasación celular, la MTDH también se localiza en el citoplasma de las
células de cáncer de mama y es capaz de
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Seminarios en Biología del Cáncer xxx (xxxx) xxx–xxx
regulando varios fenotipos malignos, incluida la proliferación aberrante.93],
apoptosis atenuada [94], invasión mejorada [95], angiogénesis [96], y
quimiorresistencia [97,98], mediante la activación de múltiples vías de
señalización oncogénicas, como Wnt/β-catenina [99], PI3K/AKT [100] y las
vías de NF-κB [101]. Además, la MTDH también es abundante en los
exosomas metastásicos.102], lo que indica sus funciones ampliamente
ampliadas en la mediación de la metástasis pulmonar.
Las alteraciones epigenéticas están cada vez más implicadas en el desarrollo y
la progresión del cáncer de mama. La hipermetilación de los promotores de
genes, las islas CpG o el primer exón se identifica con frecuencia en el cáncer de
mama y se asocia con un grado y estadio avanzados de la enfermedad.103]. El
ARN no codificante es otra área importante de investigación dado que estos ARN
regulan la expresión de cientos de genes y la metástasis. Linc-ZNF469-3 se expresa
altamente en células de cáncer de mama metastásico de pulmón, y la
sobreexpresión de linc-ZNF469-3 promueve la metástasis pulmonar mediante la
regulación del eje miR-574-5p-ZEB1.104]. Usando sublíneas altamente
metastásicas de pulmón y sus células parentales, el perfil de expresión de miARN y
los experimentos funcionales revelaron que miR-18a-5p está asociado
negativamente con el potencial metastásico de las células de cáncer de mama a
través de la inhibición de la represión de E-cadherina mediada por SREBP1.105]. La
expresión de grupos de miR-23/27/24 también se encuentra aumentada en
variantes metastásicas, y la expresión ectópica de estos miARN mejoró la
metástasis pulmonar a través de la prosaposina (PSAP) [106].
5. Mecanismo molecular que media la metástasis del cáncer de mama al hígado
El mecanismo molecular de la metástasis hepática sigue siendo una frontera poco
explorada. Más allá de las moléculas en las células tumorales, la estructura sinusoidal
específica del hígado y el microambiente hepático también son cruciales para la
detención inicial de las células de cáncer de mama y una mayor colonización dentro del
hígado.Figura 4).
5.1. Nicho pre-metastásico en hígado
Desde el punto de vista de otras células de apoyo, los tumores primarios secretan
múltiples factores, reclutan células progenitoras hematopoyéticas (HPC) derivadas de la
médula ósea VEGFR1+.107] para dirigirse a los órganos y ayudar a formar un nicho rico
en fibronectina antes de la llegada de las células tumorales circulantes. Con respecto a
los exosomas, el "exosoma derivado de un tumor" hace que el microambiente sea más
hospitalario para la localización a través de la fusión con las membranas de las células
diana para entregar la "carga". Desde el punto de vista de la respuesta inflamatoria, el
TNF-α podría desencadenar la expresión de selectina E en las células del endotelio
sinusoidal para crear un entorno proinflamatorio.108–110].
5.2. Extravasación y adherencia en hígado
La extravasación de células cancerosas metastásicas es más fácil en el
subgrupo hepatotrófico dado que el sinusoide hepático es una estructura única
con un endotelio sinusoidal fenestrado y carece de una membrana basal
subendotelial organizada.111]. Además, el endotelio fenestrado facilitó la
transmigración de las células cancerosas al apoyar la nutrición del intercambio
microvascular. Las células de cáncer de mama también son capaces de entrar en
contacto directo con los hepatocitos extendiendo las proyecciones a través del
endotelio fenestrado hacia el espacio de Disse.112].
Las células cancerosas se detienen en el sitio del hígado al adherirse a las células
endoteliales sinusoidales a través de moléculas de adhesión específicas, como la
cadherina-2, que tiene un papel complicado en la progresión del cáncer de mama. La
expresión de Claudin-2 se reduce en los tejidos de cáncer de mama en comparación con
los tejidos normales y se asocia negativamente con el grado de cáncer de mama. Sin
embargo, la claudina-2 está significativamente aumentada en las metástasis hepáticas en
comparación con otros sitios metastásicos, y puede promover el potencial metastásico
del cáncer de mama al hígado al mejorar la adhesión a las proteínas de la MEC.113],
como la fibronectina y el colágeno tipo IV. Un estudio adicional revela que la existencia
de claudina-2 en células de cáncer de mama metastásico de hígado puede
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Fig. 4. El mecanismo molecular de la metástasis hepática del cáncer de mama.

Las células de cáncer de mama secretan varias moléculas para promover la permeabilidad vascular y aumentar la expresión de marcadores de superficie para facilitar la adherencia de las células
cancerosas al endotelio y la extravasación. Las células del estroma juegan un papel crucial en la adaptación de las células cancerosas al parénquima hepático. Además, el mecanismo de transición
mesenquimatosa-epitelial y los genes regulados por factores inducidos por la hipoxia facilitan el contacto de las células cancerosas con los hepatocitos y estimulan la transición de las células
mesenquimales a fibroblastos asociados al cáncer. Los mecanismos moleculares detallados se describen en el texto principal.

mejorar la supervivencia celular mediante la promoción de interacciones entre las células
tumorales y los hepatocitos residentes.114].
5.3. Crecimiento metastásico en el hígado
La vasculatura circundante es un factor importante que determina si un foco
metastásico temprano podría convertirse en una lesión micrometastásica. El
carcinoma colorrectal, el modelo mejor estudiado de metástasis hepática, muestra
tres patrones de crecimiento histológico en el hígado: "empuje", "reemplazo" y
"desmoplásico" [115,116]. En el cáncer de mama, el patrón más prevalente es el
patrón de reemplazo, que se presenta como un patrón de crecimiento no
angiogénico, preserva el estroma y carece de hipoxia. Este patrón se reconoció
como etapa latente en la etapa inicial, mientras que las células de cáncer de mama
requieren vasculatura para prosperar en la etapa tardía.
Las células tumorales metastásicas también adquieren características específicas de
órganos para la adaptación al microambiente y la localización del órgano diana. La
pérdida de E-cadherina es uno de los marcadores clave en la EMT y generalmente se
reconoce como un fenotipo invasivo. Sin embargo, las células de cáncer de mama con
mayor expresión de E-cadherina ayudan en la formación de metástasis hepáticas, que
pueden estar asociadas con la conversión de la transición mesenquimalepitelial (MET)
para sobrevivir en el sitio metastásico. Otros estudios mostraron que la N-cadherina [
117–119], receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) [120] y la matriz
metaloproteinasa-9 (MMP-9) impulsaron la proliferación y activaron la metástasis
hepática para superar el efecto supresor de la E-cadherina. La EMT también se relacionó
con la adquisición de propiedades similares a las de las células madre.121]. El marcador
de células madre CD44 [122–126], especialmente CD44 v5 y v6 [127], se detectó en suero
de pacientes con cáncer de mama y preferentemente en pacientes con metástasis
hepáticas.
Los genes regulados por el factor inducible por hipoxia (HIF) son otra clase de factor
asociado con el tropismo hepático. La expresión de LOX, OPN, VEGF y TWIST inducida por
HIF está involucrada en la remodelación de la ECM, la reprogramación metabólica, la
angiogénesis y la unión celular para estimular la supervivencia celular y formar una
lesión macrometastásica potencialmente mortal en el hígado.
Además, la interacción entre las células cancerosas y el microambiente en el
parénquima hepático también contribuye al crecimiento metastásico. La OPN
transforma las células del estroma mesenquimatoso en CAF y aumenta
significativamente los niveles del marcador CAF en los sitios metastásicos, incluida
la actina de músculo liso α (α-SMA), CXCL12, proteína específica de fibroblastos
(FSP-1) y tenascina-c.128]. Además, la interacción entre las quimiocinas (del
microambiente) y los receptores de quimiocinas (células tumorales), como CXCR4-
CXCL12/SDF-1 [129–131] y CCL2 [132,133]; Reclutamiento TAM; y la liberación de
CCL5 por las células estromales mesenquimales [128] también juega un papel
importante en la metástasis hepática. Además, la respuesta inflamatoria [134]
también potencia la metástasis. Además del papel significativo mencionado
anteriormente del TNF-α, los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de
mama generalmente exhiben niveles más altos de IL-6.135].
6. Mecanismo molecular que media la metástasis del cáncer de mama al
cerebro
La barrera hematoencefálica (BBB) se define como una barrera de difusión
selectiva a nivel del endotelio microvascular cerebral que se caracteriza por la
ausencia de fenestraciones y la presencia de uniones estrechas (TJ) en las células
endoteliales.136]. Uno de los principales obstáculos para que las células
cancerosas colonicen el cerebro es la extravasación a través de la BHE. Estudios
recientes han proporcionado una investigación profunda sobre

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Fig. 5. El mecanismo molecular de la metástasis cerebral del cáncer de mama.

VEGF/VEGFR, Ang-2, CXCR4/CXCL12 y varias otras moléculas están involucradas en la extravasación de células tumorales y la interrupción de la BBB. Posteriormente, las células de cáncer de mama
interactuaron con las células cerebrales residenciales, incluidos los astrocitos, la microglía e incluso las neuronas a través de una diafonía directa e indirecta intensa, lo que resultó en la activación de una
multitud de vías diferentes tanto en las células tumorales como en las del huésped. Además, las células tumorales que pueden crecer en el cerebro parecen haber adquirido la capacidad de explotar los
sustratos endógenos del cerebro que son secretados por las células residentes como señales oncogénicas, como IL-6, TGF-β y GABA.

moléculas asociadas con la permeabilidad vascular BBB en el proceso de marcadores potenciales para predecir la recurrencia y permitir objetivos de tratamiento.
metástasis del cáncer y su influencia en el efecto terapéutico (Figura 5). Las vías Wnt y Notch son vías primordiales de determinación del destino celular
conservadas evolutivamente que tienen gran relevancia para múltiples aspectos de la
biología del cáncer, incluido el mantenimiento de CSC, la angiogénesis y la inmunidad
6.1. Características moleculares significativas en el cáncer de mama con metástasis cerebral
tumoral.143,144], que puede dar lugar a la formación de tumores cuando se activa de
forma anómala. Los miembros de la vía de señalización WNT están sobrerrepresentados
La amplificación del gen HER2 ocurre en aproximadamente el 20% de los
en el subtipo de tipo basal y en los cánceres de mama primarios que luego
pacientes con cáncer de mama en etapa temprana.137], y la vía HER2 es una de
metastatizaron en el cerebro.7]. Klemm F et al. informaron que la señalización WNT
las vías más investigadas en el manejo clínico del cáncer de mama. El uso de la
independiente de β-catenina, presumiblemente a través de ROR1-2, fue muy relevante en
terapia anti-HER2 (trastuzumab y pertuzumab) ha prolongado significativamente
la metástasis de cánceres de mama de tipo basal y otros subtipos en el cerebro.145].
la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, evidencia
Además, los ligandos DLL1, DLL3, DLL4 y Jagged (JAG1 y JAG2) [146], que se expresan en
sustancial muestra que la mitad de los pacientes con cáncer de mama avanzado
la superficie celular, también pueden inducir la activación de la señalización de Notch en
positivo para HER2 morirán debido a la progresión del cerebro.138]. Se han
células adyacentes para promover la liberación de NICD. NICD puede interactuar con los
postulado varios factores para explicar la propensión del cáncer de mama HER2
reguladores transcripcionales en el núcleo para promover un perfil de expresión génica
positivo a hacer metástasis en el SNC, incluida la supervivencia prolongada de
de Notch, regulando posteriormente las elecciones fundamentales del destino celular,
pacientes tratadas con terapia anti-HER2 que permite más tiempo para la recaída
incluida la diferenciación, la progresión del ciclo celular y la supervivencia. La inhibición
cerebral, la actividad intracraneal limitada de anti-HER2 terapia y el tropismo
de Notch1 podría alterar el CD44alto/CD24bajopoblación y reducir la formación de
inherente del cáncer de mama HER2 positivo al cerebro [139–142]. Este
metástasis cerebrales por cáncer de mama.147]. Además, el Compuesto E, un inhibidor
neurotropismo se ilustró en modelos preclínicos in vivo que mostraron una mayor
de Notch permeable a la barrera hematoencefálica, puede suprimir significativamente la
colonización del parénquima cerebral de células de cáncer de mama HER2-
metástasis cerebral.148]. A pesar de la evidencia acumulada que respalda la importancia
positivas metastásicas.20]. Curiosamente, la evaluación de metástasis cerebrales
de la señalización de Notch en la regulación de la metástasis cerebral del cáncer de
resecadas no reveló interrupción de la barrera hematoencefálica por metástasis
mama, la experiencia clínica con los inhibidores de la vía de Notch sigue siendo
cerebrales en el cáncer de mama HER2/neupositivo, que con frecuencia existe en
relativamente limitada.
la MO del cáncer de mama triple negativo y de tipo basal. Este fenómeno tiene un
valor clínico considerable dado que se requiere una mayor permeabilidad de los
fármacos terapéuticos para cruzar de manera eficiente la BBB intacta.
6.2. Las moléculas median el cruce de la BBB
Además, varios genes expresados de forma aberrante y vías de señalización
participan en la metástasis cerebral del cáncer de mama, lo que puede servir como Varias moléculas están involucradas en la extravasación de células tumorales y

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disrupción de la barrera hemato-tumoral. Las quimiocinas, que existen en
microambientes específicos, son los principales reguladores de la migración celular al
promover la adhesión de células tumorales a microvasos de sitios extraños.149]. CXCL12
se expresa en el cerebro, y su contrarreceptor CXCR4, que está presente en la superficie
de las células tumorales de mama, desempeña funciones esenciales en la migración de
células tumorales en el cerebro.150]. Es razonable proponer que el patrón de expresión
de los receptores de quimiocinas en las células cancerosas primarias puede ayudar a
predecir los sitios metastásicos. De hecho, estudios previos revelaron que la expresión de
CXCR4 fue significativamente mayor en el cáncer de mama primario en comparación con
los tejidos mamarios normales, y una expresión más alta de CXCR4 se correlacionó con
un aumento de metástasis, resistencia a los agentes terapéuticos y un peor pronóstico.
151]. Mecánicamente, la unión entre CXCL12 y CXCR4 podría activar la vía PI3K/AKT.152],
lo que lleva a la migración celular a través de la BBB y la supervivencia celular. Por lo
tanto, se supone que la terapia anti-CXCR4 efectiva mejora la supervivencia de los
pacientes con cáncer de mama con metástasis cerebral.
Varios otros factores putativos están involucrados en el cruce de BBB. La catepsina S
(CTSS), una proteasa de cisteína lisosomal, juega un papel crucial en la metástasis
cerebral al promover que las células cancerosas crucen las uniones estrechas y BBB.153].
Además, Bos et al. realizó un análisis de expresión génica entre las células metastásicas
cerebrales y las células parentales e identificó la ciclooxigenasa-2 (COX2), la α-2,6-
sialiltransferasa (ST6GALNAC5) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
como los principales mediadores de la metástasis cerebral.154]. Entre ellos, COX2 altera
el ácido araquidónico de la membrana en prostaglandinas o regula al alza MT1-MMP
para promover la angiogénesis. Además, ST6GALNAC5 puede promover que las células
de cáncer de mama transmigren a través de un modelo HUVEC in vitro de BBB.
Recientemente, utilizando un modelo humano BBB in vitro [155] compuesto por células
endoteliales derivadas de células madre hematopoyéticas CD34+ cocultivadas con
pericitos cerebrales, los estudios también revelan que la expresión de ST6GALNAC5 en
células de cáncer de mama promueve la expresión del gangliósido GD1α en la superficie
celular [156], lo que conduce a una disminución de la interacción entre las células de
cáncer de mama y el modelo BBB humano derivado de CD34+. Los modelos in vitro son
convenientes para investigaciones de invasión de células cancerosas y alteraciones de las
propiedades de BBB. Además, los investigadores también se han centrado en crear
modelos in vivo e in vitro derivados de pacientes, que pueden imitar mejor las
propiedades intrínsecas de los tumores y ayudar a desarrollar fármacos preclínicos.
Además, estudios previos demostraron que VEGF podría contribuir a la
formación de MO al inducir la neovascularización a través de la activación de las
vías STAT3 y PI3K después de unirse con VEGFR2 o al mejorar la migración
transendotelial de las células tumorales a través de la regulación a la baja de la
integridad endotelial.157]. Un estudio preclínico reveló una mayor producción de
VEGF en células de cáncer de mama BM en comparación con las células
parentales, lo que lleva a lesiones metastásicas con más vasos sanguíneos CD31+ [
158]. A su vez, STAT3 controla la expresión de VEGFR2 constitutiva e inducible en
células endoteliales cerebrales asociadas a tumores y la inhibición de STAT3 por
WP1066 disminuyó la incidencia de metástasis cerebrales y aumentó la
supervivencia en un modelo de ratón de metástasis cerebral de cáncer de mama.
159]. Otro estudio preclínico mostró que una combinación de anticuerpos
dirigidos contra el VEGF (bevacizumab) y quimioterapia (paclitaxel) elevó
significativamente la eficacia antitumoral [160]. Estos datos revelaron el valor
potencial de dirigirse a VEGF en el tratamiento de la metástasis cerebral del cáncer
de mama. Además, recientemente se ha demostrado que la angiopoyetina-2
media el deterioro de la BBB y la colonización de células tumorales en el cerebro al
aumentar la permeabilidad vascular cerebral y los cambios en las estructuras de la
proteína zonula occludens ZO-1 y claudin-5 TJ.161].
6.3. Diafonía entre las células cancerosas y las células cerebrales residenciales
El nicho perivascular (PVN) es un punto crítico para la formación de metástasis
cerebrales, debido a que la mayoría de las células cancerosas no pueden tolerar la
reacción neuroinflamatoria que es rápidamente instigada por la microglía y los
astrocitos.162,163]. En pacientes con cáncer de mama, se encontraron grandes
cantidades de células gliales dentro de la masa tumoral interna de los focos
metastásicos.164], y las células tumorales entraron en contacto directo con
9
Seminarios en Biología del Cáncer xxx (xxxx) xxx–xxx
astrocitos [165]. Los astrocitos normalmente no proliferan; sin embargo, las
lesiones o las células cancerosas metastásicas pueden inducir la activación de los
astrocitos.166]. Los astrocitos reactivos secretan una multitud de quimiocinas,
como IL-6 y TGF-β, que pueden funcionar como señales oncogénicas para que las
células tumorales promuevan la migración e invasión celular.166,167]. Además,
los exosomas derivados de astrocitos con cargas del locus miR-17/92 pudieron
silenciar PTEN (un inhibidor de PI3K) en células micrometastásicas, lo que
aumentó su secreción de CCL2 activador de microglía y promovió el crecimiento.
168]. Además, el cocultivo con astrocitos condujo a una mayor resistencia de las
células cancerosas al cisplatino.169], que depende del contacto directo entre estas
células.
La microglía y las neuronas son células abundantes en el cerebro; sin embargo, sus
funciones no se han investigado exhaustivamente. La microglía son macrófagos
específicos del cerebro involucrados en la eliminación de células cancerosas. Al igual que
los astrocitos, la microglía generalmente permanece en un estado inactivo, y la microglía
activada mejora la invasión y colonización de las células de cáncer de mama en los tejidos
cerebrales debido a la activación de la señalización Wnt.170]. Los neurotransmisores son
sustancias químicas endógenas que permiten a las neuronas transmitir información y
están involucradas en la metástasis cerebral del cáncer de mama. Estudios previos
mostraron que los transportadores de GABA y los receptores de GABA aumentaron en la
metástasis cerebral, lo que llevó a una mayor captación del neurotransmisor, una
producción elevada de NADPH y una mayor proliferación de células tumorales de mama.
171].
Las células tumorales también pueden optimizar notablemente el
microambiente cerebral al inducir receptores de factores de crecimiento y activar
las vías de señalización AKT/PI3K/mTOR, MAPK y NF-κB [163,172]. Recientemente,
se informa que los ncRNA son moléculas importantes que median la metástasis
cerebral dentro de las células cancerosas. Lnc-BM interactuó y activó la
señalización de JAK2-STAT3 para desencadenar la activación de ICAM1 y CCL2,
promoviendo la extravasación de células de cáncer de mama en el cerebro y
atrayendo macrófagos. Además, se liberan varias citocinas, incluidas la
oncostatina M (OSM) y la IL-6, que posteriormente activan JAK2 y desencadenan
un ciclo de retroalimentación positiva.173]. Además, Fu B et al. realizó RNA-Seq y
proporcionó un perfil de circRNA líder y fundamental de BCBM, que sirve como
marco para una mejor comprensión de los mecanismos que desencadenan la
metástasis cerebral y delinean futuros biomarcadores y dianas terapéuticas de
interés clínico [174].
7. Tratamiento clínico basado en moléculas específicas
A pesar de las terapias disponibles para el cáncer de mama metastásico, como
las quimioterapias citotóxicas, las terapias endocrinas y las terapias dirigidas, la
tasa de supervivencia general a 5 años del cáncer de mama metastásico sigue
siendo inferior al 30 %.175]. Además, el grado de respuesta y la resistencia
potencial a los tratamientos varía entre los diferentes tipos de metástasis y
pacientes. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más efectivos y específicos que
se basen en el mecanismo molecular del cáncer de mama metastásico.
En cuanto al tratamiento dirigido a la metástasis ósea del cáncer de mama, las
moléculas mencionadas anteriormente tienen una aplicación clínica prometedora.
Denosumab, un anticuerpo monoclonal contra RANKL, es uno de los enfoques
más efectivos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto.176].
Además, el inhibidor de RANKL de molécula pequeña AS2676293 inhibe
notablemente la metástasis ósea de las células de cáncer de mama y la osteólisis
inducida por tumores.177], indicando su potencial en la aplicación clínica. Además,
utilizando entornos clínicos independientes, la expresión de Jagged1 se asocia con
un carcinoma de mama más agresivo y una supervivencia libre de enfermedad
(DFS) y una supervivencia libre de metástasis reducidas, y la presencia de Jagged1
en las células tumorales circulantes (CTC) está fuertemente relacionada con una
supervivencia reducida supervivencia libre de progresión en pacientes tratados
con bisfosfonatos [178]. De hecho, el inhibidor de la γ-secretasa o anticuerpo
monoclonal contra Jagged1 reduce la metástasis ósea mediada por Jagged1 y
sensibiliza la metástasis ósea a la quimioterapia.57,179]. Además, el tratamiento
con cetuximab o gefitinib también contribuye a reducir la metástasis ósea.61,180],
proporcionando una base fiable para el uso clínico de los inhibidores de EGFR.
Varios medicamentos a base de hierbas, como la fórmula Wenshen Zhuanggu
(WSZG), se han utilizado como tratamiento adyuvante para pacientes
Y.Liang, et al.
con metástasis óseas de cáncer de mama [181]. La fórmula WSZG disminuyó
de manera eficiente el riesgo de metástasis óseas y alivió la gravedad de las
lesiones óseas mediante la regulación de las interacciones directas entre las
células cancerosas y las células óseas [182] e inhibiendo las vías de
señalización OPG/RANKL, Jagged1/Notch y TGF-β [183,184].
Dado que la MTDH interviene en la adhesión de las células cancerosas al
endotelio pulmonar, se pueden usar anticuerpos neutralizantes contra la MTDH
para bloquear la etapa temprana de la metástasis pulmonar. Aunque los
anticuerpos que reaccionan a la LHD de MTDH reducen la metástasis pulmonar en
modelos de ratón.82], y se necesitan más estudios y experimentos preclínicos para
evaluar la viabilidad y eficacia. El inhibidor múltiple de tirosina quinasa SU6668
también suprime la proliferación de células TNBC al reducir la expresión de MTDH.
185]. Además, las vacunas de ADN contra MTDH inhiben la metástasis pulmonar
del cáncer de mama y aumentan la sensibilidad a la quimioterapia.186],
proporcionando una nueva estrategia de tratamiento combinado para el
tratamiento clínico del cáncer de mama.
Se han desarrollado varios agentes anti-HER2 para uso clínico, incluidos
anticuerpos monoclonales (trastuzumab, pertuzumab), inhibidores de tirosina
quinasa de molécula pequeña (lapatinib, neratinib) y conjugados de anticuerpos y
fármacos (T-DM1). El uso de trastuzumab y pertuzumab esencialmente retrasa la
aparición de metástasis cerebrales sintomáticas en la enfermedad avanzada.187,
188]. Sin embargo, la penetración limitada de estos fármacos a través de la
barrera hematoencefálica y la barrera hematoencefálica dificulta su eficacia en el
tratamiento de las metástasis cerebrales establecidas.189]. Los inhibidores de la
tirosina cinasa (TKI) de molécula pequeña son otro grupo de compuestos anti-
HER2 que compiten con el ATP en el dominio de la cinasa catalítica citoplasmática,
bloqueando así la fosforilación de la tirosina y los eventos de señalización aguas
abajo de la unión del ligando. En comparación con los anticuerpos monoclonales,
los TKI HER2 se caracterizan por diferentes propiedades fisicoquímicas, incluido
un peso molecular considerablemente más bajo, lo que facilita una penetración
más eficaz a través de la BBB. Lapatinib fue el primer TKI aprobado en el cáncer de
mama avanzado positivo para HER2. Este fármaco es biodisponible por vía oral y
posee un menor riesgo de toxicidad cardíaca en comparación con la
administración intravenosa de anticuerpos. La tasa de respuesta intracraneal y la
supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada que recibieron un
tratamiento intensivo mejoraron con la adición de capecitabina a los TKI HER2.190,
191]. Sin embargo, algunos tumores no muestran una respuesta favorable a
lapatinib y muchos pacientes pueden desarrollar resistencia después de una
mediana de 6 meses.192]. Varios estudios han demostrado que la resistencia a
lapatinib se origina a partir de varios mecanismos [193], incluidas las mutaciones
de HER2, la activación de vías paralelas a HER2 y la activación de vías aguas abajo
de HER2. Entre estos, la regulación al alza compensatoria de HER3 en respuesta a
la inhibición de HER2 por parte de los TKI parece ser el factor principal en la
mayoría de los casos que presentan resistencia.194]. Además, aunque se espera
una menor toxicidad de este tipo de fármacos, también existen diversos efectos
secundarios causados por estas pequeñas moléculas [195], incluyendo trastornos
de la piel y el cabello, edema, hipo o hipertiroidismo, alteración del metabolismo
óseo, trombocitopenia y neutropenia, y anemia. Por lo tanto, la determinación de
los mecanismos moleculares de los inhibidores de la tirosina quinasa puede
revelar estrategias terapéuticas novedosas para tratar con mayor eficacia a los
pacientes con cáncer de mama que sobreexpresa HER2.
Como proceso reversible de modificación de genes, los mecanismos
epigenéticos son candidatos más prometedores para la prevención y el
tratamiento de la metástasis del cáncer de mama, como los inhibidores de la
metilación del ADN (DNMTI) y los inhibidores de la desacetilación de histonas
(HDACI). Según el mecanismo de regulación sobre objetivos específicos, los miARN
también son objetivos terapéuticos importantes. Además, los inhibidores contra
otras vías de señalización cruciales también merecen una mayor investigación,
como selumetinib (inhibidor de MEK) [196] y succinobucol (inhibidor de VCAM-1) [
197]. Varios medicamentos dirigidos a los componentes del microambiente
tumoral ya han sido aprobados para su uso en la clínica, incluidos VEGF,
aromatasa y puntos de control [198].
Además de las moléculas que median principalmente la metástasis en un solo
órgano, varias moléculas exhiben funciones pleiotrópicas en la metástasis en
múltiples órganos. A través de la fusión espontánea entre células con distinto
potencial de metástasis en hueso y pulmón, Liu et al. [199] identificado
10
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organotropismos de metástasis duales en la misma célula, que asimilan de
manera estable los fenotipos metastásicos específicos y las firmas genéticas de
ambas células parentales, lo que indica la compatibilidad de diferentes
organotropismos de metástasis. CCL2 está asociado con el estadio tumoral
avanzado y la recaída metastásica en el cáncer de mama. El CCL2 derivado de
células tumorales promueve la metástasis del cáncer de mama tanto en los
pulmones como en los huesos mediante la unión con CCR2 en las células del
estroma, incluidos los macrófagos y los preosteoclastos.200], y este efecto puede
ser atenuado por un anticuerpo neutralizante [200]. Además, los estudios indican
que el TGF-β contribuye a la formación de macrometástasis en varios sitios
secundarios mediante la regulación de distintos genes diana.201]. Tanto 1D11 (un
anticuerpo neutralizante pan-TGFβ monoclonal de ratón) como LY2109761 (un
inhibidor químico de las quinasas receptoras de TGF-β tipo I y II) podrían inhibir
eficazmente la angiogénesis asociada con las metástasis pulmonares y el número
y la actividad de los osteoclastos asociados con las metástasis óseas líticas.201]. Se
ha demostrado cada vez más que la hipoxia desempeña un papel importante en la
metástasis tumoral, y el uso de 2ME2 para HIF-1α también conduce a la inhibición
de la metástasis pulmonar y ósea.202].
Como enfermedad sistémica, el tratamiento dirigido contra la metástasis de un
órgano podría provocar efectos secundarios adversos en otros sitios de metástasis, lo
que promueve el desarrollo de terapias antimetástasis sistémicas y combinadas para
conciliar las necesidades médicas no satisfechas. Por ejemplo, los bisfosfonatos (agentes
antiosteolíticos) reducen eficazmente la metástasis ósea, pero pueden empeorar la
metástasis suprarrenal del cáncer de mama.203]. Además, la DKK1 secretada por el
tumor [204] inhibe la metástasis pulmonar del cáncer de mama, pero promueve la
metástasis ósea al regular distintas vías de señalización de WNT. Dirigirse a la
señalización WNT canónica de forma individual puede dar lugar a complicaciones graves;
alternativamente, la terapia combinada contra objetivos aguas abajo regulados por DKK1
(como JNK y TGF-β) previene de manera efectiva las metástasis tanto en los pulmones
como en los huesos.
Las moléculas dirigidas individualmente pueden compensarse mediante
mecanismos de derivación o activación de bucles reguladores, que promueven la
exploración de combinaciones terapéuticas óptimas. Se espera que el análisis
computacional que utiliza información dimensional superior aumente el poder para
identificar vías moleculares fundamentales y completas involucradas en la optimización
del tratamiento del cáncer de mama y la predicción del pronóstico. Un estudio anterior
informó sobre un procedimiento computacional que combina el modelado de acción de
masas con la optimización de enjambres de partículas, que entrena el modelo con datos
experimentales para deducir parámetros desconocidos del modelo [205]. Después de la
perturbación dirigida, el modelo de acción de masas entrenado y de prueba identifica las
moléculas más influyentes responsables de la señalización celular aberrante. Por lo
tanto, este enfoque integrador es útil para optimizar las combinaciones de fármacos y
descubrir nuevos objetivos de tratamiento. Usando datos de la base de datos GEO y
UCSC, Xie et al identificaron varios genes expresados diferencialmente (DEG) y
construyeron redes reguladoras de genes en el estado normal y en el estado tumoral.206
]. Luego, basándose en la base de datos de CancerResource, se optimizaron los objetivos
del tratamiento y finalmente se seleccionaron siete DEG como genes objetivo del
fármaco. Sin embargo, se necesitan más experimentos funcionales para confirmar las
características de estos genes. Las estrategias basadas en redes también son
herramientas atractivas para el tratamiento del cáncer, y apuntar juntas a las proteínas
expresadas de manera aberrante inhibió significativamente la capacidad de proliferación
y migración de las células de cáncer de mama.207], lo que indica que los niveles de
expresión de proteínas y las redes de interacción proteína-proteína (PPI) pueden
proporcionar una selección de diana combinatoria optimizada para pacientes con cáncer
de mama. Recientemente, basándose en el análisis integrado de los perfiles de expresión
génica y las redes PPI de una cohorte de pacientes con cáncer de mama, Inavolu et al
identificaron un algoritmo de búsqueda de optimización novedoso, denominado método
de optimización integrado para identificar la subred desregulada (IODNE), para encontrar
la subred desregulada óptima. subred para la selección de dianas farmacológicas [208].
Usando IODNE, se identificaron subredes que contienen genes como PGR, ERBB2, HRAS,
CAD, POLE y SLC2A1 y varias investigaciones han revelado su importante papel en el
cáncer de mama, lo que validó aún más el potencial de aplicación clínica de IODNE.
Si bien los análisis computacionales conocidos adquieren diversas
ventajas, presenta carencias en la medicina de precisión a nivel
Y.Liang, et al.
paciente individual. Además, se necesitan más esfuerzos para explorar métodos
computacionales más efectivos para estratificar el cáncer de mama e identificar pacientes
con un resultado clínico extremadamente pobre, lo que finalmente optimizará las
terapias de precisión contra el cáncer de mama, mejorará el efecto del tratamiento y
prolongará el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer de mama.
8. Conclusiones
Los pacientes con cáncer de mama metastásico rara vez reciben una terapia
dirigida efectiva en una etapa temprana dado el retraso en la detección en
comparación con la aparición de metástasis. Por lo tanto, la intervención en la
etapa temprana de metástasis a distancia, como la etapa de colonización y
crecimiento, será más beneficiosa para mejorar la supervivencia del paciente.
Comprender el mecanismo de la heterogeneidad metastásica contribuirá al
desarrollo de estrategias eficaces contra la metástasis. Sin embargo, se necesita
más investigación para validar aún más los genes identificados y los mecanismos
moleculares para futuras aplicaciones clínicas.
Declaración de interés en competencia
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China
(No. 81874119, No. 81672613) y el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave
de China (No. 2018YFC0114705).
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