El papel de los ácidos grasos de cadena corta de la microbiota intestinal en

la comunicación intestino-cerebro (Revista Fronteras en Endocrinología,

publicado el 31 de enero del 2020. Autores: Ygor Parladore Silva1, Andressa
Bernardi 2 y Rudimar Luiz Frozza1 * 1 Laboratorio de Investigación del Timo,
Instituto Oswaldo Cruz, Fundación Oswaldo Cruz, Río de Janeiro, Brasil, 2
Laboratorio de Inflamación, Instituto Oswaldo Cruz, Fundación Oswaldo Cruz,
Río de Janeiro, Brasil)
Un cuerpo sustancial de evidencia respalda que la microbiota intestinal juega un
papel fundamental en la regulación de las funciones metabólicas, endocrinas e
inmunitarias. En los últimos años, ha habido creciente reconocimiento de la
participación de la microbiota intestinal en la modulación de múltiples vías
neuroquímicas a través del eje intestino-cerebro altamente interconectado.
Aunque los sorprendentes avances científicos de los últimos años han ampliado
nuestro conocimiento sobre la comunicación entre los microbios y sus anfitriones,
los fundamentos de la diafonía microbiota-intestino-cerebro quedan por
determinar. Ácidos grasos de cadena corta (SCFA), los principales metabolitos
producidos en el colon por la fermentación bacteriana de la dieta fibras y almidón
resistente, se especula que juegan un papel clave en neuro-inmunoendocrina
regulación.
Sin embargo, los mecanismos subyacentes a través de los cuales los SCFA
podrían influir la fisiología y el comportamiento del cerebro no se han dilucidado
completamente. En esta revisión, describimos los conocimientos actuales sobre la
participación de los AGCC en las interacciones microbiota-intestino-cerebro.
También destacamos cómo el desarrollo de futuros tratamientos para el sistema
nervioso central (SNC) pueden aprovechar las interacciones íntimas y mutuas de
los microbiota intestinal con el cerebro mediante la exploración del papel de los
SCFA en la regulación de Función neuroinmunoendocrina.

INTRODUCCIÓN
El cuerpo humano está habitado por una amplia variedad de microorganismos
comensales denominados colectivamente la microbiota Esta microbiota huésped
coloniza la piel y varias cavidades mucosas (nasal, oral, pulmonar y vaginal); sin
embargo, es en el tracto gastrointestinal (GI) donde estos organismos alcanzan
densidades extraordinarias ya que trillones de bacterias, hongos y virus coexisten
en simbiosis con el anfitrión para el beneficio mutuo potencial (1–3). A pesar de su
importante influencia en el estado de los seres humanos salud y el desarrollo o
progresión de enfermedades, es solo en los últimos 20 años que nuestro la
microbiota intestinal se ha convertido en el foco de intensos estudios. Por lo tanto,
su papel fundamental en la protección contra patógenos, regulando funciones
metabólicas, endocrinas e inmunes e influyendo en fármacos el metabolismo y la
absorción han comenzado a dilucidarse (4, 5). Además, recientemente se dio a
conocer que la influencia de la microbiota no se restringe al tracto GI; juega un
papel importante en la comunicación bidireccional entre el tracto gastrointestinal y
el sistema nervioso central (SNC). El creciente cuerpo de evidencia que indica que
la microbiota intestinal ejerce una profunda influencia en procesos cerebrales ha
llevado al desarrollo del concepto del eje microbiota-intestino-cerebro, que ha
atrajo el interés de investigadores de todo el mundo (6–11).
Aunque los mecanismos precisos implicados en la diafonía entre la microbiota
intestinal y el cerebro quedan por ser completamente determinado, hay una serie
de vías potenciales a través de que la microbiota intestinal puede influir en la
función cerebral (9). Los microorganismos pueden influir en los procesos del SNC
de forma bidireccional a través de el nervio vago (12) y a través de la modulación
de la inmunidad (6), el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) (13, 14) y el
metabolismo del triptófano (15), junto con su capacidad para sintetizar una serie
de neurotransmisores (16–18) y producir metabolitos, como los ácidos grasos de
cadena corta (AGCC), que poseen propiedades neuroactivas (17, 19–21). Los
SCFA acetato, propionato y butirato son los principales metabolitos producidos en
el colon por fermentación bacteriana de fibras dietéticas y almidón resistente (22).
Además del papel conocido desde hace mucho tiempo del colon en el suministro
de energía y los factores tróficos (22), así como la regulación de colonias de
células T reguladoras (Treg) (23, 24), la creciente evidencia apoya la idea de que
los SCFA también ejercer efectos fisiológicos cruciales en varios órganos,
incluyendo el cerebro (17, 20, 21). Esta hipótesis es apoyada por estudios en
animales y humanos que muestran que la disbiosis de la microbiota intestinal ha
implicado en patologías conductuales y neurológicas, como depresión,
enfermedades de Alzheimer (AD) y Parkinson (PD) y trastorno del espectro autista
(TEA) (9, 21, 25–27). Además, la manipulación de la microbiota y la administración
de SCFA han sido propuestos como dianas de tratamiento para tales
enfermedades (28).
En esta revisión, describimos el conocimiento actual sobre el participación de
acetato, propionato y butirato en las interacciones microbiotagut-cerebro. También
destacamos cómo el desarrollo de futuros tratamientos para los trastornos del
SNC pueden aprovechar las interacciones íntimas y mutuas de la microbiota
intestinal con el cerebro mediante la exploración del papel de los SCFA en la
regulación de Función neuroinmunoendocrina.
EL EJE MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBRO
La modulación de la fisiología intestinal por el SNC y sus efectos sobre Función
intestinal como motilidad, secreción, flujo sanguíneo, nocicepción, y la función
inmunológica durante los factores estresantes neurológicos están bien
documentados (17, 29, 30). Además, la señalización del cerebro al intestino puede
afectan directamente a la microbiota, ya sea a través del sistema inmunitario o
funciones intestinales como la motilidad, la liberación de neurotransmisores y tono
inmune intestinal (12, 17, 21, 31). Comparativamente, tripa a la señalización del
SNC se ha estudiado durante un período corto, y los mecanismos que subyacen a
esta diafonía están empezando a ser entendido (13, 32).

Abreviaturas: Aβ, péptido amiloide-β; EA, enfermedad de Alzheimer; TEA, autismo trastorno del
espectro; αSyn, α-sinucleína; BBB, barrera hematoencefálica; BDNF, factor neurotrófico derivado
del cerebro; BHB, β-hidroxibutirato; SNC, nervioso central sistema; DA, dopamina; EAE,
encefalopatía autoinmune experimental; FFAR, receptor de ácidos grasos libres; FMT, trasplante
de microbiota fecal; GABA, ácido γaminobutírico; GDNF, factor neurotrófico derivado de la línea de
células gliales; GF, germen gratis; GH, hormona del crecimiento; GI, gastrointestinal (tracto); GLP-
1, similar al glucagón péptido 1; GOS, galacto-oligosacáridos; GPCR, receptores acoplados a
proteína G; HCAR2, receptor de ácido hidrocarboxílico; HDAC, histona desacetilasas; HDACi,
inhibidor de HDAC; HPA, hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; LPS, lipopolisacárido; MCT,
transportador de monocarboxilato acoplado a H+; EM, esclerosis múltiple; N / A, noradrenalina;
NGF, factor de crecimiento nervioso; EP, enfermedad de Parkinson; PKCδ, proteína quinasa Cδ;
PYY, péptido YY; 5-HT, serotonina; SCFA, ácidos grasos de cadena corta; SMCT, transportadores
de monocarboxilato acoplado a sodio; SPF, libre de patógenos específicos; Tregs, linfocitos T
reguladores.

Cabe señalar que varios trastornos cerebrales se han relacionado con

desequilibrios en la composición microbiana de el intestino (17, 19, 29, 33–37); sin
embargo, si estas alteraciones en la microbiota son inducidas por señalización
cerebral o si el cerebro la disfunción es impulsada por cambios en los restos de
microbiota intestinal para ser completamente determinado. Aunque una relación
causal más convincente entre composición microbiana intestinal alterada y
disfunción cerebral todavía se necesita, se ha demostrado que la interrupción en el
organización neuronal y microbiana en el prenatal y posnatal períodos de
desarrollo de los mamíferos pueden conducir a la aparición de neurodesarrollo y
otros trastornos cerebrales más adelante en la vida (9, 38–40).
De manera similar, la creciente evidencia ha demostrado que alteraciones en el
microbioma materno durante el embarazo, como uso de antibióticos o probióticos
(41, 42), variaciones en la dieta (43), la activación inmunitaria (44, 45) y la
exposición al estrés (46) pueden modular el microbioma, el neurodesarrollo y el
comportamiento de descendencia tanto en roedores como en humanos (9, 29).
Además, modo de parto (47) y sucesos de la vida temprana como la alimentación
los cambios, la infección y el tratamiento con antibióticos (48, 49) tienen un gran
efecto sobre la composición de la microbiota intestinal con un impacto a largo
plazo sobre el cerebro y el comportamiento (9, 29). En condiciones fisiológicas, la
activación de las células inmunitarias y la producción de citoquinas puede tener un
impacto menor en el SNC. Sin embargo, la inflamación sistémica crónica,
principalmente en el forma de infecciones, se ha asociado durante mucho tiempo
con comportamiento alteraciones y disfunciones cognitivas (50, 51). ahora es
ampliamente conocido que los insultos periféricos que causan un inflamatorio
sistémico la respuesta podría afectar la inflamación en curso en el SNC
principalmente por activación microglial, producción de moléculas inflamatorias,
así como el reclutamiento de células inmunitarias periféricas en el cerebro, dando
forma así a un medio inflamatorio cerebral que puede afectar seriamente la
función neuronal (50, 52, 53). Notable, durante patologías intestinales con
aumento de la permeabilidad del barrera intestinal, la translocación de productos
bacterianos puede aumentar la producción de citoquinas e impactar la barrera
hematoencefálica (BBB), lo que lleva a efectos nocivos más intensos (37).
Además, ya se ha demostrado que varias bacterias cepas pueden modificar los
niveles de precursores de neurotransmisores en el luz intestinal e incluso sintetizar
de forma independiente (o modular la síntesis de) una serie de neurotransmisores,
incluyendo ácido γ-aminobutírico (GABA), serotonina (5-HT), dopamina (DA) y
noradrenalina (NA) (16–18).
Estos neurotransmisores puede influir potencialmente en la activación microglial y
varios funciones cerebrales (54). Además, la rama simpática del sistema nervioso
autónomo también está involucrado en intestinal homeostasis y regulación inmune
(30). Por el contrario, el intestino La microbiota puede interactuar con el SNC a
través de la modulación intestinal o directamente a través de metabolitos y
translocación de endotoxinas desde el lumen a la circulación (9, 17, 21). Posibles
transductores de señal involucrados en la comunicación de la microbiota con el
SNC incluye células enterocromafines, que pueden unirse a varias productos
microbianos y secretan serotonina en la lámina propia, aumentar las
concentraciones colónicas y sanguíneas de 5-HT (55, 56).
La comunicación intestino-cerebro también se puede lograr a través de vagus
señalización nerviosa (57). Cambios en la actividad de las neuronas entéricas
percibidas por el nervio vago son esenciales para mediar saciedad, estrés, y
estado de ánimo (12, 58, 59). Dada la proximidad física, las bacterias intestinales
pueden interactuar y activar el nervio vago, ejerciendo así efectos aguas arriba del
SNC. Esta noción está en totalmente de acuerdo con los primeros estudios que
muestran que la inoculación oral con patógenos o probióticos induce la activación
de la vagal neuronas sensoriales que inervan el GI afectando la regulación de las
funciones del SNC, y este efecto está ausente en ratones vagotomizados (32, 58,
60). Sin embargo, si el nervio vago es activado por interacción física con bacterias
o a través de microbios solubles Quedan por determinar los componentes.
Finalmente, los subproductos metabólicos bacterianos, incluidos los SCFA a
menudo se consideran mediadores candidatos clave de intestino-cerebro
comunicación, y la producción alterada de SCFA ha sido demostrado en una
variedad de neuropatologías (19, 21, 33–35)
 METABOLISMO Y PERIFÉRICO EFECTOS DE SCFAS
Los SCFA son pequeños ácidos monocarboxílicos orgánicos con una cadena
longitud de hasta seis átomos de carbono y son los principales productos de la
fermentación anaeróbica de polisacáridos no digeribles como como fibra dietética
y almidón resistente producido por la microbiota en el intestino grueso (61, 62).
Compuesto principalmente de acetato (C2), propionato (C3) y butirato (C4) (63,
64) en una cantidad aproximada tasa molar de 60:20:20, respectivamente (65),
aproximadamente 500–600 mmol de SCFA se producen en el intestino por día
dependiendo sobre el contenido de fibra en la dieta, la composición de la
microbiota y tiempo de tránsito intestinal (66, 67).
Aunque la fermentación anaeróbica de fibras es la mayor fuente de SCFA,
acetato, propionato y el butirato también se puede producir a partir del
metabolismo de los aminoácidos (68). Sin embargo, menos del 1% de la
microbiota del intestino grueso utiliza estas vías metabólicas para producir SCFA
(69, 70). Proteína la fermentación generalmente tiene lugar en el intestino grueso
distal donde los carbohidratos ya están agotados y también conduce a la
producción de metabolitos potencialmente tóxicos, como el amoníaco, fenoles y
sulfuros, así como ácidos grasos de cadena ramificada únicos (BCFA) (69, 71).
Además, el acetato producido a partir de acetil-CoA derivado de la glucólisis
también se puede transformar en butirato por la enzima butiril-CoA:acetil-CoA
transferasa (72, 73), y las grasas de la leche bovina también proporcionan una
fuente de butirato (74).
Después de su producción, los SCFA son absorbidos por colonocitos,
principalmente vía dependientes de H+ o dependientes de sodio transportadores
de monocarboxilato (MCT y SMCT, respectivamente) (75). Los MCT muestran
diferentes subtipos y patrones de expresión. en diferentes tejidos. AGCC que no
se metabolizan en el Los colonocitos son transportados a la circulación portal y
son utilizado como sustrato energético para los hepatocitos (76), a excepción de
acetato que no se oxida en el hígado (76). Por lo tanto, solo una fracción menor de
acetato, propionato y el butirato alcanza la circulación sistémica y otros tejidos
(65).
En este contexto, es importante señalar que la mayoría de los últimos trabajos
relacionados con SCFA derivados de microbios, principalmente en humanos
estudios, utilizan las concentraciones fecales como un indicador de la producción
en el colon (17, 19, 29, 33–37). Aunque representa una válida enfoque, hay
muchas fuentes potenciales de sesgo, tales como tránsito y permeabilidad
intestinal, transporte de metabolitos, y manipulación de muestras (77). Por lo tanto,
estos inconvenientes deben ser tenido en cuenta al concluir los efectos de la
administración SCFA, dado que algunos experimentos pueden llevarse a cabo
bajo condiciones no fisiológicas. SCFAs mejoran la salud intestinal a través de una
serie de locales efectos, que van desde el mantenimiento de la integridad de la
barrera intestinal, producción de moco y protección contra la inflamación para
reducción del riesgo de cáncer colorrectal (78–81). Aunque un la comprensión
completa de la señalización desencadenada por SCFA todavía es falta, ya se sabe
que los SCFA se unen a la proteína G acoplada receptores (GPCR). Los
receptores SCFA mejor estudiados son GPR43 y GPR41, más tarde rebautizado
como receptor de ácidos grasos libres (FFAR2) y FFAR3, así como
GPR109a/HCAR2 (ácido hidrocarboxílico receptor) y GPR164, que se expresan
en una amplia gama de células, de la mucosa gastrointestinal a la inmune y
nerviosa sistemas (82, 83).
Los efectos de la activación de estos receptores difieren dependiendo en gran
medida de la célula en la que se expresen. Para ejemplo, la unión de SCFA a sus
receptores en enteroendocrinos las células dan como resultado la secreción
estimulada de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el péptido YY (PYY) (84),
mientras que la señalización en las células pancreáticas β conduce a una mayor
secreción de insulina (85). Otro mecanismo por el cual los SCFA regulan la
funciones es a través de la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC),
promoviendo así la acetilación de la lisina residuos presentes en las histonas
nucleosómicas a lo largo de varios poblaciones celulares (20). Este mecanismo de
señalización intracelular tiene encontrado tanto en el intestino como en el tejido
inmunitario asociado (86), como así como en el sistema nervioso periférico y SNC
(20).
Aunque solo una pequeña fracción de los SCFA derivados del colon alcanza la
circulación sistémica y otros tejidos, sus efectos sobre Recientemente se han
descrito ampliamente diferentes órganos y sistemas. Uno de los efectos mejor
documentados de los SCFA es sobre el sistema inmunitario. ya que el butirato es
capaz de inducir la diferenciación de Treg y controlar la inflamación (17, 23, 24,
87).
Aunque el ajuste de la respuesta inmunitaria intestinal a la microbiota todavía es
un tema de debate, los metabolitos de la microbiota son capaces de aliviar o
empeorar condiciones intestinales tales como inflamación enfermedad intestinal
(88). Efectos sobre la activación del tejido adiposo pardo (89), regulación de la
función mitocondrial del hígado (90), cuerpo entero homeostasis energética (91) y
control del apetito (89) y del sueño (10) se han atribuido a todos los SCFA.
Además, la influencia de la microbiota y los efectos de los AGCC en el SNC han
sido un tema de intenso debate en los últimos años. SCFAS Y EL CEREBRO
Además de ejercer efectos locales en el colon y yo