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Microorganismos que alteran las funciones mentales

Tradicionalmente los campos de la microbiologa y de


las neurociencias han tenido poco contacto, con la excepcin de los estudios del impacto de los agentes infecciosos sobre el cerebro. No obstante, en aos recientes se ha identificado que la microbiota (el conjunto de microorganismos en un hbitat particular como la piel o el intestino), particularmente la del tracto gastrointestinal, puede influir en la fisiologa del tejido nervioso en cuanto a la comunicacin intestino-cerebro, a las funciones cerebrales e incluso a la conducta. El inicio en aos recientes de un proyecto meta-genmico a gran escala: el Proyecto del Microbioma Humano, indica que esta rea empieza a tener un papel primordial en la comprensin de los procesos de la salud y la enfermedad. Desde una perspectiva histrica, el impacto recproco que se da entre el tracto gastrointestinal y el cerebro se reconoci desde mediados del siglo XIX. Los trabajos pioneros de relevantes cientficos tales como Claude Bernard e Ivan Petrovich Pavlov, entre otros, enfatizaron que los estados emocionales influyen en la actividad gstrica e intestinal. En la actualidad se reconoce que estos rganos comparten un eje homeostsico de comunicacin bidireccional que utiliza para ello sistemas neurales, hormonales e inmunolgicos. Tambin se reconoce que sus alteraciones tienen consecuencias patofisiolgicas. Muchas de las investigaciones sobre este eje se han centrado en el papel que tiene sobre la regulacin de las funciones digestivas y la saciedad, pero hay otros aspectos que recientemente se han incorporado al campo. Ahora se sabe que las alteraciones en la interaccin intestino-cerebro se asocian a la inflamacin intestinal, a los sndromes de dolor abdominal crnico y a los trastornos de la conducta alimentaria. As mismo, la modulacin del eje se relaciona con las respuestas emocionales al estrs, lo cual explica la cercana relacin que existe entre la ansiedad y ciertos trastornos gastrointestinales como la colitis. Es por ello que la modulacin de este eje se ve como un blanco teraputico promisorio para el desarrollo de nuevos frmacos que resuelvan problemas tales como la obesidad y los trastornos emocionales y gastrointestinales. En este panorama, la microbiota intestinal ha surgido como un elemento adicional que puede producir efectos marcados sobre este eje. El tracto gastrointestinal del hombre est colonizado por 1x103 a 1x104 microorganismos, lo cual es 10 veces ms que el nmero total de clulas humanas que un individuo tiene, y

tambin contiene 15 veces ms genes que el propio genoma humano. A este conjunto de genes se le denomina microbioma (el genoma colectivo de todos los microorganismos en una microbiota). La microbiota est compuesta por ms de 1000 especies que juegan un papel crucial en el desarrollo y funcionamiento innato y adaptativo de las respuestas inmunes, en la regulacin de la motilidad intestinal, en su barrera homeostsica, en la absorcin de nutrientes y en la distribucin de las grasas. La comprensin de la interaccin recproca entre un husped y su sistema de microorganismos se ha incrementado con el desarrollo de nuevas tcnicas para estudiar la composicin de la microbiota a nivel gentico. La colonizacin por microorganismos es un fenmeno postnatal; se inicia al nacimiento y durante el primer ao de vida es similar al de la madre pero progresivamente cada individuo va adquiriendo su colonizacin propia. De hecho se han encontrado diferencias importantes en el microbioma entre sujetos jvenes y los de edad avanzada. Su composicin tiene importantes variaciones individuales y est genticamente determinada, si bien la dieta es un factor primordial que la afecta. Otros factores tales como las infecciones, las enfermedades en general y los antibiticos modifican transitoriamente la estabilidad natural de la composicin lo cual puede generar efectos deletreos en el husped. Debido a la importancia de las bacterias intestinales sobre la salud no es sorpresivo que cada vez surjan ms estudios cientficos enfocados e determinar el impacto de la microbiota entrica sobre el cerebro y la conducta. En este sentido ha emergido el concepto del eje microbiota-intestino-cerebro el cual se representa en esta figura proveniente de una publicacin reciente que revisa este tema: Los brazos neuroendocrinos, neuroinmunes, y las conexiones simpticas y parasimpticas del Sistema Nervioso Autnomo, as como el sistema nervioso entrico son las vas primarias a travs de las cuales se produce la intercomunicacin de los rganos. Estos elementos convergen para formar una red de reflejos complejos con aferentes que se proyectan hacia estructuras corticales integrativas del Sistema Nervioso Central y eferentes que inervan al msculo liso de la pared intestinal. Esta comunicacin funciona de manera bidireccional, de tal forma que la microbiota afecta la funcin del Sistema Nervioso y ste, a su vez, ejerce influencia sobre la composicin de la microbiota a travs de sus efectos sobre el tracto gastrointestinal. Si bien la mayor parte de la investigacin actual se ha dirigido a evaluar el impacto de la microbiota sobre la funcin del Sistema Nervioso y la percepcin del estrs, desde hace tiempo se conoce que, simultneamente, el estrs y sus consecuencias pueden afectar la composicin de la microbiota entrica. Por ejemplo, se ha constatado que tanto el

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Hipotlamo

Afecto, cognicin, emociones

Pituitaria ACTH

Adrenales Nervio vago Circulacin Citocinas Cortisol Clulas inmunes Metabolismo del triptfano

Msculos intestinales

Epitelio SCFAs Microbiota intestinal Neurotransmisores

Luz intestinal

Tomada de Cryan JF y cols Nat Rev Neurosc 13: 701-712, 2012.

estrs agudo en etapas tempranas de la vida como el estrs crnico, en etapas posteriores, afecta a largo plazo su composicin. As mismo, el estrs crnico afecta a la barrera intestinal lo que puede revertirse con el uso de agentes probiticos (microorganismos vivos que, cuando se ingieren por el hombre o por los animales, benefician el estado de salud). Sin embargo, es necesario considerar que en ciertas condiciones el estrs podra ser un factor favorecedor de las funciones positivas de la microbiota. En lo que respecta a la identificacin del papel de la microbiota sobre la conducta y la cognicin, se han utilizado diversas estrategias tales como el uso de animales libres de grmenes mantenidos en condiciones estriles, animales con infecciones

bacterianas y animales expuestos a agentes probiticos y antibiticos en modelos de alteraciones cognitivas, de ansiedad y de depresin. La mayor parte de estos estudios han demostrado que la microbiota tiene un papel modulador de la respuesta al estrs el cual es relevante para comprender los fenmenos relacionados con ciertos trastornos psiquitricos como la ansiedad y la depresin. Sin embargo, hay evidencia acumulada que sugiere que la composicin de la microbiota entrica puede participar en otras condiciones que implican alguna afectacin del Sistema Nervioso. Los datos ms convincentes al respecto provienen del campo de la investigacin sobre dolor, particularmente sobre dolor abdominal. Hay evidencia de que algunos agentes probi-

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ticos pueden reducir el dolor en ciertos modelos animales y esta evidencia se ha documentado tambin en algunos estudios en humanos. Los mecanismos precisos de tales efectos an se desconocen pero es probable que participen en ellos una combinacin de efectos neurales, inmunes y endocrinos. Otra entidad clnica estudiada corresponde a los trastornos del espectro autista. Como se sabe, en estos pacientes, adems de la sintomatologa principal, es comn encontrar sntomas gastrointestinales que posiblemente se deban a una composicin anormal de la microbiota enteral. Hay algunos estudios comparativos que encuentran diferencias en esta composicin entre nios con estos trastornos y nios sanos. Sin embargo, estos datos deben tomarse con cautela ya que los nios con autismo son tratados con mucha frecuencia con antibiticos, adems de que su dieta suele ser diferente. Otro campo de reciente inters ha sido el de la regulacin del peso corporal y del metabolismo. Sin dejar de reconocer que la conducta alimentaria y la obesidad son procesos complejos que involucran tanto a mecanismos centrales como perifricos, se ha demostrado que los animales de laboratorio libres de grmenes tienen menores cantidades de grasa corporal y son resistentes a la generacin de obesidad por dieta. En humanos se han encontrado asociaciones causales entre la composicin de la microbiota enteral y la obesidad. En la actualidad se estn llevando a cabo varios estudios para dilucidar el papel

de la microbiota entrica sobre la obesidad que producen algunos antipsicticos. Estos estudios se fundamentan en el hallazgo de que la olanzapina modifica en roedores la composicin de la flora intestinal. La acumulacin de estos datos experimentales y de algunas observaciones clnicas muestran la indiscutible existencia del eje microbiota-intestino-cerebro. Este eje, al parecer, ejerce efectos de control sobre el cerebro y la conducta tanto en condiciones de salud como de enfermedad. Se requieren ms estudios que se enfoquen en delinear cmo el eje participa en los fenmenos inmunes, neurales y endocrinos, lo cual permitir entender mejor cmo se llevan a cabo estas interacciones y cmo participan en varios padecimientos tanto gastrointestinales como neuropsiquitricos. Cada vez ms se reconoce que la microbiota entrica participa en el desarrollo de varias condiciones clnicas como la depresin, la ansiedad y las alteraciones cognitivas. Si bien todava gran parte de la informacin proviene de modelos animales es seguro que en el futuro se tendr ms informacin producto de estudios clnicos. Bibliografa
CRYAN JF, DINAN TG: Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosc, 13:701-712, 2012.

Se agradece la contribucin de la doctora Mara Estela Rincn

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