Genética y genómica farmacéutica - Clase 3

Toda la información que está

en el ADN se convierte en
una proteína. Todos los
procesos llevan a este
dogma.

Proceso ocurre dentro de la célula.

Generalmente ARN mensajero.

¿Qué son los acidos nucleicos?

 Macromoléculas o polímeros biológicos.

 Ubicados dentro del núcleo (célula
eucarionte) y en el citoplasma (célula
procarionte).
 Pueden ser de dos tipos, ADN o ARN.
 Son formados por nucleótidos (monómeros) unidos mediante enlaces fosfodiester.
 La diferencia entre ADN y ARN, es que este último presenta exclusivamente el nucleótido
uracilo.

Estructura química

Formado por un glúcido, una base nitrogenada y un grupo fosfatos. (Formación básica de un ácido
nucleico)

En el caso del Acido desoxirribonucleico, este

está formado por un glúcido de tipo pentosa
llamado desoxirribosa.

Este glúcido tiene un formato de pentágono,

formado por 5 carbonos, cada carbono en una
punta. En el carbono 2 primo no presenta la
presencia de un grupo hidroxilo.

Está formada por 4 bases nitrogenadas,

adenina guanina, timina y citosina.
 En el ARN el glúcido se denomina ribosa y en
el carbono 2 primo si se presenta un grupo
hidroxilo.

También se presentan las bases nitrogenadas

guanina, adenina, citosina, pero en lugar de
timina, el ARN presenta uracilo.

Adenina y guanina tienen dos anillos aromáticos, son conocidas como purinas. La timina, la
citosina y el uracilo tienen un anillo aromático, y son conocidas como pirimidicas.

Funciones de los acidos nucleicos

 Relacionados con la información genética del organismo.

 Conservar y transmitir la información genética entre generaciones.
 Se numeran los carbonos de la ribosa de 1´ a 5´ en sentido horario.
 Los acidos nucleicos tienen un carácter polianionico, debido a la presencia del grupo de
fosfato.
 Son acidos, con carga negativa.

La molécula debe cumplir con ciertas características para llevar a cabo las funciones, entre ellas
mantenerse estable, para que la información pueda pasar de generación en generación y también
poseer una manera de conservarse la molécula en distintos ambientes.

La orientación de la molécula de
ADN tiene que ver con los
carbonos que están en el glúcido
que forman en el nucleótido,
cada carbono tiene una
ubicación. La ubicación de estos
elementos me da la dirección de
la molécula de ADN.

Orientación de la molécula 5´a 3

´, esto debido a que el enlace
fosfodiester ocurre en los
carbonos 5´ y del carbono 3´.

Enlace éster fosfórico: cuando el

grupo fosfato se va a unir al glúcido.
 Enlace N-glucosidico:
cuando la base
nitrogenada se une al
carbono 1´del glúcido
pentosa.

Cuando ocurre la unión

entre la base
nitrogenada y la
pentosa se forma un
nucleósido. Y luego se
une el ion fosfato en el
carbono 5´ y se origina
el nucleótido.

Nomenclatura de los nucleótidos y

nucleótidos según las bases
nitrogenadas.

Estructura primaria

La unión entre varios nucleótidos se llama enlace fosfodiester. El

enlace fosfodiester es uno de los más importantes de la molécula. La
unión ocurre cuando el fosfato 5´ se conecta al grupo hidroxilo que
está en la punta del carbono 3´.

Siempre los nucleótidos se

van agregando en el carbono
3´.

La dirección de la molécula
siempre va de 5´a 3´.

La estructura primaria del

ADN contiene nucleótidos
unidos entre ellos (Formando
como el esqueleto de la
molécula). Afuera están
ubicados los grupos fosfatos,
entre ellos los glúcidos y al
interior de la molécula las
bases nitrogenadas.
Estructura secundaria

 Propuesta por Watson y Crick.

 Doble hebra, dextrógira.
 Enrolladas en un eje imaginario.
 Tamaño de 2,34nm de diámetro.
 Las bases nitrogenadas están dispuestas al
interior de las cadenas como una escalera en
caracol.
 Los fosfatos y pentosas al exterior
 Son cadenas anti paralelas

Tiene sentido anti paralelo, eso quiere decir que una

cadena va en sentido 3´ a 5´y la otra va en sentido 5
´a 3´.

Tiene formato de hélice.

Las bases nitrogenadas se conectan de manera

específica haciendo que ocurra la estructura.

Posee dos surcos, uno llamado surco mayor y otro surco menor, cada uno tiene un grado máximo.
Estos son muy importantes para los procesos biológicos, porque las proteínas necesitan
conectarse en ellos específicamente, otras abrazan el ADN como un todo.

Las bases nitrogenadas entre sí para

unirse forman enlaces de puentes de
hidrógenos.

Fuerzas que estabilizan el ADN

Adenina al unirse con timina forman 2 enlaces

de puentes de hidrogeno mientras que guanina
al unirse con citosina forman 3 enlaces de
puentes de hidrogeno.

Mientras más uniones guanina y citosina tenga

una molécula más estable va a ser.
Existen otras fuerzas que estabilizan a la
molécula como los puentes de hidrógenos,
como por ejemplo las fuerzas iónicas que hay en
la cadena, pues los grupos fosfatos son
negativos y ellos generan un ambiente de
actividad con moléculas de agua, y estas se
ubican en los surcos mayores y menores.

Dentro del interior de la molécula existe un

ambiente hidrofóbico, las bases nitrogenadas se
encuentran apiladas como una escalera, muy
juntas una de la otra, formando esta barrera.

Existen cosas que pueden dañar el material genético como un pH mayor a 13 y temperaturas altas,
radiaciones, alteraciones en las bases nitrogenadas, ya que logran desnaturalizar la molécula de
ADN (pueden conducir a la apoptosis).

Complementariedad de bases

La

complementariedad de las bases es la clave para la

mantención de la información genética.

Permite la realización de la replicación y transcripción.

Si la cantidad de las bases nitrogenadas no es la correcta se

realizará mal los procesos de replicación y transcripción.
 la estructura secundaria más común es la del
ADN-B, también existen otras formas de ADN in
vitro, como ADN-A, ADN-Z.

ADN cruciforme

 Cuando en la hebra se presenta un

palíndromo (la secuencia se lee igual
de 5´a 3´ y viceversa) ej.: 5´ATCGGC 3´
y 3´ GCCGAT 5´.
 Unión entre sus propias bases, unión intramolecular.
 Ella se divide en dos mitades auto
complementarias
 Cuando este fenómeno aparece una
secuencia monocatenaria, se forman las horquillas.
 Cuando se forman en una molécula
bicatenaria, se forman horquillas en ambas cadenas
que determinan una estructura cruciforme.
 Son presentes en regiones no codificantes
de ADN, especialmente las reguladoras y en los
orígenes de replicación (Forma una barrera reguladora
de procesos biológicos).
 Pueden ser interruptores moleculares.

Errores en la molécula de ADN

 Suele suceder que la especificidad de bases se

puede perder y existe una cantidad de enzimas que
controla las bases mal pareadas que existen en la
molécula de ADN, para mantener la formación
genética correcta.
 Los principales mecanismos para la revisión de
errores es un sistema que se centra sobre el mal
emparejamiento de bases.
  El sistema reconoce el mal emparejamiento y
elimina el nucleótido mal emparejado junto
con sus vecinos. Luego la enzima ADN
polimerasa reemplaza el segmento faltante
por los nucleótidos correctos y por último, la
ADN ligasa sella la cadena.

 Otro tipo de error muy común es la

formación de los dímeros de pirimidinas.
 Dos timinas se conectan y forman una
deformidad en la molécula. Una vez
detectada la deformidad las enzimas
cortan la región dañada, y se reemplaza
por una región sin daño y, por último, la
ADN ligasa sella el esqueleto.

 Otro error que se produce por altas cantidades

de radiación que desemboca en la doble rotura
del material genético.

 Esta se logra solucionar a través de la

recombinación homóloga.
Proteínas de unión al ADN

Desempeñan su rol en la célula y luego se desconectan, algunas quedan conectadas en el material

genético.

 ADN polimerasas
 ARN polimerasas
 ADN topoisomerasa (girasas)
 Helicasas
 Histonas
 Proteínas de ligación al ADN
 Monocatatenario (proteínas SSB)
 Telomerasas

Muchas de esas proteínas cargan un dominio llamado

dominio de ligación al ADN.

El reconocimiento de ADN por el DBD (sitio de

dominio de unión al ADN) puede ocurrir en el surco mayor o menor del ADN o en el azúcar –
fosfato ADN. Es sitio especifico.

Dominios de unión al ADN

Existen 4 tipos de proteínas que se pueden unir al material genético, se conectan en los surcos del
material genético

Se conecta en los surcos mayores

Abraza la molécula

Topoisomeria del ADN

Histonas H1, H2A, H2B, H3, y H4: enrollamiento y regulación génica. Las histonas están conectadas
a la molécula de ADN y no la sueltan como otras enzimas, participan de los procesos de
condensación de la molécula.
  Nucleosoma: subunidad de repetición básica de la cromatina condensada dentro del
núcleo de la célula.
 Solenoide: condensación cromosómica super-helicoidizado
 Cromosomas: más alto nivel de la condensación del material genético

Mientras más condensado esta la molécula los genes están inactivos. Mientras menos
condensada este más activo están los genes y realizan más procesos.

Regiones heterocromatinas: donde la molécula está muy concentrada.

Regiones eucromatinas: donde la molécula está menos condensada.

Centrómero: centro de los cromosomas, es la parte más condensada

Topoisomerasas

 Cuando se inicia el proceso de replicación la molécula de ADN se abre y las dos cadenas
quedan con sus bases nitrogenadas expuestas, para ser leídas y sintetizadas.
 Cuando se abre el enrollamiento se va a potenciar, incrementando la tensión hasta el
punto de que se rompa.
 Entonces la función de las topoisomerasa es ir por delante de la región de replicación
haciendo cortes en la molécula para que no sufra una ruptura.
 Las ADN topoisomerasas son las enzimas encargadas de modificar la topología del ADN in
vivo
 Causan roturas transitorias en el ADN.
 Pueden ser de dos tipos: topoisomerasas I y topoisomerasas II.
 La topoisomerasas II es muy conservadas en todos los organismos y es muy importante
para la célula.
 La topoisomerasa I rompe en una sola cadena, rompe enlace fosfodiester. (se suelta la
tensión)
  La topoisomerasa II causa doble rotura.

Topoisomerasas y fármacos

Los topoisomerasas son esenciales para el crecimiento celular

de todos los seres vivos, por lo que actualmente se utilizan
como dianas de numerosas drogas citotóxicas

Camptotecina: sustancia alcaloide natural de la planta

Camptotheca acuminata.

Este fármaco es muy ocupado para el cáncer, tiene muchos efectos secundarios, ella se conecta en
un sitio de la enzima topoisomerasa I e impide que la enzima vaya delante de la región de
replicación y realice la rotura del material genético por lo que la célula termina en apoptosis.