Módulo 9
Neoplasias II
Bases moleculares del cáncer
• Daño genético no letal: adquirido
por agentes ambientales o
herencia.
o Porque sino la célula
entraría en muerte celular,
apoptosis o necrosis.
• Expansión clonal de una célula
o Nace a partir de una célula
madre, estas se dividen y
cambian su fenotipo, al
final, teniendo un tumor
que es originado por
diferentes clonas celulares.
• Alteración en cuatro clases de
genes reguladores normales
• Carcinogénesis a nivel fenotípico y
genotípico.
o Cambios estructurales y no
estructurales.
Principios fundamentales
 En la base de la carcinogenia
subyace un daño genético no letal:
la mutación
 A veces son espontáneos; grupo de
la mala suerte genética
Biológicos
Ambientales
mutación
Herencia
La carcinogenia es un proceso de múltiples
pasos, tanto a nivel fenotípico como
genético, resultante de la acumulación de
mutaciones múltiples.
Existen agentes que van a promover el
desarrollo del cáncer que pueden ser
agentes carcinogenéticos o alteraciones
espontaneas, habrá perdido del autocontrol
que regula la división celular y habrá
alteraciones a nivel inmune, sistemas que
reparan el ADN y corregir errores, entonces
al haber alteraciones habrá paso libre para
el desarrollo de un cáncer.
 Antígenos: destrucción
 Antígenos bajos: pase libre
Todo arranca en el proceso del ciclo celular,
nosotros sabemos que las células pueden
ser de acuerdo a sus divisiones clasificadas
en
 Células lábiles: permanentemente
se están dividiendo
 Células estables: división por
necesidad
 Células permanentes: nunca se
dividen
Entonces todas las células están en estado
G0 (quiescencia) y de ahí dependiendo si
necesita replicarse pasa por otros estadios,
todo el proceso está regulado por genes que
promueven la división celular que son los
protooncogenes y genes que inhiben la
división celular que son los genes
supresores de tumor, es el equilibrio entre
ellos que permitirá una división celular
normal, controlada y regulada.
Habrá otros genes que se encargan de
chequear que se produzca adecuadamente
la división celular que son RB y P53 si estos
genes que son guardianes del ciclo celular,
permiten el paso sucesivo a la siguiente fase
químicos
celular, pero si verifican que hay alteración
suspenden el ciclo celular, tratan de corregir
el defecto, si lo reparan el proceso continúa
y si no se induce a la célula en apoptosis.
radiación
Para que se produzca una progresión
tumoral se requiere que a partir de una
célula tumoral esta sufra alguna alteración
Módulo 9

por un agente carcinogenético y se múltiples pasos en los cuales se agregan

convierte en célula tumoral la cual se algunas otras alteraciones a nivel de RNA.
transforma y sufre una serie de divisiones
celulares originando una progresión
tumoral, dentro de este proceso proliferan
las células que son genéticamente inestable
y esto origina diferentes subpoblaciones
celulares lo que se denomina
heterogeneidad de la variante de células
tumorales, al final, tenemos un tumor
heterogéneo que está compuesto de Proto-oncogenes
diferentes tipos o clonas celulares que van a Cuatro tipos
tener diferentes capacidades (metástasis, 1. Factores de crecimiento: PDGF.
inducir angiogénesis, etc.) a. Son extracelulares
b. Se unen a un receptor de
factor de crecimiento que
son de transmembrana
2. Receptores de los factores de
crecimiento: ret.
3. Proteínas de transducción de
señales citoplasmáticas; ras.
a. Activa el GDP para producir
GTP y activa segundos
Dentro del proceso de carcinogénesis se
mensajeros como el ras el
producen diferentes alteraciones genéticas
cual activa 1 de 2 vías como
y vías, se produce crecimiento autónomo de
la Py3k y puede ir hacia el
células tumorales, por alteración en genes
núcleo donde va a inducir la
que promueven la división celular, se va
activación de la
producir una alteración de genes que
transcripción.
inhiben proliferación celular, alteraciones
4. Proteínas nucleares de
en apoptosis (reparación), las células
transcripción: myc.
normalmente envejecen, pero en el caso de
Promueven la división celular, se alteran y
células tumorales hay autocontrol respecto
se convierten en oncogenes
a este, las células también requieren mayor
Oncogenes y cáncer
cantidad de sangre por lo tanto habrá un
Mecanismos de alteración
control sobre el proceso de angiogénesis,
1. Translocaciones:
los tumorales epiteliales tienden a romper
a. Sobre expresión de
la membrana basal e invadir el tejido
protooncogenes
conectivo adyacente y acceder a vasos
b. Secuencias no relacionadas
sanguíneos viajando a distancia, pueden
se recombinen y forman
existir alteraciones en genes que están
genes de fusión que
reparando el AND que evitan que se
codifican proteínas
produzcan alteraciones o mutaciones en
quiméricas.
genes, un tumor nace a partir de célula
2. Inversiones.
tumoral, pero en el proceso de progresión
3. Pérdida o deleciones: asocia a
se vuelve en tumor heterogéneo por la
genes supresores
presencia de subpoblaciones celulares,
4. Amplificaciones y reduplicaciones
entonces es un fenómeno molecular de
5. Introducción de oncogenes virales.
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Activación y cáncer mecanismo de carcinogénesis y el

Genes supresores del cáncer
Por un lado, los que promueven y los otros
que inhiben (2).
 Moléculas que regulan la
transcripción celular.
o A nivel nuclear
o En sentido inverso a los
proto oncogenes
 Moléculas que regulan la
traducción de señales.
o A nivel citoplasmático
 Receptores de la superficie celular:
TGF alfa.
Función y cáncer
NF: neurofibromatosis
Neuroblastoma: tumor del SNC
Schawanoma: tumores del nervio periférico
Rb: retinoblastoma
Patogenia del retinoblastoma
Los proto oncogenes son genes
dominantes, quiere decir que basta que uno
de los 2 alelos de 2 cromosoma, sufra una
mutación para que se produzca un
cromosoma empiece a mutar.
En el caso de genes supresores de tumor,
son recesivos, lo cual es necesario que
sufran ambos alelos del cromosoma una
mutación sucesiva para que se produzca
una expresión del tumor.
Ejemplo: el retinoblastoma es un ejemplo
de gen supresor de tumor que es recesivo,
no dominante, tenemos 1 retinoblastoma
que se puede producir de manera
esporádica y 1 de forma familiar. El de
forma esporádica quiere decir que los
cromosomas de ambos padres son
normales se juntan 1 oocito con un
espermatozoide y forman un cigoto, el cual
se multiplica va a formar células somáticas
del niño, pero sus células son normales, en
el desarrollo del niño sufre una primera
mutación en uno de los cromosomas y no
induce ningún tumor, sigue su desarrollo
normal, pero sufre una segunda mutación el
otro alelo y es ahí donde se produce un
cáncer, el cáncer de tipo esporádico tienen
característica que sus células son normales
y las mutaciones zona adquiridas en el
desarrollo del individuo, las enfermedades
se producen a mayor edad de manera
tardía.
La forma familiar, uno de los padres (el
papa) tiene una mutación en uno de los
alelos del gen, pero como solo se alteró un
alelo, el padre nunca se enteró y no
desarrollo enfermedad, pero como lo
transmite al resto de células, el esperma
tendrá alteración de ese alelo del gen y
cuando se junta con el oocito, tendremos un
cigoto el cual es portador de una de las
mutaciones y el resto de las células
somáticas va a seguir portando la alteración
que heredó del padre, el desarrollo del niño
produce una sola mutación que alterara el
alelo complementario de este gen, en ese
caso se produce cáncer. Se presentan
generalmente a más temprana edad.
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Apoptosis
Iniciación y ejecución
Tiene 2 vías:
1. Intrínseca: se origina a partir de la
mitocondria con la liberación de
sustancias que van a promover la
apoptosis y que van a inducir la
activación de las caspasas lo cual
induce fragmentación de núcleo y
formación de cuerpos apoptóticos.
2. Extrínseca: a partir de un receptor
de superficie que va a recibir una
señal y esta lleva información hacia
el citoplasma, originando una
activación de caspasas que
promueve el mecanismo,
fragmentación de núcleos y
formación de cuerpos apoptóticos.
En el cáncer el mecanismo esta alterado y se
suprime el mecanismo de apoptosis.
Mecanismo
Tenemos un ADN normal, regulado por
genes que promueven e inhiben el ciclo
celular, tenemos el P53 activo y que va a
controlar el ciclo celular, si dentro del
proceso del ciclo se produce una alteración,
el gen P53 ordena a una detención del ciclo
celular a través del P21 que inhibe el ciclo
celular y dispone que los genes reparadores
del AND reparen el defecto y si se logra
reparar, el P53 suprime al P21 y se restaura
el ciclo celular, pero si por algunas
circunstancias no se puede reparar el
defecto del ADN, inmediatamente el P53
induce al mecanismo de la apoptosis y la
célula muere.
En el cáncer cuando se induce la división
celular de una célula dañada y cuando el gen
P53 esta alterado, el mecanismo normal de
supresión del ciclo celular esta inhibido y
por lo tanto no hay proceso de reparación
de ADN, en este caso por mutación del P53
y, por lo tanto, la célula se va a dividir y se
origina un tumor maligno.
Las mutaciones de los genes de reparación
del DNA afectan la proliferación o la
supervivencia celular indirectamente
influenciando la capacidad del organismo
para la reparación de los daños no letales de
los otros genes
 Protooncogenes
 Genes supresores tumorales
 Genes reguladores de apoptosis
Fenotipo mutador
Genes de reparación del ADN
Tres sistemas:
 Del emparejamiento: HNPCCç
o 2 bases nitrogenadas que
están unidas, pero puede
haber mal emparejamiento
y es una patología que se
puede ver en lesiones a
nivel del colon, poliposis no
adenomatosa familiar
 De la escisión nucleotídica:
xeroderma pigmentoso
o Cuando uno se expone a luz
solar, las células se ven
dañadas.
 De la recombinación homóloga:
ataxia telangiectásica
Telomeros y telomerasa
En cada división celular las células van
acortando una secuencia de cromosomas
ubicados a sus extremos que sirven como
reloj biológico y con cada división celular la
secuencia de cromosomas no codificados
que son telomeros, se van acortando en
cada división celular hasta que llegan a un
punto crítico en el que van a inducir a que la
célula entre en apoptosis ya por
envejecimiento. Solo las células germinales
tienen la capacidad de poder sintetizar una
enzima que lo telomeros se acorten y es la
telomerasa. En el cáncer, las células
cancerosas poseen la telomerasa y evitan
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que se corten y que la célula entre en
apoptosis.
Mecanismo de angiogenia
Proceso fisiológico para:
• Cicatrización de heridas
• Regeneración
• Vascularización de los tejidos
isquémicos
• Menstruación
Patológicos:
• Desarrollo de tumores
• Metástasis
• Retinopatía diabética
• Inflamación crónica
Angiogénesis: vasos preexistentes
Se produce una vasodilatación en respuesta
al óxido nítrico, luego una degradación de la
membrana basal que va a permitir que haya
una proliferación y migración de células
endoteliales a la zona donde quiero reparar,
luego habrá una maduración de vasos
neoformados y habrá un reclutamiento de
células periendoteliales y tendremos un
nuevo sistema vascular que va a regenerar
un tejido normal.
Lo que sucede en angiogénesis tumoral, hay
una expansión clonal de las células
tumorales estas van a ir cada vez ocupando
mayor espacio:
- 1 a 2 mm. distancia máxima de
difusión del O2, nutrientes y
desechos.
- Un tumor que crece de
manera exponencial va a
requerir de mayor cantidad
de nutrientes y oxígeno.
- Las células cancerosas pueden
estimular la neo angiogénesis
- La vascularización es anormal, pero
cubre las necesidades.
- Las células endoteliales neo
formadas estimulan el crecimiento
de las células tumorales.
Angiogénesis mantenida
Para que esto ocurra debe haber un
desequilibrio entre factores que estimulan
la proliferación vascular y otras que la
inhiben.
Factores que promueven la angiogénesis se
van a incrementar y los que inhiben van a
disminuir o ser bloqueados en su función
Entonces se produce una proliferación
celular de manera descontrolada.
En el lecho tumoral habrá una proliferación
descontrolada donde no habrá un sistema
adecuado de vasos entre arterias y venas,
los vasos proliferan y se anastomosan
porque la demanda del tumor es muy
grande.
Invasión y metástasis
Dentro del proceso del desarrollo de un
tumor, los epiteliales estarán en estado pre
maligno porque van a crecer dentro del
epitelio delimitado por una membrana
basal pero el tumor seguirá creciendo de
manera descontrolada haciendo una
ruptura de membrana basal e invada la
matriz extracelular y ocasionar un acceso a
vasos sanguíneos que irrigan la zona del
epitelio original, habrá mayor cantidad de
angiogénesis, el tumor tendrá la posibilidad
de ingresar dentro del sistema circulatorio.
La cascada metastásica puede dividirse en
dos fases:
• Invasión de la matriz extracelular
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• Diseminación vascular
alojamiento de células tumorales.
Excepciones: gliomas
basocelulares
Cáncer de cérvix
El epitelio del cuello uterino es
poliestratifcado plano no queratinizado, el
epitelio es infectado por el PVH (papiloma
humano) que es de transmisión sexual, los
de alto riesgo tienen mayor tendencia a
persistir la infección y permitir evolución de
una lesión iniciando con una lesión de bajo
grado (condiloma) a una lesión de alto
grado (displasia moderada o severa hasta
llegar a un carcinoma in situ) cuando todo el
epitelio es reemplazado por células
tumorales y es un estadio premaligno,
cuando se rompe la membrana basal las
células tumorales invaden el estroma y
empieza a invadir progresivamente (micro
invasión hasta macroscópica).
Invasión de la ME
Proceso activo que puede dividirse en varios
pasos:
1. Cambios en las interacciones célula-
célula.
1. Las células están unidas a
través de puentes
intercelulares los cuales se
ven afectados
2. Degradación de la MEC.
3. Fijación a nuevos componentes de
la MEC
1. Fijado al tejido conectivo
4. Migración de las células tumorales.
E-cadherina
Se van a alterar en el proceso de
carcinogénesis
y
y
Cuando los puentes intercelulares se
separan entre células escamosas quedan
individualizadas.
Cuando las células tumorales degradan la
membrana basal por proteasas como:
Metaloproteinasas (MMP), catepsina D y
urocinasa.
Cuando se degrado la membrana basal, la
célula escamosa queda libre y suelta
pudiéndola atravesar.
El proceso de migración, donde la célula
tiene capacidad de auto motilidad por
factores estimulantes que degradan el
tejido conectivo a través de la fibronectina
y migran a través de la MEC
La otra condición, es que, dentro de la
proliferación tumoral, los tumores eran
policlonales porque había células tumorales
que se especializaban en determinada
función.
DISEMINACION VASCULAR:
• Moléculas de adhesión específicas
en el órgano diana.
• Quimiocinas tienen función en
determinar los órganos diana para
la metástasis
• A veces el tejido diana puede
constituir un ambiente no
permisivo.
Microambiente estromal: MEC
1. Componentes:
• Colágeno IV: libera VEGF.
• Laminina-5: favorece
motilidad de la célula
cancerosa.
2. Almacena: PDGF, TGF beta y b-FGF.
3. Células inflamatorias y fibroblastos
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4. Sugiere: el estroma puede conducir

a cambios genéticos que favorecen
la carcinogénesis.
ARNmi
• Son pequeños ARN de cadena
simple que no codifican y están
incorporados al complejo
silenciador inducido por ARN
• Los ARNmi controlan el crecimiento
celular, la diferenciación y
supervivencia celular.
ARNmi (oncomirs) y cáncer

Se han identificado frecuentes

amplificaciones y deleciones de los loci
ARNmi en muchos cánceres,
incrementando la expresión de oncogenes o
reduciendo la expresión de genes
supresores.

CARCINOGENESIS MULTIPASOS

A partir de una célula normal puede sufrir

alteración en el cromosoma 9, brazo largo,
habiendo incremento en el crecimiento
celular después se suma otra alteración
genética como en el cromosoma 1, que
inicia el proceso de carcinogénesis de
transformación maligna y suceden otras
alteraciones en otros cromosomas.