Neurología-Mariel Cruz

Clase #8: 23 de abril del 2022

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Introducción a la enfermedad de la motoneurona

● Varias entidades han resultado en la degeneración
progresiva de la moto-neurona.
● Enfermedad de la moto-neurona= ELA, enfermedad más
común en esta categoría. Afecta a NMS y NMI.
● ELA es un trastorno neurodegenerativo (no
neuromuscular) es catalogada como enfermedad periférica
● Dentro de todas las patologías de la moto-neurona, se
encuentran estas:
JM Charcot: padre de la neurología
moderna, definió ELA en 1869
Lo Gehrig: 1° base de los NY Yankees.

ELA
● Puede ser esporádica en su gran mayoría pero también puede deberse a causas hereditarias
● La mayoría de los signos son de la neurona motora inferior (típico hallazgo de MND) también
referido como enfermedades anteriores de Horn o enfermedades del cuerno anterior.
● También pueden afectarse ciertos nervios craneales (sobre todo los nervios bajos) dependiendo
de la enfermedad y fenotipo:
○ NC XI y NC XII: afectadas en ELA, enfermedad de Kennedy/atrofia espinobulbar
○ Los nervios craneales oculares (II, IV, VI) se afectan en etapas muy tardías o nunca

Motoneurona y unidad motora

Recordatorio
Todo inicia con la NMI a nivel de la corteza motora
primaria. Hacen decusación a nivel de las pirámides
del bulbo raquídeo y se continúan con el tracto
corticoespinal hasta que llega a la segunda
motoneurona que ya será en el musculo y este es el
lugar en donde se estarán muriendo las neuronas. El
número de fibras en unidad motora puede variar
dependiendo en los músculos.
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Neurona piramidal y degeneración del asta gris ventral (y el dx diferencial)

En los casos de las enfermedades de neurona motora, vamos a presentar degeneración principalmente
en el tracto corticoespinal lateral y en las astas ventrales.

Epidemiología
● La mayoría de los estudios son de USA y Europa (sesgo)
● 5000 nuevos casos al año en USA
● Incidencia 2-3 casos/100,000 personas (consenso europeo de ELA). Pico de edad 65 años.
● Baja incidencia en Asia del este (.8 casos por cada 100,000) y el sur de Asia (.7 casos por cada
100,000)
● Alta incidencia en regiones específicas:
○ Guam
○ Península Kii de Japón
○ Europa
● Familiar 10% (H:M 1:1)
● Esporádica 90% (H:M 2:1)
● El tiempo del primer síntoma al dx son
12 meses.
● En Europa:
○ La mayoría de los hombres tienen
un inicio espinal.
○ La mayoría de las mujeres tienen
un inicio bulbar.
● La supervivencia depende del fenotipo por el cual inicia la enfermedad.

Etiología y genética
● Genética compleja con patrón de herencia mendeliana en 10-15%.
● Al menos 25 de los genes involucrados en la presentación familiar, esporádica o ambas
● Heredabilidad de ELA esporádica es de 30-60%
● El riesgo de desarrollar ELA se duplica si hay familiares de primer grado que lo tienen

● Los individuos que son portadores

de genes que tienen riesgo de ELA
pueden interactuar con factores
ambientales que lleve a las
manifestaciones de la enfermedad
● Más de 20 genes
● Las causas genéticas más comunes
explican alrededor del 15% de los
casos
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 Genes relacionados y más importantes: (estrellas)

● La evidencia sugiere que la herencia poligénica (en la cual un rasgo fenotípico está determinado
por más de un gen) y genética pleiotrópica (en la cual un solo gen tiene diferentes
manifestaciones fenotípicas) juegan un rol en la enfermedad
● 205 de la descendencia europea tiene historia familiar de ELA o FTD (demencia fronto-temporal)
(70%, cuatro genes: C9orf72, TRADBP, SOD1
● Aún en los casos de genes adquiridos por herencia mendeliana las formas familiares tienen
menos del 50% de penetrancia.

Causas autosómicas dominantes de ELA

● SOD1, primer gen relacionado con ELA en descubrirse (1993): responsable del 20% de ELAf y
del 1-2% de ELAs
● TARDP y FUS, fueron descubiertos en 2008 y 2009 respectivamente; responsables del 3-5% de
ELA y del 7-10% de ELAs
● TBK1 es la quinta causa más frecuente. Responsable del 1% pero hasta del 10% de los px con
ELA-FTD
● Rara vez los px tiene mutaciones en más de un gen (sugiriendo origen oligogénico)

Etiología y patogénesis
● Probablemente en un proceso de varios pasos
● Los mecanismos convergentes en las células y moléculas llevan a una degeneración de la
motoneurona.

Protein RNA homeostasis Cytoskeletal

homeostasis and trafficking dynamics
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Hallazgo patológico:
● Pérdida de la conexión neuromuscular
● Retracción axonal
● Muerte de la NMS y NMI, rodeado de astrogliosis y microgliosis
● Inclusiones con ubiquitina positiva (TDP 43) en las neuronas sobrevivientes (en el 95%):

Proteína TAR conectora de DNA 43 (DP 43)

● La proteína conectora de RNA y DNA está involucrada en múltiples procesos: transcripción,
splicing, maduración del microRNA, transporte del RNA y formación de gránulos de estrés
● TDP 43 puede moverse entre el núcleo y el citoplasma
● Localización errónea en el citoplasma: depleción de TDP 43 nuclear en ELA

Muchas vías moleculares implicadas: Vías clave

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3 vías: Proteostasis, RNA y citoesqueleto

Etiología y factores ambientales

● Masculinos de edad avanzada (65 años,
edad promedio)
● Exposición a neurotoxinas (semillas de
cícadas y retoños de cianobacterias con
beta-metilamino-l-alanina) y metales
● ¿Atletas? ¿Tabaquismo? ¿Factores
protectores? No se sabe aún

Características clínicas
 Inicio focal en el adulto con debilidad y deterioro → se esparce conforme a la progresión de la
enfermedad
 Suele comenzar con la debilidad y atrofia de un miembro, siente que pierde fuerza y luego
volumen.
● Comúnmente empieza en los músculos de las extremidades, más de distal a proximal (⅔)
● En el peor de los escenarios: 25-30% de inicio bulbar: disartria, disfagia (rara la debilidad del
masetero) e hipotonía
● Alto grado de variabilidad en la edad de inicio de los síntomas o la localización de inicio y el ritmo
de progresión de la enfermedad
● Supervivencia media de 3 años después del inicio sintomático
● Alrededor del 50% pueden presentar manifestaciones extra motoras
● 10-15% tiene demencia fronto-temporal (35-40% MCI)
● El inicio en miembros superior se da mayormente con la mano dominante, con eminencia tenar
mayor que la hipotenar (split-hand/ mando partida)
● El involucramiento temprano de los primeros músculos interóseos y los extensores de los dedos
más que los flexores de los dedos
● Los músculos tibial anterior antes que los gastrocnemios y cuádriceps antes que los
isquiotibiales
● La debilidad muscular axial con caída de la cabeza es común en etapas tardías
● Afectación pseudobulbar en 1/3 llanto, risas, cambios de estado de ánimo, etc.
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***Para diagnosticar ELA tiene que estar presente tanto la NMS y NMI.
La primera en manifestarse tiene que ser NMI***

Subtipos de ELA basados en el involucramiento relativo de NMS vs NMI

❖ Esclerosis lateral primaria (PLS)
➢ Representa del 3-5% de todas las enfermedades de las motoneuronas
➢ Espasticidad progresiva y alentamiento de los movimientos con signos aislados de NMS en
el examen clínico
➢ Sin atrofia muscular o fasciculaciones visibles
➢ No hay signos de deterioro electromiográfico (EMG) 4 años después del inicio de los
síntomas
➢ Los síntomas comienzan de manera simétrica en los miembros inferiores pero pueden
empezar en la región bulbar
➢ Dentro de 3-4 años evoluciona a ELA
➢ Supervivencia media de 20 años
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❖ ELA bulbar: es la peor ❖ Parálisis pseudobulbar
➢ Deterioro rápido ➢ Ausencia de expresiones faciales
➢ Supervivencia media de 2 años ➢ Disartria espástica
➢ Disartria espástica ➢ Dificultad para masticar
➢ Habla lenta y distorsionada ➢ Disfagia
➢ Deterioro y fasciculaciones linguales ➢ Protrusión de la lengua debido a la
➢ Disastria espasticidad
➢ Disfagia ➢ Exageración del movimiento de la
quijada

❖ Variante hemipléjica (sx de Mill´s) ❖ Debilidad diafragmática

➢ Patrón de involucramiento asimétrico ➢ 3% (disnea al esfuerzo, ortopnea)
➢ Progresión ascendente como problema inicial
➢ Mal pronóstico

❖ Variante axial
➢ Empieza en los músculos paravertebrales con postura inclinada como el signo presente.

❖ ELA flail arm (displegia amiotrófica ❖ ELA flail leg

braquial, sx de hombre en el barril o ➢ Progresivo
sx de Vulpia-Bernhardt) ➢ Asimétrico
➢ Simétrico ➢ Predominantemente patrón de NMI
➢ Proximal a distal de debilidad
➢ M>F ➢ Inicio de debilidad distal
➢ Patrón de debilidad progresiva de ➢ Deterioro de los miembros inferiores
LMN predominantemente ➢ Progresión más lenta

❖ ELA pseudo polineurítica

➢ Debilidad distal de los miembros inferiores
➢ Ausencia del reflejo del tendón de aquiles ( debe ser distinguido de la neuropatía periférica)

● FTD es la segunda causa más común de

demencia en <65 años
● En el 50% de los px con ELA el proceso
degenerativo puede extenderse los
lóbulos frontales y temporal anterior,
aumentando de manera variable la
disfunción de ejecución, problemas de
lenguaje o cambios de la conducta
● 50% tendrá cognición normal
● 10-1% de los dx de tanto ELA como FTD

El px tiene fasciculaciones y presenta dificultad

al momento de hablar. Presentaba síntomas
bulbares pero también generalizados.
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Fasciculaciones en el brazo, las manos debilidad y atrofia. Fasciculaciones linguales

Debilidad proximal y Fasciculaciones en px que tiene ortopnea. Los brazos cuelgan durante
atrofia en manos, la marcha y pierden masa
progresiva pero lenta muscular y presentan
debilidad

Neuroimagen en ELA
Ayuda a identificar las zonas afectadas por la neurodegeneración, como:

Capsula interne que es por donde pasa el tracto piramidal y cortezas frontales y precentral
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Pueden hacerse estudios de PET para conocer el metabolismo porque se observan muy alteradas las
zonas afectadas
Criterios dx: El escorial
● Falta de sensibilidad
● Captura de la progresión de la enfermedad
● Solo certeza diagnóstica indirecta
● Creada para propósitos de investigación
● Necesidad de criterios clínicas para dx de ELA y subtipos

El px tiene que tener

primero las
manifestaciones clásicas:
debilidad, atrofia,
hiperreflexia,
espasticidad, que siga
progresando. Una
electromiografía y que
tengan además síntomas
de NMS en 3 regiones:
bulbar, espinal a nivel
cervico-torácico y lumbo-
sacro Dx definitivo
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Importancia de los dx diferenciales
Dx de ELA “mal hecho” en 7-8% (Sx simuladores de ELA):
❖ Predominante UMN ❖ Flail arm
➢ Radicular mielopatía cervical ➢ Atrofia muscular espinal
➢ Paraplegia espastica hereditaria ➢ Enfermedad de Kennedy
➢ Adrenomielotrofía ➢ MMN
➢ CTX ➢ Amiotrofia monomélica

❖ Predominante LMN ❖ Inicio focal con debilidad del extensor

➢ Plexopatía del cuello
➢ Neuropatía periférica ➢ Miastenia
■ MMN ■ Musk: puede estar
■ CIDP acompañada de debilidad y
■ INFECCIOSO atrofia de la legua
➢ Miopatías ➢ Miopatía focal

Dato._ ¿Estudios que ayudan en el dx diferencial de ELA? Electromiografía y neuroimagen (RM) de

cerebro y columna en ambos.
Estadíos y escalas
Escala funcional de ELA

Manejo
El manejo multidisciplinario alarga la supervivencia, reduce los ingresos hospitalarios, reduce los días
de estancia en hospital y aumenta la calidad de vida.
● Neurólogo ● Enfermero especialista
● Psicólogo ● Terapia física
● Nutriólogo ● Neumólogo

Enfermedad-modificando terapias: existen solo dos medicamentos wue ayudan en la progresión de

la enfermedad de ELA
1. Riluzole (reduce la neurotransmisión glutamatérgica bloqueando los canales de Na dependientes
de voltaje en las neuronas presinápticas)
○ Incrementa la sobrevida 3 meses. Solo aprobado por la FDA y EMA
○ Vigilar la función hepática y pancreática, otros; astenia
○ Económicamente alto
2. Edaravone: antioxidante para etapas tempranas rápida progresión

Terapias sintomáticas: dependerá de los síntomas del px

● Función bulbar
○ Sulfato de quinidina
○ Dextrometorfan hidrobromuro
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● Espasticidad ● Disfagia
○ Baclofen ○ Cambios en la dieta
○ Tizanidina ○ PEG (pérdida mayor del 5%,
○ Cannabinoides problemas al tragar)
● Sialorrea ○ Nutrición parenteral
○ Atropina ● Disartria
○ Glicopirrolato ○ Terapia de lenguaje
○ Escopolamina ○ Cerebro. Interfaces computacionales
○ Antidepresivos tricíclicos ● Disfunción cognitiva
○ Toxina botulínica ○ SSRIs
● Dolor ○ Antipsicóticos
○ Gabapentina ● Fallo respiratorio
○ Pregabalina ○ Ventilación no invasiva: los criterios
○ Opiodes para empezarla son signos o
○ Aines síntomas relacionados a la debilidad
○ Esteroides de los músculos respiratorios (así
○ Terapia física como disnea, ortopnea, fatiga
● Cólicos durante el día), capacidad vital <80%
○ Sulfato de quinidina de los valores predichos, presión
○ Levetiracetam parcial de CO2 >45 mmHg o cuando
○ Mexiletina la saturación de O2 es menor a 90%
por más del 5% del tiempo que el px
está durmiendo.
○ No se recomienda entubar

Pronóstico
● Expectativa de vida variables
● La progresión es regla
● Inicio bulbar o de DFT o con pérdida de peso
es peor
● Algunas de las causas monogénicas están
asociadas a menor supervivencia (mutación
ala5val en sod1, expansión de c9orf72 o p525l en
fus)
● El empeoramiento de la función respiratoria
es un predictor de muerte
● Aproximadamente de 3 a 5 años de tiempo
de vida desde el inicio de los síntomas, pero esto
varía.