neurofibrom

atosis
tipo 1
 Cuestionario
 ¿Cuál es la causa de la neurofibromatosis tipo 1?
Mutaciones heterocigotas que originan pérdida de la función de NF1 localizado en 17q11.2

 Se define como una enfermedad multisistémica que pertenece al grupo de las condiciones clínicas
conocidas como RASopatías
R: Neurofibromatosis tipo 1

 ¿Cuál es el nombre de los dos tipos mas graves de lesiones oseas que se presentan en algunos pacientes
con neurofibromatosis tipo 1?
R: Displasia de huesos largos y escoliosis distrófica

 Menciona la prevalencia de neurofibromatosis tipo 1 en recién nacidos

R: La neurofibromatosis tipo 1 tiene una prevalencia aproximada de 1 en 2 500 recién nacidos vivos
5. Para realizar el diagnostico clínico se deben presentar al menos dos manifestaciones.
Menciona dos.
Seis o más manchas café con leche, dos o más neurofibromas o un neurofibroma
plexiforme, efélides (pecas) axilares y/o inguinales, glioma del nervio óptico, dos o más
nódulos de Lisch, una lesión ósea distintiva
 introducción
Es una enfermedad multisistémica que pertenece al grupo de las condiciones clínicas conocidas
como RASopatías, las cuales están ocasionadas por mutaciones germinales en genes que
codifican para componentes reguladores de la vía molecular

La neurofibromatosis tipo 1 tiene una prevalencia aproximada de 1 en 3000 recién nacidos

vivos y se observa en todos los grupos étnicos.
 Mutación de gen
La neurofibromatosis tipo 1 es un padecimiento
autosómico dominante cuya causa se debe a
mutaciones heterocigotas que originan pérdida de la
función de NF1 localizado en 17q11.2 y codifica para
la proteína neurofibromina cuya función principal es
activar una proteína GTPasa controlando la
proliferación celular al actuar como un supresor de
tumor.
Cerca de la mitad de los casos se debe a una
mutación de novo en NF1.
 RELACIÓN
GENOTIPO-
FENOTIPO
10% de los pacientes ocurre una deleción del gen completo y de
algunos genes cercanos que predispone riesgo mayor para
desarrollar discapacidad intelectual, neurofibromas cutáneos y
tumores malignos de l vaina de nervios periféricos,
sobrecrecimiento somático y dismorfias faciales.
Una deleción de 3pb en el exón 17 (c.2970-2972 delAAT) se asocia
con las características pigmentarias clásicas pero sin neurofibromas
cutáneos o plexiformes.
 RELACIÓN
GENOTIPO-
FENOTIPO
• Las mutaciones germinales en sitio de corte y empalme ocurren en 30% de los
pacientes con NF1 y éstos pueden tener un riesgo total incrementado para el
desarrollo de tumoraciones.
• La aparición de neurofibromas, tumores malignos de la vaina de los nervios
periféricos, feocromocitomas, astrocitomas, tumores estromales
gastrointestinales, tumores mieloides, entre otros, pueden explicarse por la
pérdida de heterocigosidad por un “segundo golpe” en el locus de NF1,
además de la participación de genes modificadores.
 Cuadro clínico
Seis o más manchas café con leche mayores de 5 mm de diámetro en individuos
prepúberes y de más de 15 mm de diámetro máximo en pacientes postpúberes. En los
adultos las manchas se encuentran bien circunscritas, de una coloración uniforme de
café claro a café obscuro y pueden variar en diámetro de 0.2 a 20 cm.
 Cuadro clínico
Dos o más neurofibromas o un
neurofibroma plexiforme (figura 2B).

• Pueden localizarse en epidermis o dermis, los hay sésiles y pediculados. Se

extienden a lo largo de un nervio, afectan varios fascículos y ramas nerviosas,
pueden ser difusos o nodulares y éstos últimos son difíciles de palpar, aparecen en
troncos nerviosos y causan síntomas neurológicos.

• Los neurofibromas plexiformes se originan a partir de nervios periféricos y las

vainas perineurales.

• Se piensa que los tumores malignos de la vaina periférica se originan de

neurofibromas plexiformes preexistentes y que son tumores metastásicos
agresivos.
 Cuadro clínico
Efélides (pecas) axilares y/o
inguinales (figura 2D)

Las efélides son áreas de pigmentación de diámetro (1 a 3

mm).
La mayoría aparecen entre 3 y 5 años de edad.
En edades posteriores el 89% de los pacientes tienen pecas
axilares y 56% tienen en la región inguinal. Pueden
observarse en otros lugares de contacto piel-piel (pliegue
submamario y cuello).
Cuadro clínico

Glioma del nervio óptico (figura 2E).

• Los gliomas ópticos son astrocitomas de bajo grado, ocurren en

15 a 20% de los niños con neurofibromatosis 1 y la mayoría se
diagnostica antes de los 7 años de edad.
• De la mitad a dos tercios de los casos son indolentes con una
progresión tumoral mínima.
• El manejo incluye una vigilancia oftalmológica estrecha y con
imagen de resonancia magnética.
Cuadro clínico

Dos o más nódulos de Lisch

(hamartomas del iris).

Los nódulos de Lisch son cúmulos de pigmento en

el iris de color amarillo-café claro, por lo general
aparecen entre los 5 años y 10 años de edad, y
están presentes en el 95% de los adultos afectados.
 Las lesiones óseas ocurren casi en la mitad de los
pacientes, la mayoría en la niñez temprana. Los
dos tipos más graves son:
Displasia de huesos largos
(curvatura anterolateral de la Escoliosis distrófica (10 a 25%)
tibia con o sin peroné
hipoplásico) (1 a 4%). Causa deformidad de la columna lo
que puede ocasionar dolor entre otras
Puede observarse un complicaciones. Puede presentarse
estrechamiento focal, esclerosis entre los 6- 10 años. La forma no
intramedular o cambios quísticos distrófica es menos grave y ocurre en
en la punta de la angulación la adolescencia (figura 2C)
(tejido fibroso hamartomatoso)
localizado en la unión del tercio
medio con el inferior además de
cambios líticos localizados (figura
2C)
Otras manifestaciones
 diagnóstico
• Se realiza de forma clínica, considerando los
criterios antes mencionados.
• La mayoría de las veces la caracterización
molecular no predice la gravedad ni la gama de
las manifestaciones clínicas que pueden ir desde
apenas perceptibles hasta casos gravemente
deformantes y que ponen en riesgo la vida.
• Las mutaciones familiares pueden producir
fenotipos muy diferentes.
Diagnósticos diferenciales
• Otras RASopatías como síndrome de Legius, síndrome
LEOPARD (síndrome de Noonan con lentiginosis
múltiple) y síndrome de Noonan.
• Síndrome de McCune-Albright
• Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, S
• Síndrome de Proteus
• Manchas café con leche múltiples sin otras características
de NF1,
• Schwannomatosis
• Neurofibromatosis tipo 2
• Individuos homocigotos o heterocigotos compuestos para
variantes patogénicas de genes causales de síndrome de
Lynch.
 COMPLICACIO
NES

 Los neurofibromas pueden causar prurito o dolor y muchas veces tener repercusión
cosmética.
 Fracturas patológicas y pseudoartrosis de tibia (1 a 2%) o peroné.
 Osteoporosis y deformidades secundarias del calcáneo.
 Dolor radicular, debilidad o pérdida de la sensación por presencia de un
neurofibroma en nervios profundos que causa compresión.
 Enoftalmos y raras veces herniación cerebral hacia la órbita.
 Trastornos alélicos: duplicación completa del locus de NF1 y regiones genómicas
circundantes, neurofibromatosis espinal familiar, síndrome neurofibromatosis
Noonan y neurofibromatosis regional o segmentaria (origen postcigótico).
 Asesoramiento genético

Existe el 50% de riesgo en cada gestación de transmitir el

alelo mutado al producto, independiente del sexo de éste.
En el caso de padres no afectados el riesgo de recurrencia es
de hasta 2% por evento gestacional debido a la posibilidad de
un mosaicismo de línea germinal en alguno de los
progenitores (véase capítulo Mecanismos no Clásicos de la
Herencia).
 Manejo
El Colegio Americano de Genética y Genómica Médica recomienda al
menos una evaluación médica general al año, dependiendo del caso,
edad y sexo, tomando en cuenta lo siguiente:
1. Interrogar sobre síntomas de neuropatía, dolor crónico y prurito,
dolor en las puntas de los dedos, depresión. Explorar signos de
tumor maligno de vaina de los nervios periféricos,
feocromocitoma, neuropatía y neurofibromas cutáneos
sintomáticos.
2. Asesoramiento sobre planeación familiar y anticoncepción.
3. Evaluar parámetros de presión arterial, escoliosis, considerar las
concentraciones de vitamina D según la presentación clínica y la
edad. Tomar en cuenta al iniciar suplemento.o, tomando en cuenta
lo siguiente:
 Manejo.
4. Mastografía anual a partir de los 30 años en
mujeres. Resonancia magnética contrastada de
mama entre los 30 a 50 años.
5. Se recomienda considerar una resonancia
magnética basal de lesiones con sospecha de/o
neurofibroma plexiorme conocidos.
6. En el contexto de la presentación clínica y la
edad, considerar la absorciometría dual de
radiación ionizante (rayos X)
 referencias
• Libro: Castillo Ruiz, V., Uranga Hernández, R. y Zafra de la Rosa, G.,
2019. Genética clínica . 2ª ed. Capítulo 7, páginas  468-475.
 secundario en
neurofibromatosis tipo
1.
 introducción
La Neurofibromatosis tipo I (NF-1) o enfermedad de von Recklinghausen es una
enfermedad genética autosómica dominante, aunque hasta el 50% de los casos puede darse
de manera esporádica, que ocurre en aproximadamente uno de cada 3.000 nacidos vivos.
Está causada por una alteración en el gen Nf-1 del cromosoma 17 que codifica la
neurofibromina, proteína responsable de mecanismos de control encargados de la
regulación de la división celular.
 CASO CLÍNICO 1
Mujer de 41 años con antecedentes de dislipemia en tratamiento con estatinas y manchas cutáneas tipo
café con leche desde el nacimiento al igual que su padre y hermano.
Fue diagnosticada de enfermedad de cambios mínimos por la demostración de fusión de podocitos con
inmunofluorescencia negativa mediante biopsia renal, seis años antes, por un cuadro de síndrome
nefrótico (proteinuria de 8 g en 24 horas, sin hematuria) de debut agudo, con función renal y presión
arterial normales, tras haberse descartado razonablemente causas tóxicas, neoplasias o infecciones
concomitantes y etiología autoinmune (lupus, vasculitis o mieloma múltiple).
 CASO CLÍNICO 1
En el seguimiento posterior se observó la aparición de lesiones cutáneas de pequeño tamaño y rápido crecimiento,
compatibles con neurofibromas, y lesiones en iris no objetivadas previamente, altamente sugestivas de NF-1, por lo
que se estableció el diagnóstico clínico, sin evidencias de afectación del sistema nervioso central.
A los cuatro meses de la suspensión de los esteroides presentó su primera recidiva clínica y un repunte en la
proteinuria, recibiendo de nuevo tratamiento esteroideo. Tras dos brotes posteriores en meses siguientes, con
respuesta parcial (proteinurias residuales de 2 a 3 g en 24 horas), se consideró a la paciente corticorresistente, por lo
que se inició tratamiento con ciclosporina (CsA) en combinación con dosis bajas de esteroides. Sin embargo, en los
años sucesivos ha presentado cuatro brotes de síndrome nefrótico sin conseguir la retirada completa de los
esteroides.
 CASO CLÍNICO 1
A los tres años del diagnóstico tuvo un embarazo a término, con un niño sano y un aumento importante
de la proteinuria hasta 6,5 g en 24 horas, que requirió de nuevo el aumento de la dosis de esteroides. La
función renal se ha mantenido normal hasta la actualidad, en que presenta una proteinuria menor de 1 g
en 24 horas, en tratamiento con CsA y prednisona 5 mg al día.
 referencias
• Articulo: https://scielo.isciii.es/pdf/asisna/v42n3/1137-6627-asisna-42-03-345.p
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