BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
1.Daño genético no letal
Mutación inicial:
• Exposiciones ambientales
• Herencia en línea germinal
• Mala suerte
2.Expansión clonal de una célula mutada
• El tumor se forma por la expansión
clonal de una célula precursora que ha
sufrido daño genético (los tumores
clonales)
• Las mutaciones se heredan y se
transmiten a células hijas.
• Todas las células de un tumor
comparten el mismo conjunto de
mutaciones.
3.Objetivos de las mutaciones
1. Protooncogenes (estimulan el crecimiento)
Ø Ganancia de función (los oncogenes dominan
sobre los genes)
2.Genes supresores de tumores (inhiben el
crecimiento)
Ø Pérdida de función: Para su transformación se
precisa el daño a los 2 alelos (recesivos)
Ø Pérdida de un sólo alelo: haploinsuficiencia.
3.Genes que regulan la apoptosis:
Ø Mutaciones con ganancia o pérdida de la
función
4.Genes que reparan el ADN
Ø Contribuyen a la carcinogenia porque las células
dañadas adquieren mutaciones de forma
acelerada (fenotipo mutador) caracterizado por
inestabilidad genómica.
4.Carcinogenia: acúmulo de mutaciones
complementarias de forma escalonada
• Las neoplasias malignas poseen “rasgos
característicos del cáncer”, crecimiento
excesivo, capacidad de invasión local y
metastásico (comparten fenotipo maligno)
• Las mutaciones que contribuyen al fenotipo
maligno se denominan “mutaciones
conductoras”
• Las mutaciones con pérdida de función de
genes que mantienen la integridad genómica,
constituyen una etapa temprana hacia la
malignidad.
Génesis del cáncer
• Iniciación: La mutación iniciadora es la que pone
a la célula en la senda de la malignidad. La célula
iniciada necesita adquirir otras mutaciones
conductoras adicionales para su transformación
maligna. Células madre cancerosas.
• Promoción: La célula iniciada también adquiere
cientos o miles de mutaciones pasajeras
adquiridas.
• Progresión: Cuando el tumor alcanza 1gr ya ha
pasado por 30 duplicaciones, adquiriendo una
conducta más agresiva. Cuando los tumores se
manifiestan clínicamente, aunque sean clonales,
sus células presentan heterogeneidad genética.
Rasgos celulares y moleculares característicos del
cáncer
Cambios fisiológicos celulares
1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento
Oncogenes →Protooncogenes→ Oncoproteínas
→Inducen crecimiento celular autónomo.
2. Inestabilidad a las señales inhibidoras del
crecimiento
3. Atención del metabolismo celular
4. Evasión de la apoptosis
5. Potencial limitado de replicación
6. Angiogenia sostenida
7. Capacidad para invadir o metastatizar
8. Evasión de la respuesta inmunitaria del anfitrión
Anomalías de vías intervienen en la génesis y
progresión de algunos tumores. TODOS los
protooncogenes participan en las vías de señalización:
• Vía tirosina-cinasa
• Receptor acoplado a proteína G
• Vía JAK/STAT
• Vía WNT
• Vía Notch
• Vía Hedgehog
• Vía TGF-b/SMAD
• Vía NG-kB
Bucle autocrino
• Capacidad que adquieren algunas células
cancerosas para sintetizar factores de
crecimiento a los que responden creando un
bucle autónomo.
• Cuando un tumor presenta un bucle autocrino,
el propio gen del factor de crecimiento no está
alterado ni mutado.
• Es común que las señales traducidas por otras
oncoproteínas determinen la sobreexpresión
hipersecreción de factores de crecimiento
iniciando y amplificando el circuito autocrino.
Activación de receptores tirosina-cinasa
• Amplificaciones génicas
• Reordenamientos genicos
• Mutaciones puntuales
La importancia de conocer estas mutaciones es la • Mielofibrosis primaria
respuesta que los tumores portadores de las mismas Factores de transcripción
presentan ante los fármacos antineoplásicos, ya que • MYC→MYB→JUN→FOS→REL
actúan uniéndose a receptores específicos mutados de • Oncogen MYC:
tirosina cinasa para inhibirlos. • Se expresa en todas las células
Ejemplo: eucariotas
• Los cánceres de mama con amplificación de • Responde rápidamente a la señalización
ERBB2 y sobreexpresión de HER2, responden RAS/MAPK
bien al tx con anticuerpos o fármacos que • Todas las vías que regulan el crecimiento
bloquean la actividad de HER2. convergen en MYC
• Estos inhibidores hacen que cese el crecimiento • MYC posee actividades muy diversas;
tumoral, inducen la apoptosis y represión del • Activa la expresión de muchos
tumor. genes que contribuyen al
La activación de la RAS en algunos tumores pulmonares, crecimiento celular
reemplaza por completo la actividad tirosina-cinasa, lo • Regula el alza de la expresión de
que ha permitido encontrar tx más específicos contra la telomerasa en ciertos casos
neoplasias. • Actúa en conjunto para
reprogramar las células
Mutaciones puntuales de la familia de los genes RAS somáticas hacia células madre
• Anomalía más común de protooncogenes en pluripotenciales.
tumores malignos • Translocación en linfoma de Burkitt y
• Adenocarcinoma de páncreas (90%) tumores linfoides
• Colangiocarcinomas (90%) • Amplificación en: C. de mama, colon,
• C. de colon pulmón y otros.
• C. de endometrio • Amplificación de NMYC; neuroblastoma
• C. de tiroides • Amplificación de LMYC: c. de pulmón
• C. de pulmón microcítico.
• Leucemias mieloides
• Neurofibromatosis familiar tipo 1 Regulación del ciclo celular
Existen 2 puntos principales de regulación del ciclo
Mutaciones oncogénicas de BRAF y P13K (con ganancia celular
de función) 1. Transición de G1/8
BRAF 2. Transición de G2/M
• Leucemias de células peludas o tricoleucemias Ambos regulados por el equilibrio entre los factores que
(100%) fomentan el crecimiento y los que lo suprimen así como
• Melanomas (60%) los sensores del daño al ADN.
• Nevos (80%) Las mutaciones asociadas al cáncer que afectan a G1/8
• C. de colon se agrupan en 2 categorías:
• Tumores de células dendriticas. • Mutaciones con ganancia de función de los
P13K genes de ciclina D y CDk4, oncogenes que
• C. de mama (30%) fomentan la progresión G1/8.
• C. de endometrio • Mutaciones con pérdida de la función de los
genes supresores de tumores que inhiben la
Alteración de la tirosina cinasa no asociada a receptores progresión G1/8: CDKI que inhiben los complejos
(por translocación o reordenamiento cromosómico) D/CDK.
• Leucemia mieloide crónica
• Linfoma de Burkitt Genes supresores de tumores
Tirosina cinasa JAK2 no asociada a los receptores Los productos de los genes supresores de tumores,
La mutación de la JAK2 interviene en las vías ponen freno a la proliferación celular; su falla es
señalizadoras de JA/STAT determinante para la inhibición del crecimiento celular.
- Síndromes mieloproliferativos:
• Policitemia vera Las proteínas de los genes supresores de tumores
• Trombosis esencial pueden actuar también como
 • Factores de transcripción
• Inhibidores del ciclo celular
• Moléculas transductoras de señales
• Receptores de superficie celular
• Reguladores de respuesta al daño del ADN.
Retinoblastoma familiar:
Se hereda el 40% de los casos como autosómico
dominante.
Los portadores tienen 10 mil veces más riesgo de
desarrollar retinoblastoma bilateral, osteosarcoma y
sarcomas de partes blandas.
Hipotesis de Knudson (oncogenia de los 2 golpes)
• Retinoblastoma familiar:
• Los niños heredan una copia defectuosa
del gen B (primer golpe), mientras que la
otra copia es normal.
• Cuando el alelo normal RB sufre
mutación somática espontánea se da el
segundo golpe.
• Desarrollan retinoblastoma uni o
bilateral heredado de forma autosómica
dominante.
• Retinoblastoma esporádico
• Los 2 alelos RB normales sufren una
mutación somática en el mismo
retinoblasto (dos golpes)
• Esta presentación es poco frecuente en
la población general.
RB
• La gobernadora de la proliferación y
diferenciación celular.
• La RB es un regulador negativo esencial de la
transición del ciclo celular G1/8
• En células quiescentes se encuentra en estado
hipofosforilado activo.
• En células lábiles se encuentra en estado
hiperfosforilado inactivo:
1. Mutaciones con pérdida de función
2. Amplificación de CDK4 y ciclina D
3. Pérdida de inhibidores de cinasa
dependientes de ciclina (p16/NK4a)
4. Oncoproteínas víricas que se unen e
inhiben la RB.
TP53
• Guardián del genoma
• Gen supresor de tumores que regulan la
progresión frl ciclo celular la reparación del ADN,
la secuencia celular y la apoptosis.
• Es el gen más mutado en los cánceres humanos.
• Se activan por anoxia por señalización
inadecuada de oncoproteínas mutadas y por
daño al ADN.
• El daño al ADN lo detecta la familia de las cinasas
ATM/ATR que fosforilan a p53 liberandolo de
inhibidores MDM2, la p53 activa interviene en
p21 para detener el ciclo celular en G1/8 y
reparar el daño al ADN.
• Si no se repara el ADN, la p53 induce la
senescencia o apoptosis celular.
• Los cánceres humanos tienen
mutaciones bialélicas con pérdida de la
función de p53.
• En el sx de Li Fraumeni se hereda una
copia defectuosa de p53.
• En el sx Li Fraumeni se desarrollan
diversos tipos de cáncer.
• La p53 se inactiva por oncoproteínas
víricas como la ES del VPH.
APC
• Gen guardián de las neoplasias de colon
• Parte del grupo de los supresores tumorales que
actúan regulando a la baja vía señalizadoras
promotoras del crecimiento.
• Las mutaciones germinales con pérdida de la
función del APC se asocian a un trastorno
autosómico dominante; poliposis adenomatosa
familiar.
• Uno o más de esos pólipos pueden sufrir
transformación maligna y convertirse en un
cáncer de colon.
Otro genes supresores de tumores
Cadherina E
• Molécula de adhesión celular inhibidora del
crecimiento celular y secuestra la beta-catenina
que opera en la vía WNT.
• Mutaciones de la línea germinal con pérdida de
función de la Cadherina E (CDH1) asociadas a
carcinoma gástrico familiar autosómico
dominante.
• Hay pérdida de su expresión en cánceres
esporádicos. Por su falta de cohesividad, tienen
mayor capacidad de invasión y aumento de la
señalización WNT.
CDKN2A
• Locus complejo que codifica dos proteínas
supresoras p16/INK4a inhibidor de cinasa
dependiente de ciclinas que aumenta la función
de RB y ARF que estabiliza a p53.
• Mutaciones germinales con pérdida de función
se asocian a melanoma familiar autosómico
dominante
 • La pérdida bialélica de la función se observa en
diferentes tipos de cáncer como leucemias,
melanomas, y carcinomas.
TGF-BETA
• Potente inhibidor de la proliferación celular
• Mutaciones frecuentes con pérdida de la función
que afectan receptores de TGF-b (colon,
estómago, endometrio) o los transductores
posteriores de la señal (SMAD, páncreas) en
diversos carcinomas.
• Función oncogénica compleja: posee también
una función prooncogena al favorecer la evasión
inmunitaria por parte de los tumores.
PTEN
• Codifica una fosfatasa lipídica, potente regulador
negativo de la vía de señalización p13K/AKT.
• Mutaciones germinales con pérdida de la
función asociadas al Sx de Corden autosómico
dominante, con alto riesgo de carcinoma de
mama y endometrio.
• Pérdida alélica de función, frecuente en distintos
cánceres.
NF1
• Codifica la neurofibromina 1, una GTPasa que
actúa como regulador negativo de RAS
• Las mutación en la línea germinal con pérdida de
la función causan la neurofibromatosis de tipo 1
(autosómico dominante) con alto riesgo de
desarrollar neurofibromas y tumores malignos
de la vaina de nervios periféricos.
NF2
• Codifica la neurofibromina 2 (merlina) proteína
citoesquelética que interviene en la inhibición
por contacto
• Mutaciones germinales con pérdida de la
función causan neurofibromatosis de tipo 2
autosómico dominante con alto riesgo de
desarrollar schwannomas bilaterales
WT1
• Codifica una factor de transcripción necesario
para el desarrollo normal de los tejidos
urogenitales
• Las mutaciones germinales con pérdida de la
función se asocian al tumor de Wilms hereditario
y esporádico.
PTCH1
• Codifica un receptor de membrana que es un
regulador negativo de la vía de señalización
Hedgehog.
• Mutaciones en línea germinal con pérdida de la
función causan el Sx de Gorlin autosómico
dominante con alto riesgo de desarrollar
carcinoma basocelular y meduloblastoma.
• Mutaciones bialélicas adquiridas con pérdida de
función aparecen con frecuencia en carcinomas
basocelular y meduloblastomas esporádicos.
VHL
• Codifica un componente de una ubiquitina
ligasa, responsable de la degradación de los
factores inducidos por hipoxia (HIF), factores de
transcripción que alteran la expresión génica en
respuesta a la misma.
• Mutaciones en línea germinal con pérdida de
función ocasionan el Sx de von Hippel-Lindau
trastorno autosómico dominante con alto riesgo
de carcinoma de células renales y
feocromocitoma.
• Mutaciones bialélicas adquiridas con pérdida de
la función son frecuentes en carcinomas
esporádicos de células renales.
Efecto de Warburg
Elevada captación de glucosa y su transformación en
lactosa (fermentación) por la vía glucolítica de parte de
las células malignas.
• La glucólisis aeróbica proporciona a las células
tumorales los productos intermediarios del
metabolismo necesarios para sintetizar
componentes celulares.
• La reprogramación metabólica se produce por
cascadas señalizadoras que siguen al receptor de
los factores de crecimiento, las mismas vías que
se desregulan con las mutaciones de los
oncogenes y de los genes supresores de tumores
en los cánceres.
• P13K/AKT→Receptores de tirosina
cinasa→MYC→Autofagia
Evasión de la apoptosis
La acumulación de células cancerosas se debe no sólo a
la activación de oncogenes promotores del crecimiento
o a la inactivación de genes supresores de tumores o
inhibidores del crecimiento, sino tambiṕen a la mutación
de genes que regulan la apoptosis.
• Las células cancerosas presentan anomalías de la
vía mitocondrial (intrinseca) y extrinseca pero +
frecuente la mitocondrial.
• El gen antiapoptótico BCL2 se sobreexpresa por
una translocación 14; 18 en más del 85% de los
linfomas foliculares de linfocitos B.
• La sobreexpresión de otros miembros de la
familia BCL 2 como MCL-1 se relacionan con la
sobrevida de las células cancerosas y la
resistencia a los medicamentos.
Potencial ilimitado de replicación
• Algunas células cancerígenas son células madre
que nacen por la transformación de una célula
madre normal o por lesiones genéticas
adquiridas que imparten el estado troncal a una
célula más madura.
• Las células cancerosas adquieren lesiones que
inactivan las señales de senescencia y reactivan
la telomerasa, lo que les confiere un poder
ilimitado de replicación.