Rosa María Nava Nolazco.

2017

¿Cómo afecta la microbiota en la enfermedad del Parkinson?

Resumen

Una alteración en la microbiota intestinal ha sido observada en la enfermedad del Parkinson y los
síntomas gastrointestinales pueden preceder a los síntomas motores. La patología de la a-
sinucleína es evidente en el intestino y parece ser la puerta de entrada para la diseminación al
sistema nervioso central , recientes estudios demuestran que la microbiota intestinal interactúa
con el sistema nervioso central a través de diferentes vías, pero esta estrecha relación aún no es
del todo entendida. En esta revisión trataremos de explicar la relación que existe entre la
microbiota intestinal y la enfermedad del Parkinson.

Introducción

El Parkinson es la segunda enfermedad más común entre los desórdenes neurodegenerativos

afectando del 1-2% de personas mayores de 65 años (1). Las manifestaciones clínicas de esta
enfermedad se clasifican en motoras y no motoras, entre las motoras encontramos radicinesia,
rigidez, temblor de reposo y deterioro de la postura (2). Las manifestaciones no motrices como la
pérdida del sentido del olfato y del gusto, el trastorno rápido del comportamiento del sueño y la
evidencia clínica de la disfunción autonómica pueden preceder las características del motor por
años y a veces pueden dominar el cuadro clínico (2), estas últimas han sido objeto de
investigación durante los últimos años. En esta revisión nosotros trataremos de explicar la relación
que existe entre la microbiota intestinal y la enfermedad del Parkinson.

El origen del Parkinson se puede dar en el intestino

Los enfermes de Parkinson suelen tener problemas gastrointestinales precedentes al desarrollo de

la enfermedad. Los signos gastrointestinales pueden deberse a deterioro motor no motor, entre
los síntomas gastrointestinales se incluyen babeo, problemas dentales, disminución del gusto,
trastornos de la deglución, vaciamiento gástrico, pérdida de peso y estreñimiento. Por otra parte,
se ha visto que los cuerpos de Lewy y la a-sinucleína, los cuales son signos neuropatológicos de la
enfermedad del Parkinson pueden aparecer en el intestino antes de aparecer en el cerebro (3).
Estas últimas observaciones han llevado a hipotetizar que la enfermedad comienza en el intestino
y se propaga al cerebro.

La a-sinucleína es una proteína nuclear y sináptica clave en el desarrollo de la enfermedad, cuando

esta proteína se pliega de una forma incorrecta causa una agregación anormal que forma los
cuerpos de Lewy, se ha propuesto que esta acumulación de a-sinucleína en el plexo mientérico y
submucoso del sistema nervioso entérico de los pacientes con Parkinson es el responsable de las
disfunciones gastrointestinales (1), incluso se ha propuesto como un biomarcador para el
diagnóstico temprano de la enfermedad (4).

Debido a que la acumulación de a-sinuleína en el sistema nervioso entérico se ha observado

incluso antes del desarrollo de la enfermedad se ha propuesto la hipótesis de que el sistema
Rosa María Nava Nolazco. 2017

nervioso entérico puede actuar como un punto de iniciación de la enfermedad o bien ser la puerta
de entrada a la afectación del sistema nervioso central (2).

Por otro lado, Braak et al sugirieron que la patología puede ser causada por un patógeno que
puede penetrar la barrera mucosa del tracto gastrointestinal y, a través de las neuronas entéricas
posganglionares, llega al sistema nervioso central a lo largo de las fibras preganglionares derivadas
del vago por transporte axonal y transneuronal retrógrado (2,5).

El eje microbiota-intestino-cerebro

Se describe como eje microbiota-intestino-cerebro a la comunicación que existe entre el sistema

nervioso central y el tracto gastrointestinal a través de mecanismos moduladores, endocrinos,
inmunes y vías neuronales (1). Este eje es el responsable de modular distintos procesos como los
digestivos, inmunes, el dolor, respuesta emocional, entre otros. Se ha visto que una desregulación
en este eje puede ha sido implicado en varias enfermedades como depresión, autismo,
desordenes gastrointestinales, ansiedad sólo por mencionar algunos.

El rol de la microbiota intestinal

La comunicación intestino-cerebro es bidireccional y dinámica donde la microbiota juega un papel

muy importante ya que influye de diferentes maneras, se ha observado por ejemplo que los
pacientes con enfermedades neuronales tienen una microbiota alterada y suelen experimentar
síntomas gastrointestinales. Los mecanismos por los cuales la microbiota puede alterar las
funciones del sistema nervioso central aún no son del todo conocidas, pero se han propuesto
varias hipótesis.

La microbiota ejerce
efectos directos en el
sistema inmune, que a su
vez está relacionado
también de forma
bidireccional con el sistema
nervioso central, por
ejemplo, en la producción
de enzimas
proinflamatorias que
afectan directamente a la
barrera cerebral y al tracto
gastrointestinal, por lo que
una modificación en la
microbiota puede regular
la función de la barrera
intestinal o estimular la
Tomada de: Tremlett et al, 2017
respuesta inmune.
Rosa María Nava Nolazco. 2017

En pacientes con Parkinson se ha descrito una alteración en la permeabilidad de la membrana que

se cree puede ser debida a infecciones o factores estresantes. Uno de los ejemplos más estudiados
es la infección por Helicobacter pylori, la cual causa impedimentos en la absorción de levodopa y
aunque existen pruebas limitadas que comprueben que la erradicación de este patógeno mejora
la absorción de levadopa estudios recientes demuestran que la infección por H. pylori está
asociada a la peor severidad motora y existe una mejora en las fluctuaciones motoras después de
su erradicación (2).

Otro de los ejemplos de como la microbiota influye en la comunicación con el sistema nervioso
central es por los metabolitos bacterianos. Las bacterias tienen la capacidad de producir ácidos
grasos de cadena corta, los cuales modulan la actividad en el sistema nervioso entérico y
aumentan la motilidad gastrointestinal (6) (fig.1).

Los pacientes con Parkinson tienen una microbiota alterada

La microbiota intestinal está compuesta de una diversa y dinámica población bacteriana de más de
100 billones de microorganismos, incluyendo aproximadamente 1000 especies distintas (7). El
descubrimiento de que una microbiota diferente puede influir en el comportamiento, la cognición
y a su vez el sistema nervioso central influye en la composición de la microbiota ha dado pie a que
muchos investigadores centren sus estudios en tratar de dilucidar el papel del eje microbiota-
cerebro-intestino en afectaciones que van desde trastornos relacionados con estrés, depresión,
dolor, hasta trastornos del desarrollo neurológico como autismo y enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer y Parkinson.

Scheperjans fue uno de los pioneros en mostrar que existe una diferencia entre la microbiota
intestinal de pacientes sanos y pacientes con Parkinson, ellos detectaron una correlación directa
entre la cantidad de microorganismos del género Enterobactericeae en el intestino de los
pacientes y la relación con el grado de gravedad en los problemas de movilidad y equilibrio, es
decir, entre más  Enterobacteriaceae, más graves eran los síntomas (8). 

A raíz de ese estudio se empezó a realizar otros similares. Unger y colaboradores analizaron la
composición de la microbiota en pacientes sanos y con Parkinson y encontraron que las bacterias
que tienen la capacidad de producir ácidos grasos de cadena corta estaban reducidas en pacientes
con Parkinson, lo que confirma la relación entre el Parkinson y la alteración de la microbiota y
sugieren que la reducción de los ácidos grasos de cadena corta podría inducir alteraciones en el
sistema nervioso entérico y contribuir a la dismotilidad gastrointestinal (6).

Otro estudio demostró que la administración oral de metabolitos microbianos específicos de

ratones libres de gérmenes mejora la fisiopatología del Parkinson lo que revela que las bacterias
intestinales regulan trastornos del movimiento en ratones y sugiere que las alteraciones en el
microbioma humano representa un factor de riesgo para la enfermedad (9).
Rosa María Nava Nolazco. 2017

Conclusión

Con la evidencia presentada en este trabajo queda claro como la microbiota intestinal exhibe una
fina regulación sobre el hospedero a través del eje intestino-cerebro y que puede tener
implicaciones en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos como el Parkinson. Los
mecanismos moleculares precisos de cómo ocurre aún no son del todo conocidos pero lo que sí se
sabe es que una microbiota alterada predispone a cambios en el sistema nervioso entérico que
conlleva a desordenes gastrointestinales y el mal plegamiento de la proteína a-sinucleína, los
cuales son síntomas que preceden a la enfermedad y se pueden explotar como biomarcadores
para el diagnóstico temprano. Por otro lado, con todo este conocimiento que se ha generado
podemos buscar alternativas terapéuticas como la recolonización de las bacterias productoras de
ácidos grasos o probióticos que puedan restaurar la microbiota normal para mejorar los aspectos
motores de la enfermedad o inducir una respuesta inmune específica para tratar estos trastornos.

Bibliografía

1.- Felice VD, Quigley EM, Sllivan AM, O´Keeffe GW. O´Mahony SM. Microbiota-gut-brain signalling
in Parkinson's disease: Implications for non-motor symptoms. Parkinsonism and Related Disorders
27 (2016) 1-8
2.- Mukherjee A., Biswas A., Kumar S. (2016). Gut dysfunction in Parkinson’s disease. WJG. 7;
22(25): 5742-5752
3.- Hill-Burns EM., Debelius JW., Morton JT., et al. Parkinson’s Disease and Parkinson’s Disease
Medications Have
Distinct Signatures of the Gut Microbiome. Movement Disorders, Vol. 00, No. 00, 2017
4.- Lebouvier T, Chaumette T, Damier P, Coron E, Touchefeu Y, Vrignaud S, Naveilhan P, Galmiche
JP, Bruley des Varannes S, Derkinderen P, Neunlist M. Pathological lesions in colonic biopsies
during Parkinson’s disease. Gut 2008; 57: 1741-1743
5.- Braak H, Rüb U, Gai WP, Del Tredici K. Idiopathic Parkinson’s disease: possible routes by which
vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural
Transm (Vienna) 2003; 110: 517-536
6.- Unger MM, Spiegel J, Dillmann K et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ
between patients with Parkinson's disease and age-matched controlsParkinsonism and Related
Disorders 32 (2016) 66e72
7.- Russo R, Cristiano C, Avagliano C, De Caro C, La Rana G, Mattace G, Berni R, Meli R, Calignano A.
(2017)Gut-brain Axis: Role of Lipids in the Regulation of Inflammation, Pain and CNS Diseases.
Current Med Chem. 24(42):
8.- Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, Koskinen K, Paulin L, Pekkonen E, Haapaniemi E, Kaakkola S,
Eerola-Rautio J, Pohja M, Kinnunen E, Murros K, Auvinen P. Gut microbiota are related to
Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord 2015; 30: 350-358
9.- Sampson, Timothy R. et al. (2016) Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and
Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease Cell. 167(6): 1469-1480.