Antibióticos y Salud Mental - Lo Bueno, Lo Malo y Lo Feo - PMC

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Revista de Medicina Interna
J Interno Med. 2022 diciembre; 292(6): 858–869. PMCID: PMC9796968

Publicado en línea el 12 de julio de 2022. doi: 10.1111/joim.13543 PMID: 35819136
Antibió ticos y salud mental: lo bueno, lo malo y lo feo

Katherine Dinan 1 y Timothy Dinan 2
Abstracto
Se reconoce que los antibió ticos, en ocasiones, producen efectos secundarios psiquiá tricos, sobre
todo depresió n y ansiedad. Ademá s de la actividad antimicrobiana, los antibió ticos tienen
mú ltiples efectos no deseados. El eje cerebro-intestino-microbiota tiene mú ltiples sitios para ac‐
tividades fuera del objetivo, lo que puede producir efectos antibió ticos positivos o negativos. Aquí
revisamos có mo los antibió ticos impactan la salud mental al actuar a travé s del eje cerebro-in‐
testino-microbiota. Los microbios en el intestino influyen en la funció n cerebral actuando a travé s
del nervio vago o alterando la producció n de á cidos grasos de cadena corta o el aminoá cido
triptó fano, el componente bá sico de la serotonina. No todas las acciones antimicrobianas de los
antibió ticos tienen un impacto negativo. El primer antidepresivo descubierto fue en realidad un
antibió tico: la isoniazida es un fá rmaco antibacteriano desarrollado para tratar la tuberculosis. La
minociclina, que ingresa al cerebro y media sus efectos a travé s de la microglía, muestra actividad
antidepresiva. Algunos antibió ticos provocan una disminució n significativa de la diversidad micro‐
biana intestinal, lo que se considera un factor de riesgo de depresió n. Otros factores de riesgo in‐
ducidos por los antibió ticos incluyen la funció n alterada de la barrera intestinal, la activació n del
eje hipotalá mico-pituitario-suprarrenal, la reducció n de los niveles del factor neurotró fico
derivado del cerebro o la oxitocina y la alteració n del tono vagal. Aunque la mayoría de los pa‐
cientes que toman antibió ticos no padecen un trastorno psiquiá trico iatrogé nico, algunos sí lo
padecen. Como mé dicos, debemos tener esto en cuenta. El desarrollo de nuevos antibió ticos se
centra principalmente en la resistencia a los antibió ticos, pero se deben hacer esfuerzos para re‐
ducir los efectos no deseados en la microbiota cerebral, intestinal y que resultan en problemas de
salud mental.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 1/22

Palabras clave: antibió ticos, eje cerebro-intestino, depresió n, microbiota intestinal, diversidad
microbiana, microglia
La opinió n de que los antibió ticos, las bacterias y la salud mental está n relacionadas puede pare‐
cer fantasiosa a primera vista. No hay duda de que, desde el punto de vista de la salud, los antibió ‐
ticos fueron el descubrimiento farmacoló gico má s importante del siglo XX. Sin embargo, ademá s
de atacar las bacterias que causan enfermedades, la mayoría de los antibió ticos tienen mú ltiples
efectos no deseados tanto en las bacterias no relacionadas con la enfermedad como en la fisiolo‐
gía del hué sped. Dado que el intestino contiene la mayor concentració n de bacterias del cuerpo,
no sorprende que con frecuencia sea un objetivo de la actividad antibió tica. Los antibió ticos de
amplio espectro prescritos durante 1 semana pueden alterar los microbios intestinales durante
varias semanas [ 1 ]. El concepto de holobionte se ha desarrollado para describir la unidad ecoló ‐
gica que comprende tanto la especie hué sped como su microbiota simbió tica [ 2 ]. Los antibió ticos
impactan el holobionte tanto a nivel microbiano como celular del hué sped, y el impacto en la salud
mental es producto de dicha interacció n.
Se estima que el intestino adulto contiene má s de 1 kg de bacterias, aproximadamente el mismo

peso que el cerebro humano, y esto se denomina microbiota intestinal [ 3 ]. Es una parte central
de lo que ahora se conoce como el eje cerebro-intestino-microbiota [ 4 ], considerado responsa‐
ble de muchos de los aspectos positivos y negativos de los antibió ticos para la salud mental [ 5 , 6 ,
7 ]. Esta revisió n discutirá las formas en que los antibió ticos impactan la salud mental al actuar a
travé s del eje cerebro-intestino-microbiota.
Arquitectura de la microbiota intestinal.
Hasta hace poco, se estimaba que teníamos 10 veces má s bacterias que cé lulas humanas en nues‐
tro cuerpo. Cá lculos má s precisos sitú an la proporció n relativa en poco má s de 1 microbio por
cada cé lula humana [ 8 ]. Se han identificado má s de mil cepas de bacterias en la microbiota intes‐
tinal [ 9 , 10 , 11 ]. Muchas de estas cepas siguen siendo imposibles de cultivar y han sido identifi‐
cadas mediante secuenciació n. Sin embargo, a nivel genó mico, la inmensa mayoría de los genes de
nuestro cuerpo son microbianos, y se calcula que superan los 10 millones de genes microbianos [
12 , 13 , 14 ]. La fina arquitectura de la microbiota sana es ú nica para cada individuo. Las diferen‐
cias intraindividuales a lo largo del tiempo son mucho menos significativas que las diferencias en‐
tre individuos [ 15 , 16 ]. En un individuo sano, el mantenimiento de la homeostasis es esencial
para una composició n equilibrada [ 17 , 18 , 19 ]. Cuando esta homeostasis, por cualquier motivo,
se altera, la vulnerabilidad a la enfermedad surge de muchas fuentes diferentes [ 20 ].
A pesar de la complejidad de la microbiota intestinal individual, algunos investigadores sostienen

que es posible clasificar la microbiota intestinal humana en diferentes enterotipos [ 21 , 22 , 23 ].
Estos intentos son polé micos y criticados por ser una simplificació n excesiva [ 24 ]. Se han defi‐
nido tres enterotipos discretos, cada uno sobre la base de un alto nivel de un ú nico gé nero micro‐
biano. Los enterotipos son Bacteroides spp., Prevotella spp . o Ruminococcus spp . [ 21 , 25 ]. Se
afirma que estos enterotipos son funcionalmente distintos. Por ejemplo, Bacteroides spp . El ente‐
rotipo se caracteriza por dietas ricas en grasas o proteínas, y Prevotella spp . enterotipo con dietas
altas en carbohidratos [ 26 ].
En general, el principal determinante de la arquitectura de la microbiota intestinal en la edad

adulta es la dieta y, en menor medida, el ejercicio, pero los medicamentos, especialmente los anti‐
bió ticos, desempeñ an un papel importante [ 27 ].
¿Có mo se comunican los microbios intestinales con el cerebro?
Hay una serie de rutas paralelas a travé s de las cuales los microbios intestinales se comunican con
el cerebro [ 28 , 29 ]. El nervio vago, ese nervio largo y serpenteante que une el cerebro con otros
ó rganos internos, es un canal clave para la transferencia de informació n (Fig. 1). Envía señ ales
desde el cerebro al intestino y desde los microbios al cerebro. Bravo et al. demostró que en roe‐
dores, Lactobacillus rhamnosus (cepa JB1) afecta el comportamiento al actuar a travé s de recepto‐
res de á cido gamma aminobutírico (GABA) en mú ltiples regiones del cerebro [ 30 ]. Sin embargo,
cuando los animales se sometieron a una vagotomía troncal completa, no se observaron tales
efectos. Parece razonable concluir que ciertos microbios só lo se comunican con el cerebro cuando
el nervio vago está intacto. Curiosamente, aquellos que previamente se sometieron a vagotomía
para el tratamiento de la ú lcera pé ptica pueden tener menos probabilidades de desarrollar la en‐
fermedad de Parkinson [ 31 ], lo que proporciona datos en humanos que respaldan la importan‐
cia del nervio vago para vincular el intestino y el cerebro.

Figura 1
Conexiones entre el intestino y el cerebro, incluido el nervio vago, SCFA como el butirato, las citoquinas y el trip‐
tó fano, que es el componente básico de la serotonina (de Cryzan y Dinan [ 114 ]). Abreviaturas: ACTH, hormona
adrenocorticotró pica; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GABA, ácido gamma aminobutírico; HPA: hipo‐
talámico-pituitario-suprarrenal; SCFA, ácidos grasos de cadena corta.
Los á cidos grasos de cadena corta (AGCC), como el butirato y el propionato, son productos de la
actividad metabó lica bacteriana [ 32 , 33 ]. Los seres humanos no pueden producirlos en cantida‐
des adecuadas, pero, aun así, son esenciales para mantener una actividad metabó lica normal. Es‐
tructuralmente, son á cidos carboxílicos con colas alifá ticas de 1 a 6 carbonos [ 34 ]. Se producen
por la fermentació n bacteriana de polisacá ridos complejos, que no podemos digerir. La inmensa
mayoría de los SCFA producidos en el intestino son acetato, propionato y butirato, pero tambié n
se sintetizan pequeñ as cantidades de valerato, isovalerato, valproato, caproato, isocaproato, succi‐
nato, isobutirato y hexanoato [35 ] . Actú an a travé s de receptores acoplados a proteína G (GPCR).
Hay dos GPCR clave que median dicha actividad: el receptor 2 de á cidos grasos libres (FFAR2) y
FFAR3 [ 36 ]. Sin embargo, tambié n actú an como moduladores epigené ticos, inhibiendo la histona
desacetilasa (HDAC) [ 37 ], y esto puede ser má s importante en té rminos de actividad cerebral
que la acció n a travé s de los GPCR [ 38 ]. Se ha especulado que llegan al cerebro a travé s del to‐
rrente sanguíneo, pero aú n no se ha demostrado de forma definitiva utilizando dosis no farmaco‐
ló gicas. Los SCFA se metabolizan en el hígado, por lo que cantidades mucho má s pequeñ as llegan
al cerebro.
Se sabe desde hace mucho tiempo que el triptó fano de la dieta desempeñ a un papel crucial en la
actividad serotoniné rgica del cerebro. El cerebro humano tiene una capacidad de almacenamiento
limitada de este aminoá cido. El triptó fano es el componente bá sico de la serotonina [ 39 ]. Sin em‐
bargo, ahora se ha demostrado que las bifidobacterias dentro del intestino pueden sintetizar trip‐
tó fano y que la administració n de ciertas bifidobacterias se asocia con mayores niveles plasmá ti‐
cos del aminoá cido [ 40 ]. El triptó fano, ya sea producido por microbios intestinales o derivado de

la dieta, es metabolizado por la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) que está presente en la mu‐
cosa intestinal y conduce a un aumento de los niveles de quinurenina en sangre, que puede cruzar
la barrera hematoencefá lica. Ciertos microbios, como Lactobacillus reuteri , tienen la capacidad de
regular negativamente el IDO1 en la mucosa intestinal y, por lo tanto, influyen en los niveles de
quinurenina circulante [ 41 ].
Ademá s del triptó fano, los microbios intestinales producen todos los neurotransmisores centrales
clave, como GABA, norepinefrina, dopamina, glutamato e histamina [ 42 , 43 ]. GABA, por ejemplo,
es producido por todos los lactobacilos, algunos producen má s que otros. Si bien estos neuro‐
transmisores no llegan al cerebro, e incluso si lo hicieran no pueden cruzar la barrera hematoen‐
cefá lica, pueden influir en el cerebro mediante señ ales a travé s del sistema nervioso enté rico y
quizá s a travé s del nervio vago. En consecuencia, los antibió ticos que afectan negativamente a los
lactobacilos disminuyen la producció n y la actividad de GABA en el intestino [ 44 ].
Los estudios en roedores han demostrado la capacidad de las bacterias promotoras de la salud,
como las bifidobacterias, para amortiguar la actividad del sistema central de estré s, es decir, la ac‐
tividad hipotalá mica-pituitaria-suprarrenal (HPA). Por el contrario, las citoquinas como la IL-1 y la
IL-6 producidas por cé lulas inmunes en la mucosa intestinal en respuesta a ciertas cepas de bacte‐
rias intestinales pató genas pueden activar el eje HPA [ 45 ]. Es de destacar que el aumento de la
activació n del HPA, a su vez, aumenta los niveles circulantes de quinurenina mediante la activació n
de la enzima hepá tica triptó fano 2,3 dioxigenasa (TDO2).
Antibió ticos como antidepresivos.
A menudo se olvida que el primer antidepresivo descubierto fue en realidad un antibió tico. La iso‐
niazida es un fá rmaco antibacteriano desarrollado en los Estados Unidos en la dé cada de 1950
para el tratamiento de la tuberculosis [ 46 ]. Los efectos secundarios inesperados de euforia, psi‐
coestimulació n, aumento del apetito y mejor sueñ o despertaron el interé s en el medicamento
como posible tratamiento para la depresió n. Un mé dico que trataba a pacientes con tuberculosis
observó originalmente estos hallazgos [ 46 ]. Ensayos clínicos posteriores confirmaron la eficacia
antidepresiva, que se atribuyó a la capacidad de la isoniazida para inhibir las enzimas monoami‐
nooxidasa (MAO) y, por tanto, aumentar los niveles de monoaminas como la noradrenalina, la se‐
rotonina y la dopamina en el cerebro. Esta observació n dio lugar a la "hipó tesis de la depresió n de
las monoaminas", que todavía se investiga ampliamente y dio lugar al desarrollo de varias clases
de medicamentos antidepresivos, incluidos los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores es‐
pecíficos de la recaptació n de serotonina (ISRS), los cuales actú an para aumentar los niveles cen‐
trales de monoaminas. Estudios recientes indican que los antidepresivos má s nuevos, por ejemplo,
el ISRS, fluoxetina, tienen actividad antibió tica en determinadas circunstancias [ 47 ].
Kohler-Forsberg et al. [ 48 ] realizaron un metaná lisis de ensayos clínicos de fá rmacos antiinfla‐

matorios, incluido el antibió tico minociclina, en pacientes deprimidos. Llegaron a la conclusió n de
que la minociclina como terapia complementaria tenía un impacto positivo en los síntomas depre‐
sivos. En un subgrupo de pacientes que padecían depresió n psicó tica, Miyaoka et al. Tambié n en‐
contró eficacia cuando el antibió tico se administró como terapia complementaria [ 49 ]. Má s re‐
cientemente, Zazula et al. [ 50 ] combinaron los datos de dos estudios y llegaron a conclusiones si‐

milares. Sin embargo, Husain et al. no encontró evidencia de la eficacia de la minociclina en la de‐
presió n bipolar [ 51 ]. Por lo tanto, los datos respaldan el papel de la minociclina en el tratamiento
complementario de la depresió n unipolar, pero no encuentran eficacia en pacientes bipolares.
En resumen, se informa que algunos antibió ticos, como la minociclina, tienen acciones antidepresi‐
vas y algunos antidepresivos son antibió ticos.
Antibió ticos que inducen enfermedades psiquiá tricas.
El hecho de que los antibió ticos puedan afectar negativamente la salud mental se basa en una va‐
riedad de observaciones tanto preclínicas como clínicas. En un estudio preclínico, Lach et al. exa‐
minó el efecto conductual del agotamiento del microbioma intestinal con antibió ticos [ 52 ]. Explo‐
raron el impacto del agotamiento de la microbiota de 3 semanas con antibió ticos durante el pe‐
ríodo de la adolescencia y la edad adulta. Despué s de un período de lavado para restaurar la mi‐
crobiota intestinal, se investigaron marcadores moleculares y de comportamiento de la comunica‐
ció n entre el intestino y el cerebro. Los datos mostraron que el agotamiento transitorio de la mi‐
crobiota en la adolescencia tuvo efectos duraderos en la arquitectura de la microbiota y, de ma‐
nera importante, aumentó el comportamiento similar a la ansiedad en ratones expuestos al trata‐
miento con antibió ticos durante la adolescencia, pero no cuando se expusieron en la edad adulta.
É sta es una observació n muy importante. De manera similar, la expresió n gené tica en la amígdala,
una regió n del cerebro asociada con la ansiedad, se vio má s gravemente afectada en ratones trata‐
dos durante la adolescencia. El estudio demuestra la vulnerabilidad de la microbiota intestinal du‐
rante este período crítico de la adolescencia y el impacto duradero que las manipulaciones de la
microbiota pueden tener en la expresió n gené tica y el comportamiento hasta la edad adulta. Ac‐
tualmente existe evidencia inequívoca de que los bebé s expuestos a antibió ticos en el primer añ o
de vida tienen muchas má s probabilidades de crecer como adultos obesos y, en la infancia, tienen
má s probabilidades de sufrir asma, alergias y trastorno por dé ficit de atenció n e hiperactividad [
53 ]. Se cree que tanto la obesidad como el trastorno por dé ficit de atenció n con hiperactividad
está n mediados por el eje cerebro-intestino-microbiota.
El primer informe sobre la depresió n inducida por antibió ticos se publicó en 2010 [ 54 ]. Un hom‐
bre de 75 añ os sin antecedentes de enfermedad psiquiá trica sufrió una depresió n aguda y poste‐
riormente se suicidó . Había recibido tratamiento con antibió ticos por una infecció n de la herida
posoperatoria tras una cirugía de cá ncer colorrectal. El tratamiento consistió en levofloxacino y
trimetoprima sulfametoxazol y esta fue considerada la principal causa de su suicidio en el tribunal
forense.
Basado en una serie de estudios de casos y controles anidados realizados entre 1995 y 2013 utili‐
zando una gran base de datos de registros mé dicos poblacionales del Reino Unido, Lurie et al.
Llegó a la conclusió n de que los regímenes de tratamiento con antibió ticos ú nicos, como la penici‐
lina y las quinolonas, pueden provocar un aumento en el riesgo de depresió n y ansiedad [ 55 ]. El
estudio se centró en una amplia gama de resultados de salud mental, no solo en la depresió n y la
ansiedad. El estudio incluyó a 202.974 pacientes con depresió n, 14.570 con ansiedad, 2.690 con
psicosis y 872.462 controles emparejados. Los casos se definieron como personas de entre 15 y
65 añ os con algú n diagnó stico mé dico de depresió n, ansiedad o psicosis. Se excluyeron los pacien‐

tes que tomaban psicofá rmacos dentro de los 90 días siguientes a la fecha índice. Para cada caso,
se seleccionaron cuatro controles, emparejados por edad, sexo, lugar de prá ctica, é poca del añ o y
duració n del seguimiento. La variable de resultado primaria fue el tratamiento con una de siete
clases de antibió ticos má s de 1 añ o antes de la fecha índice. Se calcularon los odds ratios y los in‐
tervalos de confianza (IC) del 95% para la asociació n entre cada trastorno psiquiá trico y la pres‐
cripció n de un antibió tico. Los datos se analizaron mediante un modelo de regresió n logística con‐
dicional. Se incluyeron como covariables las siguientes variables: obesidad, historial de taba‐
quismo, consumo de alcohol, nivel socioeconó mico y nú mero de infecciones antes del diagnó stico.
Descubrieron que el tratamiento con un solo ciclo de antibió ticos se asociaba con un mayor riesgo
de depresió n en todos los grupos de antibió ticos, con un odds ratio ajustado de 1,23 para las pe‐
nicilinas (IC del 95 %, 1,18–1,29) y de 1,25 (IC del 95 %, 1,15–1,35). ) para las quinolonas. El
riesgo aumentó con la exposició n repetida a antibió ticos a 1,40 (IC del 95 %, 1,35–1,46) y 1,56 (IC
del 95 %, 1,46–1,65). Se estableció una relació n similar para la ansiedad y fue má s prominente
con las exposiciones a penicilinas y sulfonamidas, con un odds ratio de 1,17 (IC del 95 %, 1,01–
1,36) para un solo ciclo de penicilina y de 1,44 (IC del 95 %, 1,18–1,75) para la ansiedad. durante
má s de cinco cursos. Curiosamente, no encontraron cambios en el riesgo de psicosis con ningú n
antibió tico. Hubo un ligero aumento en el riesgo de depresió n y ansiedad con un solo ciclo de an‐
timicó ticos; sin embargo, no hubo ningú n aumento en el riesgo con exposiciones repetidas. La
conclusió n general fue que la exposició n a antibió ticos aumenta el riesgo de depresió n y ansiedad,
pero no de psicosis.
Recientemente, se han informado resultados similares en un estudio clínico basado en fluoroqui‐

nolonas. En una encuesta, 94 pacientes que tomaron fluoroquinolonas informaron los siguientes
efectos secundarios psiquiá tricos: trastorno de ansiedad (72%), depresió n (62%), insomnio
(48%), ataques de pá nico (37%) y deterioro cognitivo (33%) [ 56 ]. Por el contrario, Klein‐Peter‐
sen et al. Tambié n informan una serie de casos de psicosis asociada con la administració n de anti‐
bió ticos [ 57 ]. Encontraron una asociació n entre las fluoroquinolonas y los eventos adversos neu‐
rotó xicos con un síndrome similar a la esquizofrenia. Abogaron por estudios longitudinales a gran
escala para explorar el tema con mayor detalle.
Por lo tanto, parecería que los antibió ticos aumentan el riesgo de depresió n y ansiedad, mientras
que el riesgo de psicosis es mucho menor y está asociado con una clase limitada de antibió ticos. El
riesgo es mayor cuando se prescriben mú ltiples antibió ticos o cuando se requieren prescripcio‐
nes repetitivas. Sin embargo, está claro que la mayoría de los pacientes a los que se recetan estos
antibió ticos no desarrollan complicaciones psiquiá tricas. No se ha establecido por qué algunos pa‐
cientes pueden tener un mayor riesgo.
Aquí exploramos el impacto de los antibió ticos en el eje cerebro-intestino-microbiota y las conse‐
cuencias negativas en la salud mental.
Acciones fuera del objetivo de la microbiota cerebro-intestino
Acció n cerebral directa

El clorhidrato de minociclina es un derivado de segunda generació n de amplio espectro del anti‐

bió tico bacteriostá tico tetraciclina. Ambos comparten un nú cleo comú n de cuatro anillos de seis
miembros. La minociclina tiene modificaciones en tres sitios de la estructura conservada en com‐
paració n con la tetraciclina. Estas modificaciones en la estructura central aumentan la vida media
en comparació n con los antibió ticos de primera generació n y mejoran la absorció n. Las alteracio‐
nes estructurales tambié n permiten la penetració n de la barrera hematoencefá lica.
Al haber penetrado la barrera hematoencefá lica, la minociclina muestra una actividad considera‐
ble, especialmente al impactar la microglía [ 58 ]. Se han descrito dos fenotipos polares opuestos
de microglia: proinflamatorio (M1) y antiinflamatorio (M2). En realidad, la microglía, cuando está
en homeostasis, probablemente existe en un continuo entre estos dos extremos. Se ha demos‐
trado que la minociclina, cuando cruza la barrera hematoencefá lica, inhibe la activació n microglial.
Este es un efecto no deseado que se puede utilizar con fines terapé uticos. Como se mencionó an‐
teriormente, la minociclina puede ser ú til en el tratamiento de la depresió n, pero tambié n se ha
probado en una variedad de trastornos neuroló gicos, incluida la esclerosis lateral amiotró fica [ 59
].
La claritromicina, los betalactá micos y las fluoroquinolonas bloquean la transmisió n de GABA-A y,

debido a este efecto no deseado, la claritromicina se ha utilizado para tratar la hipersomnolencia [
60 , 61 ]. Linezolid, la oxazolidinona, afecta la actividad del SNC al inhibir la MAO [ 62 ], al igual
que el metronidazol y la isoniazida. Estos antibió ticos deben prescribirse con precaució n en quie‐
nes toman inhibidores selectivos de la recaptació n de serotonina o ATC. El glutamato es el neuro‐
transmisor excitador clave y se ha descubierto que los receptores NMDA dentro de este sistema
son el objetivo de algunos antibió ticos [ 63 , 64 ]. Se reconoce que la D‐cicloserina y los aminoglu‐
có sidos se unen a los sitios NMDA. Existe cierta evidencia de eficacia en el tratamiento de la depre‐
sió n y la ansiedad [ 65 ], pero no demuestra eficacia en la esquizofrenia difícil de tratar [ 66 ].
Existen datos preclínicos iniciales que indican potencial en el autismo [ 67 ].
Disminució n de la diversidad microbiana.
Cada vez hay má s pruebas que respaldan la opinió n de que la depresió n se asocia con una dismi‐
nució n de la diversidad microbiana y que el trasplante de dicha microbiota a roedores produce
comportamientos similares a los depresivos y alteraciones en el metabolismo del triptó fano [ 68 ,
69 ]. Para comprender los cambios agudos y cró nicos inducidos por antibió ticos en la microbiota
intestinal de adultos sanos, Anthony et al. [ 70 ] secuenciaron el microbioma antes, durante y 6
meses despué s de la exposició n a cuatro regímenes antibió ticos comunes. Encontraron una dismi‐
nució n aguda en la riqueza de especies y bacterias cultivables despué s de los antibió ticos. En casi
todos los casos, un microbioma adulto sano volvió a la arquitectura previa al tratamiento despué s
de 2 meses. Sin embargo, observaron una taxonomía, un resistoma y un metabolismo alterados
con un mayor nivel de resistencia a los antibió ticos.
La azitromicina, la azalida (una subclase de macró lido), provoca un retraso en la recuperació n de

la riqueza de especies. Este antibió tico se asocia con un mayor riesgo de depresió n [ 71 ]. En el ú l‐
timo estudio, un subconjunto de sujetos mostró una reducció n persistente en la diversidad micro‐
biana despué s de los antibió ticos y tenía similitudes en su composició n con pacientes con un diag‐

nó stico de depresió n mayor. Estos hallazgos aumentan nuestra comprensió n de có mo los antibió ‐
ticos afectan la diná mica, la resiliencia y la recuperació n del microbioma y brindan un fuerte
apoyo a la opinió n de que los cambios en la diversidad microbiana intestinal son fundamentales
en la fisiopatología de la depresió n inducida por antibió ticos.
Alteració n del eje HPA
Cada vez hay má s pruebas que respaldan la opinió n de que la microbiota intestinal desempeñ a un
papel en la regulació n del principal sistema de estré s neuroendocrino del cuerpo, el eje HPA [ 72
]. Este es el eje central del estré s en los seres humanos y está implicado en una variedad de tras‐
tornos psiquiá tricos. Está bien establecido que la sobreactivació n del HPA se asocia con formas
graves de depresió n. Los antidepresivos reducen la actividad HPA. Las interleucinas citocinas IL-1
e IL-6 son los activadores má s potentes del HPA [ 73 ]. Dado que la microbiota intestinal y el HPA
está n en comunicació n bidireccional, no sorprende que los antibió ticos que actú an sobre la micro‐
biota intestinal influyan en la actividad del HPA. Los antibió ticos en determinadas circunstancias
pueden activar el HPA e inducir trastornos relacionados con el estré s. Esta opinió n está respal‐
dada por datos de animales libres de gé rmenes, que carecen de microbiota [ 74 ]. Estos animales
tienen una mayor producció n de corticosterona. Ya en 1952, un informe de caso describió la esti‐
mulació n del HPA en respuesta a la penicilina [ 75 ]. Si este probable mecanismo es correcto, se
llega a la conclusió n de que la exposició n a antibió ticos en un entorno de gran estré s, ya sea psico‐
ló gico o físico, aumentaría significativamente el riesgo de depresió n. Esta hipó tesis no ha sido pro‐
bada directamente. Sin embargo, hay pruebas que respaldan la opinió n de que el antibió tico mino‐
ciclina reduce la actividad del HPA, lo que puede explicar en parte su acció n antidepresiva [ 76 ].
Producció n de neurotransmisores.
Todos los neurotransmisores principales pueden ser producidos por microbios intestinales [ 77 ].
Por ejemplo, todos los lactobacilos producen GABA en diversos grados [ 62 , 78 ]. Tambié n está
bien establecido que los microbios intestinales influyen en el sistema serotoniné rgico [ 79 ]. Los
animales libres de gé rmenes y los tratados con antibió ticos de amplio espectro muestran altera‐
ciones significativas en la actividad serotoniné rgica central. Las bifidobacterias son un grupo de
bacterias del á cido lá ctico que incluye las supuestas cepas probió ticas de los gé neros Lactobaci‐
llus , Bifidobacterium y Enterococcus [ 80 ]. Se ha demostrado que las bifidobacterias aumentan
los niveles de triptó fano en sangre, lo que a su vez regula la síntesis de 5HT [ 40 ]. Este sistema
juega un papel fundamental en la regulació n del estado de á nimo, el sueñ o y el apetito [ 81 ]. To‐
das las cepas de bifidobacterias, cualquiera que sea la especie, son relativamente sensibles a las
penicilinas, incluidas la penicilina G, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, imipenem y tambié n anti‐
bió ticos como macró lidos, clindamicina, pristinamicina, vancomicina y teicoplanina [82 ] . Dado
que se considera que las bifidobacterias tienen un beneficio para la salud mental y se ha demos‐
trado que las cepas de bifidobacterias afectan las respuestas al estré s [ 83 , 84 ], es tentador espe‐
cular que esta acció n de los antibió ticos puede tener consecuencias negativas para la salud men‐
tal. En apoyo de esta opinió n está el hecho de que en un estudio con roedores, se encontró que
tanto la clindamicina como la amoxicilina aumentaban los comportamientos similares a los depre‐
sivos [ 85 ].

Modulació n del factor neurotró fico derivado del cerebro
Se sabe que el factor neurotró fico derivado del cerebro (BDNF) de mioquinas está alterado en la
depresió n y sus niveles está n significativamente alterados en animales libres de gé rmenes que no
tienen microbiota [ 86 , 87 , 88 ]. La mayoría de los estudios encuentran que los niveles de BDNF
son bajos en pacientes deprimidos y aumentan con antidepresivos como la fluoxetina [ 89 ]. Bisto‐
letti et al. [ 90 ] evaluaron la expresió n de BDNF y su receptor de alta afinidad quinasa B relacio‐
nada con tropomiosina (TrkB). El estudio se realizó en ratones jó venes despué s de 2 semanas de
tratamiento con antibió ticos. Se utilizó un có ctel de antibió ticos de amplio espectro que consistía
en vancomicina 50 mg/kg, neomicina 10 mg/kg, metronidazol 100 mg/kg y ampicilina 10 mg/kg.
En ambos, los segmentos de intestino delgado de pared completa privados de mucosa y de los ani‐
males tratados con antibió ticos, los niveles de ARNm y proteína de BDNF y TrKB aumentaron sig‐
nificativamente. En las preparaciones del plexo mú sculo-mienté rico longitudinal, aumentó el por‐
centaje de neuronas mienté ricas teñ idas para BDNF y TrkB. Los niveles de proteína BDNF y TrkB
fueron má s bajos en el hipocampo que en los animales de control. La inmunotinció n para BDNF y
TrkB mostró alteraciones similares en las subregiones CA3 piramidal del hipocampo y la circunvo‐
lució n dentada. Los datos indican que el agotamiento de la microbiota intestinal influyó de manera
diferencial en la expresió n de BDNF-TrkB en ratones juveniles tanto en el sistema nervioso enté ‐
rico como en el central. El estudio tiene implicaciones obvias para el uso de antibió ticos de amplio
espectro en recié n nacidos.
Se sabe que la ceftriaxona, la cefalosporina de tercera generació n, es un potenciador del transpor‐

tador de glutamato subtipo 1 (GLT-1) [ 91 ]. En un estudio con roedores, se descubrió que afecta
significativamente la microbiota intestinal y reduce los niveles de BDNF en el hipocampo [ 92 ]. Es‐
tos son cambios que se consideran consistentes con los de la depresió n mayor, y se sabe que la
ceftriaxona causa depresió n.
oxitocina
La oxitocina es un pé ptido liberado por la hipó fisis posterior y tambié n está activo en las regiones
límbicas del cerebro [ 93 , 94 ]. Se ha implicado tanto en la depresió n, el autismo y los trastornos
de ansiedad social [ 95 , 96 , 97 ]. En pacientes con depresió n mayor, Scantamburlo et al. [ 98 ] en‐
contraron que los niveles plasmá ticos de oxitocina se redujeron en comparació n con los indivi‐
duos sin un trastorno del estado de á nimo y se ha informado que la oxitocina posee efectos pro‐
sociales [ 99 ]. Cada vez hay má s pruebas procedentes de estudios con roedores de que los micro‐
bios intestinales pueden alterar los niveles de oxitocina y la exposició n temprana a los antibió ticos
puede aumentar el riesgo de autismo [ 100 , 101 , 102 ]. En un estudio en ratones, Desbonnet et
al. descubrió que la exposició n temprana a antibió ticos de amplio espectro conduce a una dismi‐
nució n de los niveles de oxitocina en el cerebro [ 103 ]. Se ha especulado que el impacto de los
antibió ticos en la salud mental puede estar mediado por el sistema de oxitocina. Sin embargo, no
pudimos encontrar ningú n dato publicado de estudios en humanos que respalde directamente
esta hipó tesis.
Ajuste del tono vagal.

El tono vagal puede desempeñ ar un papel en la depresió n. Esto se ve respaldado por el hecho de
que, en casos graves, la depresió n se trata mediante estimulació n del nervio vago [ 104 ]. Ciertos
microbios tambié n utilizan el nervio vago para comunicarse con el cerebro. Esto es cierto para L.
rhamnosus (JB1), que puede tener acciones antidepresivas [ 30 ]. No se ha explorado directa‐
mente hasta qué punto los antibió ticos influyen en el tono vagal. El nervio vago, cuando se esti‐
mula, produce actividad antiinflamatoria, que a su vez puede tener un efecto antidepresivo. Wang
y cols. demostró en un modelo de roedor que una vagotomía subdiafragmá tica mejoró los efectos
de los cambios de comportamiento inducidos por antibió ticos [ 105 ]. Actualmente no se dispone
de datos directos en humanos que respalden la opinió n de que los antibió ticos pueden alterar el
tono vagal.
Producció n de AGCC
Los SCFA no son sintetizados por los humanos y solo se derivan del metabolismo de la microbiota
intestinal. Algunos SCFA, especialmente el butirato, son una importante fuente de energía para las
cé lulas del epitelio intestinal y el butirato desempeñ a un papel importante en el mantenimiento de
la hipoxia en el borde epitelial del intestino. Los SCFA cortos tienen efectos epigené ticos significati‐
vos, como se describió anteriormente. Se ha demostrado que el butirato, en particular, es un inhi‐
bidor de la HDAC, pero tambié n actú a a travé s de los GPCR, concretamente FFAR2 y FFAR3. Una
amplia variedad de antibió ticos de amplio espectro tienen un profundo impacto en los niveles de
butirato [ 106 ]. Varios grupos han demostrado que un tratamiento con antibió ticos de amplio es‐
pectro puede afectar la abundancia y colonizació n de la flora intestinal y provocar una disminu‐
ció n en el contenido de SCFA. Este es especialmente el caso de los bebé s con bajo peso al nacer y,
como resultado, puede tener consecuencias para el desarrollo [ 107 ]. Romick-Rosendale et al. [
108 ] llevaron a cabo un importante examen longitudinal de los cambios en los SCFA intestinales
en niñ os sometidos a un trasplante alogé nico de cé lulas madre hematopoyé ticas y la relació n de
esos cambios con la microbiota y la exposició n a antibió ticos. Encontraron alteraciones significati‐
vas en los niveles de butirato y otros AGCC, que eran má s bajos en los niñ os que recibían antibió ti‐
cos con actividad contra organismos anaeró bicos. Mientras que en adultos sanos, la administra‐
ció n de clindamicina o ampicilina resultó en una disminució n significativa en los niveles de AGCC [
109 ].
En general, los datos proporcionan evidencia de que el uso de antibió ticos puede inducir disbiosis
y alterar los niveles esenciales de SCFA (Fig. 2).

Figura 2
Los sitios no objetivo de los antibió ticos tanto en el cerebro como en el intestino, junto con los trastornos psi‐
quiátricos asociados con los antibió ticos. Abreviaturas: GABA, ácido gamma aminobutírico; HPA: hipotalámico-
pituitario-suprarrenal; SCFA, ácidos grasos de cadena corta.
Continuidad de la barrera intestinal.
La funció n de barrera de unió n estrecha es fundamental para la homeostasis intestinal y se man‐

tiene mediante una variedad de proteínas, incluidas las ocludinas. Feng et al. [ 110 ] investigaron
los efectos de los antibió ticos sobre la barrera de unió n estrecha intestinal y los mecanismos rela‐
cionados. Se trataron ratones hembra adultos sanos con un có ctel de antibió ticos de amplio es‐
pectro (ampicilina, neomicina, metronidazona y vancomicina) durante 14 días. La microbiota se
evaluó mediante secuenciació n de ADNr 16S y cromatografía de gases, y se utilizó espectrometría
de masas para determinar los niveles de SCFA. La expresió n de proteínas se midió mediante inmu‐
notransferencia. Los antibió ticos indujeron una disbiosis intestinal en ratones sanos, acompañ ada
de una reducció n en las concentraciones de SCFA. Ademá s, la barrera de las uniones estrechas in‐
testinales se vio alterada, como lo indica el aumento de la permeabilidad paracelular intestinal con
una disminució n asociada en la expresió n de la proteína de las uniones estrechas. Los autores
opinaron que la disfunció n de la barrera de unió n estrecha del epitelio intestinal inducida por an‐
tibió ticos se asocia con una alteració n de la arquitectura de la microbiota intestinal y un inflama‐
soma activado. Si estos datos se traducen en humanos, tendrá n implicaciones para el impacto de
los antibió ticos en la salud mental. Los cambios en la funció n de barrera en los humanos provoca‐
rían un "intestino permeable". Esto, a su vez, permitiría que molé culas como el lipopolisacá rido in‐
gresaran al torrente sanguíneo e iniciaran la inflamació n con una mayor activació n del HPA, vol‐
viendo al individuo vulnerable a la depresió n. Este se considera uno de los mecanismos a travé s
de los cuales el síndrome del intestino irritable posinfeccioso se asocia con la depresió n [ 111 ].
Interacció n con las hormonas intestinales.

Los pé ptidos intestinales leptina y grelina se han relacionado con trastornos de salud mental [
112 , 113 ]. La leptina es producida predominantemente por cé lulas adiposas y enterocitos en el
intestino delgado. La grelina, conocida como la hormona del hambre, se produce en el estó mago y
estudios recientes indican efectos centrales importantes, incluida la regulació n de los niveles de
ansiedad. Las alteraciones de la microbiota intestinal pueden provocar cambios tanto en la leptina
como en la grelina. Los prebió ticos, que promueven el crecimiento de bacterias buenas como las
bifidobacterias, alteran los niveles de leptina y grelina, mientras que tambié n se informa que los
antibió ticos como la rifaxamina modifican dichos pé ptidos. Hasta la fecha, ningú n estudio ha ex‐
plorado en detalle el vínculo entre el uso de antibió ticos, los pé ptidos intestinales y el riesgo de
problemas de salud mental como la depresió n y la ansiedad. Un estudio de este tipo es esencial
para obtener una mayor comprensió n mecanicista del vínculo.
Limitaciones
La mayoría de los estudios que exploran el vínculo entre el uso de antibió ticos y la salud mental
se basan en un aná lisis post hoc en el que la enfermedad mental no fue la medida de resultado
primaria. La situació n se complica aú n má s porque se utilizan antibió ticos con diferentes estructu‐
ras para tratar diferentes infecciones, lo que hace que las comparaciones entre las clases de anti‐
bió ticos sean problemá ticas. En todos los casos, la presencia de infecció n es un posible factor de
confusió n. Muchas infecciones está n asociadas con mayores tasas de depresió n, lo que se atribuye
a niveles elevados de citoquinas. La forma en que actú an los antibió ticos para aumentar el riesgo
de depresió n se basa principalmente en estudios en roedores. Hay pocos estudios mecanicistas
realizados en humanos.
Caminos a seguir
Para los nuevos antibió ticos en ensayos clínicos, se debe recopilar un aná lisis má s detallado de los
eventos adversos para la salud mental. Es esencial que dichos datos sean prospectivos y no de la
situació n actual, donde algunos eventos adversos simplemente surgen como informes de casos
posteriores a la autorizació n del medicamento. Ademá s, como mínimo, se debe controlar el im‐
pacto del nuevo antibió tico en la microbiota intestinal y el plazo de recuperació n.
Conclusiones
Los antibió ticos, desde una perspectiva psiquiá trica, actuando a travé s del eje cerebro-intestino-
microbiota, pueden producir lo bueno, lo malo y lo feo. Existe evidencia abrumadora que respalda
la opinió n de que los agentes antibacterianos pueden tener un impacto tanto positivo como nega‐
tivo en la salud mental. Los antidepresivos originales se derivaron de agentes antimicrobianos y
siguen siendo antidepresivos eficaces. Sin embargo, con el uso cada vez mayor de antibió ticos, se
acumulan datos que indican su impacto negativo en la salud mental. En general, los antibió ticos
aumentan la prevalencia tanto de depresió n como de ansiedad. En raras ocasiones, tambié n pue‐
den provocar trastornos psicó ticos con un cuadro similar al de la esquizofrenia. Aunque la mayo‐
ría de los pacientes que toman antibió ticos no padecen un trastorno psiquiá trico iatrogé nico, al‐

gunos sí lo padecen y, como mé dicos, debemos tener esto en cuenta. El desarrollo de nuevos anti‐
bió ticos se centra principalmente en la resistencia a los antibió ticos. Aú n así, se deben hacer es‐
fuerzos para reducir los efectos no deseados que resultan en problemas de salud mental.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningú n conflicto de intereses que pueda percibirse como per‐
judicial para la imparcialidad de la investigació n relatada.
Expresiones de gratitud
Financiamiento de acceso abierto proporcionado por IReL.
Notas
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Antibióticos y Salud Mental - Lo Bueno, Lo Malo y Lo Feo - PMC

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15/2/24, 12:44 Antibióticos y salud mental: Lo bueno, lo malo y lo feo - PMC

Revista de Medicina Interna

J Interno Med. 2022 diciembre; 292(6): 858–869. PMCID: PMC9796968

Antibió ticos y salud mental: lo bueno, lo malo y lo feo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 1/22

Se estima que el intestino adulto contiene má s de 1 kg de bacterias, aproximadamente el mismo

Arquitectura de la microbiota intestinal.

A pesar de la complejidad de la microbiota intestinal individual, algunos investigadores sostienen

En general, el principal determinante de la arquitectura de la microbiota intestinal en la edad

¿Có mo se comunican los microbios intestinales con el cerebro?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 3/22

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 4/22

Antibió ticos como antidepresivos.

Kohler-Forsberg et al. [ 48 ] ​realizaron un metaná lisis de ensayos clínicos de fá rmacos antiinfla‐

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 5/22

Antibió ticos que inducen enfermedades psiquiá tricas.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 6/22

Recientemente, se han informado resultados similares en un estudio clínico basado en fluoroqui‐

Acciones fuera del objetivo de la microbiota cerebro-intestino

Acció n cerebral directa

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El clorhidrato de minociclina es un derivado de segunda generació n de amplio espectro del anti‐

La claritromicina, los betalactá micos y las fluoroquinolonas bloquean la transmisió n de GABA-A y,

Disminució n de la diversidad microbiana.

La azitromicina, la azalida (una subclase de macró lido), provoca un retraso en la recuperació n de

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 8/22

Alteració n del eje HPA

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Modulació n del factor neurotró fico derivado del cerebro

Se sabe que la ceftriaxona, la cefalosporina de tercera generació n, es un potenciador del transpor‐

Ajuste del tono vagal.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 11/22

Continuidad de la barrera intestinal.

La funció n de barrera de unió n estrecha es fundamental para la homeostasis intestinal y se man‐

Interacció n con las hormonas intestinales.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 12/22

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Financiamiento de acceso abierto proporcionado por IReL.

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59. Romero‐Miguel D, Lamanna‐Rama N, Casquero‐Veiga M, Gó mez‐Rangel V, Desco M, Soto‐Montenegro ML. Minociclina

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 18/22

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 19/22

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 20/22

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 21/22

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9796968/#:~:text=They found that treatment with,1.15–1.35) for quinolones. 22/22

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