NEOPLASIAS III:

Biología del crecimiento tumoral

Equipo de Patología General I/ Facultad de Odontología
 RESULTADO
APRENDIZAJE
Contenidos:
Establece la relación entre las
• Carcinogénesis
neoplasias benignas y malignas con
• Velocidad de crecimiento tumoral
mayor prevalencia en Chile, y su
• Angiogenia
nomenclatura, epidemiología,
• Metástasis
etiopatogenia, características
morfológicas y sus manifestaciones
clínicas, de acuerdo con la evidencia
científica disponible.
 Mutación

Mantención de señales de crecimiento.

Las etapas de
la Evasión de supresores de crecimiento.
carcinogénesis
Resistencia a la muerte celular.
en una línea
de tiempo Inducción de angiogénesis.

Invasión y metástasis.
5. Inducción de
la angiogénesis.
• La angiogénesis está
mediada por VEGF.
 Angiogénesis
• Nutrientes al tumor.
• Si la vascularización no aumenta (muerte celular
por hipoxia).
• Requisito para la metástasis.
• Factores angiogénicos por células tumorales e
inflamatorias.
• Células endoteliales promueven crecimiento Evento temprano en el desarrollo
neoplásico
tumoral (IGF, PDGF).
 Vasos aberrantes

Brotes capilares precoces

Características Ramificación excesiva

de los vasos
Flujo sanguíneo errático
en las
neoplasias Microhemorragia

malignas Filtraciones

Niveles anormales de proliferación endotelial y apoptosis

 Angiogénesis
HIF1α
VEGF-A
HIPOXIA
TROMBOSPONDINA 1
ANGIOSTATINA
ENDOSTATINA

VEGF es sobre expresado por hipoxia y

señales oncogénicas (Ras y myc) FGF
6. Invasión y
metástasis
Activación de la invasión y de la
metástasis. Epitelio
normal

Conectivo

Invasión es migración a través de la MEC,

y metástasis es invasión de un territorio Invasión
tumoral a
a distancia. conectivo
Metástasis

• Las metástasis son implantes tumorales,

discontinuos respecto al tumor primario.
la metástasis marca inequívocamente un
tumor como maligno, porque las
neoplasias benignas no metastatizan.

• Causa del 90% de muertes

 CASCADA INVASIÓN-METÁSTASIS

-Desprendimiento (separación
celular) (E-Caderina )
- Invasión
- Penetración vascular (MMP9)
- Transporte intravascular
- Embolización con muerte celular
- Extravasación
- Colonización
 Transición epitelio-mesénquima

Activación de la invasión y de la
metástasis.

Invasión es migración a través de la MEC,

y metástasis es invasión de un territorio a
distancia.

Células tumorales:
• transición epitelio-mesénquima. Células sin
uniones intercelulares, no forman monocapa,
células con motilidad, capacidad invasiva.
 Vías de Diseminación
Medio de transporte de las células tumorales

Linfógenas Transcelómicas
(vía linfática) (cavidad serosa)

Hematógenas
(vía sanguínea)
 Metástasis linfática

1. La más común (carcinoma). Vasos

linfáticos en el borde del tumor

2. Al llegar, establecen “colonias” y

siguen viajando a otros ganglios o a la
sangre
 Metástasis linfática

Stacker S, Williams S, Karnezis T, Shayan R, Fox S & Achen M. (2014) “Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer”. NATURE, 14: 159-172.
Metástasis a linfonodos
 Metástasis hematógena

1.Sarcomas
2.Invade la pared de un vaso
pequeño (vénula)
3.Embolo tumoral
4.No es la vía más común para la
metástasis
No es lo mismo “émbolo tumoral” que
“metástasis hematógena”
 Tumor metastásico

Tumor metastásico. Sitio de metástasis está Genes Twist y Snail

programado por el tumor desde
antes de que suceda.
Activación de la • Los telómeros de los cromosomas se acortan
progresivamente durante la vida, y esto hace que las
células entren en senescencia o en apoptosis.
inmortalidad
 Velocidad de Crecimiento
Determinado
por 3 factores
Fracción de las
células
Tiempo de
tumorales que
duplicación
integran la masa
replicante 20% o menos

Velocidad a la que las

células se desprenden y
se pierden de la lesión en
crecimiento
Microambiente tumoral
INTERACCIONES DE SEÑALIZACIÓN EN EL MICROAMBIENTE
TUMORAL DURANTE LA PROGRESIÓN MALIGNA
 Metabolismo celular alterado:
Microambiente
tumoral Efecto Warburg o glicólisis aeróbica
Evasión del sistema
inmune
• PD-L1: supresión del sistema inmune
en procesos fisiológicos como el
embarazo, la presentación de
antígenos a linfocitos T.
• Pero también en cáncer.
• PD-L1 se sobreexpresa en células
tumorales, y que el bloqueo con
anticuerpos monoclonales reduce el
crecimiento de las células cancerosas.
 Etapas de la carcinogénesis
El cáncer es una enfermedad multifactorial, en su mayoría poseen factores de riesgo, y
consiste en una proliferación celular desregulada con capacidad de producir metástasis.

3 Etapas: Epitelio prostático

normal
Neoplasia prostática
intraepitelial
Neoplasia invasiva Metástasis

1. Iniciación
2. Promoción
3. Progresión
INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN
La iniciación causa daño permanente al ADN (mutaciones).

Proceso rápido e irreversible.

Los promotores pueden inducir la aparición de tumores a partir de células iniciadas, pero no son tumorígenos
por sí mismos. los cambios celulares resultantes no afectan directamente al ADN y son reversibles.

Potencian la proliferación de células iniciadas, un efecto que puede contribuir a la adquisición de mutaciones
adicionales.
Carcinógeno - Definición

Agente que provoca un daño genético.

3 tipos:

• Químicos
• Energía radiante
• Productos microbianos

Clasificación de la IARC
 Carcinogénesis
• Hidrocarburos policíclicos aromáticos,
Química benzopirenos, colorantes, aminas aromáticas,
compuestos nitrogenados, alquilantes.

Física • UV , Rx, , , .

Biológica • ARN → HTLV; ADN → VPH, VHB, VEB.

 Carcinógenos químicos

Iniciador:
Agente cancerígeno altamente reactivo, electrófilo (déficit de e-) que reacciona con sitios
nucleofílicos (ricos en e-) en una célula

ADN
ARN Compuesto químico unido a
Proteínas molécula biológica

PROMOTOR
Por sí solos no son carcinogénicos

Pero ante la presencia de un iniciador tiene un efecto sinérgico en la génesis de una neoplasia
 Carcinógenos químicos
1. Agentes de acción directa.
• No requieren conversión metabólica para convertirse en carcinógeno.
• Son carcinógenos débiles pero son importantes porque algunos de ellos
son quimioterapéuticos (agentes alquilantes).
• Quimioterapéuticos utilizados en Linfoma de Hodgkin provocan un
segundo cáncer (leucemia).

2. Agentes de acción indirecta.

• Requieren conversión metabólica para convertirse en carcinógeno.
• Hidrocarburos policíclicos, derivados de la quema de combustibles fósiles,
plantas, y animales.
• Benoz[a]pireno y otros que se forman durante la combustión del tabaco.

Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,

 Carcinogénesis química

• La mayoría de los carcinógenos químicos son

mutagénicos.
• La mayoría contiene grupos electrófilos
altamente reactivos que forman aductos de
DNA.
• Aflatoxina B1 produce mutaciones en p53.

Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,

Carcinogénesis Química: Promoción

Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,

 Radiación
• Carcinógeno, independiente de su
fuente.
• Radiación ionizante produce ruptura
de cromosomas.
• Radiación de cabeza y cuello puede
provocar aparición de cáncer de
tiroides años después de su
aplicación.
• Rayos Uv forman dímeros de
pirimidina.
UVB
• Los dímeros de pirimidina se
reparan mediante la vía de
reparación por escisión de
nucleótidos.
• Se postula que con una exposición
excesiva al sol, la capacidad de la
vía se ve sobrepasada, lo que
permite la supervivencia de la
célula a costa de mutaciones
genómicas.
 Carcinogénesis Biológica

Carcinogénesis Viral
AGENTE CÁNCER
RNA HTLV Linfoma de células T
DNA HBV Cáncer Hepático
HPV Cuello uterino, vulva, orofaringe
EBV Linf. Burkitt, Linf. Inmunoblástico. Ca. Orofaríngeo
 Virus Oncogénicos

1. Virus RNA
Human T-cell leukemia virus type 1
(HTLV-1)
• 15-20 millones de personas infectadas en el
mundo.
• Leucemia/linfoma
• Tropismo por LTCD4+
• Existe certeza de que es oncogénico pero
mecanismos moleculares no son bien
conocidos.
• Proteína Tax: proteína de la replicación viral,
interactúa con replicación del hospedero.
• Tax: promueve proliferación celular e
inestabilidad genómica.
 VPH
Virus DNA
Virus papiloma humano (HPV)
• Producción de dos genes
tempranos: E6 y E7, ambos
oncogénicos.
• E6: se une y media degradación de
p53.
• E7: acelera checkpoint en S/G1.
• Los diferentes tipos de VPH están
divididos en grupos según su potencial
oncogénico y el tipo de lesiones que
generan:
Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,
 VEB
• Familia Herpes (herpes tipo IV).
• Implicado en la patogenia de del linfoma de
Burkitt; los linfomas de células B en individuos
inmunodeprimidos.
• En el caso del linfoma de Burkitt, parece que el
VEB no es directamente oncógeno: actuaría como
un mitógeno policlonal de células B,
estableciendo el estado para la adquisición de la
translocación t(8;14) y otras mutaciones que
finalmente liberan las células de la regulación del
crecimiento normal

Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,

 Helicobacter pylori
• H. pylori:
• La infección por H.pylori es una amenaza global y
persiste durante la vida a menos que sea tratada.
• Se relaciona con gastritis, gastritis crónica, atrofia de
la mucosa gástrica, úlcera péptica y algunos tipos de
cáncer gástrico.

• Mecanismos de gastritis:
• Se plantea el rol de los neutrófilos en conjunto con
toxinas bacterianas (VacA, CagA)
• IL-1b (inhibidor secreción gástrica)